專利名稱：可經(jīng)口給藥的六氫吡嗪衍生物顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可經(jīng)口給藥的六氫吡嗪衍生物顆粒的制備以及由此制得的顆粒。
六氫吡嗪衍生物例如環(huán)吡異喹酮和Epsiprantel是已知的(見US-P4001411,EP-A134984)。由于活性物質(zhì)的苦味，簡單的經(jīng)口給藥對于味覺靈敏的動物(如貓)來說是不太容易的。同樣地，按照通常的掩味方法(例如撲酸鹽結(jié)構(gòu)或與離子交換劑結(jié)合)將活性物質(zhì)改變成可經(jīng)口給藥的組合物也是不可能的。試驗證明即便用調(diào)味香料掩味或使用膠囊制劑，也不可能得到這些活性物質(zhì)的可經(jīng)口給予貓的組合物。
已知六氫吡嗪衍生物，如環(huán)吡異喹酮，可以通過使用裝有手性填充材料的柱色譜法拆分成對映體(見LimBeegim,Ching,Chibun,Industrial&Engineering ChemnistryResearch,35卷，1996,169-175；Lim Beegim,Ching,Chibun,Separation Technology,5卷，1995,213-288；Blaschke G,Journal ofLiquid Chromatoraphy,9/2-3卷，1986,341-368)。這種拆分通過柱充填物與活性物質(zhì)對映體之間不同的弱的相互作用完成。這并沒有暗示可能由此獲得具有中性味道的活性物質(zhì)/載體復(fù)合體。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在合適的溶劑中將活性物質(zhì)與疏水載體混合，如果需要也可以有輔助物，并且如果需要可將最終混合物改變成其它能直接應(yīng)用的形式，由此可獲得六氫吡嗪衍生物的可經(jīng)口給與顆粒。
按照本發(fā)明的步驟，可以獲得含有六氫吡嗪衍生物顆粒，該顆?？珊翢o問題的對動物經(jīng)口給藥，甚至可以投藥給通常因其苦味而拒絕服用含有六氫吡嗪衍生物制劑的動物。
為了制備本發(fā)明涉及的顆粒，將活性物質(zhì)和溶劑分別與疏水載體充分混合或?qū)⒒钚晕镔|(zhì)溶液與疏水載體充分混合，從而得到含有活性物質(zhì)的顆粒。此外，令人吃驚的是，即便是味覺靈敏的動物可以毫不猶豫的口服按此方法制得的顆粒。
該顆粒含有組分-重量比為80-99.9％的疏水載體，
-重量比為0.1-20％的六氫吡嗪衍生物，-如果需要還可以有輔劑。
六氫吡嗪是由US-P4001411,EP-A13498,EP-A185012得知的。在其中提到的結(jié)構(gòu)式和各個化合物都列為本發(fā)明的參考化合物。
特別提及環(huán)吡異喹酮(2-環(huán)己羰基)-1,3,3,6,7-11b-六氫-4H-吡嗪[2,1-a]-異喹啉-4-酮和Epsiprantel 2-(環(huán)己羰基)-2,3,6,7,8,12,b-六氫-吡嗪[2,1-a]benzazepin-3(1H)-酮。
可能涉及的疏水載體是纖維素酯(如三醋酸纖維素、2,5-醋酸纖維素、丙酸纖維素、丁酸纖維素)、疏水硅膠(如用于柱色譜的反相液相RP2(-二甲基)、RP4(-丁基)、RP8(-辛基)、RP18(-十八烷基)、RP-苯基、RP-腈)、滑石粉、膨潤土和二甲基二辛基銨膨潤土(膨潤土34)。
優(yōu)選醋酸纖維素。
此外在本發(fā)明涉及的顆粒中也可以加入驅(qū)蟲用活性物質(zhì)，其給藥量為每千克0.1至20mg，優(yōu)選1至10mg，更優(yōu)選大約5mg。
可能提及的這些活性物質(zhì)是苯基胍，如苯硫氨酯或Netobimin；苯并咪唑，如硫苯達(dá)唑、丙硫咪唑、奧苯達(dá)唑、奧芬達(dá)唑、甲苯咪唑、奈托比胺、甲苯咪唑、芬苯達(dá)唑、帕苯達(dá)唑、Luxabendazole；四氫嘧啶，如噻酚嘧啶、莫侖太爾、奧克太爾；伊維菌素和阿凡曼菌素，如伊維菌素、阿巴美丁、Moxidectin、Doramectin；米爾倍霉素；左旋咪唑，四咪唑；環(huán)狀Depsipeptides，如PF1022。
