專利名稱：吡咯并三嗪和嘧啶化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明的領域本發(fā)明涉及通過給予某些[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪類、[1,5-a]-1,2,3-三唑并-1,3,5-三嗪類、[1,5-a]-吡唑并-嘧啶類和[1,5-a]-1,2,3-三唑并-嘧啶類化合物治療精神障礙和神經性疾病包括嚴重抑郁癥、與焦慮相關疾病、創(chuàng)傷后精神壓力疾病、核上麻痹和進食性疾病，以及治療免疫、心血管或與心臟相關疾病、與心理失調和精神壓力有關的結腸過敏。本發(fā)明的背景促腎上腺皮質激素釋放因子(此后稱CRF)，為具有41個氨基酸的肽，它是垂體前葉腺分泌的肽衍生的阿黑皮素原的主要的生理調節(jié)劑[J.Rivier等，Proc.Nat.Acad.Sci.(USA)80:4851(1983)；W.Vale等，Science 213:1394(1981)]。除其對垂體腺的內分泌作用外，CRF的免疫組織化學定位表明該激素在中樞神經系統(tǒng)具有廣泛的下丘腦外分布，并且在腦中產生與神經遞質或神經調節(jié)劑作用一致的廣泛的自發(fā)、電生理和行為作用[W.Vale等，Rec.Prog.Horm.Res.39:245(1983)；G.F.Koob,Persp.Behav.Med.2:39(1985)；E.B.De Souza等，J.Neurosci.5:3189(1985)]。也有證據(jù)表明CRF在免疫系統(tǒng)對生理、心理和免疫應激物應答的整合中起顯著作用[J.E.Blalock,PhysiologicalReviews 69:1(1989)；J.E.Morley,Life Sci.41:527(1987)]。
臨床數(shù)據(jù)為CRF在精神障礙和神經性疾病，包括抑郁癥、與焦慮相關疾病和進食性疾病中具有作用提供了證據(jù)。也假定CRF在Alzheimer氏病、Parkinson氏病、Huntington氏病、進行性核上麻痹以及肌萎縮性側索硬化的病因學和病理生理學中起作用，因為它們與中樞神經系統(tǒng)中CRF神經元失調有關[見E.B.De Souza,Hosp.Practice23:59(1988)]。
在情感性疾病或嚴重抑郁癥中，不服藥物的個體腦脊液(CSF)中CRF濃度顯著增加[C.B.Nemeroff等，Science 226:1342(1984)；C.M.Banki等，Am.J.Psychiatry 144:873(1987)；R.D.France等，Biol.Psychiatry 28:86(1988)；M.Arato等，Biol Psychiatry 25:355(1989)]。而且，自殺患者前皮層中CRF受體密度顯著降低，而CRF分泌過多[C.B.Nemeroff等，Arch.Gen.Psychiatry 45:577(1988)]。此外，在抑郁的病人中觀察到對CRF鈍化的促腎上腺皮質激素(ACTH)反應(靜脈給藥后)[P.W.Gold等，Am.J.Psychiatry 141:619(1984)；F.Holsboer等，Psychoneuroendocrinology 9:147(1984)；P.W.Gold等，New Eng.J.Med.314:1129(1986)]。在大鼠和非人靈長目中進行的臨床前研究為CRF的過多分泌可能與人抑郁癥中觀察的癥狀有關的假設提供了另外的支持[R.M.Sapolsky,Arch.Gen.Psychiatry 46:1047(1989)]。初步證據(jù)表明三環(huán)類抗抑郁劑可以改變CRF水平并因此調節(jié)腦中CRF受體的數(shù)目[Grigoriadis等，Neuropsychopharmacology 2:53(1989)]。
也對CRF在與焦慮相關疾病的病因學中的作用提出了假定。CRF在動物中產生焦慮(anxiogenic)作用，并且在多種行為焦慮模型中證明了苯并二氮雜/非-苯并二氮雜抗焦慮藥和CRF間的相互作用[D.R.Britton等，Life Sci.31:363(1982)；C.W.Berridge和A.J.DunnRegul.Peptides 16:83(1986)]。用假定的CRF受體拮抗劑a-螺旋羊CRF(9-41)在多種行為范例中進行的初步研究表明所述拮抗劑產生與苯并二氮雜性質相似的“抗焦慮樣”作用[C.W.Berridge和A.J.Dunn Horm.Behav.21:393(1987),Brain Research Reviews 15:71(1990)]。神經化學、內分泌和受體結合研究均表明CRF和苯并二氮雜抗焦慮藥間的相互作用，為CRF與這些疾病的關系提供了另外的證據(jù)。利眠寧可以減弱CRF在大鼠的抵觸試驗[K.T.Britton等，Psychopharmacology 86:170(1985)；K.T.Britton等，Psychopharmacology 94:306(1988)]和在聽覺驚跳試驗[N.R.Swerdlow等，Psychopharmacology 88:147(1986)]中的“焦慮”作用。苯并二氮雜受體拮抗劑(Ro15-1788)(單獨在操作性抵觸試驗中無行為活性)可以反轉劑量-依賴方式的CRF作用，而苯并二氮雜相反的激動劑(FG7142)可以增強CRF作用[K.T.Britton等，Psychopharmacology94:306(1988)]。
標準抗焦慮藥和抗抑郁藥產生其治療作用的機制和作用位點還有待闡明。然而，我們假定它們與在這些疾病中觀察到的CRF過多分泌的抑制有關。我們的興趣在于在多種行為模型中測定CRF受體拮抗劑(α-螺旋CRF9-41)的作用的初步研究表明CRF拮抗劑產生性質上類似于苯并二氮雜的“抗焦慮樣”作用[見G.F.Koob和K.T.Britton:促腎上腺皮質激素釋放因子神經肽的基礎和臨床研究，E.B.De Souza和C.B.Nemeroff編輯，CRF Press第221頁(1990)]。
數(shù)種出版物描述了促腎上腺皮質激素釋放因子拮抗劑化合物以及它們在治療精神障礙和神經性疾病中的用途。此類出版物的實例包括DuPont Merck的PCT申請US94/11050、Pfizer的WO 95/33750、Pfizer的WO 95/34563、Pfizer的WO 95/33727和Pfizer的EP0778277A1。
據(jù)知到目前為止，還沒有將[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪類、[1,5-a]-1,2,3-三唑并-1,3,5-三嗪類、[1,5-a]-吡唑并-嘧啶類和[1,5-a]-1,2,3-三唑并-嘧啶類化合物作為促腎上腺皮質激素釋放因子拮抗劑化合物而用于治療精神障礙和神經性疾病的報道。然而，有報道將其中部分化合物用于其它用途。
例如，EP 0269859(Ostuka,1988)公開下式的吡唑并三嗪化合物
其中R1為OH或鏈烷?；?，R2為H、OH或SH,R3為不飽和的雜環(huán)基團、萘基或取代的苯基，并認為這些化合物具有黃嘌呤氧化酶抑制活性并用于治療痛風。
EP 0594149(Ostuka,1994)公開下式的吡唑并三嗪和吡唑并嘧啶化合物
其中A為CH或N,R0和R3為H或烷基，R1和R2為H、烷基、烷氧基、烷硫基、硝基等，并認為這些化合物抑制雄性激素，可以用于治療良性前列腺肥大和前列腺癌。
US 3910907(ICI,1975)公開下式的吡唑并三嗪化合物
其中R1為CH3、C2H5或C6H5,X為H、C6H5、m-CH3C6H4、CN、COOEt、Cl、I或Br,Y為H、C6H5、o-CH3C6H4或p-CH3C6H4,Z為OH、H、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NHC4H9或N(C2H5)2，并認為這些化合物為c-AMP磷酸二酯酶抑制劑，用作支氣管擴張劑。
US3995039公開下式的吡唑并三嗪化合物
其中R1為H或烷基，R2為H或烷基，R3為H、烷基、鏈烷?；被柞；虻图壨榛被柞；?，R為吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，并認為這些化合物可以用作支氣管擴張劑。
US5137887公開下式的吡唑并三嗪化合物
其中R為低級烷氧基，并提出這些化合物為黃嘌呤氧化酶抑制劑，可以用于治療痛風。
US4892576公開下式的吡唑并三嗪化合物
其中X為O或S,Ar為苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，R6-R8為H、烷基等，R9為H、烷基和苯基等。該專利指出這些化合物可以用作殺蟲劑和植物生長調節(jié)劑。
US5484760和WO92/10098公開含有下式的殺蟲化合物的殺蟲組合物
其中A可以為N,B可以為CR3,R3可以為苯基或取代的苯基等，R為-N(R4)SO2R5或-SO2N(R6)R7,R1和R2一起可以形成
其中X、Y和Z為H、烷基、?；龋珼為O或S。
US3910907和Senga等(J.Med.Chem.,1982,25,243-249)公開下式的三唑并三嗪cAMP磷酸二酯酶抑制劑
其中Z為H、OH、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NH(n-C4H9)或N(C2H5)2,R為H或CH3,R1為CH3或C2H5。該參考文獻列出8個cAMP磷酸二酯酶抑制劑具有可用性的治療領域哮喘、糖尿病、女性避孕、男性不育癥、牛皮癬、血栓形成、焦慮癥和高血壓。
WO95/35298(Otsuka,1995)公開吡唑并嘧啶化合物，并認為可以用作鎮(zhèn)痛劑。這些化合物可以由下式代表
其中Q為羰基或磺?；?，n為0或1,A為單鍵、亞烷基、亞鏈烯基，R1為H、烷基等，R2為萘基、環(huán)烷基、雜芳基、取代的苯基或苯氧基，R3為H、烷基或苯基，R4為H、烷基、烷氧基羰基、苯基烷基，任選苯硫基取代的苯基或鹵素，R5和R6為H或烷基。
EP 0591528(Otsuka,1991)公開下式代表的吡唑并嘧啶化合物的抗炎用途
其中R1、R2、R3和R4為H、羧基、烷氧基羰基、任選取代的烷基、環(huán)烷基或苯基，R5為SR6或NR7R8,R6為吡啶基或任選取代的苯基，R7和R8為H或任選取代的苯基。
Springer等(J.Med.Chem.,1976,vol.19,no.2,291-296)和Springer的U.S.專利4021556和3920652公開下式的吡唑并嘧啶化合物
其中R可以為苯基、取代的苯基或吡啶基，基于它們抑制黃嘌呤氧化酶所以可以用于治療痛風。
Joshi等(J.Prakt.Chemie,321,2,1979,341-344)公開下式的化合物
其中R1為CF3、C2F5或C6H4F,R2為CH3、C2H5、CF3或C6H4F。
Mquestiau等(Bull.Soc.Belg.,vol.101,no.2,1992，第131-136頁)公開下式的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
Ibrahim等(Arch.Pharm.(weinheim)320,487-491(1987))公開下式吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
其中R為NH2或OH,Ar為4-苯基-3-氰基-2-氨基吡啶-2-基。公開吡咯并嘧啶類化合物的其它參考文獻包括EP0511528(Otsuka,1992),US4,997,940(Dow,1991),EP0374448(Nissan,1990),US4,621,556(ICN,1997),EP0531901(Fujisawa,1993),US4,567,263(BASF,1986),EP0662477(Isagro,1995),DE4 243 279(Bayer,1994),US5,397,774(Upjohn,1995),EP0 521 622(Upjohn,1993),WO94/109017(Upjohn,1994),J.Med.Chem.,24,610-613(1981),和J.Het.Chem.,22,601(1985).本發(fā)明的概述根據(jù)本發(fā)明的一方面，本發(fā)明提供新的化合物、藥用組合物和可以用于治療情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、過敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經性食欲缺乏或其它進食性疾病、藥物或酒精戒斷癥狀、藥物成癮、炎癥性疾病、生育障礙、紊亂、可以通過拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于CRF誘導或有助于的疾病、或下列炎癥性疾病例如類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎、疼痛、哮喘、牛皮癬和變態(tài)反應；一般性焦慮癥；恐慌、恐懼、強迫觀念與行為障礙；創(chuàng)傷后精神壓力性疾?。挥删駢毫φT發(fā)的睡眠障礙；疼痛感知例如fibromyalgia；情感障礙例如抑郁癥，包括嚴重抑郁癥、一次性發(fā)作抑郁癥、復發(fā)性抑郁癥、兒童藥物濫用誘發(fā)的抑郁癥和產后抑郁癥；心理沮喪(dysthemia)；雙向情感障礙；循環(huán)情感性氣質；疲勞綜合征；精神壓力誘發(fā)的頭痛；癌癥，人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神經變性疾病例如Alzheimer氏病、Parkinson氏病和Huntington氏??；胃腸紊亂例如潰瘍、過敏性腸綜合征、Crohn氏病、結腸痙攣、腹瀉、術后ilius和與精神病理紊亂或精神壓力相關的結腸過敏；進食性疾病例如食欲缺乏和神經性食欲過盛；出血應激反應；應激反應誘導的精神發(fā)作；甲狀腺病綜合征；不適當止瀉(antidiarrhetic)激素(ADH)綜合征；肥胖癥；不孕癥；頭創(chuàng)傷；脊髓創(chuàng)傷；缺血神經元損害(如腦缺血例如大腦海馬缺血)；興奮毒性(excitotoxic)神經元損害；癲癇；心血管疾病和與心臟相關的疾病，包括高血壓、心動過速和充血性心力衰竭；中風；免疫失調包括壓力誘導的免疫失調(如壓力誘發(fā)的發(fā)燒、豬壓力綜合征、牛裝運發(fā)燒(bovine shipping)、馬突發(fā)性纖維性顫動和雞產卵誘導的失調，綿羊中的純粹壓力或狗中的與人-動物相互作用相關的壓力)；肌肉痙攣；尿失禁；Alzheimer型的老年性癡呆；多梗塞性癡呆；肌萎縮性側索硬化；化學品依賴和成癮(如酒精、可卡因、海洛因、苯并二氮雜或其它藥物成癮)；藥物和酒精戒斷綜合癥；骨質疏松癥、哺乳動物心理性侏儒癥和低血糖。
本發(fā)明提供新的與促腎上腺皮質激素釋放因子受體結合，并因此改變CRF分泌的焦慮作用的化合物。本發(fā)明的化合物可以用于治療哺乳動物精神障礙和神經性疾病、與焦慮相關的疾病、創(chuàng)傷后精神壓力疾病、核上麻痹和進食性疾病，以及治療哺乳動物免疫、心血管或與心臟相關疾病以及與精神病理失調和壓力相關的結腸過敏。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供新的式(1)和(2)(如下述)化合物，它們可以用作促腎上腺皮質激素釋放因子的拮抗劑。本發(fā)明的化合物作為促腎上腺皮質激素釋放因子拮抗劑顯示活性，并似乎抑制CRF過量分泌。本發(fā)明也包括含有此式(1)和(2)化舍物的藥用組合物，以及用此類化合物抑制CRF過量分泌和/或治療焦慮癥的方法。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供也可以用作測定潛在的藥物與CRF受體結合的能力的標準和試劑的化合物(特別是標出的本發(fā)明化合物)。
本發(fā)明的詳述[1]本發(fā)明包括治療哺乳動物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經性食欲缺乏或其它進食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關疾病、生育障礙、人免疫缺乏病毒感染、出血性應激反應、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風、潰瘍、肌萎縮性側索硬化、低血糖或可以通過拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導或促進的疾病，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的式(1)或(2)化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物
(1)(2)其中A為N或CR；Z為N或CR2；Ar選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫化茚基、1,2-苯并吡喃基、3,4-二氫-1,2-苯并吡喃基、1,2,3,4-四氫化萘基，每個Ar任選被1-5個R4基團取代，每個Ar可與不飽和的碳原子相連；R獨立選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基；R1獨立選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、C1-C12羥基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C10氰基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、NR9R10、C1-C4烷基-NR9R10、NR9COR10、OR11、SH或S(O)nR12；R2選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、鹵素、CN、-NR6R7、NR9COR10、-NR6S(O)nR7、S(O)nNR6R7、C1-C4鹵代烷基、OR7、SH或S(O)nR12；R3選自-H、OR7、SH、S(O)nR13、COR7、CO2R7、OC(O)R13、NR8COR7、N(COR7)2、NR8CONR6R7、NR8CO2R13、NR6R7、NR6aR7a、N(OR7)R6、CONR6R7、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，或-C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C4-C12環(huán)烷基烷基或C6-C10環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R4獨立選自C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、NO2、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO(NOR9)R7、CO2R7或S(O)nR7，其中每個C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C4烷基、NO2、鹵素、CN、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO2R7、CO(NOR9)R7或S(O)nR7；R6和R7、R6a和R7a獨立選自-H,-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a獨立為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，每個任選被1-3個C1-C4烷基取代；R8獨立選自H或C1-C4烷基；R9和R10獨立選自H、C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基；R11選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C3-C6環(huán)烷基；R12為C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R13選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)-；R14選自C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基或C4-C12環(huán)烷基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15、CONR16R15和C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；约癈1-C6烷基磺?；?；R15和R16獨立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C16環(huán)烷基烷基，但是當為S(O)nR15時，R15不能為H；芳基為苯基或萘基，每個任選被1-5個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；雜芳基為吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吡喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、2,3-二氫苯并噻吩基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個任選被1-5個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；雜環(huán)基為飽和或部分飽和的雜芳基，任選被1-5個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；n獨立為0、1或2。本發(fā)明優(yōu)選的方法為這樣的方法，其中在式(1)或(2)化合物中，Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個任選被1-4個R4取代基取代。本發(fā)明還優(yōu)選這樣的方法，其中在式(1)或(2)化合物中，A為N,Z為CR2,Ar為2,4-二氯苯基、2,4-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基，R1和R2為CH3,R3為NR6aR7a。本發(fā)明包括式(1)或(2)的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式
(1) (2)其中A為N或CR；Z為N或CR2；Ar選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫化茚基、1,2-苯并吡喃基、3,4-二氫-1,2-苯并吡喃基、1,2,3,4-四氫化萘基，每個Ar任選被1-5個R4基團取代，每個Ar可與不飽和的碳原子相連；R獨立選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基；R1獨立選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、C1-C12羥基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C10氰基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、NR9R10、C1-C4烷基-NR9R10、NR9COR10、OR11、SH或S(O)nR12；R2選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、鹵素、CN、-NR6R7、NR9COR10、-NR6S(O)nR7、S(O)nNR6R7、C1-C4鹵代烷基、-OR7、SH或S(O)nR12；R3選自-H、OR7、SH、S(O)nR13、COR7、CO2R7、OC(O)R13、NR8COR7、N(COR7)2、NR8CONR6R7、NR8CO2R13、NR6R7、NR6aR7a、N(OR7)R6、CONR6R7、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，或-C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C4-C12環(huán)烷基烷基或C6-C10環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R4獨立選自C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、NO2、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO(NOR9)R7、CO2R7或S(O)nR7，其中每個C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C4烷基、NO2、鹵素、CN、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO2R7、CO(NOR9)R7或S(O)nR7；R6和R7、R6a和R7a獨立選自-H,-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a獨立為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，每個任選被1-3個C1-C4烷基取代；R8獨立選自H或C1-C4烷基；R9和R10獨立選自H、C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基；R11選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C3-C6環(huán)烷基；R12為C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；
R13選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)-；R14選自C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基或C4-C12環(huán)烷基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15、CONR16R15和C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；约癈1-C6烷基磺酰基；R15和R16獨立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C16環(huán)烷基烷基，但是當為S(O)nR15時，R15不能為H；芳基為苯基或萘基，每個任選被1-5個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；雜芳基為吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吡喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、2,3-二氫苯并噻吩基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個任選被1-5個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、-COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；雜環(huán)基為飽和或部分飽和的雜芳基，任選被1-5個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、N8CO2R15、NR15R16和CONR16R15；
n獨立為0、1或2，前提為(1)當A為N,Z為CR2,R2為H,R3為-OR7或-OCOR13和R7為H時，那么R1不能為H、OH或SH；(2)當A為N,Z為CR2,R1為CH3或C2H5,R2為H,R3為OH、H、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NHC4H9或N(C2H5)2時，那么Ar不能為苯基或間-CH3-苯基；(3)當A為N,Z為CR2,R2為H,Ar為吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，R3為NR6aR7a時，那么R6a和R7a不能為H或烷基；(4)當A為N,Z為CR2,R2為SO2NR6R7時，那么R3不能為OH或SH；(5)當A為CR,Z為CR2，那么R2不能為-NR6SO2R7或SO2NR6R7；(6)當A為N,Z為CR2,R2為NR6SO2R7或-SO2NR6R7時，那么R3不能為OH或SH；(7)當A為N,Z為CR2,R1為甲基或乙基，R2為H,R3為H、OH、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NH(n-C4H9)或N(C2H5)2時，那么Ar不能為未取代的苯基或間-甲基苯基；(8)當A為CR,Z為CR2,R2為H、苯基或烷基，R3為NR8COR7,Ar為苯基或被苯硫基取代的苯基時，那么R7不能為芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；(9)當A為CR,Z為CR2,R2為H或烷基，Ar為苯基，R3為SR13或NR6aR7a時，那么R13不能為芳基或雜芳基，R6a和R7a不能為H或芳基；或(10)當A為CH,Z為CR2,R1為OR11,R2為H,R3為OR7,R7和R11都為H時，那么Ar不能為苯基、p-Br-苯基、p-Cl-苯基、p-NHCOCH3-苯基、p-CH3-苯基、吡啶基或萘基；(11)當A為CH,Z為CR2,R2為H,Ar為未取代的苯基，R3為CH3、C2H5、CF3或C6H4F時，那么R1不能為CF3或C2F5；(12)當A為CR,R為H,Z為CR2,R2為OH,R1和R3都為H，那么Ar不能為苯基；(13)當A為CR,R為H,Z為CR2,R2為OH或NH2,R1和R3都為CH3，那么Ar不能為4-苯基-3-氰基-2-氨基吡啶-2-基。本發(fā)明優(yōu)選的化合物為式(1)和(2)化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物，前提為(1)當A為N,R1為H、C1-C4烷基、鹵素、CN、C1-C12羥基烷基、C1-C4烷氧基烷基或SO2(C1-C4烷基)，R3為NR6aR7a,R6a為未取代的C1-C4烷基時，那么R7a不能為苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基或C3-C6環(huán)烷基；和(2)A為N,R1為H、C1-C4烷基、鹵素、CN、C1-C12羥基烷基、C1-C4烷氧基烷基或SO2(C1-C4烷基)，R3為NR6aR7a,R7a為未取代的C1-C4烷基時，那么R6a不能為苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基或C3-C6環(huán)烷基。本發(fā)明優(yōu)選的化合物也包括式(1)和(2)化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物，以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個任選被1-4個R4取代基取代。本發(fā)明優(yōu)選的化合物也包括式(1)和(2)化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物，以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中A為N,Z為CR2,Ar為2,4-二氯苯基、2,4-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基，R1和R2為CH3,R3為NR6aR7a。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物為這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物，以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中A為N。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個Ar任選被1-4個R4取代基取代。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R3為NR6aR7a或OR7。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個Ar任選被1-4個R4取代基取代，R3為NR6aR7a或OR7。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Z為CR2。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個Ar任選被1-4個R4取代基取代。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R3為NR6aR7a或OR7。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a獨立選自
-H,-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COP15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)-；和R7a獨立選自-H,-C5-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a獨立為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，每個任選被1-3個C1-C4烷基取代。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a相同并選自-C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；和-芳基或雜芳基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中R6a選自-H,-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；R7a選自-C1-C4烷基，每個C1-C4烷基被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a之一選自-C3-C6環(huán)烷基，每個C3-C6環(huán)烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、Nr8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基，-雜芳基或-雜環(huán)基，且R6a和R7a中的另一個為未取代的C1-C4烷基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a獨立為H或C1-C10烷基，每個C1-C10烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2，3-二氫苯并呋喃基，每個Ar任選被1-4個R4取代基取代，R3為NR6aR7a或OR7。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a獨立選自-H,-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；R7a獨立選自-H,-C5-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a獨立為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，每個任選被1-3個C1-C4烷基取代。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a相同并選自-C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；和-芳基或雜芳基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a相同并為
