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從馬比木分離的喜樹堿骨架化合物及其作為新藥物及治療劑的合成子的用途的制作方法

文檔序號:840872閱讀:855來源:國知局
專利名稱:從馬比木分離的喜樹堿骨架化合物及其作為新藥物及治療劑的合成子的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及從馬比木分離的喜樹堿骨架生物堿或通過半合成從所述生物堿制得的喜樹堿骨架化合物。
馬比木是一種生長在印度次大陸的植物,已知在其各個部分、尤其是種子中含有喜樹堿、mappicine和foetidineⅠ和Ⅱ(EP-A-685481)。
本發(fā)明的生物堿具有如下結(jié)構(gòu)通式
其中R是氫原子或甲氧基;R1是羥基、OM基團(tuán),其中的M是堿的陽離子,優(yōu)選鈉或鉀、C1-C6烷氧基、選擇性取代的苯氧基、氨基、C1-C6單烷基氨基或C2-C12二烷基氨基,其中的烷基部分可選擇性地被氨基取代、芳基氨基;R2是C1-C6烷基或式COR3的基團(tuán),其中的R3是C1-C6烷基或選擇性取代的苯基或芐基。
苯氧基、苯基或芐基可以被鹵原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、C1-C3鹵代烷基取代。
其中的R是氫或甲氧基,R1是羥基或OM基團(tuán)(M=鈉或鉀),R2是乙?;幕衔?可以從馬比木分離得到對在不超過50℃、優(yōu)選35℃的溫度下人工干燥的植物材料進(jìn)行萃取,首先用脂族的酮或脂族的酯,然后用脂族醇萃取。在該操作條件下,可以以高的收率萃取到喜樹堿的17-乙?;苌锖?-甲氧基-喜樹堿酸(camptothecinic acid)。盡管將馬比木作為喜樹堿的選擇性來源對其進(jìn)行了廣泛的研究,但并未鑒定出上述的生物堿,這可能是由于在用不適當(dāng)溶劑萃取的過程中它們降解成了喜樹堿。在脂族醇的存在下,這些生物堿即使是在萃取的中性pH下也很容易轉(zhuǎn)變成喜樹堿。
通過在堿性溶媒中選擇性乙?;矘鋲A的C17羥基可得到同樣的化合物。
所得到的化合物隨后又可用作制備其中R2不是乙酰基和/或R1是以上定義的烷氧基、苯氧基或氨基的其它式1化合物或制備FoetidinesⅠ和Ⅱ的原料。為此,可使用制備酯或酰胺的常規(guī)方法,例如,將其中R1是OM基團(tuán)的化合物1與烷基鹵化物如溴乙酸乙酯或芐酯反應(yīng)來制備酯,或?qū)⑵渲蠷1是OH的化合物1與胺和二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)來制備酰胺。
化合物1對腫瘤細(xì)胞系具有細(xì)胞毒性。例如,表1給出了對結(jié)腸癌系(HCT116)和對最常用的化療劑具有抗藥性的同種品系(HCT116/VM46)的細(xì)胞毒性。結(jié)果證實(shí)了本發(fā)明的化合物比喜樹堿更為有效。
表117-乙?;?喜樹堿酸和喜樹堿的細(xì)胞毒性IC50(nMoles/ml)HCT116品系 HCT116/VM46品系喜樹堿 10.5 96.717-乙酰基-喜樹堿酸8.2 25.3因此,可將化合物1用作抗腫瘤藥物組合物的活性成分與適宜載體如可注射生理溶液混合。劑量可在寬的范圍(5-500mg/天)內(nèi)變動,但原則上為約10mg生物堿/天。
用以下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例117-乙?;?喜樹堿酸和17-乙?;?9-甲氧基喜樹堿酸的分離將3Kg馬比木種子用無水丙酮在室溫下萃取三次(3×31)。將合并的萃取液濃縮至于得到580g蠟狀物質(zhì),其中含有喜樹堿、9-甲氧基-喜樹堿和少量的17-乙酰基-喜樹堿酸。將用丙酮萃取后的植物材料用甲醇于10℃下再次反復(fù)萃取(3×31);將萃取液低溫下濃縮后得到200g干燥殘余物,將其懸浮于11水中,用500ml正丁醇萃取三次;將合并的丁醇萃取液于不超過30℃的溫度下真空濃縮至干。得到28.9g富含17-乙?;?喜樹堿酸和9-甲氧基-17-乙?;?喜樹堿酸的混合物的生物堿餾份,將其用RP18柱進(jìn)行反相色譜,用甲醇/水和甲醇洗脫得到分別由香豆酰胍基丁胺和喜樹堿酸組成的三種餾份。將該餾份進(jìn)一步通過硅膠純化得到3.8g 17-乙?;?喜樹堿酸,其具有如下波譜學(xué)和物理化學(xué)特征m.p.:258℃,αD=+63.4(c=0.05,H2O);1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.85(t,3H,H-18),1.95(m+s,5H,H-19+COCH3),5.20(s,2H,H-17),5.40,60(q,JAB=10.6Hz,H-5),7.65-8.65(m,6H,arom).