為了制備本發(fā)明涉及的顆粒，可以加入其它輔助物如防腐劑、抗氧劑、光穩(wěn)定劑、著色劑、吸收促進劑、崩解促進劑、粘結(jié)劑或潤滑劑及穩(wěn)定劑。
合適的防腐劑例如苯甲醇、苯甲酸、對羥基苯甲酸、丙酸及其衍生物和鹽以及山梨酸及其衍生物和鹽。
合適的抗氧劑例如白蛋白；氨基酸；維生素C，其鹽及衍生物；丁基羥基苯甲醚；丁基羥基甲苯；對苯二酚衍生物。
合適的光穩(wěn)定劑例如芳香衍生物、具有合適的吸收波長的化合物。
合適的著色劑例如色料，如鐵顏料，水溶性著色劑或可溶于有機溶劑的著色劑。
合適的生物吸收促進劑例如脂肪酸、脂肪酸酯及其混合物、脂肪醇、卵磷脂、膽汁酸鹽。
合適的穩(wěn)定劑例如亞硫酸鈉、EDTA及其鹽。
合適的潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、膨潤土；合適的崩解促進劑例如淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；合適的粘結(jié)劑例如淀粉、明膠或線型聚乙烯吡咯烷酮以及干燥的粘結(jié)劑如微晶纖維素。
本發(fā)明涉及的步驟是在溶劑中將活性物質(zhì)和載體混合而實現(xiàn)的?；衔锛尤氲捻樞虿⒎菦Q定性的。在制備該顆粒時一般再次蒸發(fā)所使用的溶劑。
因此，載體和輔助物可以先裝入常規(guī)的混合器中并混合?；钚晕镔|(zhì)以其溶液形式加入到該混合物中，并混合。
活性物質(zhì)的合適的溶劑例如單羥基或多羥基醇，如甲醇、丙二醇、乙醇、異丙醇；酮，如丙酮；芳香烴或非芳香烴，如甲苯、二甲苯、輕石油、乙酸乙酯、水THF、二氯甲烷、二氧六環(huán)。
活性物質(zhì)(鹽)溶液的濃度是0.5-50％；優(yōu)選10-40％。
各種成分可以在任何型號的混合器中混合。例如，具有粉碎裝置的高強度混合器特別適于制備均質(zhì)的混合物。所使用的溶液或水可以通過傾倒、澆注、噴霧或霧化方式以任何順序加入到干燥混合物中，包括交替式、連續(xù)式、分批式。
濕潤的混合物還可進一步加工，例如磨碎、干燥，然后例如過篩或微粉化。
同樣的，合適的制備方法是使用流化床的制粒法。為此，例如溶液可以通過一個或多個噴口噴在流動的混合物上，并且如果需要可以干燥。
如果需要特別細(xì)小的顆粒，微粉化是一個選擇(例如使用空氣沖擊、球磨機或研磨機)。
按照本發(fā)明制備的顆粒可以與其它載體混合，在使用糧食載體時可以是單一的也可是其混合物。這種配方可以以干燥或濕潤的粉末形式擠出或壓片。它們也可以適用于干燥的食品小丸。加入粘結(jié)劑是有用的。合適的粘結(jié)劑例如植物的、動物的或合成的油，脂肪、脂肪酸、脂肪醇、蠟、明膠。按照本發(fā)明的步驟制備的顆粒也可以混入濕潤的小丸中。該小丸可以含有動物材料(例如濕潤的小丸)。
按照本發(fā)明制備的顆粒也可以被封入膠囊，囊壁是由硬或軟的明膠形成的。如果需要，該膠囊可以是腸溶衣的。
按照本發(fā)明制備的顆粒也可以用于制造其它可經(jīng)口給藥的制劑，如-口服液，用于稀釋后口服給藥的濃縮液；-可口服給藥的乳劑或懸濁液；-糊劑或在半固體基質(zhì)或水包油型乳劑基質(zhì)或油包水型基質(zhì)中加工形成的制劑；-固體制劑如粉劑、預(yù)混合物或濃縮物、小丸劑、擠出物、片劑、大丸劑、膠囊劑；-或所述形式的組合。
本發(fā)明涉及的配方對恒溫動物具有合適的毒性，并且適于抑制存在于寵物(如貓和狗)上的病原內(nèi)寄生蟲。具體的說，它們有效的作用于蟲害發(fā)展的全部或個別階段，并有效的作用于具有耐受性和通常敏感的種類。所述病原內(nèi)寄生蟲包括絳蟲、吸蟲、線蟲、Acantocephalae，特別是假葉目，例如二葉槽絳蟲屬、Spirometra spp.、裂頭絳蟲屬。
圓葉目，例如Mesocestoides spp.、裸頭絳蟲屬、Paranoplocephalaspp、蒙尼絳蟲屬、絳蟲屬、棘球?qū)佟o頸絳蟲屬、Diorchis spp.、復(fù)孔絳蟲屬、Joyeuxiella spp.、Spyrometraspp.。
復(fù)殖亞綱，例如血吸蟲屬、片形吸蟲屬、雙腔吸蟲屬、后睪吸蟲屬。
嘴刺目，例如鞭蟲屬、毛細(xì)線蟲屬、毛線蟲屬。
小桿線蟲目，例如短絲屬、類圓線蟲屬。