-C1-C4烷基，每個C1-C4烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中R6a選自-H,-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；R7a為-C1-C4烷基，每個C1-C4烷基被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a之一選自-C3-C6環(huán)烷基，每個C3-C6環(huán)烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基，-雜芳基或-雜環(huán)基，且R6a和R7a中的另一個為未取代的C1-C4烷基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a獨立為H或C1-C10烷基，每個C1-C10烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中-Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個Ar任選被1-4個R4取代基取代；-R3為NR6aR7a或OR7且-R1和R2獨立選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a獨立選自-H，-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；R7a獨立選自-H,-C5-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a獨立為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，每個任選被1-3個C1-C4烷基取代。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a相同并選自-C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；和-芳基或雜芳基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中R6a和R7a相同并為-C1-C4烷基，每個C1-C4烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中R6a選自-H,-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；R7a為-C1-C4烷基，每個C1-C4烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a之一選自-C3-C6環(huán)烷基，每個C3-C6環(huán)烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基，-雜芳基或-雜環(huán)基，且R6a和R7a中的另一個為未取代的C1-C4烷基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a獨立為H或C1-C10烷基，每個C1-C10烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物為式(50)化舍物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式
式(50)它們選自其中R3為-NHCH(n-Pr)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)(n-Bu),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-(n-Pr)(CH2cPr),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4a為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NNCH(Et)(n-Bu),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4a為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OEt)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Me)(Ph),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化舍物；其中R3為-N(n-Pr)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(n-Pr),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2，R4a為Me，R4b為H，R4c為Me，R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-OEt,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CN)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Me)(CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-OCH(Et)(CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(n-Pr)(CH2cPr),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Me)(CH2N(Me)2),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(cPr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(n-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(n-Bu)(CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Br,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe),R4a為Br,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OEt)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為嗎啉代,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化舍物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Br,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Br,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Br,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NH(c-Pr),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為CN,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NCH(CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Br,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為Br,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為Me,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為Me,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為Me,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為Me,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為Me,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Br,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Br,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NH(CH2OMe)(CH2-iPr),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為H,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為NMe2,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(n-Pr),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OEt)(Et),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為NMe2,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Br,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為NMe2,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NH(Et)(CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Me,R4b為Me,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)(CH2CH2OH),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為Me,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Me,R4b為Me,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2c-Pr)(n-Pr),R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為Me,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe),R4a為Cl,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為CN,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Cl,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OH)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；和其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物。更特別優(yōu)選的化合物為4-(雙-(2-甲氧基乙基)氨基)-2,7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式。更特別優(yōu)選的化合物為4-(雙-(2-甲氧基乙基)氨基)-2,7-二甲基-8-(2,5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物為這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中A為CR。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括各種化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個Ar任選被1-4個R4取代基取代。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R3為NR6aR7a或OR7。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個Ar任選被1-4個R4取代基取代，且R3為NR6aR7a或OR7。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Z為CR2。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個Ar任選被1-4個R4取代基取代。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R3為NR6aR7a或OR7。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個Ar任選被1-4個R4取代基取代，且R3為NR6aR7a或OR7。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a獨立為H或C1-C10烷基，每個C1-C10烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物，其中-Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個Ar任選被1-4個R4取代基取代；-R3為NR6aR7a或OR7且-R1和R2獨立選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物也包括這樣的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a獨立為H或C1-C10烷基，每個C1-C10烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物為式(51)化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物
式(51)它們選自其中R3為-NHCH(n-Pr)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(n-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(n-Bu)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(n-Pr)(CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NH(Et),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(n-Pr)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(n-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(n-Pr)(CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(n-Pr)(CH2OMe),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Br,R4b為H,R4c為OMe,R4d為OMe,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Br,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Br,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Br,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為OMe,R4d為OMe,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為OMe,R4d為OMe,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Pr)(CH2CH2CN),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Bu)(Et),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)CH2OMe,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NEt2,R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；和其中R3為-N(Pr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H，R4e為H的式(51)化合物。更特別優(yōu)選的化合物為7-(3-戊氨基)-2,5-二甲基-3-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1,5-a]-吡唑并嘧啶和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式。更特別優(yōu)選的化合物為7-(二乙氨基)-2,5-二甲基-3-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1,5-a]吡唑并嘧啶和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式。更特別優(yōu)選的化合物為7-(N-(3-氰基丙基)-N-丙氨基)-2,5-二甲基-3-(2,4-二甲基苯基)-[1,5-a]吡唑并嘧啶和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式。
本發(fā)明也提供含有式(1)和(2)化合物以及藥學上可接受的載體的藥用組合物。
許多本發(fā)明的化合物具有一個或多個不對稱中心或平面。除特別指明外，本發(fā)明包括所有的手性(對映體和非對映體)和外消旋形式?；衔镏幸部梢源嬖谙N、C=N雙鍵等的多種幾何異構體，所有此類穩(wěn)定異構體都包括在本發(fā)明中?？梢砸孕庑曰蛲庀问椒蛛x所述化合物。本領域熟知如何制備旋光性形式，例如通過外消旋形式的拆分或由旋光性原料進行合成。除特別指明特定立體化學或異構體形式外，包括所有的手性(對映體和非對映體)和外消旋形式以及結構的所有幾何異構體形式。
術語“烷基”包括具有特定的碳原子數(shù)目的支鏈和直鏈烷基。普通使用的縮寫為Me為甲基，Et為乙基，Pr為丙基，Bu為丁基。前綴“n”表示直鏈烷基。前綴“c”表示環(huán)烷基。前綴“(S)”表示S對映體，前綴“(R)”表示R對映體?！版溝┗卑ㄖ辨溁蛑ф湗嬓偷臒N鏈，在沿著該鏈上的任何穩(wěn)定點可以存在一個或多個不飽和碳-碳鍵，例如乙烯基、丙烯基等?！叭不卑ㄖ辨溁蛑ф湗嬓偷臒N鏈，在沿著該鏈上的任何穩(wěn)定點可以存在一個或多個碳-碳三鍵，例如乙炔基、丙炔基等?！胞u代烷基”旨在包括具有特定碳原子數(shù)目、被1個或多個鹵原子取代的支鏈和直鏈烷基；“烷氧基”代表通過氧橋連接的特定碳原子數(shù)目的烷基；“環(huán)烷基”旨在包括飽和的環(huán)基團，包括一、二或多環(huán)體系，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等?！胞u代”或“鹵原子”包括氟、氯、溴和碘。
在此所用術語“取代的”意思為指定原子上的一個或多個氫被選自指定組中的基團取代，其前提為不超過指定原子的常價，且該取代產生穩(wěn)定的化合物。當取代基為酮(即=O)時，那么在所述原子上有兩個氫被取代。
只要取代基和/或替換的組合產生穩(wěn)定化合物，則該組合被允許?！胺€(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結構”的意思為足夠穩(wěn)定以經歷從反應混合物中分離為有用程度的純度并制成有效的治療藥物。
術語“適當?shù)陌被岜Ｗo基團”指在有機合成領域已知的用于保護胺或羧酸基團的任何基團。此類胺保護基團包括Greene和Wuts在“Protective Groups in Organic Synthesis”(John Wiley&Sons,NewYork(1991))和“The PeptidesAnalysis,Syntheis,Biology,Vol.3,Academic Press,New York(1981)”中所描述的那些基團，在此引入其公開的內容作參考?？梢允褂帽绢I域已知的任何胺保護基團。胺保護基團的實例包括(但不限于)1)?；愋屠缂柞；⑷阴；?、鄰苯二甲?；蛯?甲苯磺?；?；2)芳香氨基甲酸酯類型例如芐氧基羰基(Cbz)和取代的芐氧基羰基、1-(對-聯(lián)苯基)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；3)脂肪族氨基甲酸酯類型例如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基和烯丙氧基羰基；4)環(huán)烷基氨基甲酸酯類型例如環(huán)戊基氧基羰基和金剛烷基氧基羰基；5)烷基類型例如三苯甲基和芐基；6)三烷基硅烷例如三甲基硅烷；以及7)含有羥硫基類型例如苯硫基羰基和二硫代琥珀?；?br> 術語“藥學上可接受的鹽”包括式(1)和(2)化合物的酸或堿鹽。藥學上可接受的鹽的實例包括(但不限于)堿性殘基例如胺的無機酸或有機酸鹽；酸性殘基例如羧酸的堿金屬或有機鹽等。
可以通過使這些化合物游離酸或堿形式與化學計算量的適當?shù)膲A或酸在水或在有機溶劑或在兩者的混合物中反應制備本發(fā)明化舍物的藥學上可接受的鹽，所述溶劑一般優(yōu)選為非水介質像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適當?shù)柠}見Remington’s PharmaceuticalSciences(17thed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985，第1418頁)，在此引入其公開的內容作參考。
認為“前體藥物”為任何共價相連的載體，當將其給予哺乳動物患者時，此類藥物在體內可以釋放式(Ⅰ)或(Ⅱ)活性母體藥物?？梢酝ㄟ^常規(guī)的方法或在體內裂解修飾基團成為母體化合物的方式修飾所述化合物中的官能團，而制備式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的前體藥物。前體藥物包括這樣的化合物，其中羥基、胺或巰基與當給哺乳動物患者藥物時可以裂解分別形成游離的羥基、氨基或巰基的任何基團相連。前體藥物的實例包括(但不限于)式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的醇和胺官能團的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
術語“治療有效量的”本發(fā)明的化合物指有效拮抗CRF異常水平或治療宿主情感障礙、焦慮癥或抑郁癥的量。
合成根據(jù)流程1所示的方法，用式(7)化合物中間體可以制備部分式(1)化合物流程1
在堿或無堿存在下，在存在或不存在惰性溶劑下，于-80℃至250℃反應溫度之間，用鹵化劑或磺?；瘎┨幚硎?7)化合物(其中Y為O)，得到式(8)產物(其中X為鹵素、烷磺酰氧基、芳基磺酰氧基或鹵代烷-磺酰氧基)。鹵化劑包括(但不限于)SOCl2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3或PBr3?；酋；瘎┌?但不限于)烷磺酰鹵或酸酐(例如甲磺酰氯或甲磺酸酐)、芳基磺酰鹵或酸酐(例如對-甲苯磺酰氯或酸酐)或鹵代烷基磺酰鹵或酸酐(優(yōu)選三氟甲磺酸酐)。堿包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選N,N-二-異丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)低級烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個碳原子和1-10個鹵原子的鹵代烷(優(yōu)選二氯甲烷)。優(yōu)選反應溫度為-20℃至100℃。
在堿存在或不存在下，在惰性溶劑存在或不存在下，在-80℃至250℃反應溫度之間，可以使式(8)化合物與式R3H(其中R3與上述定義相同，但是R3不為SH、COR7、CO2R7、芳基或雜芳基)化合物反應產生式(1)化合物。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選N,N-二-異丙基-N-乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個碳原子和1-10個鹵原子的鹵代烷(優(yōu)選二氯甲烷)。優(yōu)選反應溫度為0℃至140℃。
流程2描述將式(7)中間體化合物(其中Y為S)轉化為部分式(1)化合物的方法流程2
在堿存在或不存在下，在惰性溶劑存在或不存在下，于-80℃至250℃反應溫度之間，可以用烷基化劑R13X(其中R13與上述定義相同，但是R13不為芳基或雜芳基)處理式(7)化合物(其中Y為S)。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選N,N-二-異丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個碳原子和1-10個鹵原子的鹵代烷(優(yōu)選二氯甲烷)。優(yōu)選反應溫度為-80℃至100℃。
然后用上述流程1所述的將式(8)化合物轉化為式(1)化合物的相同條件和試劑，使式(12)化合物(其中R3為SR13的式(1)化合物)與式R3H化合物反應得到式(1)化合物。或者，在惰性溶劑存在下，于-80℃至250℃溫度之間，通過用氧化劑處理將式(12)化合物(其中R3為SR13的式(1)化合物)氧化為式(13)化合物(其中R3為S(O)nR13,n為1、2的式(1)化合物)。氧化劑包括(但不限于)過氧化氫、烷基或芳基過酸(優(yōu)選過乙酸或m-氯-過苯甲酸)、二環(huán)氧乙烷、過硫酸氫鉀制劑或高碘酸鈉。惰性溶劑包括(但不限于)鏈烷酮(3-10個碳原子，優(yōu)選丙酮)、水、烷基醇(1-6個碳原子)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個碳原子和1-10個鹵原子的鹵代烷(優(yōu)選二氯甲烷)或它們的混合物。氧化劑和溶劑的選擇是本領域技術人員熟知的(參見Uemura,S.,Oxidation of Sulfur,Selenium and Tellurium,in Comprehensive Organic Synthesis,Trost,B.M.ed.,(Elmsford,NY:Pergamon Press,1991),7,762-769)。優(yōu)選反應溫度為-20℃至100℃。然后用上述流程(1)所示的將式(8)化合物轉化為式(1)化合物所用的相同條件，使式(13)化合物(其中R3為S(O)nR13,n為1、2的式(1)化合物)與式R3H化合物反應得到式(1)化合物。
根據(jù)流程3所示的方法，可以由式(7)化合物(其中Y為NH)制備式(1)化合物，其中R3可以為-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-MR8SO2R7流程3
A=N；R3=NR6R7,NR8COR7,N(COR7)2,NR8CONR6R7,NR8CO2R13在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，于-80℃至250℃反應溫度之間，使其中Y為NH的式(7)化合物與烷基化劑、磺酰化劑或?；瘎┓磻蝽樞蚺c它們的組合反應，可以得到式(1)化合物，其中R3可以為-MR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-MR6R7、-NR8SO2R7。烷基化劑可以包括(但不限于)C1-C10烷基-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C1-C10鹵代烷基(1-10個鹵原子)-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C2-C8烷氧基烷基-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C3-C6環(huán)烷基-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C4-C12環(huán)烷基烷基-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；芳基(C1-C4烷基)-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；雜芳基(C1-C4烷基)-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；或雜環(huán)基(C1-C4烷基)-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯。酰化劑包括(但不限于)C1-C10鏈烷酰鹵或酸酐、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代鏈烷酰鹵或酸酐、C2-C8烷氧基鏈烷酰鹵或酸酐、C3-C6環(huán)烷基鏈烷酰鹵或酸酐、C4-C12環(huán)烷基鏈烷酰鹵或酸酐、芳酰鹵或酸酐、芳基(C1-C4)鏈烷酰鹵或酸酐、雜芳酰鹵或酸酐、雜芳基(C1-C4)鏈烷酰鹵或酸酐、雜環(huán)酰鹵或酸酐或雜環(huán)基(C1-C4)鏈烷酰鹵或酸酐。磺?；瘎┌?但不限于)C1-C10烷基磺酰鹵或酸酐、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基磺酰鹵或酸酐、C2-C8烷氧基烷基磺酰鹵或酸酐、C3-C6環(huán)烷基磺酰鹵或酸酐、C4-C12環(huán)烷基烷基磺酰鹵或酸酐、芳基磺酰鹵或酸酐、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基磺酰鹵或酸酐、雜芳基(C1-C4烷基)磺酰鹵或酸酐、雜環(huán)基磺酰鹵或酸酐或雜環(huán)基(C1-C4烷基)磺酰鹵或酸酐。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選N,N-二-異丙基乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選反應溫度為0℃至100℃。
流程4描述可以用來制備式(7)中間體化合物(其中Y為O、S,Z為CR2)的方法
流程4
在堿存在下，在惰性溶劑中，于-78℃至200℃反應溫度之間，使式ArCH2CN化合物與式R2CORb(其中R2與上述定義相同，Rb為鹵原子、氰基、低級烷氧基(1-6個碳原子)或低級鏈烷酰氧基(1-6個碳原子))化合物反應得到式(3)化合物。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選N,N-二-異丙基-N-乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、水、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選反應溫度為0℃至100℃。
在惰性溶劑存在下，于0℃至200℃，優(yōu)選70℃至150℃溫度范圍內，用肼-水合物處理式(3)化合物產生式(4)化合物。惰性溶劑包括(但不限于)水、烷基醇(1-8個碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。在或不在酸存在下，在惰性溶劑中，于0℃至200℃溫度范圍內，可以使式(4)化合物與式(5)化合物(其中Rc為烷基(1-6個碳原子))反應產生式(6)化舍物。酸可以包括(但不限于)2-10個碳原子的鏈烷酸(優(yōu)選乙酸)、鹵代鏈烷酸(2-10個碳原子、1-10個鹵原子，例如三氟乙酸)、芳基磺酸(優(yōu)選對-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10個碳原子的烷基磺酸(優(yōu)選甲磺酸)、鹽酸、硫酸或磷酸?？梢允褂没瘜W計算量或催化量的此類酸。惰性溶劑包括(但不限于)水、烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、1-6個碳原子和1-6個鹵原子的鹵代烴(優(yōu)選二氯甲烷或氯仿)、1-10個碳原子的烷基醇(優(yōu)選乙醇)、二烷基醚(4-12個碳原子，優(yōu)選乙醚或二異丙基醚)或環(huán)醚例如二氧六環(huán)或四氫呋喃。優(yōu)選的溫度范圍為室溫至100℃。
在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，于-50℃至200℃反應溫度之間，用化合物C=Y(Rd)2(其中Y為O或S,Rd為鹵原子(優(yōu)選氯)、烷氧基(1-4個碳原子)或烷硫基(1-4個碳原子))處理，可以將式(6)化合物轉化為式(7)中間體化合物。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物、三烷基胺(優(yōu)選N,N-二-異丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選反應溫度為0℃至150℃。
根據(jù)流程5所示方法，可以合成式(7)中間體化合物，其中Z為N流程5
在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，于0℃至200℃溫度范圍內，使ArCH2CN化合物與式RqCH2N3化合物(其中Rq為任選被H、烷基(1-6個碳原子)或烷氧基(1-6個碳原子)取代的苯基)反應產生式(9)化合物。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選N,N-二-異丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選反應溫度為室溫至100℃。
在惰性溶劑中，于-100℃至100℃溫度之間，可以用還原劑處理式(9)化合物得到式(10)產物。還原劑包括(但不限于)(a)氫氣體與貴金屬催化劑，例如鈀炭、PtO2、鉑炭、銠-氧化鋁或Raney鎳的組合，(b)堿金屬(優(yōu)選鈉)與液氨的組合或(c)硝酸高鈰銨。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、水、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選反應溫度為-50℃至60℃。然后，使用流程4所示的將式(4)化合物轉化為式(7)化合物(其中Z為CR2)所用試劑和反應條件，經式(11)中間體將式(9)化合物轉化為式(7)化合物(其中Z為N)。
如流程6所示，也可以由式(7)化合物(其中Y為O、S,Z與上述定義相同)制備式(1)化合物流程6
在脫水劑存在下，在惰性溶劑中，于0℃至250℃反應溫度范圍內，可以使式(7)化合物與式R3H化合物反應。脫水劑包括(但不限于)P2O5、分子篩或無機或有機酸。酸可以包括(但不限于)2-10個碳原子的鏈烷酸(優(yōu)選乙酸)、芳基磺酸(優(yōu)選對-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10個碳原子的烷基磺酸(優(yōu)選甲磺酸)、鹽酸、硫酸或磷酸。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個碳原子和1-10鹵原子的鹵代烴(優(yōu)選氯仿)。優(yōu)選的反應溫度為室溫至150℃。
根據(jù)流程7所示的方法，也可以制備部分式(1)化合物(其中A為N)
流程7
在或不在酸存在下，在惰性溶劑中，于0℃至250℃反應溫度范圍內，可以使式(14)中間體化合物(其中Z與上述定義相同)與式R3C(ORe)3(其中Re可以為烷基(1-6個碳原子))化合物反應。酸可以包括(但不限于)2-10個碳原子的鏈烷酸(優(yōu)選乙酸)、芳基磺酸(優(yōu)選對-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10個碳原子的烷基磺酸(優(yōu)選甲磺酸)、鹽酸、硫酸或磷酸?？梢允褂没瘜W計算量或催化量的此類酸。惰性溶劑包括(但不限于)低級烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個碳原子和1-10鹵原子的鹵代烴(優(yōu)選二氯甲烷)。優(yōu)選的反應溫度為50℃至150℃。
根據(jù)流程8所示的反應，也可以合成式(7)中間體化合物
流程8
在或不在有機金屬催化劑存在下，在堿存在或不存在下，于惰性溶劑中，在-100℃至200℃溫度范圍內，可以使式(15)化合物(其中Y為OH、SH、NR6R7；Z與上述定義相同，X為Br、Cl、I、O3SCF3或B(OR””)2，且R””為H或烷基(1-6個碳原子))與式ArM(其中M為鹵原子、堿金屬、ZnCl、ZnBr、ZnI、MgBr、MgCl、MgI、CeCl2、CeBr2或鹵化銅)化合物反應。本領域技術人員可以認識到試劑ArM可以就地產生。有機金屬催化劑包括(但不限于)鈀膦配合物(例如Pd(PPh3)4)、鈀鹵化物或鏈烷酸鹽(例如PdCl2(PPh3)2或Pd(OAc)2)或鎳配合物(例如NiCl2(PPh3)2)。堿可以包括(但不限于)堿金屬碳酸鹽或三烷基胺(優(yōu)選N,N-二-異丙基-N-乙胺或三乙胺)。惰性溶劑包括(但不限于)二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或水。優(yōu)選反應溫度為-80℃至100℃。M和X的選擇對本領域技術人員是已知的(參見Imamoto,T.,Organocerium Reagents in Comprehensive Organic Synthesis,Trost,B.M.ed.,(Elmsford,NY:Pergamon Press,1991),1,231-250；Knochel,P.,Organozinc,Organocadmium and Organomercury Reagents inComprehensive Organic Synthesis,Trost,B.M.ed.,(Elmsford,NY:Pergamon Press,1991),1,211-230；Knight,D.W.,Coupling Reactionsbetween sp2Carbon Centers,in Comprehensive Organic Synthesis,Trost,B.M.ed.,(Elmsford,NY:Pergamon Press,1991),3,481-520)。
根據(jù)流程9所示的方法，也可以制備式(1)化合物
在或不在有機金屬催化劑存在下，在堿存在或不存在下，于惰性溶劑中，在-100℃至200℃溫度范圍內，可以使式(16)化合物(其中A、Z、R1和R3與上述定義相同，X為Br、Cl、I、O3SCF3或B(OR””)2，且R””為H或烷基(1-6個碳原子))與式ArM(其中M為鹵原子、堿金屬、ZnCl、ZnBr、Znl、MgBr、MgCl、MgI、CeCl2、CeBr2或鹵化銅)化合物反應。本領域技術人員可以認識到試劑ArM可以就地產生(見Comprehensive Organic Synthesis中的上述參考文獻)。有機金屬催化劑包括(但不限于)鈀膦配合物(例如Pd(PPh3)4)、鈀鹵化物或鏈烷酸鹽(例如PdCl2(PPh3)2或Pd(OAc)2)或鎳配合物(例如NiCl2(PPh3)2)。堿可以包括(但不限于)堿金屬碳酸鹽或三烷基胺(優(yōu)選N,N-二-異丙基-N-乙胺或三乙胺)。惰性溶劑包括(但不限于)二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或水。優(yōu)選反應溫度為-80℃至100℃。
根據(jù)流程10所示，可以制備式(7)中間體化合物(其中Y為O、S、NH,Z為CR2,R1、R2和Ar與上述定義相同)流程10
在或不在堿或酸存在下，在惰性溶劑中，于0℃至250℃溫度范圍內，可以使式(3)化合物與式H2NNH(C=Y)NH2(其中Y為O、S或NH)化合物反應產生式(17)化合物。酸可以包括(但不限于)2-10個碳原子的鏈烷酸(優(yōu)選乙酸)、芳基磺酸(優(yōu)選對-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10個碳原子的烷基磺酸(優(yōu)選甲磺酸)、鹽酸、硫酸或磷酸。可以使用化學計算量或催化量的此類酸。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選N,N-二-異丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-6個碳原子)、低級烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個碳原子和1-10個鹵原子的鹵代烷(優(yōu)選二氯甲烷)。
優(yōu)選反應溫度為0℃至150℃。然后在或不在酸存在下，在惰性溶劑中，于0℃至250℃反應溫度范圍內，可以使式(17)化合物與式R3C(ORe)3(其中Re可以為烷基(1-6個碳原子))化合物反應。酸可以包括(但不限于)2-10個碳原子的鏈烷酸(優(yōu)選乙酸)、芳基磺酸(優(yōu)選對-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10個碳原子的烷基磺酸(優(yōu)選甲磺酸)、鹽酸、硫酸或磷酸?？梢允褂没瘜W計算量或催化量的此類酸。惰性溶劑包括(但不限于)低級烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個碳原子和1-1O鹵原子的鹵代烴(優(yōu)選二氯甲烷)。優(yōu)選的反應溫度為50℃至150℃。
流程11所示為在惰性溶劑中，于-80℃至250℃溫度范圍內，通過用還原劑處理可以將一類式(1)化合物(其中R3為COR7、CO2R7、NR8COR7和CONR6R7)轉化為另一類式(1)化合物(其中R3為CH(OH)R7、CH2OH、NR8CH2R7和CH2NR6R7)的方法
流程11
還原劑包括(但不限于)堿金屬或堿土金屬氫硼化物(優(yōu)選氫硼化鋰或氫硼化鈉)、甲硼烷、二烷基甲硼烷(例如二-異戊基甲硼烷)、堿金屬鋁氫化物(優(yōu)選氫化鋁鋰)、堿金屬(三烷氧基)鋁氫化物或二烷基鋁氫化物(例如二-異丁基鋁氫化物)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-6個碳原子)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選反應溫度為-80℃至100℃。
在流程12中，所示為在惰性溶劑中，于-80℃至250℃溫度范圍內，通過用式R7M試劑處理可以將一類式(1)化合物(其中R3為COR7或CO2R7)轉化為另一類式(1)化合物(其中R3為C(OH)(R7)2)的方法
流程12
M為鹵原子、堿金屬、ZnCl、ZnBr、ZnI、MgBr、MgCl、MgI、CeCl2、CeBr2或鹵化銅。惰性溶劑包括(但不限于)二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選反應溫度為-80℃至100℃。
如流程13所述，可以合成式(1)化合物，其中R3為-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-NR8SO2R7流程13
(4)Z=CR2(10)Z=N
A=CRR3=NR6R7,NR8COR7,N(COR7)2,NR8CONR6R7,NR8CO2R13在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，于-50℃至250℃溫度范圍內，使式(18)化舍物(其中R和R1與上述定義相同)與式(4)或式(10)化合物反應產生式(19)化合物。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選二-異丙基乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選的反應溫度范圍為0℃至100℃。
在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，于-80℃至250℃反應溫度之間，使式(19)化合物與烷基化劑、磺?；瘎┗蝓；瘎┓磻蝽樞蚺c它們的組合反應，可以得到式(1)化合物，其中R3可以為-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-NR8SO2R7。烷基化劑可以包括(但不限于)C1-C10烷基-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C1-C10鹵代烷基(1-10個鹵原子)-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C2-C8烷氧基烷基-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C3-C6環(huán)烷基-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C4-C12環(huán)烷基烷基-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；芳基(C1-C4烷基)-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；雜芳基(C1-C4烷基)-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；或雜環(huán)基(C1-C4烷基)-鹵化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯。?；瘎┌?但不限于)C1-C10鏈烷酰鹵或酸酐、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代鏈烷酰鹵或酸酐、C2-C8烷氧基鏈烷酰鹵或酸酐、C3-C6環(huán)烷基鏈烷酰鹵或酸酐、C4-C12環(huán)烷基鏈烷酰鹵或酸酐、芳酰鹵或酸酐、芳基(C1-C4)鏈烷酰鹵或酸酐、雜芳酰鹵或酸酐、雜芳基(C1-C4)鏈烷酰鹵或酸酐、雜環(huán)酰鹵或酸酐或雜環(huán)基(C1-C4)鏈烷酰鹵或酸酐。磺酰化劑包括(但不限于)C1-C10烷基磺酰鹵或酸酐、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基磺酰鹵或酸酐、C2-C8烷氧基烷基磺酰鹵或酸酐、C3-C6環(huán)烷基磺酰鹵或酸酐、C4-C12環(huán)烷基烷基磺酰鹵或酸酐、芳基磺酰鹵或酸酐、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基磺酰鹵或酸酐、雜芳基(C1-C4烷基)磺酰鹵或酸酐、雜環(huán)基磺酰鹵或酸酐或雜環(huán)基(C1-C4烷基)磺酰鹵或酸酐。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選二-異丙基乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選反應溫度為0℃至100℃。
根據(jù)流程14所示方法，可以合成式(1)化合物，其中A為CR,R與上述定義相同流程14
在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，于0℃至250℃溫度范圍內，可以用式(20)化合物(其中R1和R3與上述定義相同)處理式(4)或式(10)化合物，得到式(1)化合物(其中A為CR,R與上述定義相同)。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選二-異丙基乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選反應溫度為0℃至100℃。或者，通過中間體(22)和(23)可以合成式(1)化合物，其中A為CR,R與上述定義相同。
在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，于0℃至250℃溫度范圍內，可以用式(21)化合物(其中R1與上述定義相同，Re為烷基(1-6個碳原子))處理式(4)或式(10)化合物，得到式(1)化合物(其中A為CR,R與上述定義相同)。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選二-異丙基乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)或芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)。優(yōu)選反應溫度為0℃至100℃。在或不在堿存在下，在或不在惰性溶劑存在下，于-80℃至250℃溫度范圍內，可以用鹵化劑或磺酰化劑處理式(22)化合物，得到式(23)產物(其中X為鹵原子、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或鹵代烷基磺酰氧基)。鹵化劑包括(但不限于)SOCl2、POCl3、PCI3、PCI5、POBr3、PBr3或PBr5?；酋；瘎┌?但不限于)烷基磺酰鹵或酸酐(例如甲磺酰氯或甲磺酸酐)、芳基磺酰鹵或酸酐(例如對-甲苯磺酰氯或酸酐)或鹵代烷基磺酰鹵或酸酐(優(yōu)選三氟甲磺酸酐)。堿包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選N,N-二-異丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)低級烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個碳原子和1-10個鹵原子的鹵代烷(優(yōu)選二氯甲烷)。優(yōu)選反應溫度為-20℃至100℃。
在堿存在或不存在下，在惰性溶劑存在或不存在下，在-80℃至250℃反應溫度之間，可以使式(23)化合物與式R3H(其中R3與上述定義相同，但是R3不為SH、COR7、CO2R7、芳基或雜芳基)化合物反應產生式(1)化合物。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選N,N-二-異丙基-N-乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)烷基醇(1-8個碳原子，優(yōu)選甲醇或乙醇)、低級烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個碳原子和1-10個鹵原子的鹵代烷(優(yōu)選二氯甲烷)。優(yōu)選反應溫度為0℃至140℃。
使用流程15所示方法，也可以制備部分式(1)化合物流程15
在或不在惰性溶劑存在下，可以使式(24)化合物(其中Rc為低級烷基，Ar與上述定義相同)與肼反應，得到式(25)中間體(其中Ar與上述定義相同)。所使用的反應條件與流程4所示的由式(3)化合物制備式(4)中間體的條件相似。在或不在酸存在下，在惰性溶劑中，可以使式(25)化合物(其中A為N)與式R1C(=NH)ORe(其中R1與上述定義相同，Re為低級烷基)試劑反應，接著在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，與式YisC(Rd)2(其中Y為O或S,Rd為鹵原子(優(yōu)選氯)、烷氧基(1-4個碳原子)或烷硫基(1-4個碳原子))化合物反應得到式(27)化合物(其中A為N,Y為O、S)。這些轉化的條件與流程4中將式(4)化合物轉化為式(7)化合物所使用的條件相同。
或者，用與流程14所使用的將式(21)化合物轉化為式(22)化合物的相似的條件，使式(25)化合物(其中A為CR)與式R1(C=O)CHR(C=Y)ORc(其中R1和R與上述定義相同，Rc為低級烷基)化合物反應，得到式(27)化合物(其中A為CR)。在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，可以用鹵化劑或磺酰化劑處理式(27)中間體(其中Y為O)，接著在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，與R3H或R2H反應得到式(1)化合物(其中Z為CR2)。
本領域的技術人員可以認識到在流程15中可以以反應程序的不同順序使用各種鹵化劑、磺?；瘎?、R3H或R2H的組合以提供式(Ⅰ)化合物。例如，在某些情況下，可以需要使化合物與化學計算量的鹵化劑或磺?；瘎┓磻?、與R2H(或R3H)反應，然后再與鹵化劑或磺?；瘎┓磻?，并與R3H(或R2H)反應，得到式(1)化合物。這些轉化使用的反應條件和試劑與流程14所使用的將式(22)中間體化合物轉化為(23)再轉化為(1)(其中A為CR)所使用的條件相似，或者與流程1將式(7)中間體化合物轉化為(8)再轉化為(1)(其中A為N)所使用的條件相似。
或者，可以在流程15中將式(27)化合物(其中Y為S)轉化為式(1)化合物。在惰性溶劑中，可以用化合物RfX(其中Rf為低級烷基，X為鹵原子、烷基磺酰氧基或鹵代烷基磺酰氧基)使式(27)中間體化合物烷基化，(然后任選在惰性溶劑中用氧化劑氧化)，接著在或不在堿存在下，在惰性溶劑中與R3H反應得到式(1)化合物。所使用的條件和試劑與流程2中將式(7)中間體化合物轉化為(12)(或轉化為13)再轉化為式(1)化合物所使用的相似。
用流程15所示的另外的途徑，可以由式(24)化合物制備式(1)化合物。通過在或不在酸存在下，在惰性溶劑中，使式(24)化合物經與式NH2NH(C=NH)NH2化合物反應，接著使用流程10中將式(3)化合物轉化為(17)再轉化為(7)所使用的條件，與化合物R1C(ORc)3(其中Rc為低級烷基，R1與上述定義相同)反應，可以將其轉化為式(27)化合物。
根據(jù)流程16所示的方法，可以制備部分式(2)化合物流程16
在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，可以用各種烷基化劑R14X(其中R14與上述定義相同，X為鹵原子、烷基磺酰氧基或鹵代烷基磺酰氧基)處理式(27b)化合物，得到式(28)的結構。然后在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，通過用鹵化劑或磺?；瘎┨幚硎?28)化合物(其中Y為O)，可將其轉化為式(2)化合物，接著在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，與R3H反應得到式(2)化合物。這些轉化所使用的反應條件與流程14中將中間體化合物(22)轉化為(23)再轉化為(1)(其中A為CR)所使用的條件相似，或者與流程1中將式(7)中間體化合物轉化為(8)再轉化為(1)(其中A為N)所使用的條件相似?；蛘撸诙栊匀軇┲?，可以用化合物RfX(其中Rf為低級烷基，X為鹵原子、烷基磺酰氧基或鹵代烷基磺酰氧基)使式(28)(其中Y為S)化合物烷基化，(然后任選在惰性溶劑中用氧化劑氧化)，接著在或不在堿存在下，在惰性溶劑中與R3H反應得到式(1)化合物。所使用的條件和試劑與流程2中將式(7)中間體化合物轉化為(12)(或轉化為13)再轉化為式(1)化合物所使用的相似。
用流程16所示方法，可以將式(1)化合物(其中Z為COH)轉化為式(2)化合物。在或不在堿存在下，在惰性溶劑中，用各種烷基化劑R14X(其中R14與上述定義相同，X為鹵原子、烷基磺酰氧基或鹵代烷基磺酰氧基)處理得到結構(2)。本領域技術人員可以認識到也可以使用流程16的方法制備式(1)化合物(其中Z為COR7)。
在流程16中，術語“堿”和“惰性溶劑”可以具有下述意義。堿可以包括(但不限于)堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇化物(1-6個碳原子)(優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉)、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物(優(yōu)選二異丙基氨化鋰)、堿金屬雙(三烷基硅烷基)氨化物(優(yōu)選雙(三甲基硅烷基)氨化鈉)、三烷基胺(優(yōu)選N,N-二-異丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(優(yōu)選吡啶)。惰性溶劑包括(但不限于)低級烷基腈(1-6個碳原子，優(yōu)選乙腈)、二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán))、N,N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)、N,N-二烷基乙酰胺(優(yōu)選二甲基乙酰胺)、環(huán)酰胺(優(yōu)選N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亞砜(優(yōu)選二甲基亞砜)、芳族烴(優(yōu)選苯或甲苯)或1-10個碳原子和1-10個鹵原子的鹵代烷(優(yōu)選二氯甲烷)。優(yōu)選反應溫度為-20℃至100℃。
實施例用下列一般方法記錄下列化合物的分析數(shù)據(jù)。用IBM-Bruker FT-NMR(300MHz)記錄質子NMR光譜；根據(jù)下述在氚化氯仿或氚化二甲基亞砜中，以從四甲基硅烷內標偏移的ppm(δ)記錄化學位移。用Finnegan MAT 8230光譜儀(化學-離子化(CI)，用NH3作載氣，或如下述氣相層析(GC))或用Hewlett Packard 5988A型光譜儀記錄質譜(MS)或高分辨質譜(HRMS)。熔點在Buchi Model 510熔點裝置上記錄，且未校正。沸點為未校正。在處理中所有的pH測定均用試紙進行。
試劑由商業(yè)購得，需要時在使用前，根據(jù)D.Perrin和W.L.F.Armarego在Purification of Laboratory Chemicals(第三版，New York:Pergamon Press,1988)中所述的一般方法純化。層析在硅膠上進行，使用下述溶劑體系。對于混合溶劑體系而言，給出體積之比。除特別指明外，所有份數(shù)和百分比以重量計。
提供下列實施例以更詳細地描述本發(fā)明。這些實施例(提出了實施本發(fā)明的最佳模式)用于說明本發(fā)明，而不用于限制本發(fā)明。
實施例12,7-二甲基-8-(2,4-二甲基苯基)[1,5-a]-吡唑并-[1,3,5]-三嗪-4(3H)-酮的制備(式7，其中Y為O,R1為CH3,Z為C-CH3,Ar為2,4-二甲基苯基)A．1-氰基-1-(2,4-二甲基苯基)丙-2-酮于室溫下，將鈉顆粒(9.8g,0.43mol)分次加至2,4-二甲基苯基乙腈(48g,0.33mol)的乙酸乙酯(150ml)溶液中。將該反應混合物加熱至回流溫度，并攪拌16小時。將產生的懸浮液冷卻至室溫并過濾。用大量的乙醚洗滌收集的沉淀，然后空氣干燥。將固體溶于水中，加入1N HCl溶液至pH=5-6。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取該混合物，經硫酸鎂干燥合并的有機層并過濾。真空去除溶劑得到白色固體(45.7g,74％產率)NMR(CDCl3,300MHz)；CI-MS:188(M+H)。
B．5-氨基-4-(2,4-甲基苯基)-3-甲基吡唑于回流溫度下，將1-氰基-1-(2,4-二甲基苯基)丙-2-酮(43.8g,0.23mol)、肼-水合物(22ml,0.46mol)、冰乙酸(45ml,0.78mol)和甲苯(500ml)的混合物在配有迪安-斯達克榻分水器裝置中攪拌18小時。將該反應混合物冷卻至室溫，真空去除溶劑。將殘留物溶于6N HCl中，用乙醚將產生的溶液萃取三次。向水層加入濃氫氧化銨溶液至pH=11。用乙酸乙酯將產生的不完全-溶液萃取三次。經硫酸鎂干燥合并的有機層，并過濾。真空去除溶劑得到淡棕色粘的油狀物(34.6g,75％產率)；NMR(CDCl3,300MHz)；7.10(s,1H),7.05(d,2H,J=1),2.37(s,3H),2.10(s,3H)；CI-MS:202(M+H)。
C．5-乙脒基-4-(2,4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑，乙酸鹽將Ethyl acetamidate鹽酸鹽(60g,0.48mol)快速加至碳酸鉀(69.5g,0.50mol)、二氯甲烷(120ml)和水(350ml)迅速攪拌的混合物中。分離各層，用二氯甲烷(2×120ml)萃取水層。經硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾。經簡單蒸餾去除溶劑，將殘留物即澄清的淡黃色液體(35.0g)不經純化使用。
將冰乙酸(9.7ml,0.17mol)加至攪拌的5-氨基-4-(2,4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑(34g,0.17mol)、ethyl acetamidate(22g,0.25mol)和乙腈(500ml)混合物中。于室溫下，將產生的反應混合物攪拌3天，然后將其真空濃縮至約原體積的三分之一。過濾產生的懸浮液，用大量的乙醚洗滌收集的固體。真空干燥白色固體(31.4g,61％產率)；NMR(DMSO-d6,300MHz)；7.00(s,1H),6.90(dd,2H,J=7,1),2.28(s,3H),2.08(s,3H),2.00(s,3H),1.90(s,3H),1.81(s,3H)；CI-MS:243(M+H)。
D．2,7-二甲基-8-(2,4-二甲基苯基)[1,5-a]-吡唑并-[1,3,5]-三嗪-4(3H)-酮在劇烈攪拌下，將鈉顆粒(23g,1mol)分次加至乙醇(500ml)中。在所有的鈉反應后，加入5-乙脒基-4-(2,4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑乙酸鹽(31.2g,0.1mol)和碳酸二乙酯(97ml,0.8mol)。將產生的反應混合物加熱至回流溫度，攪拌18小時。將該混合物冷卻到室溫，真空去除溶劑。將殘留物溶于水中，緩慢加入1N HCl溶液至pH=5-6。用乙酸乙酯將水層萃取三次，經硫酸鎂干燥合并的有機層并過濾。真空去除溶劑得到淡褐色固體(26g,98％產率)；NMR(CDCl3,300MHz)；7.15(s,1H),7.09(s,2H),2.45(s,3H),2.39(s,3H),2.30(s,3H)；CI-MS:269(M+H)。
實施例25-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)[1,5-a]-[1,2,3]-三唑并-[1,3,5]-三嗪-7(6H)-酮的制備(式7，其中Y為O,R1為CH3,Z為N,Ar為2,4,6-三甲基苯基)A．1-苯基甲基-4-(2,4,6-三甲基苯基)-5-氨基三唑于室溫下，將2,4,6-三甲基芐基氰(1.0g,6.3mmol)、芐基疊氮(0.92g,6.9mmol)和叔丁醇鉀(0.78g,6.9mmol)的四氫呋喃(10ml)混合物攪拌2.5天。用水稀釋產生的懸浮液，用乙酸乙酯萃取三次。經硫酸鎂干燥合并的有機層，并過濾。真空去除溶劑，得到棕色油狀物。用乙醚研磨并過濾，得到黃色固體(1.12g,61％產率)；NMR(CDCl3,300MHz)；7.60-7.30(m,5H),7.30-7.20(m,2H),5.50(s,2H),3.18(br,s,2H),2.30(s,3H),2.10(s,6H)；CI-MS:293(M+H)。
B．4-(2,4,6-三甲基苯基)-5-氨基三唑在攪拌下，將鈉(500mg,22mmol)加至液氨(30ml)和1-苯基甲基-4-(2,4,6-三甲基苯基)-5-氨基三唑(1.1g,3.8mmol)的混合物中。攪拌該反應混合物至深綠色不褪去。加入氯化銨溶液(ml)，攪拌該混合物同時用16小時將其加熱至室溫。用1M HCl溶液處理殘留物并過濾。用濃氫氧化銨溶液堿化水層(pH=9)，然后用乙酸乙酯萃取三次。經硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾。真空去除溶劑得到黃色固體(520mg)，經薄層層析(乙酸乙酯)證明為均一的NMR(CDCl3,300MHz)；6.97(s,2H),3.68-3.50(br,s,2H),2.32(s,3H),2.10(s,6H)；CI-MS:203(M+H)。
C．4-(2,4,6-三甲基苯基)-5-乙脒基三唑乙酸鹽于室溫下，將4-(2,4,6-三甲基苯基)-5-氨基三唑(400mg,1.98mmol)、ethyl acetamidate(261mg,3mmol)和冰乙酸(0.1ml,1.98mmol)的乙腈(6ml)中的混合物攪拌4小時。過濾產生的懸浮液，用大量的乙醚洗滌收集的固體。真空干燥得到白色固體(490mg,82％產率)NMR(DMSO-d6,300MHz)；7.90-7.70(br s,0.5H),7.50-7.20(br s,0.5H),6.90(s,2H),6.90(s,2H),3.50-3.10(br,s,3H),2.30-2.20(br s,3H),2.05(d,1H,J=7),1.96(s,6H),1.87(s,6H)；CI-MS:244(M+H)。
D．5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)[1,5-a]-[1,2,3]-三唑并-[1,3,5]-三嗪-7(4H)-酮于室溫、攪拌下，將鈉(368mg,16.2mmol)加至乙醇(10ml)中。在所述鈉反應后，加入4-(2,4,6-三甲基苯基)-5-乙脒基三唑乙酸鹽(490mg,1.6mmol)和碳酸二乙酯(1.6ml,13mmol)。將該反應混合物于回流溫度下攪拌5小時，然后冷卻至室溫。用水稀釋該反應混合物，加入1N HCl溶液至pH=5-6。用乙酸乙酯將水層萃取三次，經硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾。真空去除溶劑得到黃色殘留物。用乙醚研磨并過濾得到黃色固體(300mg,69％產率)；NMR(CDCl3,300MHz)；6.98(s,2H),2.55(s,3H),2.35(s,3H),2.10(s,6H)；CI-MS:270(M+H)。
實施例34-(二(羰基甲氧基)甲基)-2,7-二甲基-8-(2,4-二甲基苯基)[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪的制備(式1，其中R3為CH(CHCO2CH3)2,R1為CH3,Z為C-CH3,Ar為2,4-二甲基苯基)A．4-氯-2,7-二甲基-8-(2,4-二氯苯基)[1,5-a]-吡唑并三嗪于回流溫度下，將2,7-二甲基-8-(2,4-二甲基苯基)[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪-4-酮(實施例1,1.38g,4.5mmol)、N,N-二甲基苯胺(1ml,8mmol)和三氯氧化磷(10ml)的混合物攪拌48小時。真空去除過量的三氯氧化磷。將殘留物傾至冰水中，簡短攪拌，用乙酸乙酯快速萃取三次。用冰水洗滌合并的有機層，然后用硫酸鎂干燥并過濾。真空去除溶劑得到棕色油狀物?？焖僦鶎游?乙酸乙酯∶己烷=1∶4)得到一個組分(Rf=0.5)。真空去除溶劑得到黃色油狀物(1.0g,68％產率)；NMR(CDCl3,300MHz)；7.55(d,1H,J=1),7.38(dd,1H,J=7,1),7.30(d,1H,J=7),2.68(s,3H),2.45(s,3H)；CI-MS:327(M+H)。
B．4-(二(羰基甲氧基)甲基)-2,7-二甲基-8-(2,4-二甲基苯基)[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪用己烷將氫化鈉(60％油液，80mg,2mmol)洗滌兩次，每次洗滌后傾出己烷，溶于無水四氫呋喃(THF,1ml)中。用5分鐘滴加丙二酸二乙酯(0.32g,2mmol)的THF(2ml)溶液，此時開始劇烈產生氣體。加入4-氯-2,7-二甲基-8-(2,4-二氯苯基)[1,5-a]-吡唑并三嗪(0.5g,1.75mmol)的THF(2ml)溶液，然后將該反應混合物于氮氣環(huán)境下攪拌48小時。將產生的懸浮液傾至水中，用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水將合并的有機層洗滌一次，經硫酸鎂干燥并過濾。真空去除溶劑，得到棕色油狀物。經柱層析(乙酸乙酯∶己烷=1∶9)，真空去除溶劑后得到淡黃色固體(Rf=0.2,250mg,35％產率)；mp 50-52℃；NMR(CDCl3,300MHz):12.35(br.s,1H),7.15-7.00(m,3H),4.40(q,2H,J=7),4.30(q,2H,J=7),2.4,2.35,2.3,2.2,2.1(5s,12H),1.4(t,3H,J=7),1.35-1.25(m,3H)；CI-HRMS計算值411.2032，實測值411.2023。
實施例64-(1,3-二甲氧基-2-丙氨基)-2,7-二甲基-8-(2,4-二氯苯基)[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪的制備(式1，其中R3為NHCH(CH2OCH3)2,R1為CH3,Z為C-CH3,Ar為2,4-二氯苯基)A．4-氯-2,7-二甲基-8-(2,4-二氯苯基)[1,5-a]-吡唑并三嗪于回流溫度下，將2,7-二甲基-8-(2,4-二甲基苯基)[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪-4-酮(實施例1,1.38g,4.5mmol)、N,N-二甲基苯胺(1ml,8mmol)和三氯氧化磷(10ml)混合物攪拌48小時。真空去除過量的三氯氧化磷。將殘留物傾至冰水中，簡短攪拌，用乙酸乙酯快速萃取三次。用冰水洗滌合并的有機層，然后用硫酸鎂干燥并過濾。真空去除溶劑得到棕色油狀物。快速柱層析(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)得到一個組分(Rf=0.5)。真空去除溶劑得到黃色油狀物(1.0g,68％產率)；NMR(CDCl3,300MHz)；7.55(d,1H,J=1),7.38(dd,1H,J=7,1),7.30(d,1H,J=7),2.68(s,3H),2.45(s,3H)；CI-MS:327(M+H)。