圓線蟲目，例如圓線蟲屬、小三齒線蟲、結(jié)節(jié)線蟲屬、毛滴蟲屬、Gyalocephalus spp.、Poteriostomun spp.、Cyclicocyclus spp.、冠線蟲屬、鉤蟲屬、鉤蟲屬(舊名)、Cyathostomum spp.、后圓線蟲屬、網(wǎng)尾線蟲屬、苗氏線蟲屬、原圓線蟲屬、Elaphostrongylus spp.、Parelaphostrongylus spp.、Crenosoma spp.、Paracrenosoma spp.、絲蟲屬、Parafilaroides spp.、Marshallagia spp.、豬圓蟲屬、0llulanus spp.、Craterostomum spp.、Cyclicodontophorus spp.、Hyalocephalus spp.、Cylindropharynx spp.、Caballonema spp.、Elaeophorus spp.、惡絲蟲屬、盤尾屬、狗尾草屬。
尖尾目，例如尖尾線蟲屬、蟯蟲屬。
蛔蟲目，例如蛔蟲屬、弓蛔線蟲屬、弓蛔蟲屬、馬副蛔蟲屬Parascaris spp.、Probstmangria spp.。
旋尾目，例如吸吮線蟲屬、麗線蟲屬、Draschia spp.、龍線屬。
本發(fā)明涉及的組合物對恒溫動物還具有有用的毒性，并且適于抑制病原內(nèi)寄生蟲，該寄生蟲存在于多產(chǎn)動物、飼養(yǎng)動物、動物園動物、實驗室動物、實驗動物和寵物上，并通過動物管理和飼養(yǎng)傳播。具體的說，它們有效的作用于蟲害發(fā)展的全部或個別階段，并有效的作用于具有耐受性和通常敏感的種類。通過抑制病原內(nèi)寄生蟲，可以減少在生產(chǎn)中(例如肉類、牛奶、羊毛、獸皮、蛋類、蜂蜜等的生產(chǎn)中)疾病、死亡率、衰減率，因此通過使用活性物質(zhì)可能使動物管理更經(jīng)濟更簡便。
多產(chǎn)動物和飼養(yǎng)動物包括哺乳動物，如牛、馬、羊、豬、駱駝、水牛、驢、兔、鹿、馴鹿；產(chǎn)毛皮動物，如貂、灰鼠、浣熊；鳥，如雞、鵝、火雞、鴨、鴕鳥。
魚包括多產(chǎn)魚和飼養(yǎng)魚，在淡水、海水和微咸的水中生活的任何年齡的魚池養(yǎng)魚和觀賞用魚。該多產(chǎn)魚和飼養(yǎng)魚包括鯉魚、鰻魚、鮭魚、白魚、鮭魚、鯛科海魚、斜齒鳊、紅眼魚、白鰱魚、右鲆魚、歐鰈、大比目魚、日本黃尾笛啁(Seriola quinqueradiata)、日本鰻魚(Anquilla japonica)、紅seabream(Pagurus major)、海鱸(Dicentrarchus labrax)、灰胭脂魚(Mugilus cephalus)、黃臘糝魚、gilthread seabream(Sparus auratus)、越南魚，娃娃魚種，如plagioscion、channel catfish。
病原寄生蟲包括絳蟲、吸蟲、線蟲、Acantocephalae，特別是假葉目，例如二葉槽絳蟲屬、Spirometra spp.、裂頭絳蟲屬、橐吾屬(Ligula spp.)、裂片屬(Bothridium spp.)、Diphlogonoporusspp.。
圓葉目，例如Mesocestoides spp.、裸頭絳蟲屬、ParanoplocephalaSPP.、蒙尼絳蟲屬、隧體絳蟲屬、Thysaniezia spp.、Avitellina spp.、Stilesia spp.、Cittotaenia spp.、Andyra spp.、伯特絳蟲屬、絳蟲屬、棘球?qū)?、無頸絳蟲屬、戴文氏絳蟲屬、瑞立絳蟲屬、膜殼絳蟲屬、Echinolepis spp.、Echinocotyle spp.、Diorchis spp.、復(fù)孔絳蟲屬、Joyeuxiella spp.、復(fù)孔絳蟲屬。
單殖亞綱，例如三代蟲屬、Dactylogyrus spp.、多盤吸蟲屬。