B．4-(1,3-二甲氧基-2-丙氨基)-2,7-二甲基-8-(2,4-二氯苯基)[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪于室溫下，將4-氯-2,7-二甲基-8-(2,4-二氯苯基)[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪(部分A,570mg,1.74mmol)、1,3-二甲氧基丙基-2-氨基丙烷(25mg,2.08mmol)和乙醇(10ml)的混合物攪拌18小時。將該反應混合物傾至水中(25ml)，用乙酸乙酯萃取三次。經硫酸鎂干燥合并的有機層并過濾。真空去除溶劑。經柱層析(二氯甲烷∶甲醇=50∶1)得到一個組分。真空去除溶劑后得到固體(250mg,35％產率)；mp118-120℃；NMR(CDCl3,300MHz)；7.50(s,1H),7.28(dd,2H,J=8,1),6.75(d,1H,J=8),4.70-4.58(m,1H),3.70-3.55(m,4H),3.43(s,6H),2.50(s,3H),2.35(s,3H)；CI-HRMS計算值409.1072，實測值409.1085。C18H21Cl2N5O2分析計算值C,52.69；H,5.17；N,17.07,Cl,17.28；實測值C,52.82；H,5.06；N,16.77,Cl,17.50。
用上述方法和有機合成領域技術人員已知的修改，可以制備下列表1-4中另外的實施例化合物。
根據(jù)實施例1、2、3或6所述方法，可以制備表1所述的實施例化合物。使用下列縮寫Ph為苯基，Pr為丙基，Me為甲基，Et為乙基，Bu為丁基，Ex為實施例。
表1
Ex ZE3Ar mp(℃)6aC-Me NHCH(CH2OMe)22,4-Cl2-Ph 118-1207bC-Me NHCHPr22,4-Cl2-Ph 114-1168cC-Me NEtBu 2,4-Cl2-Ph 油狀物9dC-Me NPr(CH2-C-C3H5) 2,4-Cl2-Ph 油狀物10eC-Me N(CH2CH2OMe)22,4-Cl2-Ph 油狀物11fC-Me NH-3-庚基 2,4-Cl2-Ph 90-9212gC-Me NHCH(Et)CH2OMe 2,4-Cl2-Ph 179-18113hC-Me NEt22,4-Cl2-Ph 133-13414iC-Me NHCH(CH2OEt)22,4-Cl2-Ph 油狀物15jC-Me NH-3-戊基 2,4-Cl2-Ph 139-14016kC-Me NMePh 2,4-Cl2-Ph 60-6217lC-Me NPr22,4-Cl2-Ph 油狀物18mC-Me NH-3-己基 2,4-Cl2-Ph 130-13219 C-Me 嗎啉代 2,4-Cl2-Ph20 C-Me N(CH2Ph)CH2CH2OMe 2,4-Cl2-Ph21 C-Me NHCH(CH2Ph)CH2OMe 2,4-Cl2-Ph22 C-Me NH-4-四氫吡喃基2,4-Cl2-Ph23 C-Me NH-環(huán)戊基 2,4-Cl2-Ph24 C-Me 1,2,3,4-四氫異喹啉基 2,4-Cl2-Ph25 C-Me CH2-(1,2,3,4-四氫異喹啉基)2,4-Cl2-Ph26n C-Me OEt2,4-Cl2-Ph 141-14327 C-Me OCH(Et)CH2OMe 2,4-Cl2-Ph28C-MeOCH2Ph 2,4-Cl2-Ph29C-MeO-3-戊基2,4-Cl2-Ph30C-MeSEt 2,4-Cl2-Ph31C-MeS(O)Et 2,4-Cl2-Ph32C-MeSO2Et 2,4-Cl2-Ph33C-MeCH(CO2Et)22,4-Cl2-Ph34C-MeC(Et)(CO2Et)22,4-Cl2-Ph35C-MeCH(Et)CH2OH2,4-Cl2-Ph36C-MeCH(Et)CM2OMe 2,4-Cl2-Ph37C-MeCONMe22,4-Cl2-Ph38C-MeCOCH32,4-Cl2-Ph39C-MeCH(OH)CH32,4-Cl2-Ph40C-MeC(OH)Ph-3-吡啶基2,4-Cl2-Ph41C-MePh 2,4-Cl2-Ph42C-Me2-CF3-Ph 2,4-Cl2-Ph43C-Me2-Ph-Ph 2,4-Cl2-Ph44C-Me3-戊基 2,4-Cl2-Ph45C-Me丁基2,4-Cl2-Ph46C-Me3-吡啶基2,4-Cl2-Ph47C-MeCH(Et)CH2CONMe22,4-Cl2-Ph48C-MeCH(Et)CH2CH2NMe22,4-Cl2-Ph49oC-MeNHCH(CH2OMe)22,4,6-Me3-Ph125-12750C-MeNHCHPr22,4,6-Me3-Ph51C-MeNEtBu 2,4,6-Me3-Ph52C-MeNPr(CH2-c-C3H5) 2,4,6-Me3-Ph53aeC-MeN(CH2CH2OMe)22,4,6-Me3-Ph123-12454C-MeNH-3-庚基 2,4,6-Me3-Ph55acC-MeNHCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph145-14656ahC-MeNEt22,4,6-Me3-Ph88-9057aiC-MeNHCH(CH2OEt)22,4,6-Me3-Ph 132-13458adC-MeNH-3-戊基 2,4,6-Me3-Ph134-13559C-MeNMePh 2,4,6-Me3-Ph60C-MeNPr22,4,6-Me3-Ph61C-MeNH-3-己基 2,4,6-Me3-Ph62C-Me嗎啉代 2,4,6-Me3-Ph63C-Me N(CH2Ph)CH2CH2OMe2,4,6-Me3-Ph64C-MeNHCH(CH2Ph)CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph65C-MeNH-4-四氫吡喃基 2,4,6-Me3-Ph66C-MeNH-環(huán)戊基2,4,6-Me3-Ph67C-Me1,2,3,4-四氫異喹啉基 2,4,6-Me3-Ph68C-MeCH2-(1,2,3,4-四氫異喹啉基) 2,4,6-Me3-Ph69C-MeOEt 2,4,6-Me3-Ph70C-MeOCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph71C-MeOCH2Ph 2,4,6-Me3-Ph72C-MeO-3-戊基 2,4,6-Me3-Ph73C-MeSEt 2,4,6-Me3-Ph74C-MeS(O)EC 2,4,6-Me3-Ph75C-MeSO2Et 2,4,6-Me3-Ph76C-MeCH(CO2Et)22,4,6-Me3-Ph77C-MeC(Et)(CO2Et)22,4,6-Me3-Ph78C-MeCH(Et)CH2OH 2,4,6-Me3-Ph79C-MeCH(Et)CH2OMe2,4,6-Me3-Ph80C-MeCONMe22,4,6-Me3-Ph81C-MeCOCH32,4,6-Me3-Ph82C-MeCH(OH)CH32,4,6-Me3-Ph83C-MeC(OH)Ph-3-吡啶基 2,4,6-Me3-Ph84C-MePh 2,4,6-Me3-Ph85C-Me2-CF3-Ph2,4,6-Me3-Ph86C-Me2-Ph-Ph 2,4,6-Me3-Ph87C-Me3-戊基 2,4,6-Me3-Ph88C-Me丁基 2,4,6-Me3-Ph89C-Me3-吡啶基 2,4,6-Me3-Ph90C-MeCH(Et)CH2CONMe22,4,6-Me3-Ph91C-MeCH(Et)CH2CH2NMe22,4,6-Me3-Ph92pC-MeNHCH(CH2OMe)22,4-Me2-Ph 44-4593qC-MeN(CH2CH2OMe)22,4-Me2-Ph 油狀物94rC-MeNHCH(Et)CH2OMe 2,4-Me2-Ph 102-10495sC-MeNH-3-戊基 2,4-Me2-Ph 102-10496tC-MeNEt22,4-Me2-Ph 油狀物97uC-MeN(CH2CN)22,4-Me2-Ph 148-15098vC-MeNHCH(Me)CH2OMe 2,4-Me2-Ph102-10499wC-MeOCH(Et)CM2OMe2,4-Me2-Ph油狀物100xC-MeNPr-c-C3H52,4-Me2-Ph油狀物1O1yC-MeNHCH(Me)CH2NMe22,4-Me2-Ph47-48102zC-MeN(c-C3H5)CH2CH2CN2,4-Me2-Ph117-118103aaC-MeN(Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph油狀物104abC-MeN(Bu)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph油狀物105C-MeNHCHPr22,4-Me2-Ph106C-MeNEtBu 2,4-Me2-Ph107C-MeNPr(CH2-c-C3H5) 2,4-Me2-Ph108C-MeNH-3-庚基 2,4-Me2-Ph109C-MeNEt22,4-Me2-Ph110C-MeNHCH(CH2OEt)22,4-Me2-Ph111C-MeNH-3-戊基 2,4-Me2-Ph112C-MeNMePh 2,4-Me2-Ph113C-MeNPr22,4-Me2-Ph114C-MeNH-3-己基 2,4-Me2-Ph115C-Me嗎啉代2,4-Me2-Ph116C-MeN(CH2Ph)CH2CH2OMe 2,4-Me2-Ph117C-MeNHCH(CH2Ph)CH2OMe 2,4-Me2-Ph118C-MeNH-4-四氫吡喃基 2,4-Me2-Ph119C-MeNH-環(huán)戊基 2,4-Me2-Ph120C-Me1,2,3,4-四氫異喹啉基 2,4-Me2-Ph121C-MeCH2-(1,2,3,4-四氫異喹啉基) 2,4-Me2-Ph122C-MeOEt 2,4-Me2-Ph123C-MeOCH(Et)CH2OMe2,4-Me2-Ph124C-MeOCH2Ph 2,4-Me2-Ph125C-MeO-3-戊基 2,4-Me2-Ph126C-MeSEt 2,4-Me2-Ph127C-MeS(O)Et2,4-Me2-Ph128C-MeSO2Et2,4-Me2-Ph3 C-MeCH(CO2Et)22,4-Me2-Ph50-52129C-MeC(Et)(CO2Et)22,4-Me2-Ph130 C-Me CH(Et)CH2OH 2,4-Me2-Ph131 C-Me CM(Et)CH2OMe2,4-Me2-Ph132 C-Me CH(Et)CH2OEt2,4-Me2-Ph133 C-Me CONMe22,4-Me2-Ph134 C-Me COCH32,4-Me2-Ph135 C-Me CH(OH)CH32,4-Me2-Ph136 C-Me C(OH)Ph-3-吡啶基 2,4-Me2-Ph137 C-Me Ph 2,4-Me2-Ph135 C-Me 2-CF3-Ph2,4-Me2-Ph139 C-Me 2-Ph-Ph 2,4-Me2-Ph140 C-Me 3-戊基 2,4-Me2-Ph141 C-Me 環(huán)丁基 2,4-Me2-Ph142 C-Me 3-吡啶基 2,4-Me2-Ph143 C-Me CH(Et)CH2CONMe22,4-Me2-Ph144 C-Me CH(Et)CH2CH2NMe22,4-Me2-Ph145bcC-Me NHCH(CH2OMe)22-Me-4-MeO-Ph 45-46146bdC-Me N(CH2CH2OMe)22-Me-4-MeO-Ph 油狀物147beC-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Ph 86-88148bfC-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-MeO-Ph 油狀物149 C-Me OCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Ph150afC-Me NHCH(CH2OMe)22-Br-4-MeO-Ph 88-90151alC-Me N(CH2CH2OMe)22-Br-4-MeO-Ph 油狀物152agC-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Ph 95-97153 C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-MeO-Ph154 C-Me OCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Ph155 C-Me NMCH(CH2OMe)22-Me-4-NMe2-Ph156 C-Me N(CH2CH2OMe)22-Me-4-NMe2-Ph 油狀物157 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-NMe2-Ph158 C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-NMe2-Ph159 C-Me OCH(Et)CH20Me 2-Me-4-NMe2-Ph160 C-Me NHCH(CH2OMe)22-Br-4-NMe2-Ph161 C-Me N(CH2CH2OMe)22-Br-4-NMe2-Ph162 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-NMe2-Ph163 C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-NMe2-Ph164 C-Me OCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-NMe2-Ph165 C-Me NHCH(CH2OMe)22-Br-4-i-Pr-Ph166C-MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-i-Pr-Ph167C-MeNHCH(Et)CH2OMe2-Br-4-i-Pr-Ph168C-MeN(Pr)CH2CH2CN2-Br-4-i-Pr-Ph169C-MeOCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-i-k-Ph170C-MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-Me-Ph171C-MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-Me-Ph172C-MeNHCH(Et)CH2OMe2-Br-4-Me-Ph173C-MeN(Pr)CH2CH2CN2-Br-4-Me-Ph174C-MeOCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-Me-Ph175arC-MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-Br-Ph108-109176C-MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-Br-Ph177C-MeNHCH(Et)CH2OMe2-Me-4-Br-Ph178C-MeN(Pr)CH2CH2CN2-Me-4-Br-Ph179C-MeOCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-Br-Ph180C-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4,6-Me2-Ph181C-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4,6-Me2-Ph182C-MeNHCH(CH2OMe)24-Br-2,6-(Me)2-Ph183C-MeN(CH2CH2OMe)24-Br-2,6-(Me)2-Ph184C-MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph185C-MeN(CH2CH2CMe)24-i-Pr-2-5Me-Ph186C-MeNHCH(CH2CMe)22-Br-4-CF3-Ph187C-MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-CF3-Ph188C-MeNHCH(CH2CMe)22-Br-4,6-(MeO)2-Ph189C-MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4,6-(MeO)2-Ph190C-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4,6-(MeO)2-Ph191C-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4,6-(MeO)2-Ph192C-MeNHCH(CH2OMe)22,6-(Me)2-4-SMe-Ph193C-MeN(CH2CH2OMe)22,6-(Me)2-4-SMe-Ph194C-MeNHCH(CH2OMe)24-(COMe)-2-Br-Ph195C-MeN(CH2CH2OMe)24-(COMe)-2-Br-Ph196C-MeNHCH(CH2OMe)22,4,6-Me3-吡啶-3-基197C-MeN(CH2CH2OMe)22,4,6-Me3-吡啶-3-基198C-MeNHCH(CH2OMe)22,4-(Br)2-Ph199C-MeN(CH2CH2OMe)22,4-(Br)2-Ph200C-MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph201C-MeN(CH2CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph202C-MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SO2Me-Ph203C-MeN(CH2CH2OMe)24-i-Pr-2-SO2Me-Ph204C-MeNHCM(CH2OMe)22,6-(Me)2-4-SMe-Ph205C-MeN(CH2CM2OMe)22,6-(Me)2-4-SMe-Ph206C-MeNHCH(CH2OMe)22,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph207C-MeN(CH2CH2OMe)22,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph208C-MeNHCH(CH2OMe)22-I-4-i-Pr-Ph209C-MeN(CH2CH2OMe)22-I-4-i-Pr-Ph210C-MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph211C-MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph212C-MeNHCH(CH2OMe)22,4-[SMe]2-Ph213C-MeN(CH2CH2OMe)22,4-[SMe]2-Ph214C-MeNHCH(CH2OMe)22,4-[SO2Me]2-Ph215C-MeN(CH2CH2OMe)22,4-[SO2Me]2-Ph216C-MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph217C-MeN(CH2CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph218C-MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SO2Me-Ph219C-MeN(CH2CH2OMe)24-i-Pr-2-SO2Me-Ph220C-MeNHCH(CH2OMe)22-N(Me)2-4-Me-Ph221C-MeN(CH2CH2OMe)22-N(Me)2-4-Me-Ph222C-MeNHCH(CH2OMe)22-MeS-4,6-(Me)2-Ph223C-MeN(CH2CH2OMe)22-MeS-4,6-(Me)2-Ph224C-MeNHCH(CH2OMe)22-(CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph225C-MeN(CH2CH2OMe)22-(CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph226H NHCH(CH2OMe)22,4-Me2-Ph227H NHCH(CH2OMe)22,4-Me2-Ph228CF3N(CH2CH2OMe)22,4-Me2-Ph229CF3N(CH2CH2OMe)22,4-Me2-Ph230N NHCH(CH2OMe)22,4,6-Me3-Ph231N NHCHPr22,4,6-Me3-Ph232N NEtBu 2,4,6-Me3-Ph233N NPr(CH2-c-C3H5) 2,4,6-Me3-Ph234N N(CH2CH2OMe)22,4,6-Me3-Ph235N NH-3-庚基 2,4,6-Me3-Ph236N NHCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph237N NEt22,4,6-Me3-Ph238NNHCH(CH2OEt)22,4,6-Me3-Ph239NNH-3-戊基 2,4,6-Me3-Ph240NNMePh 2,4,6-Me3-Ph241NNPr22,4,6-Me3-Ph242NNH-3-己基 2,4,6-Me3-Ph243N嗎啉代2,4,6-Me3-Ph244NN(CH2Ph)CH2CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph245NNHCH(CH2Ph)CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph246NNH-4-四氫吡喃基 2,4,6-Me3-Ph247NNH-環(huán)戊基 2,4,6-Me3-Ph248N1,2,3,4-四氫異喹啉基 2,4,6-Me3-Ph249NCH2-(1,2,3,4-四氫異喹啉基) 2,4,6-Me3-Ph250NOEt 2,4,6-Me3-Ph251NOCH(Et)CH2OMe2,4,6-Me3-Ph252NOCH2Ph 2,4,6-Me3-Ph253NO-3-戊基 2,4,6-Me3-Ph254NSEt 2,4,6-Me3-Ph255NS(O)Et2,4,6-Me3-Ph256NSO2Et2,4,6-Me3-Ph257NCH(CO2Et)22,4,6-Me3-Ph258NC(Et)(CO2Et)22,4,6-Me3-Ph259NCH(Et)CH2OH 2,4,6-Me3-Ph260NCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph261NCONMe22,4,6-Me3-Ph262NCOCH32,4,6-Me3-Ph263NCH(OH)CH32,4,6-Me3-Ph264NC(OH)Ph-3-吡啶基 2,4,6-Me3-Ph265NPh2,4,6-Me3-Ph266N2-CF3-Ph 2,4,6-Me3-Ph267N2-Ph-Ph 2,4,6-Me3-Ph268N3-戊基2,4,6-Me3-Ph269N環(huán)丁基2,4,6-Me3-Ph270N3-吡啶基 2,4,6-Me3-Ph271NCH(Et)CH2CONMe22,4,6-Me3-Ph272NCH(Et)CH2CH2NMe22,4,6-Me3-Ph273NNHCH(CH2OMe)22,4-Me2-Ph274NNHCHPr22,4-Me2-Ph275NNEtBu 2,4-Me2-Ph276NNPr(CH2-c-C3H5) 2,4-Me2-Ph277NN(CH2CH2OMe)22,4-Me2-Ph278NNH-3-庚基 2,4-Me2-Ph279NNHCH(Et)CH2OMe 2,4-Me2-Ph280NNEt22,4-Me2-Ph281NNHCH(CH2OEt)22,4-Me2-Ph282NNH-3-戊基 2,4-Me2-Ph283NNMePh 2,4-Me2-Ph284NNPr22,4-Me2-Ph285NNH-3-己基 2,4-Me2-Ph296N嗎啉代2,4-Me2-Ph287NN(CH2Ph)CH2CH2OMe 2,4-Me2-Ph288NNHCH(CH2Ph)CH2OMe 2,4-Me2-Ph289NNH-4-四氫吡喃基 2,4-Me2-Ph290NNH-環(huán)戊基 2,4-Me2-Ph291N1,2,3,4-四氫異喹啉基 2,4-Me2-Ph292NCH2-(1,2,3,4-四氫異喹啉基) 2,4-Me2-Ph293NOEc 2,4-Me2-Ph294NOCH(Et)CH2OMe2,4-Me2-Ph295NOCH2Ph 2,4-Me2-Ph296NO-3-戊基 2,4-Me2-Ph297NSEt 2,4-Me2-Ph298NS(O)Et2,4-Me2-Ph299NSO2Et2,4-Me2-Ph300NCH(CO2Et)22,4-Me2-Ph301NC(Et)(CO2Et)22,4-Me2-Ph302NCH(Et)CH2OH 2,4-Me2-Ph303NCH(Et)CH2OMe 2,4-Me2-Ph304NCONMe22,4-Me2-Ph305NCOCH32,4-Me2-Ph306N CH(OH)CH32,4-Me2-Ph307N C(OH)Ph-3-吡啶基2,4-Me2-Ph308N Ph 2,4-Me2-Ph309N 2-CF3-Ph 2,4-Me2-Ph310N 2-Ph-Ph 2,4-He2-Ph311N 3-戊基 2,4-Me2-Ph312N 環(huán)丁基 2,4-Me2-Ph313N 3-吡啶基2,4-Me2-Ph314N CH(Et)CH2CONMe22,4-Me2-Ph315N CH(Et)CH2CH2NMe22,4-Me2-Ph316anC-Me NEt22-Br-4-MeO-Ph油狀物317amC-Me NH-3-戊基 2-Br-4-MeO-Ph油狀物318ajC-Me NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph 101-103319aoC-Me NH(c-C3H5) 2,4-Me2-Ph 油狀物320akC-Me 嗎啉代 2,4,6-Me3-Ph139-141321aPC-Me NHCH(CH2OMe)22-CN-4-Me-Ph 152-153322aqC-Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2,4,6-Me3-Ph149-151324asC-Me NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe2-Me-4-Br-Ph 115-117325atC-Me NHCH(CH2OMe)22,5-Me2-4-MeO-Ph55-57326auC-Me N(CH2CH2OMe)22,5-Me2-4-MeO-Ph72327avC-Me NH-3-戊基2,5-Me2-4-MeO-Ph45-47328awC-Me NEt22,5-Me2-4-MeO-Ph油狀物329axC-Me NHCH(CH2OMe)22-Cl-4-MePh 80-81330ayC-Me NCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4-MePh 77-79331azC-Me N(CH2CH2OMe)22-Cl-4-MePh 油狀物332baC-Me (S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Cl-4-MePh 139-140333bbC-Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2,5-Me2-4-MeOPh 120-122334bgC-Me NEt22-Me-4-MeO8h 油狀物335bhC-Me OEt 2-Me-4-MeOPh 油狀物336biC-Me (S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Me-4-MeOPh 油狀物337bjC-Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2-Me-4-MeOPh 129338bkC-Me NHCH(CH2CH2OEt)22-Me-4-MeOPh 無定形339C-Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2,4-Cl2-Ph 109-110340C-Me (S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2,4-Cl2-Ph 93-94341C-Me NH-3-戊基2-Me-4-BrPh 118-119342C-Me N(CH2CH2OMe)22-Me-4-BrPh 油狀物343C-MeNHCH(CH2-iPr)CM2OMe 2,4-Me2-Ph 油狀物344C-MeNHCH(Pr)CH2OMe 2,4-Me2-Ph 94-95345C-MeNHCH(Et)CH2OEt 2,4-Me2-Ph 76-77346C-MeNHCH(CH2OMe)CH2CH2OMe 2-Me-4-Me2NPh 油狀物347C-MeNEt22-Me-4-ClPh 油狀物348C-MeNH-3-戊基 2-Me-4-ClPh 122-124349C-MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-ClPh 油狀物350C-MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-ClPh 122-123351C-MeNEt22-Me-4-ClPh 油狀物352C-MeNEt22-Cl-4-MePh 油狀物353C-MeNH-3-戊基 2-Cl-4-MePh 120-121354C-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4-MeOPh355blC-MeN(CM2CH2OMe)22-Cl-4-MeOPh油狀物356bmC-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh108-110357bnC-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4-MeOPh127-129358boC-MeNEt22-Cl-4-MeOPh油狀物359bpC-MeNH-3-戊基 2-Cl-4-MeOPh77-79360C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh361C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh362C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOPh363C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOPh364C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh365C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh366C-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4,5-(MeO)2Ph367C-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4,5-(MeO)2Ph368C-MeNHCH(Et) CH2OMe2-Cl-4,5-(MeO)2Ph369C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph370C-MeNEt22-C1-4,5-(MeO)2Ph371C-MeNH-3-戊基2-Cl-4,5-(MeO)2Ph372C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph373C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph374bqC-MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4,5-(MeO)2Ph 137-138375C-MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4,5-(MeO)2Ph376brC-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4,5-(MeO)2Ph 147-148377C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4,5-(MeO)2Ph378bsC-MeNEt22-Br-4,5-(MeO)2Ph 52-58379C-MeNH-3-戊基 2-Br-4,5-(MeO)2Ph380C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Br-4,5-(MeO)2Ph381C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Br-4,5-(MeO)2Ph382C-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4,6-(MeO)2Ph383C-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4,6-(MeO)2Ph384C-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph385C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph396C-MeNEt22-Cl-4,6-(MeO)2Ph387C-MeNH-3-戊基 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph388C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Cl-4,6-(MeO)2Ph389C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Cl-4,6-(MeO)2Ph390C-MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4,6-(MeO)2Ph391C-MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4,6-(MeO)2Ph392C-MeNHCH(Et)CH2OMe2-Me-4,6-(MeO)2Ph393C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me-4,6-(MeO)2Ph395C-MeNEt22-Me-4,6-(MeO)2Ph396C-MeNH-3-戊基 2-Me-4,6-(MeO)2Ph397C-MeNHCH(Et)CM2CH2OMe2-Me-4,6-(MeO)2Ph398C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Me-4,6-(MeO)2Ph399C-MeN(c-Pr)CM2CH2CN 2-Br-4,6-(MeO)2Ph400C-MeNEt22-Br-4,6-(MeO)2Ph401C-MeNH-3-戊基 2-Br-4,6-(MeO)2Ph402C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Br-4,6-(MeO)2Ph403C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Br-4,6-(MeO)2Ph404C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Me-4-MeOPh405C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Me-4-MeOPh406C-MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-MePh407C-MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-MePh408C-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MePh409C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh410C-MeNEt22-MeO-4-MePh411C-MeNH-3-戊基 2-MeO-4-MePh412C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-MeO-4-MePh413C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-MeO-4-MePh414C-MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-MePh415C-MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-MePh416C-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MePh417C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh418C-MeNEt22-MeO-4-MePh419C-MeNM-3-戊基 2-MeO-4-MePh420C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh421C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh423btC-MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-ClPh油狀物424C-MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-ClPh425C-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-ClPh426C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-ClPh427C-MeNEt22-MeO-4-ClPh428C-MeNH-3-戊基 2-MeO-4-ClPh429C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-ClPh430C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-ClPh表1注釋1a) 分析計算值C,52.69,H,5.17,N,17.07,Cl,17.28；實測值C,52.82,H,5.06,N,16.77,Cl,17.50.b)CI-HRMS計算值406.1565,實測值405.1573(M+H)；分析計算值C:59.11；H:6.20；N:17.23；Cl17.45；實測值C:59.93；H:6.34；N:16.50；Cl16.95；NMR(CDCl3,300 MHz):0.95(t,J=8,4H),1.30-1.40(m,4H),1.50-1.75(m,4H),2.35(s,3H),2.48(s,3H),4.30-4.45(m,1H),6.15(d,J=8,1H),7.30(s,2H),7.50(s,1H)c)CI-HRMS計算值392.1409，實測值392.1388(M+H)；NMR(CDCl3,300 MHz):1.00(t,J=8,3H),1.35(t,J=8,3H),1.41(q,J=8,2H),1.65-1.85(m,2H),2.30(s,3H),2.40(s,3H),3.85-4.20(m,4H),7.30(s,2H),7.50(s,1H).d)CI-HRMS計算值404.1409,實測值404.1408(M+H)；NMR(CDCl3,300 MHz):0.35-0.45(m,2H),0.52-0.62(m,2H),0.98(t,J=8,3H),1.70-1.90(m,2H),
2.30(s,3H),2.40(s,3H),3.85-4.02(m,2H),4.02-4.20(m,2H),7.30(s,2H),7.50(s,1H).e) CI-HRMS計算值424.1307,實測值424.1307(M+H):
NMR(CDCl3,300MHz):2.28(s,3H),2.40(s,3H),3.40(s,6H),3.75(t,J=8,4H),4.20-4.45(m,4H),7.30(s,2H),7.50(s,1H).f) CI-HPMS計算值406.1565，實測值406.1578(M+H)；NMR(CDCl3,300MHz):0.90(t,J=8,3H),1.00(t,J=8,3H),1.28-1.45(m,4H),1.50-1.80(m,4H),2.35(s,3H),2.50(s,3H),4.20-4.35(m,1H),6.10-6.23(m,1H),7.30(s,2H),7.50(s,1H).g) CI-HPMS計算值394.1201，實測值394.1209(M+H)；NMR(CDCl3,300MHz):1.02(t,J=8,3H),1.65-1.90(m,2H),2.35(s,3H),2.48(s,3H),3.40(s,3H),3.50-3.60(m,2H),4.35-4.45(brs,1H),6.50-6.60(m,1H),7.30(s,2H),7.50(s,1H).h) CI-HPMS計算值364.1096，實測值364.1093(M+H)；分析計算值C:56.05；H:5.27；N:19.23；Cl:
19.46；實測值C:55.96；H:5.24；N:18.93；Cl:
19.25；NMR(CDCl3,300MHz):1.35(t,J=8,6H),2.30(3,3H),2.40(s,3H),3.95-4.15(m,4H),7.30(s,2H),7.50(d,J=1,1H).i) CI-HPMS計算值438.1464，實測值438.1454(M+H)；NMR(CDCl3,300MHz):1.22(t,J=8,6H),2.35(s,3H),2.47(s,3H),3.39(q,J=8,4H),3.65(dd,J=8,1,2H),3.73(dd,J=8,1,2H),4.55-4.65(m,1H),6.75(d,J=8,1H),7.30(d,J=1,2H),7.50(s,1H).j) CI-HPMS計算值378.1252，實測值378.1249(M+H)；分析計算值C:57.15；H:5.61；N:18.51；Cl:
18.74；實測值C:57.56；H:5.65；N:18.35；Cl:
18.45；NMR(CDCl3,300MHz):1.00(t,J=8,6H),1.55-1.70(m,2H),1.70-1.85(m,2H),2.35(s,3H),2.50
(s,3H),4.15-4.25(m,1H),6.18(d,J=8,1H),7.30(s,2H),7.50(s,1H).k) CI-HRMS計算值398.0939，實測值398.0922(M+H)；分析計算值C:60.31；H:4.30；N:17.58；Cl:
17.80；實測值C:60.29；H:4.59；N:17.09；Cl:
17.57；NMR(CDCl3,300MHz):2.05(s,3H),2.50(s,3H),3.78(s,3H),7.20-7.45(m,7H),7.50(d,J=1,1H).l) CI-HRMS計算值392.1409，實測值392.1391(M+H)；NMR(CDCl3,300MHz):0.98(t,J=8,6H),1.70-1.85(m,4H),2.30(s,3H),2.40(s,3H),3.80-4.10(m,4H),7.30(s,2H),7.50(d,J=1,1H).m) CI-HRMS計算值392.1409，實測值392.1415(M+H)；分析計算值C:58.17；H:5.92；N:17.85；Cl:
18.07；實測值C:58.41；H:5.85；N:18.10；Cl:
17.75；NMR(CDCl3,300MHz):0.90-1.05(m,6H),1.35-1.55(m,2H),1.55-1.85(m,4H),2.35(s,3H),2.48(s,3H),4.20-4.35(m,1H),6.15(d,J=8,1H),7.30(s,2H),7.S0(d,J=1,1H).n) CI-HRMS計算值337.0623，實測值337.0689(M+H)；分析計算值C:53.43；H:4.18；N:16.62；Cl:
21.03,實測值C:53.56；H:4.33；N:16.56；Cl:
20.75；NMR(CDCl3,300MHz):1.60(t,J=8,3H),2.40(s,3H),2.55(s,3H),4.80(q,J=8,2H),7.30(d,J=8,1H),7.35(dd,J=8,1,1H),7.55(d,J=1,1H).o) CI-HRMS計算值383.2321，實測值383.2309(M+H)；NMR(CDCl3,300MHz):2.00(s,6H),2.20(s,3H),2.30(s,3H),2.45(s,3H),3.45(s,6H),3.61(dd,J=8,8,2H),3.70(dd,J=8,8,2H),4.60-4.70(m,1H),6.70(d,J=8,1H),6.94(s,2H).p) CI-HRMS計算值370.2243，實測值370.2246(M+H)；
分析計算值C:65.02；H:7.38；N:18.96；實測值C:65.22；H:7.39；N:18.71；NMR(CDCl3,300MHz):2.18(s,3H),2.30(s,3H),2.45(s,3H),3.45(s,6H),3.60(dd,J=8,8,2H),3.69(dd,J=8,8,2H),4.60-4.70(m,1H),6.70(d,J=8,1H),7.05(d,J=8,1H),7.07(d,J=8,1H),7.10(s,1H).q) CI-HRMS計算值384.2400，實測值384.2393(M+H)；NMR(CDCl3,300MHz):2.16(s,3H),2.25(s,3H),2.35(s,3H),2.39(s,3H),3.40(s,6H),3.77(t,J=8,4H),4.20-4.45(m,4H),7.02(d,J=8,1H)7.05(s,1H),7.10(d,J=7,1H).r) CI-HRMS計算值354.2294，實測值354.2271(M+H)；分析計算值C:67.96；H:7.71；N:19.81；實測值C:67.S6；H:7.37；N:19.60；NMR(CDCl3,300MHz):1.03(t,J=8,3H),1.65-1.88(m,2H),2.17(s,3H),2.30(s,3H),2.35(s,3H),2.45(s,3H),3.40(s,3H),3.50-3.62(m,2H),4.30-4.45(m,1H),6.51(d,J=8,1H),7.04(d,J=8,1H),7.10(d,J=8,1H),7.12(s,1H).s) CI-HRMS計算值338.2345，實測值338.2332(M+H)；分析計算值C:71.18；H:8.06；N:20.75；實測值C:71.43；H:7.80；N:20.70；NMR(CDCl3,300MHz):1.00(t,J=8,6H),1.55-1.70(m,2H),1.70-1.85(m,2H),2.19(s,3H),2.30(s,3H),2.35(s,3H),2.46(s,3H),4.15-4.26(m,1H),6.17(d,J=8,1H),7.06(d,J=8,1H),7.10(d,J=1,1H),7.13(s,1H).t) CI-HRMS計算值324.2188，實測值324.2188(M+H)；NMR(CDCl3,300MHz):1.25(t,J=8,6H),2.16(s,3H),2.28(s,3H),2.35(s,3H),2.40(s,3H),3.95-4.20(m,4H),7.05(dd,J=8,1,1H),7.07(s,1H),7.10(d,J=1,1H)u) CI-HRMS計算值346.1780，實測值346.1785(M+H)；分析計算值C:66.07；H:5.54；N:28.39；實測值C:66.07；H:5.60；N:27.81；
NMR(CDCl3,300 MHz):2.15(s,3H),2.32(s,3H)2.17(s,3H),2.52(s,3H),5.25-5.35(m,4H),7.08(s,2H),7.15(s,1H).v) CI-HRMS計算值340.2137，實測值340.2137(M+H)；分析計算值C:67.23；H:7.42；N:20.63；實測值C:67.11；H:7.39；N:20.26；NMR(CDCl3,300 MHz):1.40(d,J=8,3H),2.16(s,3H),2.32(s,3H),2.35(s,3H),2.47(s,3H),3.42(s,3H),3.50-3.60(m,2H),4.50-4.15(m,1H),6.56(d,J=8,1H),7.00-7.15(m,3H).w) CI-HRMS計算值355.2134，實測值355.2134(M+H)；NMR(CDCl3,300MHz):1.05(t,J=8,3H),1.85-2.00(m,2H),2.17(s,3H),2.36(s,6H),2.50(s,3H),3.41(s,3H),3.45(dd,J=8,3,1H),3.82(dd,J=8,1,1H),5.70-5.80(m,1H),7.00-7.20(m,3H).x) CI-HRMS計算值364.2501，實測值364.2501(M+H)；NMR(CDCl3,300MHz):0.35-0.43(m,2H),0.50-0.60(m,2H),0.98(t,J=8,3H),1.20-1.30(m,1H),1.72-1.90(m,2H),2.18(s,3H)2.2 8(s,3H),2.35(s,3H),2.40(s,3H),3.88-4.03(m,2H),4.03-4.20(m,2H),7.00-7.15(m,3H).y) CI-HRMS計算值353.2454，實測值353.2454(M+H)；分析計算值C:68.15；H:8.02；N:23.84；實測值C:67.43；H:7.81；N:23.45；NMR(CDCl3,300MHz):1.38(d,J=8,3H),2.18(s,3H),2.30-2.40(m,12H),2.4793,3H),2.60-2.75(m,2H),4.30-4.50(m,1H),6.60-6.70(m,1H),7.00-7.15(m,3H).z) CI-HRMS計算值361.2140，實測值361.2128(M+H)；NMR(CDCl3,300MHz):0.75-0.83(m,2H),1.00-1.10(m,2H),2.17(s,3H),2.30(s,3H),2.36(s,3H),2.47(s,3H),2.85(t,J=8,2H),3.30-3.40(m,1H),4.40-4.55(m,2H),7.00-7.18(m,3H).aa) CI-HRMS計算值363.2297，實測值363.2311(M+H)；
NMR(CDCl3,300 MHz):1.01(t,3H,J=8),1.75-1.90(m,2H),2.15(s,3H),2.19(s,3H),2.35(s,3H),2.40(s,3H),2.40(s,3H),2.98(t,2H,J=8),3.97-4.15(m,2H),4.15-4.30(m,2H),7.03(d,1H,1H),7.08(d,1H,J=8),7.10(s,1H).ab) CI-HRMS計算值3 63.2297，實測值363.2295(M+H)；NMR(CDCl3,300MHz):1.01(t,3H,J=8),1.35.
1.55(m,2H),1.75-1.90(m,2H),2.15(s,3H),2.30(s,3H),2.36(s,3H),2.46(s,3H),4.10-4.30(m,2H),4.95-5.10(br s,2H),7.05(d,1H,J=8),7.10(d,1H,J=8),7.15(s,1H).ac) CI-HRMS計算值368.2450，實測值368.2436；分析計算值C,68.62,H,7.95,N,19.06；實測值C,68.73,H,7.97,N,19.09；NMR(CDCl3,300MHz):1.05(t,J=8,3H),1.70-1.90(m,2H),2.01(d,J=3,6H),2.20(s,3H),2.30(s,3H),2.46,2.465(s,s,3H),3.42,3.48(s,s,3H),3.53-3.63(m,2H),4.35-4.45(m,1H),6.73(d,J=8,1H),6.97(s,2H).(ad) CI-HRMS計算值352.2501，實測值352.2500(M+H) 分析計算值C:71.76；H:8.33；N:19.92,實測值C:71.55；H:8.15；N:19.28；NMR(CDCl3,300MHz):1.01(t,J=8,6H),1.58-1.70(m,2H),1.70-1.85(m,2H),2.02(s,6H),2.19(s,3H),2.45(s,3H),4.12-4.28(m,1H),6.18(d,J=8,1H),6.95(s,2H).(ae) CI-HRMS計算值398.2556，實測值398.2551(M+H)； 分析計算值C:66.47；H:7.86；N:17.62,實測值C:66.74；H:7.79；N:17.70；NMR(CDCl3,300MHz):2.00(s,6H),2.12(s,3H),2.30(s,3H),2.37(s,3H),3.40(s,6H),3.78(t,J=8,4H),4.25-4.40(m,4H),6.93(s,2H).(af) CI-HRMS計算值4 50.1141，實測值450.1133(M+H)；分析計算值C:50.67；H:5.37；N:15.55；Br:
17.74；實測值C:52.36；H:5.84；N:14.90；Br:
17.44；
NMR(CDCl3,300MHz):2.32(s,3H),2.57(s,3H),3.42(s,6H),3.60(q,J=8,2H),3.69(q,J=8,2H),3.82(s,3H),4.60-4.70(m,1H),6.73(d,J=8,1H),6.93(dd,J=8,1,1H),7.22(d,J=8.
1H).ag) CI-HRMS計算值434.1192，實測值434.1169(M+H)；分析計算值C:52.54；H:5.58；N:16.12；Br:
18.40；實測值C:52.57；H:5.60；N:15.98；Br:
18.22；NMR(CDCl3,300MHz):1.00-1.07(m,3H),1.65-1.85(m,2H),2.35(s,3H),2.46,2.47(s,s,3H),3.40,3.45(s,s,3H),3.83(s,3H),4.35-4.45(m,1H),6.55(d,J=8,1H),6.92(dd,J=8,1,1H),7.20-7.30(m,2H).ah) CI-HRMS計算值337.2266，實測值337.2251(M+H)；分析計算值C:70.18；H:8.06；N:20.75；實測值C:70.69；H:7.66；N:20.34；NMR(CDCl3,300MHz):1.35(t,J=8,6H),2.01(s,6H),2.15(s,3H),2.30(s,3H),2.38(s,3H),4.07(q,J=8,4H),6.93(s,2H).ai) CI-HRMS計算值412.2713，實測值412.2687(M+H)；分析計算值C:67.13；H:8.08；N:17.02；實測值C:67.22；H:7.85； N:17.13；NMR(CDCl3,300 MHz):1.24(t,J=8,6H),2.00(s,6H),2.20(s,3H),2.30(s,3H),2.4 3(s,3H),3.60(q,J=8,4H),3.66(dd,J=8,3,2H),3.75(dd,J=8,3,2H),4.55-4.65(m,1H),6.75(d,J=8,1H),6.95(s,2H).aj) CI-HRMS計算值398.2556，實測值398.2545(M+H)；分析計算值C:66.47；H:7.86；N:17.62；實測值C:66.87；H:7.62； N:17.75；NMR(CDCl3,300MHz):1.95-2.10(m,8H),2.20(s,3H),2.32(s,3H),2.44(s,3H),3.38(s,3H),3.42(s,3H),3.50-3.70(m,4H),4.58-4.70(m,1H),6.87(d,J=8,1H),6.95(s,2H).ak) CI-HRMS計算值338.1981，實測值338.1971(M+H)；
分析計算值C:67.63；H:6.87；N:20.06；實測值C:67.67；H:6.82；N:20.31；NMR(CDCl3,300 MHz):2.15(s,3H),2.29(s,3H),2.35(s,3H),2.43(s,3H),3.90(t,J=8,4H),4.35-4.45(m,4H),7.00-7.15(m,3H).al) CI-HRMS計算值464.1297，實測值464.1297(M+H)；NMR(CDCl3,300MHz):2.28(s,3H),2.40(s,3H),3.40(s,6H),3.75(t,J=8,4H),3.83(s,3H),4.20-4.50(m,4H),6.93(dd,J=8,1,1H),7.20(s,1H),7.24(d,J=1,1H).am) CI-HRMS計算值418.1242,實測值418.1223(M+H)；NMR(CDCl3,300 MHz):1.00(t,d,J=8,1,6H),1.55-1.75(m,4H),2.34(s,3H),2.49(s,3H),2.84(s,3H),4.15-4.27(m,1H),6.19(d,J=8,1H),6.93(dd,J=8,1,1H),7.21-7.30(m,2H).an) CI-HRMS計算值404.1086，實測值404.1079(M+H)；NMR(CDCl3,300 MHz):1.35(t,J=8,6H),2.28(s,3H),2.40(s,3H),3.83(s,3H),3.90-4.08 (m,2H),4.08-4.20(m,2H),6.92(dd,J=8,1,1H),7.20-7.25(m,2H).ao) CI-HRMS計算值308.1875，實測值308.1872(M+H)；NMR(CDCl3,300MHz):0.75-0.80(m,2H),0.93-1.00(m,2H),2.16(s,3H),2.28(s,3H),2.35(s,3H),2.53(s,3H),3.00-3.10(m,1H),6.50-6.55(m,1H),7.00-7.15(m,3H).ap) CI-HRMS計算值397.1988，實測值397.1984(M+H)；NMR(CDCl3,300 MHz):2.43(s,3H),2.50(s,3H),3.43(s,3H),3.61(dd,J=8,8,2H),3.69(dd,J=8,8,2H),3.88(s,3H),4.58-4.70(m,lH),6.75(d,J=8,1H),7.20(dd,J=8,1,1H),7.25(d,J=1,1H),7.40(s,1H).aq) CI-HRMS計算值375.2297，實測值375.2286(M+H)；分析計算值C:70.56；H:7.01；N:22.44；實測值C:70.49；H:6.99；N:22.45；NMR(CDCl3,300 MHz):0.79-0.85(m,2H),1.00-1.05(m,1H),2.00(s,6H),2.19(s,3H),2.32(s,3H),
2.44(s,3H),2.84(t,J=8,2H),3.30-3.40(m,1H),4.50(t,J=8,2H),6.95(s,2H).ar) CI-HRMS計算值434.1192，實測值434.1189(M+H)；分析計算值C:52.54；H:5.58；N:16.12；Bt:
18.40；實測值C:52.75；H:5.59；N:16.09；Bt:
18.67；NMR(CDCl3,300 MHz):2.19(s,3H),2.30(s,3H),2.47(s,3H),3.43(s,6H),3.60(dd,J=8,8,2H),3.70(dd,J=8,8,2H),4.58-4.70(m,1H),6.71(d,J=8,1H),7.08(d,J=8,1H),7.37(dd,J=8,1,1H),7.45(d,J=1,1H).as) CI-HRMS計算值448.1348，實測值448.1332(M+H)；分析計算值C:53.58；H:5.85；N:16.62；Br:
17.82；實測值C:53.68；H:5.74；N:15.52；Bt:
13.03；NMR(CDCl3,300MHz):1.95-2.10(m,2H),2.20(s,3H),2.30(s,3H),2.47(s,3H),3.38(s,3H),3.41(s,3H),3.50-3.67(m,4H),4.55-4.70(m,1H),6.89(d,J=8,1H),7.05(d,J=8,1H),7.35(dd,J=8,1,1H),7.47(d,J=1,1H).at) CI-HRMS計算值400.2349，實測值400.2348(M+H)；分析計算值C:C:63.14；H:7.32；N:17.53；實測值C:63.40；H:7.08；N:17.14；NMR(CDCl3,300MHz):2.16(s,3H),2.20(s,3H),2.30(s,3H),2.46(s,3H),3.42(s,6H),3.60(q,J=8,2H),3.70(q,J=8,2H),3.85(s,3H),4.59-4.70(m,1H),6.70(d,J=8,1H),6.76(s,1H),6.96(s,1H).au) CI-HRMS計算值414.2505，實測值414.2493(M+H)；NMR(CDCl3,300MHz):2.15(s,3H),2.19(s,3H),2.25(s,3H),2.40(s,3H),3.40(s,6H),3.76(t,J=8,4H),3.84(s,3H),4.20-4.45(m,4H),6.77(s,1H),6.93(s,1H).av) CI-HRMS計算值368.2450，實測值368.2447(M+H)；NMR(CDCl3,300MHz):1.00(t,J=8,6H),1.55-1.85(m,4H),2.19(s,3H),2.20(s,3H),2.30(s,
3H),2.47(s,3H),3.88(s,3H),4.10-4.30(m,1H),6.15(d,J=8,1H),6.78(s,1H),6.98(s,1H).aw) CI-HRMS計算值353.2216，實測值353.2197(M+H)；NMR(CDCl3,300MHz):1.35(t,J=8,6H),2.17(s,3H),2.19(s,3H),2.28(s,3H),2.40(s,3H),3.85(s,3H),3.90-4.20(m,4H),6.78(s,1H),6.95(s,1H).ax) CI-HRMS計算值390.1697，實測值390.1688(M+H)；分析計算值C:58.53；H:6.20；N:17.96；Cl:
9.09；實測值C:58.95；H:6.28；N:17.73；Cl:9.15；NMR(CDCl3,300MHz):2.35(s,3H),2.37(s,3H),2.48(s,3H),3.42(s,6H),3.60(dd,J=8,8,2H)3.68(dd,J=8,8,2H),4.59-4.72(m,1H),6.72(d,J=8,1H),7.12(d,J=8,1H),7.23(d,J=8,1H),7.32(s,1H).ay) CI-HRMS計算值374.1748，實測值374.1735(M+H)；分析計算值C:61.04；H:6.47；N:18.73；Cl:
9.48；實測值C:61..47；H:6.54；N:18.23；Cl:9.61:
NMR(CDCl3,300 MHz):1.01(c,J=8,3H),1.62-1.88(m,4H),2.35(s,3H),2.37(s,3H),2.48(d,J=1,3H),3.40,3.45 ( s,s,3H),3.50-3.64(m,2H),4.38-4.47(m,1H),6.53(d,J=8,1H),7.12(d,J=8,1H),7.07(d,J=8,1H),7.12(s,1H).az) CI-HRMS計算值404.1853，實測值404.1839(M+H)；NMR(CDCl3,300 MHz):2.29(s,3H),2.38(s,3H),2.40(s,3H),3.40(s,6H),3.76(t,J=8,4H),4.20-4.45(m,4H),7.11(d,J=8,1H),7.22(d,J=8,1H),7.31(s,1H).ba) CI-HRMS計算值404.1853，實測值404.1859(M+H)；分析計算值C:59.47；H:6.50；N:17.34；Cl:8.79；實測值C:59.73；H:6.46；N:17.10；Cl:8.73；NMR(CDCl3,300MHz):1.95-2.08(m,2H),2.35(s,3H),2.38(s,3H),2.46(s,3H),3.38(s,3H),3.41(s,3H),3.50-3.65(m,4H),4.56-4.70(m,1H),6.85(d,J=8,1H),7.12(d,J=8,1H),7.45(d,J=8,1H),7.32(s,1H).bb) CI-HRMS計算值391.2246,實測值391.2258(M+H)；分析計算值C:67.67；H:6.71；N:21.52；實測值C:
67.93；H:6.70；N:21.48；NMR(CDCl3,300MHz):0.76-0.84(m,2H),0.84-0.91(m,2H),1.00-1.08(m,2H),2.15(s,3H),2.20(s.
3H),2.29(s,3H),2.45(s,3H),2.85(t,J=8,2H),3.28-3.30(m,1H),3.85(s,3H),6.78(s,1H),6.95(s,1H).bc) CI-HRMS計算值386.2192，實測值386.2181(M+H)；分析計算值C:62.32；H:7.06；N:18.17；實測值C:
62.48；H:6.83；N:18.15；NMR(CDCl3,300 MHz):7.1(d,1H,J=8),6.9(d,1H,J=1),6.8(dd,1H,J=8,1),6.7(bt.d,1H,J=8),4.7-4.6(m,1H),3.85(s,3H),3.70-3.55(m,4H),3.45(s,6H),2.5(s,3H),2.3(s,3H),2.15(s,3H).bd) CI-HRMS計算值400.2349，實測值400.2336(M+H)；NMR(CDCl3,300MHz):7.1(d,1H,J=7),6.85(d,1H,J=1),6.75(dd,1H,J=7,1),4.45-4.25(bt.s,4H),3.75(t,4H,J=7),3.4(s,6H),2.4(s,3H),2.25(s,3H),2.15(s,3H).be) CI-HRMS計算值370.2243，實測值370.2247(M+H)；分析計算值C:65.02；H:7.38；N:18.96；實測值C:
65.28；H:7.27；N:18.71；NMR(CDCl3,300MHz):7.1(d,1H,J=8),6.85(d,1H,J=1),6.8(dd,1H,J=8,1),6.5(bt.d,1H,J=1),4.5-4.3(m,1H),3.85(s,3H).,3.65-3.5(m,2H),3.4(s,2H),2.5(s,3H),2.3(s,3H),2.2(s,3H),1.9-1.7(m,2H),1.05(t,3H,J=7).bf) CI-HRMS計算值379.2246，實測值379.2248(M+H)；NMR(CDCl3,300MHz):7.1(d,1H,J=8),6.85(d,1H,J=1),6.8(dd,1H,J=8,1),4.3-4.0(m,4H),3.85(s,3H),3.0(t,2H,J=7),2.45(s,3H),2.3(s,3H),2.2(s,3H),1.9-1.8(m,2H),1.0(t,3H,J=7).bg) CI-HRMS計算值340.2137，實測值340.2122(M+H)；
NMR(CDCl3,300 MHz):7.1(d,1H,J=8),6.85(d,1H,J=1),6.75(dd,1H,J=8,1),4.2-4.0(br.m,4H),3.85(s,3H,2.4(s,3H),2.3(s,3H),2.2(s,3H),1.35(t,6H,J=7).bh) CI-HRMS計算值313.1665，實測值313.6664(M+H).bi) CI-HRMS計算值400.2349，實測值400.2346(M+H)；NMR(CDCl3,300MHz):7.1(d,1H,J=7),6.9-6.75(m,3H),4.7-4.55(m,1H),3.8(s,3H),3,7-3.5(m,4H),3.45(s,3H),3.35(s,3H),2.5(s,3H),2.3(s,3H),2.2(s,3H),2.1-1.95(m,2H).bj) CI-HRMS計算值377.2090，實測值377.2092(M+H)；分析計算值C:67.00；H:6.44；N:22.32；實測值C:
67.35；H:6.44；N:22.23；NMR(CDCl3,300 MHz):7.1(d,1H,J=8),6.9(d,1H,J=1),6.8(dd,1H,J=8,1),4.55-4.4(m,2H),3.85(s,3H),3.4-3.3(m,1H),2.85(t,2H,J=7),2.5(s,3H),2.3(s,3H),2.2(s,3H),1.1-1.0(m,2H),0.85-0.75(m,2H).bk) CI-HRMS計算值413.2427，實測值413.2416(M+H)；NMR(CDCl3,300Hz):7.1(d,1H,J=8),6.85(d,1H,J=1),6.75(dd,1H,J=8,1),4.6(m,1H),3.85(s,3H),3.75-3.6(m,4H),3.6(q,4H,J=7),2.5(s,3H),2.3s,3H),2.2(s,3H),1.25(t,6H,J=7).bl) CI-HPMS計算值420.1802，實測值420.1825(M+H)；bm) CI-HPMS計算值390.1697，實測值390.1707(M+H)；bn) CI-HRMS計算值397.1465，實測值397.1462(M+H)；bo) CI-HPMS計算值360.1513，實測值360.1514(M+H)；bp) CI-HRMS計算值374.1748，實測值374.1737(M+H)；bq) CI-HRMS計算值479.1155，實測值479.1154(M+H)；br) CI-HRMS計算值463.1219，實測值463.1211(M+H)；分析計算值C:51.96,H:5.23,N,15.15,Br；17.28；實測值C:52.29,H:5.62,N:14.79,Br；17.47bs) CI-HPMS計算值433.1113，實測值433.1114(M,79Br)；bt) NH3-CIMS計算值406，實測值406(M+H)+；NMR(CDCl3,300MHz):δ7.28(d,J=10Hz,1H),7.03(d,J=8Hz,1H),6.96(s,1H),6.7(d,J=9,1H),4.63(m,1H),3.79(s,3H),3.6(m,4H),3.42(s,6H),2.47(s,3H),2.32(s,3H).