復(fù)殖亞綱，例如復(fù)口吸蟲屬、Posthodiplostomum spp.、血吸蟲屬、毛血吸蟲屬、分體吸蟲屬、Austrobiharzia spp.、Gigantobilharziaspp.、Leucochloridium spp.、Brachylaima spp.、棘口吸蟲屬、Echinoparyphium spp.、棘隙吸蟲屬、Hypoderaeum spp.、片形吸蟲屬、擬片吸蟲屬、姜片蟲屬、Cyclocoelum spp.、雞吸蟲屬、同端吸盤蟲屬、Calicophoronspp.、Cotylophoron spp.、Gigantocotylespp.、Fischoedorius spp.、Gastrothylacus spp.、Notocotylus spp.、Catatropis spp.、斜睪吸蟲屬、前殖吸蟲屬、雙腔吸蟲屬、闊盤吸蟲屬、隱孔吸蟲屬、并殖吸蟲屬、瘤吸蟲屬、隱孔吸蟲屬、后睪吸蟲屬、支睪吸蟲屬、次睪吸蟲屬、異形吸蟲屬、后殖吸蟲屬。
嘴刺目，例如鞭蟲屬、毛細(xì)線蟲屬、Trichomosoides spp.、毛線蟲屬。
小桿線蟲目，例如短絲屬、類圓線蟲屬。
圓線蟲目，例如圓線蟲屬、小三齒線蟲、結(jié)節(jié)線蟲屬、毛滴蟲屬、Gyalocephalus spp.、Cylindropharynx spp.、Poteriostomun spp.、Cyclococercus spp.、Cylicostephanus spp.、結(jié)節(jié)線蟲屬、夏氏線蟲屬、冠線蟲屬、鉤蟲屬、鉤蟲屬(舊名)、bunostomum spp、Globocephalus spp.、比翼線蟲屬、Cyathostoma spp.、后圓線蟲屬、網(wǎng)尾線蟲屬、苗氏線蟲屬、原圓線蟲屬、Neostrongylus spp.、Cystocaulus spp.、Pneumostrongylus spp.、Spicocaulus spp.、Elaphostrongylus spp.、Parelaphostrongylus spp.、Crenosomaspp.、Paracrenosoma spp.、Angiostrongylus spp.、Aelurostrongylusspp.、絲蟲屬、Parafilaroides spp.、毛圓線蟲屬、血茅線蟲屬、胃線蟲屬、Marshallagia spp.、庫柏絲蟲屬、豬圓蟲屬、Obliscoidesspp.、鵝裂口線蟲屬、Ollulanus spp.。
尖尾目，例如尖尾線蟲屬、蟯蟲屬、栓尾線蟲屬、管狀線蟲屬、Aspiculuris spp.、異刺線蟲屬(Heterakis spp.)。
蛔蟲目，例如蛔蟲屬、弓蛔線蟲屬、弓蛔蟲屬、馬副蛔蟲屬、Anisakisspp.、雞蛔蟲屬。
旋尾目，例如顎口線蟲屬、高加索泡翼線蟲屬、吸吮線蟲屬、筒線蟲屬、麗線蟲屬、Parabronema spp.、Draschia spp.、龍線屬。
絲蟲目，例如冠絲蟲屬、Parafilaria spp.、狗尾草屬、羅阿絲蟲屬、惡絲蟲屬、棉鼠絲蟲屬、馬來絲蟲屬、吳策線蟲屬、盤尾屬。
gigantorhynchida目，例如Filicollis spp.、念珠棘蟲屬、巨吻棘頭蟲屬、Prosthenorchis spp.。
給藥即可以用于預(yù)防又可以用于治療。
在本發(fā)明涉及的混合物中活性物質(zhì)的濃度優(yōu)選每公斤體重1至300mg，更優(yōu)選5至50mg。
實施例1將90g三醋酸纖維素懸浮于1升濃度為10％的環(huán)吡異喹酮乙醇溶液中，并將乙醇緩慢蒸發(fā)。得到100g濃度為10％含有環(huán)吡異喹酮的粉末。
權(quán)利要求
1. 六氫吡嗪衍生物可經(jīng)口給藥制劑的制備方法，特征在于在合適的溶劑中將活性物質(zhì)與疏水載體混合，如果需要也可以有輔劑，并且如果需要可將獲得的混合物改變成其它便于施用的形式。
2. 含有以下組分的顆粒-重量比為80-99.9％的疏水載體，-重量比為0.1-20％的六氫吡嗪衍生物，-如果需要還可以有輔劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及六氫吡嗪可經(jīng)口給藥的顆粒的制備,其方法是:在合適的溶劑中將活性物質(zhì)與疏水載體混合,如果需要也可以有輔劑,并且如果需要可將獲得的混合物改變成其它便于施用的形式。
文檔編號A61K31/55GK1225579SQ97196483
公開日1999年8月11日 申請日期1997年7月4日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月17日
發(fā)明者J·卡爾貝, T·霍普金斯 申請人:拜爾公司