實施例4312,4,7-二甲基-8-(4-甲氧基-2-甲基苯基)[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪的制備(式1，其中R3為CH3,R1為CH3,Z為C-CH3,Ar為2,4-二甲基苯基)將5-乙脒基-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡唑乙酸鹽(602mg,2mmol)與飽和的碳酸氫鈉溶液(10ml)混合。用乙酸乙酯將該水溶性混合物萃取三次。經硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并真空濃縮。殘留物溶于甲苯(10ml)中，向該懸浮液中加入原乙酸三甲酯(0.36g,3mmol)。于氮氣環(huán)境下，將該反應混合物加熱至回流溫度，并攪拌16小時。冷卻至室溫后，真空濃縮該反應混合物，得到油狀固體。柱層析(氯仿∶甲醇=9∶1)，真空去除溶劑后得到黃色粘的油狀物(Rf=0.6,210mg,37％產率)NMR(CDCl3,300MHz),7.15(d,1H,J=8),6.9(d,1H,J=1),6.85(dd,1H,J=8,1),3.85(s,3H),2.95(s,3H),2.65(s,3H),2.4(s,3H),2.15(s,3H)；CI-HRMS計算值283.1559，實測值283.1554(M+H)。
實施例4327-羥基-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(式1，其中A為CH,R1為Me,R3為OH,Z為C-Me,Ar為2-氯-4-甲基苯基)在攪拌下，將5-氨基-4-(2-氯-4-甲基苯基)-3-甲基吡唑(1.86g,8.4mmol)溶于冰乙酸(30ml)中。然后向產生的溶液中滴加乙酰乙酸乙酯(1.18ml,9.2mmol)。然后將該反應混合物加熱至回流溫度，攪拌16小時，冷卻至室溫。加入乙醚(100ml)，過濾收集產生的沉淀。真空干燥得到白色固體(1.0g,42％產率)NMR(CDCl3,300MHz),8.70(br.s1H),7.29(s,1H),7.21-7.09(m,2H),5.62(s,1H),2.35(s,6H),2.29(s,3H)；CI-MS:288(M+H)。
實施例4337-氯-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(式1，其中A為CH,R1為Me,R3為Cl,Z為C-Me,Ar為2-氯-4-甲基苯基)于回流溫度下，將7-羥基-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.0g,3.5mmol)、三氯氧化磷(2.7g,1.64ml,17.4mmol)、N,N-二乙基苯胺(0.63g,0.7ml,4.2mmol)和甲苯(20ml)混合物攪拌3小時，然后冷卻至室溫。真空去除揮發(fā)物。殘留物經快速層析(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)得到7-氯-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(900mg,84％產率)，為黃色油狀物NMR(CDCl3,300 MHz):7.35(s,1H),7.28-7.26(m,1H),71.6(d,1H,J=7),6.80(s,1H),2.55(s,3H),2.45(s,3H),2.40(s,3H)；CI-MS:306(M+H)。
實施例4347-(戊基-3-氨基)-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(式1，其中A為CH,R1為Me,R3為戊基-3-氨基，Z為C-Me,Ar為2-氯-4-甲基苯基)于150℃，將3-戊胺(394mg,6.5mmol)和7-氯-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg,0.65mmol)的二甲基亞砜(DMSO,10ml)溶液攪拌2小時，然后冷卻至室溫。接著將該反應混合物傾至水(100ml)中，并混合。用二氯甲烷萃取三次，用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空去除溶劑，得到黃色固體。經快速層析(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)得到白色固體(140mg,60％產率)
mp139-141℃；NMR(CDCl3,300Hz):7.32(s,1H),7.27(d,1H,J=8),7.12(d,1H,J=7),6.02(d,1H,J=9),5.78(s,1H),3.50-3.39(m,1H),2.45(s,3H),2.36(s,6H),1.82-1.60(m,4H),1.01(t,6H,J=8)；分析計算值C20H25ClN4:C,67.31,H,7.06,N,15.70,Cl:9.93；實測值C,67.32,H,6.95,N,15.50,Cl,9.93.
根據(jù)實施例1A、1B、432、433、434所述方法，可以制備表2所述實施例的化合物。常用的縮寫為Ph為苯基，Pr為丙基，Me為甲基，Et為乙基，Bu為丁基，Ex為實施例，EtOAc為乙酸乙酯。
表2
EXZ R3Ar mp(℃)435bC-MeN(CH2CM2OMe)22,4-Cl2-Ph71-73436cC-MeN(Bu)Et 2,4-Cl2-Ph86-87437dC-MeNHCH(Et)CH2OMe 2,4-Cl2-Ph 110-111438eC-MeN(Pr)CH2CH2CN 2,4-Cl2-Ph83-85439fC-MeNH-3-戊基2,4-Cl2-Ph175-176440gC-MeNHCH(CH2OMe)22,4-Cl2-Ph107441hC-MeNHCH(Et)22,4-Me2-Ph油狀物442iC-MeNHCH(CH2OMe)22,4-Me2-Ph103-105443jC-MeN(CH2CH2OMe)22,4-Me2-Ph87-89444kC-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph133(dec)445lC-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl,4-MePh77-78446mC-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl,4-MePh131-133447nC-MeNHCH(Et)22-Cl,4-MePh139-141448oC-MeNEt22,4-Me2-Ph92-94449PC-MeN(Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph143-144450qC-MeN(Bu)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph115-117451rC-MeNHCH(Et)CH2OMe 2,4-Me2-Ph油狀物452sC-MeNHCH(Et)22-Me,4-MeOPh 104-106453tC-MeNHCH(CH2OMe)22-Me,4-MeOPh 115-116454uC-MeN(CH2CH2OMe)22-Me,4-MeOPh 油狀物455vC-Me(S)-NHCH(CH2CH2OMe)- 2-Me,4-MeOPh 油狀物(CH2OMe)456wC-Me(S)-NHCH(CH2CH2OMe)- 2,4-Me2-Ph油狀物(CH2OMe)457xC-MeN(CH2CH2OMe)22-Me,4-ClPh 油狀物458yC-MeNHEt 2,4-Me2-Ph 油狀物459zC-MeNHCH(Et)22-Me,4-ClPh 94-96460aaC-MeNHCH(CH2OMe)22-Me,4-ClPh 113-114461abC-MeN(Ac)Et2,4-Me2-Ph 油狀物462acC-Me (S)-NHCH(CH2CH2OMe)- 2-Me,4-ClPh 油狀物(CH2OMe)463adC-MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Me,4-MeOPh 118-119464aeC-MeNEt22-Me,4-MeOPh 97-99465afC-Me (S)-NHCH(CH2CH2OMe)- 2-Cl,4-MePh 101-103(CH2OMe)466agC-MeNEt22-Cl,4-MePh 129-130467ahC-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me,4-MeOPh 177-178468aiC-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl,4-MePh 162-163469ajC-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Me,4-MeOPh 油狀物470akC-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Cl,4-MePh 111-113471 C-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4-MeOPh472 C-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4-MeOPh473 C-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh474 C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4-MeOPh475 C-MeNEt22-Cl-4-MeOPh476 C-MeNH-3-戊基 2-Cl-4-MeOPh477 C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh478 C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh479 C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOPh480 C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOPh481 C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh482 C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh483 C-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4,5-(MeO)2Ph484 C-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4,5-(MeO)2Ph485 C-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph486 C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph487 C-MeNEt22-Cl-4,5-(MeO)2Ph 99-101488 C-MeNH-3-戊基 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph169-170489 C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph490C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph491C-MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4,5-(MeO)2Ph90-93492C-MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4,5-(MeO)2Ph110493C-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4,5-(MeO)2Ph494C-MeN(C-Pr)CH2CH2CN2-Br-4,5-(MeO)2Ph495C-MeNEt22-Br-4,5-(MeO)2Ph496C-MeNH-3-戊基 2-Br-4,5-(MeO)2Ph497C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4,5-(MeO)2Ph498C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4,5-(MeO)2Ph499C-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4,6-(MeO)2Ph500C-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4,6-(MeO)2Ph501C-MeNHCH(Et)CH2CMe 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph502C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN2-Cl-4,6-(MeO)2Ph503C-MeNEt22-Cl-4,6-(MeO)2Ph504C-MeNH-3-戊基 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph505C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph506C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph507C-MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4,6-(MeO)2Ph508C-MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4,6-(MeO)2Ph509C-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4,6-(MeO)2Ph510C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN2-Me-4,6-(MeO)2Ph511C-MeNEt22-Me-4,6-(MeO)2Ph512C-MeNH-3-戊基 2-Me-4,6-(MeO)2Ph513C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4,6-(MeO)2Ph514C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4,6-(MeO)2Ph515C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN2-Br-4,6-(MeO)2Ph516C-MeNEt22-Br-4,6-(MeO)2Ph517C-MeNH-3-戊基 2-Br-4,6-(MeO)2Ph518C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4,6-(MeO)2Ph519C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4,6-(MeO)2Ph520C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh521C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh522C-MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-MePh523C-MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-MePh524C-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MePh525C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN2-MeO-4-MePh526C-MeNEt22-MeO-4-MePh527C-MeNH-3-戊基 2-MeO-4-MePh528C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh529C-MeNMCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh530C-MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-MePh531C-MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-MePh532C-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MePh533C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN2-MeO-d-MePh534C-MeNEt22-MeO-4-MePh535C-MeNH-3-戊基 2-MeO-4-MePh536C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh537C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-d-MePh538C-MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-ClPh539C-MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-ClPh540C-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-ClPh541C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN2-MeO-4-ClPh542C-MeNEt22-MeO-4-ClPh543C-MeNH-3-戊基2-MeO-4-ClPh544C-MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-ClPh545C-MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-ClPh表2注釋b) CI-HRMS；計算值423.1355；實測值423.1337(M+H).c) 分析計算值C,61.38,H,6.18,N,14.32實測值C,61.54,H,6.12,N,14.37.d) 分析計算值C:58.02,H,5.65,N,14.24；實測值C,58.11,H,5.52,N,14.26.e) 分析計算值C,59.71,H,5.26,N,14.85；實測值C,59.94,H,5.09,N,17.23.f) 分析計算值C,60.48,H,5.89,N,14.85,實測值C,60.62,H,5.88,N,14.82.h) CI-HRMS計算值337.2388；實測值337.2392(M+H).i) 分析計算值C,68.45,H,7.669,N,15.21,實測值C,68.35,H,7.49 N,14.91.j) 分析計算值C,69.08,H,7.915,N,14.65,實測值C,68.85,H,7.83,N,14.54.k) 分析計算值C,73.51,H,7.01,N,19.48,實測值C,71.57,H,7.15,N,19.12.1) CI-HRMS計算值403.1899；實測值403.1901(M+H).m) 分析計算值C,61.77,H,6.49,N,14.41,Cl.
9.13；實測值C,61.90,H,6.66,N,13.62,Cl,9.25.n) 分析計算值C,67.31,H,7.06,N,15.70,Cl.
9.93；實測值C,67.32,H,6.95,N,15.50,Cl,9.93.o) 分析計算值C,74.50,H,8.14,N,17.38.
實測值C,74.43,H,7.59,N,17.16.p) 分析計算值C,73.10,H,7.54,N,19.37,實測值C,73.18,H,7.59,N,18.81.q) 分析計算值C,73.57,H,7.78,N,18.65,實測值C,73.55,H,7.79,N,18.64.r) CI-HRMS計算值353.2333；.實測值353.2341(M+H)s) 分析計算值C,71.56,H,8.02,N,15.90.
實測值C,71.45,H,7.99,N,15.88.t) 分析計算值C,65.60,H,7.34,N,14.57,實測值C,65.42,H,7.24,N,14.37.u) CI-HRMS計算值399.2398；實測值399.2396(M+H).v) CI-HRMS計算值399.2398；實測值399.2396(M+H).w) CI-HRMS計算值383.2450；實測值383.2447(M+H).x) CI-HRMS計算值403.1887；實測值403.1901(M+H).y) CI-HRMS計算值295.1919；實測值295.1923(M+H).z) 分析計算值C,67.31,H,7.06,N,15.70,實測值C,67.12,H,6.86,N,15.53.aa) 分析計算值C,61.77,H,6.49,N,14.41,Cl,9.13；實測值C,62.06,H,6.37,N,14.25,Cl,9.12.ab) CI-HRMS計算值337.2017；實測值337.2028(M+H).ac) CI-HRMS計算值403.1893；實測值403.1901(M+H).ad) 分析計算值C,70.00,H,7.22,N,18.55,實測值C,70.05,H,7.22,N,18.36.ae) 分析計算值C,70.98,H,7.74,N,16.55,實測值C,71.15,H,7.46,N,16.56.ag)分析計算值C,66.59,H,6.76,N,16.34,實測值C,66.69,H,6.82,N,16.20.ah)分析計算值C,70.38,H,6.71,N,18.65,實測值C,70.35,H,6.82,N,18.83.ai)分析計算值C,66.39,H,5.85,N,18.44,Cl,9.33；實測值C,66.29,H,5.51,N,18.36,Cl,9.31.aj)CI-HRMS計算值3 69.22 78；實測值369.2291(M+H).ak)分析計算值C,64.42,H,6.77,N,15.02,實測值C,64.59,H,6.51,N,14.81.
根據(jù)實施例1、2、3或6所述方法，可以制備表3所述實施例的化合物。常用的縮寫為Ph為苯基，Pr為丙基，Me為甲基，Et為乙基，Bu為丁基，Ex為實施例。
表3
Ex Z R3Ar mp(℃)546aC-MeNHCH(Et)22-Me-4-Me2N-Ph 164-166547bC-MeS-NHCH(CH2CH2OMe) 2,4-Me2-Ph 油狀物-CH2OMe548cC-MeS-NHCH(CH2CH2OMe) 2-Me-4-Cl-Ph 油狀物-CH2OMe549dC-MeN(c-Pr)CH2CH2CN2-Me-4-Cl-Ph 115-116550eC-MeNHCH(Et)CH2CN 2-Me-4-Cl-Ph 131-132551fC-MeN(Et)22,3-Me2-4-OMe-Ph 油狀物552gC-MeN(CH2CH2OMe)CH2CH2OH 2,4-Cl2-Ph 油狀物553hC-MeN(CH2CH2OMe)22,3-Me2-4-OMe-Ph 油狀物554iC-MeNHCH(Et-)22,3-Me2-4-OMePh 123-124555jC-MeN(CH2-c-Pr)Pr 2-Me-4-Cl-Ph 油狀物556kC-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2,3-Me2-4-OMePh 15B-160557 C-MeN(c-Pr)Et 2-Cl-4-OMePh558 C-MeN(c-Pr)Me 2-Cl-4-OMePh559 C-MeN(c-Pr)Pr 2-Cl-4-OMePh560 C-MeN(c-Pr)Bu 2-Cl-4-OMePh561lC-MeN(Et)22-Cl-4-CN-Ph 115-117562 C-MeN(c-Pr)22-Cl-4-OMe127-129563mC-MeNHCH(CH2OH)22,4-Cl2-Ph 128-129564 C-MeN(c-Pr)Et 2-Br-4,5-(MeO)2Ph565 C-MeN(C-Pr)Me 2-Br-4,5-(MeO)2Ph566 C-MeNH-c-Pr2-Me-4-MeOPh 126-128567 C-MeNHCH(Ed)CH2OH 2-Me-4-MeOPh 60-62568 C-MeNMe22-Br-4,5-(MeO)2Ph569 C-MeNHCH(Et)22-Me-4-MeOPh 103-105570 C-MeN(c-Pr)Et 2-Me-4-MeOPh 173-174571 C-MeNH-2-戊基 2,4-Cl2-Ph118-120572 C-MeNHCH(Et)CH2CN 2,4-Cl2-Ph141-142573 C-MeNHCH(Pr)CH2OMe2,4-Cl2-Ph87-88574 C-MeNHCH(CH2-iPr)CH2OMe 2,4-Cl2-Ph無定形575 C-MeNH-2-丁基 2,4-Me2-Ph油狀物576 C-MeNH-2-戊基 2,4-Me2-Ph油狀物577 C-MeNH-2-己基 2,4-Me2-Ph油狀物578 C-MeNHCH(i-Pr)Me 2,4-Me2-Ph油狀物579 C-MeNHCH(Me)CH2-iPr 2,4-Me2-Ph油狀物580 C-MeNHCH(Me)-c-C6H112,4-Me2-Ph油狀物581 C-MeNH-2-(2,3-二氫化茚基) 2,4-Me2-Ph油狀物582 C-MeNH-2-(2,3-二氫化茚基) 2,4-Me2-Ph油狀物583 C-MeNHCH(Me)Ph 2,4-Me2-Ph油狀物584 C-MeNHCH(Me)CH2-(4-ClPh) 2,4-Me2-Ph油狀物585C-MeNHCH(Me)CN2COCH32,4-Me2-Ph 油狀物586C-MeNHCH(Ph)CH2Ph 2,4-Me2-Ph 油狀物587C-MeNHCH(Me)(CH2)3NEt22,4-Me2-Ph 油狀物588C-MeNH-(2-Ph-c-C3H4) 2,4-Me2-Ph 油狀物589C-MeNHCH(Et)CH2CN 2,4-Me2-Ph 119-120590C-MeNH-3-己基2,4-Me2-Ph 油狀物591nC-MeNEt22-MeO-4-ClPh 油狀物592oC-MeNHCH(Et)22-MeO-4-ClPh 油狀物593PC-MeNHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-ClPh 油狀物594C-MeNMe22-MeO-4-ClPh 油狀物595qC-MeNHCH(Et)22-OMe-4-MePh 油狀物596rC-MeNEt22-OMe-4-MePh 油狀物597sC-c-Pr NHCH(CH2OMe)22,4-Cl2-Ph 油狀物598C-MeN(c-Pr)Et 2,4-Me2-Ph599C-MeN(c-Pr)Et 2,4-Cl2-Ph600C-MeN(c-Pr)Et 2,4,6-Me3-Ph601C-MeN(c-Pr)Et 2-Me-4-Cl-Ph602C-MeN(c-Rr)Et 2-Cl-4-Me-Ph603C-MeNHCH(c-Pr)22,4-Cl2-Ph604C-MeNHCH(c-Pr)22,4-Me2-Ph605C-MeNHCH(c-Pr)22-Me-4-Cl-Ph606C-MeNHCH(c-Pr)22-Cl-4-Me-Ph607C-MeNHCH(c-Pr)22-Me-4-OMe-Ph608C-MeNHCH(c-Pr)22-Cl-4-OMe-Ph609C-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-5-F-OMePh610C-MeNEt22-Cl-5-F-OMePh611C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-5-F-OMePh612C-MeNHCH(Er)22-Cl-5-F-OMePh613C-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-5-F-OMePh614C-MeNEt22,6-Me2-吡啶-3-基615C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2,6-Me2-吡啶-3-基616C-MeNHCH(Et)22,6-Me2-吡啶-3-基617C-MeN(CH2CM2OMe)22,6-Me2-吡啶-3-基618C-OHNHCH(CH2OMe)22,4-Me2-Ph619C-OHNEt22,4-Me2-Ph620C-OHN(c-Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph621C-OH NHCH(Et)22,4-Me2-Ph623C-OH N(CH2CH2OMe)22,4-Me2-Ph624C-NEt2NHCH(CH2OMe)22,4-Me2-Ph625C-NEt2NEt22,4-Me2-Ph626C-NEt2N(c-Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph627C-NEt2NHCH(Et)22,4-Me2-Ph628C-NEt2N(CH2CH2OMe)22,4-Me2-Ph629C-Me NHCH(Et)22-Me-4-CN-Ph63JC-Me N(CH2CH2OMe)22-Me-4-CN-Ph表3注釋a) CI-HRMS計算值367.2610，實測值367.2607(M+H)；b) CI-HRMS計算值384.2400，實測值384.2393(M-H)；c) CI-HRMS計算值404.1853，實測值404.1844(M+H)；d) CI-HRMS計算值381.1594，實測值381.1596(M+H)；分析計算值C:63.07,H,5.57,N,22.07,Cl,9.32；實測值C:63.40,H,5.55,N,21.96,Cl:9.15e) CI-HRMS計算值369.1594，實測值369.1576(M+H)；f) Cl-HRMS計算值354.2216，實測值354.2211(M+H)；g) CI-HRMS計算值410.1072，實測值410.1075(M+H)；h) CI-HRMS計算值414.2427，實測值414.2427(M+H)；i) CI-HRMS計算值368.2372，實測值368.2372(M+H)；j) CI-HRMS計算值384.1955，實測值384.1947(M+H)；k) CI-HRMS計算值391.2168，實測值391.2160(M+H)；l) CI-HRMS計算值335.1984，實測值335.1961(M+H)；m) CI-HRMS計算值382.0759，實測值382.0765(M+H)；n) NH3-CIMS計算值360，實測值360(M+H)+o) NH3-CIMS計算值374，實測值374(M+H)+；NMR(CDCl3,300MHz)δ7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.04(dd,J=1.8,8Hz,1H),6.96(d,J=1.8Hz,1H),6.15(d,J=10,1H),4.19(m,1H),3.81(s,3H),2.47(s,3H),2.32(s,3H),1.65(m,4H),0.99(t,J=7.32Hz,6H)P) NH3-CI MS計算值390，實測值390(M+H)+；
NMR(CDCl3,300MHz):δ7.28(d,J=8Hz,1H),7.03(d,J=8Hz,1H),6.96(s,1H),6.52(d,J=9Hz,1H),4.36(m,1H),3.8(s,3H),3.55(m,2H),3.39(s,3H),2.47(s,3H),2.32(s,3H),1.76(m,2H),1.01(t,J=7.32Hz,3H).q) CI-HRMS計算值354.2294，實測值354.2279(M+H)+r) CI-HRMS計算值340.2137，實測值340.2138(M+H)+s) CI-HRMS計算值436.1307，實測值436.1296(M+H)+根據(jù)實施例1A、1B、432、433、434所述方法，可以制備表4所述實施例的化合物。常用的縮寫為Ph為苯基，Pr為丙基，Me為甲基，Et為乙基，Bu為丁基，Ex為實施例，EtOAc為乙酸乙酯。
表4
Ex ZR3Ar mp(℃)631C-MeNHCH(Et)22-Br-4,5-(MeO)2Ph 160-161632C-MeNHCH(Et)22-Br-4-MeOPh 110-111633C-MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-MeOPh 74-76634C-MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-MeOPh 128-130635C-MeN(Et)22-Me-4-ClPh 113-114636C-MeN(c-Pr)Et2,4-Cl2Ph637C-MeN(c-Pr)Et2,4-Me2Ph638C-MeN(c-Pr)Et2,4,6-Me3Ph639C-MeN(c-Pr)Et2-Me-4-MeOPh640C-MeN(c-Pr)Et2-Cl-4-MeOPh641C-MeN(c-Pr)Et2-Cl-4-MePh642C-MeN(c-Pr)Et2-Me-4-ClPh643C-MeNHCH(c-Pr)22,4-Cl2-Ph644C-MeNHCH(c-Pr)22,4-Me2-Ph645C-MeNHCH(c-Pr)22-Me-4-Cl-Ph646C-MeNHCH(c-Pr)22-Cl-4-Me-Ph647C-MeNHCH(c-Pr)22-Me-4-CMe-Ph648C-MeNHCH(c-Pr)22-Cl-4-OMe-Ph649C-MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-5-F-OMePh650C-MeNEt22-Cl-5-F-OMePh651C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN2-Cl-5-F-OMePh652C-MeNHCH(Et)22-Cl-5-F-OMePh653C-MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-5-F-OMePh654C-MeNEt22,6-Me2-吡啶-3-基655C-MeN(c-Pr)CH2CH2CN2,6-Me2-吡啶-3-基656C-MeNHCH(Ec)22,6-Me2-吡啶-3-基657C-MeN(CH2CH2OMe)22,6-Me2-吡啶-3-基658C-OHNHCH(CH2OMe)22,4-Me2-Ph659C-OHNEt22,4-Me2-Ph660C-OHN(c-Pr)CH2CH2CN2,4-Me2-Ph661C-OHNHCH(Et)22,4-Me2-Ph662C-OHN(CH2CH2OMe)22,4-Me2-Ph663C-NEt2NHCH(CM2OMe)22,4-Me2-Ph664C-NEt2NEt22,4-Me2-Ph665C-NEt2N(c-Pr)CM2CH2CN2,4-Me2-Ph666C-NEt2NHCH(Et)22,4-Me2-Ph667C-NEt2N(CH2CH2OMe)22,4-Me2-Ph668C-MeNHCH(Et)22-Me-4-CN-Ph669C-MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-CN-Ph
根據(jù)實施例1A、1B、2、3、6、431、432、433、434所述方法或它們的適當組合，可以制備表5或6所述實施例的化合物。常用的縮寫為Ph為苯基，Pr為丙基，Me為甲基，Et為乙基，Bu為丁基，Ex為實施例。
表5
Ex R14R3Ar670MeNHCH(CH2OMe)22,4-Cl2-Ph671MeNHCHPr22,4-Cl2-Ph672MeNEtBu 2,4-Cl2-Ph673MeNPr(CH2-c-C3H5) 2,4-Cl2-Ph674MeN(CH2CH2OMe)22,4-Cl2-Ph675MeNH-3-庚基 2,4-Cl2-Ph676MeNHCH(Et)CM2OMe 2,4-Cl2-Ph677MeNEt22,4-Cl2-Ph678MeNHCH(CH2OEt)22,4-Cl2-Ph679MeNH-3-戊基 2,4-Cl2-Ph680MeNMePh 2,4-Cl2-Ph681MeNPr22,4-Cl2-Ph682MeNH-3-己基 2,4-Cl2-Ph683Me嗎啉代 2,4-Cl2-Ph684Me N(CH2Ph)CH2CH2OMe 2,4-Cl2-Ph685MeNHCH(CH2Ph)CH2OMe 2,4-Cl2-Ph686MeNH-4-四氫吡喃基 2,4-Cl2-Ph687MeNH-環(huán)戊基2,4-Cl2-Ph688MeOEt 2,4-Cl2-Ph689MeOCH(Et)CH2OMe 2,4-Cl2-Ph690MeOCH2Ph 2,4-Cl2-Ph691MeO-3-戊基 2,4-Cl2-Ph692MeSEt 2,4-Cl2-Ph693MeS(O)Et 2,4-Cl2-Ph694MeSO2Et 2,4-Cl2-Ph695MePh 2,4-Cl2-Ph696Me2-CF3-Ph2,4-Cl2-Ph697Me2-Ph-Ph 2,4-Cl2-Ph698Me3-戊基 2,4-Cl2-Ph699Me環(huán)丁基 2,4-Cl2-Ph700Me3-吡啶基 2,4-Cl2-Ph701MeCH(Et)CH2CONMe22,4-Cl2-Ph702MeCH(Et)CH2CH2NMe22,4-Cl2-Ph703MeNHCH(CH2OMe)22,4,6-Me3-Ph704MeNHCHPr22,4,6-Me3-Ph705MeNEtBu2,4,6-Me3-Ph706MeNPr(CH2-c-C3H5) 2,4,6-Me3-Ph707MeN(CH2CH2OMe)22,4,6-Me3-Ph708MeNH-3-庚基2,4,6-Me3-Ph709MeNHCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph710MeNEt22,4,6-Me3-Ph711MeNHCH(CH2OEt)22,4,6-Me3-Ph712MeNH-3-戊基2,4,6-Me3-Ph713MeNMePh2,4,6-Me3-Ph714MeNPr22,4,6-Me3-Ph715MeNH-3-己基2,4,6-Me3-Ph716Me嗎啉代 2,4,6-Me3-Ph717Me N(CH2Ph)CH2CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph718Me NHCH(CH2Ph)CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph719MeNH-4-四氫吡喃基 2,4,6-Me3-Ph720MeNH-環(huán)戊基2,4,6-Me3-Ph721MeOEt 2,4,6-Me3-Ph722MeOCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph723MeOCH2Ph 2,4,6-Me3-Ph724MeO-3-戊基 2,4,6-Me3-Ph725MeSEt 2,4,6-Me3-Ph726MeS(O)Et 2,4,6-Me3-Ph727MeSO2Et 2,4,6-Me3-Ph728MeCH(CO2Et)22,4,6-Me3-Ph729MeC(Et)(CO2Et)22,4,6-Me3-Ph730MeCH(Et)CH2OH 2,4,6-Me3-Ph731MeCH(Et)CH2OMe2,4,6-Me3-Ph732MeCONMe22,4,6-Me3-Ph733MeCOCH32,4,6-Me3-Ph734MeCH(OH)CH32,4,6-Me3-Ph735MeC(OH)Ph-3-吡啶基 2,4,6-Me3-Ph736MePh 2,4,6-Me3-Ph737Me2-Ph-Ph 2,4,6-Me3-Ph738Me3-戊基 2,4,6-Me3-Ph739Me環(huán)丁基 2,4,6-Me3-Ph740Me3-吡啶基 2,4,6-Me3-Ph741MeCH(Et)CH2CONMe22,4,6-Me3-Ph742MeCH(Et)CH2CH2NMe22,4,6-Me3-Ph743MeNHCH(CH2OMe)22,4-Me2-Ph744MeN(CH2CM2OMe)22,4-Me2-Ph745MeNHCH(Et)CH2OMe 2,4-Me2-Ph746MeNH-3-戊基2,4-Me2-Ph747MeNEt22,4-Me2-Ph748MeN(CH2CN)22,4-Me2-Ph749MeNHCH(Me)CH2OMe 2,4-Me2-Ph750MeOCH(Et)CH2OMe 2,4-Me2-Ph751MeNPr-c-C3H52,4-Me2-Ph752MeNHCH(Me)CH2NMe22,4-Me2-Ph753MeN(c-C3H5)CH2CH2CN2,4-Me2-Ph754MeN(Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph755MeN(Bu)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph756MeNHCHPr22,4-Me2-Ph757MeNEtBu 2,4-Me2-Ph758MeNPr(CH2-c-C3H5)2,4-Me2-Ph759MeNH-3-庚基 2,4-Me2-Ph760MeNEt22,4-Me2-Ph761MeNHCH(CH2OEt)22,4-Me2-Ph762MeNH-3-戊基 2,4-Me2-Ph763MeNMePh 2,4-Me2-Ph764MeNPr22,4-Me2-Ph765MeNH-3-己基 2,4-Me2-Ph766Me嗎啉代 2,4-Me2-Ph767MeN(CH2Ph)CH2CH2OMe 2,4-Me2-Ph768MeNHCH(CH2Ph)CH2OMe 2,4-Me2-Ph769MeNH-4-四氫吡喃基2,4-Me2-Ph770MeNM-環(huán)戊基 2,4-Me2-Ph771MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-MeO-Ph772MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-MeO-Ph773MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Ph774MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-MeO-Ph775MeOCH(Et)CH2OMe2-Me-4-MeO-Ph776MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-MeO-Ph777MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-MeO-Ph778MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Ph779MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-MeO-Ph780MeOCH(Et)CH2OMe2-Br-4-MeO-Ph781MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-NMe2-Ph782MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-NMe2-Ph783MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-NMe2-Ph784MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-NMe2-Ph785MeOCH(Et)CH2OMe2-Me-4-NMe2-Ph786MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-NMe2-Ph787MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-NMe2-Ph788MeNHCH(Et)CH2OMe2-Br-4-NMe2-Ph789MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-NMe2-Ph790MeOCH(Et)CH2OMe2-Br-4-NMe2-Ph791MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-i-Pr-Ph792MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-i-Pr-Ph793MeNHCH(Et)CM2OMe 2-Br-4-i-Pr-Ph794MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-i-Pr-Ph795MeOCH(Et)CH2OMe2-Br-4-i-Pr-Ph796MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-Me-Ph797MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-Me-Ph798MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-Me-Ph799MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-Me-Ph800MeOCH(Et)CH2OMe2-Er-4-Me-Ph801MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-Br-Ph802MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-Br-Ph803MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-Br-Ph804MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-Br-Ph805MeOCH(Et)CH2OMe2-Me-4-Br-Ph806MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4,6-Me2-Ph807MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4,6-Me2-Ph808MeNHCH(CH2OMe)24-Br-2,6-(Me)2-Ph809MeN(CH2CH2OMe)24-Br-2,6-(Me)2-Ph810MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph811MeN(CH2CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph812MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-CF3-Ph813MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-CF3-Ph814MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4,6-(MeO)2-Ph815MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4,6-(MeO)2-Ph816MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4,6-(MeO)2-Ph817MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4,6-(MeO)2-Ph818MeNHCH(CH2OMe)22,6-(Me)2-4-SMe-Ph819MeN(CH2CH2OMe)22,6-(Me)2-4-SMe-Ph820MeNHCH(CH2OMe)24-(COMe)-2-Br-Ph821MeN(CH2CH2OMe)24-(COMe)-2-Br-Ph822MeNHCH(CH2OMe)22,4,6-Me3-吡啶-3-基823MeN(CM2CH2OMe)22,4,6-Me3-吡啶3-基824MeNHCH(CH2OMe)22,4-(Br)2-Ph825MeN(CH2CH2OMe)22,4-(Br)2-Ph826MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph827MeN(CH2CH2CMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph828MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SO2Me-Ph829MeN(CH2CH2OMe)24-i-Pr-2-sO2Me-Ph830MeNHCH(CH2OMe)22,6-(Me)2-4-SMe-Ph831MeN(CH2CH2OMe)22,6-(Me)2-4-SMe-Ph832MeNHCH(CH2OMe)22,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph833MeN(CH2CH2OMe)22,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph834MeNHCH(CH2OMe)22-I-4-i-Pr-Ph835MeN(CH2CH2OMe)22-I-4-i-Pr-Ph838MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph837MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph838MeNEt22-Br-4-MeO-Ph839MeNH-3-戊基 2-Br-4-MeO-Ph840MeNHCH(CH2OMe)22-CN-4-Me-Ph841MeN(c-C3H5)CH2CH2CN 2,4,6-Me3-Ph842MeNHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Me-4-Br-Ph843MeNHCH(CH2OMe)22,5-Me2-4-MeO-Ph844MeN(CH2CH2OMe)22,5-Me2-4-MeO-Ph845MeNH-3-戊基 2,5-Me2-4-MeO-Ph846MeNEt22,5-Me2-4-MeO-Ph847MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4-MePh848MeNCH(Et)CH2OMe2-Cl-4-MePh849MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4-MePh850Me(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Cl-4-MePh851MeN(c-C3H5)CH2CH2CN2,5-Me2-4-MeOPh852MeNEt22-Me-4-MeOPh853MeOEt 2-Me-4-MeOPh854Me(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Me-4-MeOPh855MeN(c-C3H5)CH2CH2CN2-Me-4-MeOPh856MeNHCH(CH2CH2OEt)22-Me-4-MeOPh857MeN(c-C3H5)CH2CH2CN2,4-Cl2-Ph858MeNEt22-Me-4-ClPh859MeNH-3-戊基 2-Me-4-ClPh860MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-ClPh861MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-ClPh862MeNEt22-Me-4-ClPh863MeNEt22-Cl-4-MePh864MeNH-3-戊基 2-Cl-4-MePh865MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4-MeOPh866MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4-MeOPh867MeNHCH(Et)CH2OMe2-Cl-4-MeOPh868MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4-MeOPh869MeNEt22-Cl-4-MeOPh870MeNH-3-戊基 2-Cl-4-MeOPh871MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Cl-4-MeOPh872MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Cl-4-MeOPh873MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Br-4-MeOPh874MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Br-4-MeOPh875MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Me-4-MeOPh876MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Me-4-MeOPh877MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4,5-(MeO)2Ph878MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4,5-(MeO)2Ph879MeNHCH(Et)CH2OMe2-Cl-4,5-(MeO)2Ph880MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph881MeNEt22-Cl-4,5-(MeO)2Ph882MeNH-3-戊基 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph883MeNHCH(Et)CH2CH2OMe2-Cl-4,5-(MeO)2Ph884MeNHCH(Me)CH2CH2OMe2-Cl-4,5-(MeO)2Ph885MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4,5-(MeO)2Ph886MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4,5-(MeO)2Ph887MeNHCH(Et)CH2OMe2-Br-4,5-(MeO)2Ph888MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4,5-(MeO)2Ph889MeNEt22-Br-4,5-(MeO)2Ph890MeNH-3-戊基 2-Br-4,5-(MeO)2Ph891MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4,6-(MeO)2Ph892MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4,6-(MeO)2Ph893MeNEt22-Cl-4,6-(MeO)2Ph894MeNH-3-戊基 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph895MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4,6-(MeO)2Ph896MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4,6-(MeO)2Ph897MeNHCH(Et)CH2OMe2-Me-4,6-(MeO)2Ph898MeNEt22-Me-4,6-(MeO)2Ph899MeNH-3-戊基 2-Me-4,6-(MeO)2Ph900MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh901MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh902MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-MePh903MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-MePh904MeNHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MePh905MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh906MeNEt22-MeO-4-MePh907MeNH-3-戊基 2-MeO-4-MePh908MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh909MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh910MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-MePh911MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-MePh912MeNHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MePh913MeN(C-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh914MeNEt22-MeO-4-MePh915MeNH-3-戊基 2-MeO-4-MePh916MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-ClPh917MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-ClPh918MeNHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-ClPh919MeNEt22-MeO-4-ClPh920MeNH-3-戊基 2-MeO-4-ClPh
表6
Ex H14H3Ar921MeNHCH(CH2OMe)22,4-Cl2-Ph922MeNHCHPr22,4-Cl2-Ph923MeNEtBu 2,4-Cl2-Ph924MeNPr(CH2-c-C3H5) 2,4-Cl2-Ph925MeN(CH2CH2OMe)22,4-Cl2-Ph926MeNH-3-庚基 2,4-Cl2-Ph927MeNHCH(Et)CH2OMe 2,4-Cl2-Ph928MeNEt22,4-Cl2-Ph929MeNHCH(CH2OEc)22,4-Cl2-Ph930MeNH-3-戊基 2,4-Cl2-Ph931MeNMePh 2,4-Cl2-Ph932MeNPr22,4-Cl2-Ph933MeNH-3-己基 2,4-Cl2-Ph934Me嗎啉代2,4-Cl2-Ph935MeN(CH2Ph)CH2CH2OMe 2,4-Cl2-Ph936MeNHCH(CH2Ph)CH2OMe 2,4-Cl2-Ph937MeNH-4-四氫吡喃基 2,4-Cl2-Ph938MeNH-環(huán)戊基 2,4-Cl2-Ph939MeOEt 2,4-Cl2-Ph940MeOCH(Et)CH2OMe2,4-Cl2-Ph941MeOCH2Ph 2,4-Cl2-Ph942MeO-3-戊基 2,4-Cl2-Ph943MeSEt 2,4-Cl2-Ph944MeS(O)Et 2,4-Cl2-Ph945MeSO2Et 2,4-Cl2-Ph946MePh 2,4-Cl2-Ph947Me2-CF3-Ph2,4-Cl2-Ph948Me2-Ph-Ph 2,4-Cl2-Ph949Me3-Pentyl 2,4-Cl2-Ph950Me環(huán)丁基 2,4-Cl2-Ph951Me-吡定基 2,4-Cl2-Ph952MeCH(Et)CH2CONMe22,4-Cl2-Ph953MeCH(Et)CH2CH2NMe22,4-Cl2-Ph954MeNHCH(CH2OMe)22,4,6-Me3-Ph955MeNHCHPr22,4,6-Me3-Ph956MeNEtBu2,4,6-Me3-Ph957MeNPr(CH2-c-C3H5) 2,4,6-Me3-Ph958MeN(CH2CH2OMe)22,4,6-Me3-Ph959MeNH-3-庚基2,4,6-Me3-Ph960MeNHCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph961MeNEt22,4,6-Me3-Ph962MeNHCH(CH2OEt)22,4,6-Me3-Ph963MeNH-3-戊基2,4,6-Me3-Ph964MeNMePh2,4,6-Me3-Ph965MeNPr22,4,6-Me3-Ph966MeNH-3-己基2,4,6-Me3-Ph967Me嗎啉代 2,4,6-Me3-Ph968Me N(CH2Ph)CH2CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph969MeNHCH(CH2Ph)CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph970MeNH-4-四氫吡喃基 2,4,6-Me3-Ph971MeNH-環(huán)戊基2,4,6-Me3-Ph972MeOEt 2,4,6-Me3-Ph973MeOCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph974MeOCH2Ph 2,4,6-Me3-Ph975MeO-3-戊基 2,4,6-Me3-Ph976MeSEt 2,4,6-Me3-Ph977MeS(O)Et 2,4,6-Me3-Ph978MeSO2Et 2,4,6-Me3-Ph979MeCH(CO2Et)22,4,6-Me3-Ph980 MeC(Er)(CO2Ec)22,4,6-Me3-Ph981 MeCH(Et)CH2OH 2,4,6-Me3-Ph982 MeCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Ph983 MeCONMe22,4,6-Me3-Ph984 MeCOCH32,4,6-Me3-Ph985 MeCH(OH)CH32,4,6-Me3-Ph986 MeC(OH)Ph-3-吡啶基 2,4,6-Me3-Ph987 MePh2,4,6-Me3-Ph988 Me2-Ph-Ph 2,4,6-Me3-Ph989 Me3-戊基2,4,6-Me3-Ph990 Me環(huán)丁基2,4,6-Me3-Ph991 Me2-吡啶基 2,4,6-Me3-Ph992 MeCH(Et)CH2CONMe22,4,6-Me3-Ph993 MeCH(Et)CH2CH2NMe22,4,6-Me3-Ph994 MeNHCH(CH2OMe)22,4-Me2-Ph995 MeN(CH2CH2OMe)22,4-Me2-Ph996 MeNHCH(Et)CH2OMe 2,4-Me2-Ph997 MeNH-3-戊基 2,4-Me2-Ph998 MeNEt22,4-Me2-Ph999 MeN(CH2CN)22,4-Me2-Ph1000MeNHCH(Me)CH2OMe 2,4-Me2-Ph1001MeOCH(Et)CH2OMe2,4-Me2-Ph1002MeNPr-c-C3H52,4-Me2-Ph1003MeNHCH(Me)CH2NMe22,4-Me2-Ph1004Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph1005MeN(Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph1006MeN(Bu)CH2CH2CN 2,4-Me2-Ph1007MeNHCHPr22,4-Me2-Ph1008MeNEtBu 2,4-Me2-Ph1009MeNPr(CH2-c-C3H5) 2,4-Me2-Ph1010MeNH-3-庚基 2,4-Me2-Ph1011MeNEt22,4-Me2-Ph1012MeNHCH(CH2OEt)22,4-Me2-Ph1013MeNH-3-戊基 2,4-Me2-Ph1014MeNMePh 2,4-Me2-Ph1015MeNPr22,4-Me2-Ph1016MeNH-3-hexyl2,4-Me2-Ph1017Memotpholino2,4-Me2-Ph1018MeN(CH2Ph)CH2CH2OMe 2,4-Me2-Ph1019MeNHCH(CH2Ph)CH2OMe 2,4-Me2-Ph1020MeNH-4-四氫吡喃基 2,4-Me2-Ph1021MeNH-環(huán)戊基 2,4-Me2-Ph1022MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-MeO-Ph1023MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-MeO-Ph1024MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Ph1025MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-MeO-Ph1026MeOCH(Et)CH2OMe2-Me-4-MeO-Ph1027MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-MeO-Ph1028MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-MeO-Ph1029MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Ph1030MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-MeO-Ph1031MeCCH(Et)CH2OMe2-Br-4-MeO-Ph1032MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-NMe2-Ph1033MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-NMe2-Ph1034MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Ne-4-NMe2-Ph1035MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-NMe2-Ph1036MeOCH(Et)CH2OMe2-Me-4-NMe2-Ph1037MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-NMe2-Ph1038MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-NMe2-Ph1039MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-NMe2-Ph1040MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-NMe2-Ph1041MeOCH(Et)CH2OMe2-Br-4-NMe2-Ph1042MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-i-Pr-Ph1043MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-i-Pr-Ph1044MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-i-Pr-Ph1045MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-i-Pr-Ph1046MeOCH(Et)CH2OMe2-Br-4-i-Pr-Ph1047MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-Me-Ph1048MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-Me-Ph1049MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-Me-Ph1050MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-Me-Ph1051MeOCH(Et)CH2OMe2-Br-4-Me-Ph1052MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4-Br-Ph1053MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-Br-Ph1054MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-Br-Ph1055MeN(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-Br-Ph1056MeOCH(Et)CH2OMe2-Me-4-Br-Ph1057MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4,6-Me2-Ph1058MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4,6-Me2-Ph1059MeNHCH(CH2OMe)24-Br-2,6-(Me)2-Ph1060MeN(CH2CH2OMe)24-Br-2,6-(Me)2-Ph1061MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph1062MeN(CH2CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph1063MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-CF3-Ph1064MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-CF3-Ph1065MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4,6-(MeO)2-Ph1066MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4,6-(MeO)2-Ph1067MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4,6-(MeO)2-Ph1068MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4,6-(MeO)2-Ph1069MeNHCH(CH2OMe)22,6-(Me)2-4-SMe-Ph1070MeN(CH2CH2OMe)22,6-(Me)2-4-SMe-Ph1071MeNHCH(CH2OMe)24-(COMe)-2-Br-Ph1072MeN(CH2CH2OMe)24-(COMe)-2-Br-Ph1073MeNHCH(CH2OMe)22,4,6-Me3-吡啶-3-基1074MeN(CH2CH2OMe)22,4,6-Me3-吡啶-3-基1075MeNHCH(CH2OMe)22,4-(Br)2-Ph1076MeN(CH2CH2OMe)22,4-(Br)2-Ph1077MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph1078MeN(CH2CH2OMe)24-i-Pr-2-SMe-Ph1079MeNHCH(CH2OMe)24-i-Pr-2-SO2Me-Ph1080MeN(CH2CH2OMe)24-i-Pr-2-SO2Me-Ph1081MeNHCH(CH2OMe)22,6-(Me)2-4-SMe-Ph1082MeN(CH2CH2OMe)22,6-(Me)2-4-SMe-Ph1083MeNHCH(CH2OMe)22,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph1084MeN(CH2CH2OMe)22,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph1085MeNHCH(CH2OMe)22-I-4-i-Pr-Ph1086MeN(CH2CH2OMe)22-I-4-i-Pr-Ph1087MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph1088MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Ph1089MeNEt22-Br-4-MeO-Ph1090MeNH-3-戊基 2-Br-4-MeO-Ph1091MeNHCH(CH2OMe)22-CN-4-Me-Ph1092MeN(c-C3H5)CH2CH2CN2,4,6-Me3-Ph1093MeNHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Me-4-Br-Ph1094MeNHCH(CH2OMe)22,5-Me2-4-MeO-Ph1095MeN(CH2CH2OMe)22,5-Me2-4-MeO-Ph1096MeNH-3-戊基 2,5-Me2-4-MeO-Ph1097MeNEt22,5-Me2-4-MeO-Ph1098MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4-MePh1099MeNCH(Et)CH2OMe2-Cl-4-MePh1100MeN(CH2CH2OMe22-Cl-4-MePh1101Me(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Cl-4-MePh1102MeN(c-C3H5)CH2CH2CN2,5-Me2-4-MeOPh1103MeNEt22-Ne-4-MeOPh1104MeOEt 2-Me-4-MeOPh1105Me(S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Me-4-MeOPh1106MeN(c-C3H5)CH2CH2CN2-Me-4-MeOPh1107MeNHCH(CH2CH2OEt)22-Me-4-MeOPh1108MeN(c-C3H5)CH2CH2CN2,4-Cl2-Ph1109MeNEt22-Me-4-ClPh1110MeNH-3-戊基 2-Me-4-ClPh1111MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4-ClPh1112MeNHCH(CH2CMe)22-Me-4-ClPh1113MeNEt22-Me-4-ClPh1114MeNEt22-Cl-4-MePh1115MeNH-3-戊基2-Cl-4-MePh1116MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4-MeOPh1117MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4-MeOPh1118MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh1119MeN(c-pr)CH2CH2CN2-Cl-4-MeOPh1120MeNEt22-Cl-4-MeOPh1121MeNH-3-戊基 2-Cl-4-MeOPh1123MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh1124MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4-MeOPh1125MeNHCM(Et)CM2CH2OMe 2-Br-4-MeOPh1126MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOPh1127MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh1128MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh1129MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4,5-(MeO)2Ph1130MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4,5-(MeO)2Ph1131MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph1132MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph1133MeNEt22-Cl-4,5-(MeO)2Ph1134MeNH-3-戊基 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph1135MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph1136MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Cl-4,5-(MeO)2Ph1137MeNHCH(CH2OMe)22-Br-4,5-(MeO)2Ph1138MeN(CH2CH2OMe)22-Br-4,5-(MeO)2Ph1139MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4,5-(MeO)2Ph1140MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4,S-(MeO)2Ph1141MeNEt22-Br-4,5-(MeO)2Ph1142MeNH-3-戊基 2-Br-4,5-(MeO)2Ph1143MeNHCH(CH2OMe)22-Cl-4,6-(MeO)2Ph1144MeN(CH2CH2OMe)22-Cl-4,6-(MeO)2Ph1145MeNEt22-Cl-4,6-(MeO)2Ph1146MeNH-3-戊基 2-Cl-4,6-(MeO)2Ph1147MeNHCH(CH2OMe)22-Me-4,6-(MeO)2Ph1148MeN(CH2CH2OMe)22-Me-4,6-(MeO)2Ph1149MeNHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4,6-(MeO)2Ph1150MeNEt22-Me-4,6-(MeO)2Ph1151MeNH-3-戊基 2-Me-4,6-(MeO)2Ph1152MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh1153MeNHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOPh1154MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-MePh1155MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-MePh1156MeNHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MePh1157MeN(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MePh1158MeNEt22-MeO-4-MePh1159MeNH-3-戊基 2-MeO-4-MePh1160MeNHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MePh
1161MeNMCM(Me)CM2CH2OMe 2-MeO-4-MePh1162MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-MePh1163MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-MePh1164MeNHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MePh1165MeN(c-Pr)CH2CH2CN2-MeO-4-MePh1166MeNEt22-MeO-4-MePh1167MeNH-3-戊基2-MeO-4-MePh1168MeNHCH(CH2OMe)22-MeO-4-ClPh1169MeN(CH2CH2OMe)22-MeO-4-ClPh1170MeNHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-ClPh1171MeNEt22-MeO-4-ClPh1172MeNH-3-戊基2-MeO-4-ClPh可利用性評價生物活性的CRF-R1受體結合測定下列為用于標準結合測定的含有克隆的人CRF-R1受體細胞膜分離的描述和測定本身的描述。
由人海馬分離信使RNA。用低聚(dt)12-18進行所述mRNA的反轉錄，用PCR由起始密碼子至終止密碼子對編碼區(qū)進行擴增。將產生的PCR片段克隆于pGEMⅤ的EcoRⅤ位點，并由此用XhoⅠ+XbaⅠ對插入片段進行回收，并克隆于載體pm3ar(含有CMV啟動子、SV40‘t’剪接和早期聚A信號、復制的埃-巴二氏病毒起始點以及潮霉素選擇標記)的XhoⅠ+XbaⅠ位點中。產生的稱為phchCRFR的表達載體在293EBNA細胞中轉染，并在400μM潮霉素存在下對保留附加體的所述細胞進行選擇。合并在潮霉素下選擇存活4周的細胞、適應在懸浮液中生長并用于產生下述結合測定的膜。然后將含有約1×108個懸浮細胞的各等份離心，形成沉積物并冷凍。
測定時，將上述含有用hCRFR1受體轉染的293EBNA細胞的冷凍沉積物在10ml冰冷的組織緩沖液(50mM HEPES緩沖液，pH7.0，含有10mM MgCl2,2mM EGTA,1μg/L抑酶肽，1μg/ml亮抑酶肽和1μg/ml胃酶抑制劑)中勻化。將勻化物以40000xg離心12分鐘，將產生的沉積物在10ml組織緩沖液中再勻化。再以40000xg離心12分鐘后，將沉積物以蛋白濃度360μg/ml懸浮用于測定。
在96孔培養(yǎng)板上進行結合測定；每孔容量為300μl。向每孔中加入50μl受試藥物稀釋液(藥物終濃度為10-10至10-5M)、100μl125Ⅰ-羊-CRF(125Ⅰ-o-CRF)(終濃度為150pM)和150μl上述細胞勻化物。然后將培養(yǎng)板于室溫下孵育2小時，接著用適當?shù)募毎东@儀經GF/F濾器(預先用0.3％聚乙烯亞胺浸濕)過濾孵育物。用冰冷的測定緩沖液將濾器洗滌兩次，取出單獨的濾器，在γ計數(shù)器上對它們進行放射活性測定。
通過迭代曲線擬合程序LIGAND[P.J.Munson和D.Rodbard,Anal.Biochem.107:220(1980)]分析各種受試藥物稀釋液對125Ⅰ-o-CRF與細胞膜結合抑制的曲線，該曲線可以提供抑制的Ki值，然后將該值用于評價生物活性。
如果在CRF抑制中化合物的Ki值低于約10000nM，那么認為該化合物是有活性的。
CRF-刺激的腺苷酸環(huán)化酶活性的抑制可以根據(jù)G.Battaglia等(Synapse 1:572(1987))所述方法，進行CRF-刺激的腺苷酸環(huán)化酶活性的抑制測定。簡言之，在37℃，于200ml含有100mM Tris-HCl(pH7.4,37℃)、10mM MgCl2、0.4mMEGTA、0.1％BSA、1mm異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)、250單位/ml磷酸肌酸激酶、5mM磷酸肌酸、100mM鳥苷5’-三磷酸、100nMoCRF、拮抗劑肽(濃度范圍為10-9至10-6M)和0.8mg最初濕重組織(約40-60mg蛋白)的緩沖中液中進行反應10分鐘。通過加入1mMATP/[32P]ATP(約2-4mCi/管)開始反應，加入100ml50mMTris-HCl、45mMATP和2％十二烷基硫酸鈉終止反應。為監(jiān)測cAMP的回收率，在分離前向每管中加入1μl[3H]cAMP(約40000dpm)。順序用Dowex和氧化鋁柱分離[32P]cAMP與[32P]ATP。
體內生物活性用任何一種本領域現(xiàn)有并可接受的生物測定方法均可以評價本發(fā)明化合物的體內活性。這些試驗的說明性實例包括聽覺驚跳試驗、攀爬試驗和慢性給藥測定。用于測定本發(fā)明化合物的這些和其它一些模型見C.W.Berridge和A.J.Dunn的Brain Research Reviews(15:71(1990))?？梢杂萌魏畏N屬的嚙齒動物或小哺乳動物試驗這些化合物。
本發(fā)明的化合物在患抑郁癥、情感障礙和/或焦慮癥的病人中，治療與促腎上腺皮質激素釋放因子異常水平相關的失調時具有可利用性。
可以給予本發(fā)明的化合物，通過使活性物質與哺乳動物體內的該物質的作用位點相接觸而治療這些異常?？梢允褂萌魏纬Ｒ?guī)的用于給藥的方法給予所述化合物，或者作為單獨的治療藥物，或者以治療藥物組合物的方式?？梢詫⑺鼈儐为毥o藥，但是通常與根據(jù)給藥途徑和標準制劑實踐選擇的藥用載體一起給藥。
給藥的劑量根據(jù)用途以及已知的因素例如特定藥物的藥效學特征、給藥的方式和途徑、患者的年齡、體重和健康狀況、癥狀的性質和嚴重程度、同時治療的種類、治療的頻率以及所需的作用等變化。在用于治療所述疾病或紊亂時，本發(fā)明的化合物可以以0.002-200mg/kg體重活性成分的劑量每日口服給藥。通常以0.01-10mg/kg的分劑量每日給藥1-4次，或者以緩釋制劑有效地獲得所需的藥理作用。
適于給藥的劑型(組合物)每單位含有約1mg-約100mg活性成分。在這些藥用組合物中，所述活性成分一般以組合物總重量的約0.5-95％(重量)存在。
可以以固體劑型，例如膠囊劑、片劑或粉末劑，或者以液體劑型例如酏劑、糖漿劑和/或懸浮劑口服給予所述活性成分。也可以以無菌液體劑型胃腸外給予本發(fā)明的化合物。
可以使用含有活性成分和適當?shù)妮d體的明膠膠囊劑，所述載體例如(但不限于)乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸或纖維素衍生物。類似的稀釋劑可以用于制備壓制片劑。片劑和膠囊劑均可以制成緩釋產物，以提供一段時間內藥物的連續(xù)釋放。壓制片劑可以是包糖衣片或包薄膜衣片，以掩蓋不良味道，或用于保護所述活性成分不受環(huán)境破壞，或使片劑在胃腸道選擇性崩解。
口服給藥的液體劑型可以含有著色劑或矯味劑，以增加病人的接受性。
一般而言，水、藥學上可接受的油、鹽水、葡聚糖(葡萄糖)水溶液以及相關的糖溶液和多元醇，如丙二醇或聚乙二醇是胃腸外溶液的適合的載體。胃腸外給藥的溶液優(yōu)選含有活性成分的水溶性鹽、適當?shù)姆€(wěn)定劑和(如果需要)緩沖物質?？寡鮿?，如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸(單獨或組合)是適合的穩(wěn)定劑。也可以使用檸檬酸和其鹽以及EDTA。此外，胃腸外溶液可以含有防腐劑，例如潔爾滅、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯以及氯代丁醇。
適當?shù)乃幱幂d體見述于“Remington’s Pharmceutical Sciences”(A.Osol，本領域的標準參考書)。
如下說明本發(fā)明化合物給藥的有用的藥用劑型膠囊劑將100mg粉末狀活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂裝填于標準的兩部分硬明膠膠囊中，可以制備許多單元膠囊。軟明膠膠囊劑制備活性成分在可消化油例如豆油、棉籽油或橄欖油中的混合物，并通過正置換的方式注入，泵入明膠中形成含有100mg活性成分的軟明膠膠囊。洗滌并干燥膠囊。片劑用常規(guī)方法制備許多片劑，使劑量單位含有100mg活性成分、0.2mg膠體二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖?？梢赃M行適當?shù)陌乱栽黾舆m口性或延緩吸收。
本發(fā)明的化合物也可以在神經功能、失調和疾病的生化研究中用作試劑或標準品。
盡管用部分優(yōu)選的實施方案描述并示范了本發(fā)明，但是對本領域的技術人員而言其它的實施方案是顯而易見的。因此，本發(fā)明不限于所述和示范的特定的實施方案，而是能夠對其進行修改或改變而不偏離本發(fā)明的宗旨，本發(fā)明的完整的范圍在所附的權利要求書中描述。
權利要求
1．治療哺乳動物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經性食欲缺乏或其它進食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關疾病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神壓力、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風、潰瘍、肌萎縮性側索硬化、低血糖或可以通過拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導或促進的疾病，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的式(1)或(2)化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式
(1) (2)其中A為N或CR；Z為N或CR2；Ar選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫化茚基、1,2-苯并吡喃基、3,4-二氫-1,2-苯并吡喃基、1,2,3,4-四氫化萘基，每個Ar任選被1-5個R4基團取代，每個Ar可與不飽和的碳原子相連；R獨立選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基；R1獨立選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、C1-C12羥基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C10氰基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、NR9R10、C1-C4烷基-NR9R10、NR9COR10、OR11、SH或S(O)nR12；R2選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、鹵素、CN、NR6R7、NR9COR10、-NR6S(O)nR7、S(O)nNR6R7、C1-C4鹵代烷基、OR7、SH或S(O)nR12；R3選自-H、OR7、SH、S(O)nR13、COR7、CO2R7、OC(O)R13、NR8COR7、N(COR7)2、NR8CONR6R7、NR8CO2R13、NR6R7、NR6aR7a、N(OR7)R6、CONR6R7、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，或-C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C4-C12環(huán)烷基烷基或C6-C10環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R4獨立選自C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、NO2、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO(NOR9)R7、CO2R7或S(O)nR7，其中每個C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C4烷基、NO2、鹵素、CN、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO2R7、CO(NOR9)R7或S(O)nR7；R6和R7、R6a和R7a獨立選自-H,-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a獨立為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，每個任選被1-3個C1-C4烷基取代；R8獨立選自H或C1-C4烷基；R9和R10獨立選自H、C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基；R11選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C3-C6環(huán)烷基；R12為C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R13選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)-；R14選自C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基或C4-C12環(huán)烷基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15、CONR16R15和C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；约癈1-C6烷基磺?；?；R15和R16獨立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C16環(huán)烷基烷基，但是當為S(O)nR15時，R15不能為H；芳基為苯基或萘基，每個任選被1-5個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；雜芳基為吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吡喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、2,3-二氫苯并噻吩基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個任選被1-5個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；雜環(huán)基為飽和或部分飽和的雜芳基，任選被1-5個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR15R16和CONR16R15；n獨立為0、1或2。
2．權利要求1的方法，其中在式(1)或(2)化合物中，Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個任選被1-4個R4取代基取代。
3．權利要求1的方法，其中在式(1)或(2)化合物中，A為N,Z為CR2,Ar為2,4-二氯苯基、2,4-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基，R1和R2為CH3,R3為NR6aR7a。
4．式(1)或(2)的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式
(1) (2)其中A為N或CR；Z為N或CR2；Ar選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫化茚基、1,2-苯并吡喃基、3,4-二氫-1,2-苯并吡喃基、1,2,3,4-四氫化萘基，每個Ar任選被1-5個R4基團取代，每個Ar可與不飽和的碳原子相連；R獨立選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基；R1獨立選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4炔基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、C1-C12羥基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C10氰基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、NR9R10、C1-C4烷基-NR9R10、NR9COR10、OR11、SH或S(O)nR12；R2選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C1-C4羥基烷基、鹵素、CN、NR6R7、NR9COR10、-NR6S(O)nR7、S(O)nNR6R7、C1-C4鹵代烷基、OR7、SH或S(O)nR12；R2選自-H、OR7、SH、S(O)nR13、COR7、CO2R7、OC(O)R13、NR8COR7、N(COR7)2、NR8CONR6R7、NR8CO2R13、NR6R7、NR6aR7a、N(OR7)R6、CONR6R7、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，或-C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)烯基、C4-C12環(huán)烷基烷基或C6-C10環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R4獨立選自C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、NO2、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO(NOR9)R7、CO2R7或S(O)nR7，其中每個C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C4烷基、NO2、鹵素、CN、NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、COR7、OR7、CONR6R7、CO2R7、CO(NOR9)R7或S(O)nR7；R6和R7、R6a和R7a獨立選自-H,-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a獨立為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，每個任選被1-3個C1-C4烷基取代；R8獨立選自H或C1-C4烷基；R9和R10獨立選自H、C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基；R11選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C3-C6環(huán)烷基；R12為C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R13選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)-；R14選自C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基或C4-C12環(huán)烷基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15、CONR16R15和C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；约癈1-C6烷基磺?；?；R15和R16獨立選自H、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C4-C16環(huán)烷基烷基，但是當為S(O)nR15時，R15不能為H；芳基為苯基或萘基，每個任選被1-5個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；雜芳基為吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吡喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、2,3-二氫苯并噻吩基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個任選被1-5個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR16R15和CONR16R15；雜環(huán)基為飽和或部分飽和的雜芳基，任選被1-5個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR15、COR15、CO2R15、OC(O)R15、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R15、NR15R16和CONR16R15；n獨立為0、1或2，前提為(1)當A為N,Z為CR2,R2為H,R3為-OR7或-OCOR13,R7為H時，那么R1不能為H、OH或SH；(2)當A為N,Z為CR2,R1為CH3或C2H5,R2為H,R3為-OH、H、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NHC4H9或N(C2H5)2時，那么Ar不能為苯基或間-CH3-苯基；(3)當A為N,Z為CR2,R2為H,Ar為吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，R3為NR6aR7a時，那么R6a和R7a不能為H或烷基；(4)當A為N,Z為CR2,R2為SO2NR6R7時，那么R3不能為OH或SH；(5)當A為CR,Z為CR2，那么R2不能為-NR6SO2R7或-SO2NR6R7；(6)當A為N,Z為CR2,R2為-NR6SO2R7或-SO2NR6R7時，那么R2不能為OH或SH；(7)當A為N,Z為CR2,R1為甲基或乙基，R2為H,R3為H、OH、CH3、C2H5、C6H5、n-C3H7、i-C3H7、SH、SCH3、NH(n-C4H9)或N(C2H5)2時，那么Ar不能為未取代的苯基或間-CH3-苯基；(8)當A為CR,Z為CR2,R2為H、苯基或烷基，R3為NR8COR7,Ar為苯基或被苯硫基取代的苯基時，那么R7不能為芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；(9)當A為CR,Z為CR2,R2為H或烷基，Ar為苯基，R3為SR13或NR6aR7a時，那么R13不能為芳基或雜芳基，R6a和R7a不能為H或芳基；或(10)當A為CH,Z為CR2,R1為OR11,R2為H,R3為OR7,R7和R11都為H時，那么Ar不能為苯基、p-Br-苯基、p-Cl-苯基、p-NHCOCH3-苯基、p-CH3-苯基、吡啶基或萘基；(11)當A為CH,Z為CR2,R2為H,Ar為未取代的苯基，R3為CH3、C2H5、CF3或C6H4F時，那么R1不能為CF3或C2F5；(12)當A為CR,R為H,Z為CR2,R2為OH,R1和R3都為H，那么Ar不能為苯基；(13)當A為CR,R為H,Z為CR1,R2為OH或NH2,R1和R3都為CH3，那么Ar不能為4-苯基-3-氰基-2-氨基吡啶-2-基。
5．權利要求4的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，前提為(1)當A為N,R1為H、C1-C4烷基、鹵素、CN、C1-C12羥基烷基、C1-C4烷氧基烷基或SO2(C1-C4烷基)，R3為NR6aR7a,R6a為未取代的C1-C4烷基時，那么R7a不能為苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基或C3-C6環(huán)烷基；和(2)A為N,R1為H、C1-C4烷基、鹵素、CN、C1-C12羥基烷基、C1-C4烷氧基烷基或SO2(C1-C4烷基)，R3為NR6aR7a,R7a為未取代的C1-C4烷基時，那么R6a不能為苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基或C3-C6環(huán)烷基。
6．權利要求4的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個任選被1-4個R4取代基取代。
7．權利要求6的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中A為N,Z為CR2,Ar為2,4-二氯苯基、2,4-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基，R1和R2為CH3,R3為NR6aR7a。
8．包含藥學上可接受的載體和治療有效量的權利要求4的化合物的藥用組合物。
9．包含藥學上可接受的載體和治療有效量的權利要求6的化合物的藥用組合物。
10．包含藥學上可接受的載體和治療有效量的權利要求7的化合物的藥用組合物。
11．權利要求4的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中A為N。
12．權利要求11的式(2)化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式。
13．權利要求12的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個Ar任選被1-4個R4取代基取代。
14．權利要求12的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R3為NR6aR7a或OR7。
15．權利要求12的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個Ar任選被1-4個R4取代基取代，R3為NR6aR7a或OR7。
16．權利要求11的式(1)化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Z為CR2。
17．權利要求16的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個Ar任選被1-4個R4取代基取代。
18．權利要求16的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R3為NR6aR7a或OR7。
19．權利要求18的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a獨立選自-H,-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)-；和R7a獨立選自-H,-C5-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a獨立為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，每個任選被1-3個C1-C4烷基取代。
20．權利要求18的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a相同并選自-C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；和-芳基或雜芳基。
21．權利要求18的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a選自-H,-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；R7a選自-C1-C4烷基，每個C1-C4烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
22．權利要求18的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a之一選自-C3-C6環(huán)烷基，每個C3-C6環(huán)烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基，-雜芳基或-雜環(huán)基，且R6a和R7a中的另一個為未取代的C1-C4烷基。
23．權利要求1 8的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a獨立為H或C1-C10烷基，每個C1-C10環(huán)烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
24．權利要求16的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個Ar任選被1-4個R4取代基取代，R3為NR6aR7a或OR7。
25．權利要求24的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a獨立選自-H,-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；R7a獨立選自-H,-C5-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a獨立為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，每個任選被1-3個C1-C4烷基取代。
26．權利要求24的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a相同并選自-C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；和-芳基或雜芳基。
27．權利要求24的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a相同并為-C1-C4烷基，每個C1-C4烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
28．權利要求24的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a選自-H,-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；R7a為-C1-C4烷基，每個C1-C4烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
29．權利要求24的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a之一選自-C3-C6環(huán)烷基，每個C3-C6環(huán)烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基，-雜芳基或-雜環(huán)基，且R6a和R7a中的另一個為未取代的C1-C4烷基。
30．權利要求24的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a獨立為H或C1-C10烷基，每個C1-C10烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
31．權利要求16的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中-Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個Ar任選被1-4個R4取代基取代；-R3為NR6aR7a或OR7且-R1和R2獨立選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基。
32．權利要求31的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a獨立選自-H,-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；R7a獨立選自-H,-C5-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8CO15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；或者，NR6R7和NR6aR7a獨立為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉，每個任選被1-3個C1-C4烷基取代。
33．權利要求31的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a相同并選自-C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、-COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；和-芳基或雜芳基。
34．權利要求31的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a相同并為-C1-C4烷基，每個C1-C4烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
35．權利要求31的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a選自-H,-C1-C10烷基、C3-C10鏈烯基、C3-C10炔基、具有1-10個鹵原子的C1-C10鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C14環(huán)烯基烷基，每個任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C4烷基)；R7a選自-C1-C4烷基，每個C1-C4烷基被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
36．權利要求31的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a之一選自-C3-C6環(huán)烷基，每個C3-C6環(huán)烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、NR8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；-芳基，-雜芳基或-雜環(huán)基，且R6a和R7a中的另一個為未取代的C1-C4烷基。
37．權利要求31的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a獨立為H或C1-C10烷基，每個C1-C10烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
38．權利要求31的式(50)化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式
它們選自其中R3為-NHCH(n-Pr)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)(n-Bu),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-(n-Pr)(CH2cPr),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NNCH(Et)(n-Bu),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OEt)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Me)(Ph),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(n-Pr)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(n-Pr),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-OEt,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CN)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Me)(CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-OCH(Et)(CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(n-Pr)(CH2cPr),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Me)(CH2N(Me)2),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(cPr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(n-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(n-Bu)(CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Br,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe),R4a為Br,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OEt)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為嗎啉代,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Br,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Br,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Br,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NH(c-Pr),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為CN,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為Me的式(50)化合物；其中R3為-NCH(CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Br,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為Br,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為Me,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為Me,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為Me,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為Me,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為Me,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Br,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Br,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NH(CH2OMe)(CH2-iPr),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為H,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為NMe2,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(n-Pr),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OEt)(Et),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4c為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為NMe2,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Br,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為NMe2,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為(S)-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)(CH2CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NH(Et)(CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2，R4a為Me,R4b為Me,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)(CH2CH2OH),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為Me,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Me,R4b為Me,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2c-Pr)(n-Pr),R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為Me,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(Et)(CH2OMe),R4a為Cl,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為CN,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Cl,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OH)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；和其中R3為N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(50)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；和其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物。
39．權利要求31的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中所述化合物為4-(雙-(2-甲氧基乙基)氨基)-2,7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1,5-a]-吡唑-1,3,5-三嗪。
40．權利要求31的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中所述化合物為4-(雙-(2-甲氧基乙基)氨基)-2,7-二甲基-8-(2,5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1,5-a]-吡唑并-1,3,5-三嗪。
41．權利要求4的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中A為CR。
42．權利要求41的式(2)化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式。
43．權利要求42的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個Ar任選被1-4個R4取代基取代。
44．權利要求42的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R3為NR6aR7a或OR7。
45．權利要求42的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個Ar任選被1-4個R4取代基取代，且R3為NR6aR7a或OR7。
46．權利要求41的式(1)化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Z為CR2。
47．權利要求46的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個Ar任選被1-4個R4取代基取代。
48．權利要求46的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R3為NR6aR7a或OR7。
49．權利要求46的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個Ar任選被1-4個R4取代基取代，且R3為NR6aR7a或OR7。
50．權利要求49的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a獨立為H或C1-C10烷基，每個C1-C10烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15、CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
51．權利要求46的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中-Ar為苯基、吡啶基或2,3-二氫苯并呋喃基，每個Ar任選被1-4個R4取代基取代；-R3為NR6aR7a或OR7且-R1和R2獨立選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基。
52．權利要求51的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中R6a和R7a獨立為H或C1-C10烷基，每個C1-C10烷基任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、OR15、SH、S(O)nR13、COR15、CO2R15、OC(O)R13、NR8COR15、N(COR15)2、R8CONR16R15、NR8CO2R13、NR16R15CONR16R15、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
53．權利要求51的式(51)化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的化合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式
它們選自其中R3為-NHCH(n-Pr)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(n-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(n-Bu)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(n-Pr)(CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NH(Et),R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(n-Pr)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(n-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為(S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(c-Pr)(CH2CH2CN),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(n-Pr)(CH2OMe),R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(n-Pr)(CH2OMe),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Br,R4b為H,R4c為OMe,R4d為OMe,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Br,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Br,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Br,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為OMe,R4d為OMe,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為OMe,R4d為OMe,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(CH2CH2OMe)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(CH2OMe)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Pr)(CH2CH2CN),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-N(Bu)(Et),R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)CH2OMe,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Cl,R4b為H,R4c為Me,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NHCH(Et)2,R4a為Me,R4b為H,R4c為Cl,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；其中R3為-NEt2,R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物；和其中R3為-N(Pr)(CH2CH2CN),R4a為Me,R4b為H,R4c為OMe,R4d為H,R4e為H的式(51)化合物。
54．權利要求51的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中所述化合物為7-(3-戊基氨基)-2,5-二甲基-3-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1,5-a]吡唑并嘧啶。
55．權利要求51的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中所述化合物為7-(二乙基氨基)-2,5-二甲基-3-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1,5-a]吡唑并嘧啶。
56．權利要求51的化合物和其異構體、立體異構體或立體異構體的混合物以及其藥學上可接受的鹽或前體藥物形式，其中所述化合物為7-(N-(3-氰基丙基)-N-丙基氨基)-2,5-二甲基-3-(2,4-二甲基苯基)-[1,5-a]吡唑并嘧啶。
57．含有藥學上可接受的載體和治療有效量的權利要求4的化合物的藥用組合物。
58．含有藥學上可接受的載體和治療有效量的權利要求24的化合物的藥用組合物。
59．含有藥學上可接受的載體和治療有效量的權利要求38的化合物的藥用組合物。
60．含有藥學上可接受的載體和治療有效量的權利要求39的化合物的藥用組合物。
61．含有藥學上可接受的載體和治療有效量的權利要求40的化合物的藥用組合物。
62．含有藥學上可接受的載體和治療有效量的權利要求53的化合物的藥用組合物。
63．含有藥學上可接受的載體和治療有效量的權利要求54的化合物的藥用組合物。
64．含有藥學上可接受的載體和治療有效量的權利要求55的化合物的藥用組合物。
65．含有藥學上可接受的載體和治療有效量的權利要求56的化合物的藥用組合物。
66．治療哺乳動物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經性食欲缺乏或其它進食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關疾病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神壓力、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風、潰瘍、肌萎縮性側索硬化、低血糖或可以通過拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導或促進的疾病，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的權利要求4的化合物。
67．治療哺乳動物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經性食欲缺乏或其它進食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關疾病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神壓力、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風、潰瘍、肌萎縮性側索硬化、低血糖或可以通過拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導或促進的疾病，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的權利要求24的化合物。
68．治療哺乳動物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經性食欲缺乏或其它進食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關疾病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神壓力、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風、潰瘍、肌萎縮性側索硬化、低血糖或可以通過拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導或促進的疾病，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的權利要求38的化合物。
69．治療哺乳動物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經性食欲缺乏或其它進食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關疾病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神壓力、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風、潰瘍、肌萎縮性側索硬化、低血糖或可以通過拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導或促進的疾病，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的權利要求39的化合物。
70．治療哺乳動物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經性食欲缺乏或其它進食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關疾病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神壓力、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風、潰瘍、肌萎縮性側索硬化、低血糖或可以通過拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導或促進的疾病，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的權利要求40的化合物。
71．治療哺乳動物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經性食欲缺乏或其它進食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關疾病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神壓力、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風、潰瘍、肌萎縮性側索硬化、低血糖或可以通過拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導或促進的疾病，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的權利要求53的化合物。
72．治療哺乳動物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經性食欲缺乏或其它進食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關疾病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神壓力、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風、潰瘍、肌萎縮性側索硬化、低血糖或可以通過拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導或促進的疾病，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的權利要求54的化合物。
73．治療哺乳動物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經性食欲缺乏或其它進食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關疾病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神壓力、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風、潰瘍、肌萎縮性側索硬化、低血糖或可以通過拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導或促進的疾病，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的權利要求55的化合物。
74．治療哺乳動物情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、過敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后精神壓力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃腸紊亂、神經性食欲缺乏或其它進食性疾病、藥物成癮、藥物或酒精戒斷癥狀、炎癥性疾病、心血管或與心臟相關疾病、生育障礙、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神壓力、肥胖癥、不育癥、頭和脊髓創(chuàng)傷、癲癇、中風、潰瘍、肌萎縮性側索硬化、低血糖或可以通過拮抗CRF起作用或有助于治療的疾病，包括但不限于由CRF誘導或促進的疾病，該方法包括給予哺乳動物治療有效量的權利要求56的化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑以及它們在治療焦慮癥、抑郁癥和其它精神性疾病、神經性疾病以及治療免疫、心血管或與心臟相關疾病及與心理失調和精神壓力有關的結腸過敏中的用途。
文檔編號A61P25/18GK1225637SQ97196525
公開日1999年8月11日 申請日期1997年7月23日 優(yōu)先權日1996年7月24日
發(fā)明者A·G·阿范尼蒂斯, R·J·喬爾瓦特 申請人:杜邦藥品公司