9-甲氧基-17-乙?;?喜樹堿酸的量為17-乙酰基-喜樹堿酸的五分之一,其具有如下波譜學(xué)和物理化學(xué)特征m.p.208℃,αD=56.4(c=0.05H2O)。實(shí)施例2從喜樹堿制備17-乙酰基-喜樹堿酸將1g喜樹堿懸浮在30ml水中,加入340mg氫氧化鈉并在40℃下攪拌2小時或直至完全溶解;真空蒸除水并將殘余物加入20ml DMF中,反應(yīng)劇烈;向溶液中逐漸加入600mg乙酸酐并將反應(yīng)混合物攪拌約2小時。真空蒸除溶劑,殘余物在氯仿/甲醇/水5∶6∶4混合物之間進(jìn)行分配。將甲醇相濃縮至干并將殘余物結(jié)晶得到具有與實(shí)施例1中報道的特征相同的17-乙?;?喜樹堿酸。實(shí)施例317-乙?;矘鋲A-21-甲酯將17-乙?;矘鋲A(100mg,0.25mmol)溶于無水DMF(8ml),向其中加入無水碳酸鉀(68mg,0.49mmol)和碘甲烷(69mg,0.49mmol),室溫下攪拌20小時。將反應(yīng)混合物過濾并用氯仿(5ml)洗滌。將濾液用氯仿(10ml)稀釋并用水(5ml×3)洗滌。將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。過濾后,真空蒸除溶劑并將殘余物(170mg)進(jìn)行閃式色譜(氯仿∶甲醇=9∶1)。得到固體狀標(biāo)題化合物(45mg,收率45%)。1H NMR(CDCl3)δ:1.02(t,J=7Hz,3H,H-18),2.09(s,3H,OCOCH3),2.26-2.45(m,2H,H-19),3.82(s,3H,OCH3),5.38(s,2H,H-5),5.52(s,2H,H-17),7.51-8.42(m,6H,arom)MS(EI) M+422m.p.(分解)234-235℃.
按照相同的方法,但用溴乙酸乙酯或溴乙酸叔丁酯代替碘甲烷,得到相應(yīng)的乙酯(a)或叔丁酯(b)(a)1H NMR(CDCl3)δ:1.10(t,J=7.5Hz,3H,H-18),1.30(t,J=7.5Hz,3H,CH3),2.10(s,3H,OCOCH3),2.30-2.55(m,2H,H-19),4.25(q,J=7.5Hz,2H,CH2),4.70(q,JAB=15Hz,2H,OCOCH2CO),5.32(s,2H,H-5),5.52(s,2H,H-17),7.6(m,5H,arom).(b)1H NMR(CDCl3)δ:1.10(t,J=7.5Hz,3H,H-18),1.46(s,9H,C(CH3)3),2.10(s,3H,OCOCH3),2.35-2.52(m,2H,H-19),4.60(q,JAB=15 Hz,2H, OCOCH2CO),5.30(s,2H,H-5),5.52(s,2H,H-17),7.58-8.38(m,6H,arom).實(shí)施例41-脫乙?;?喜樹堿酸,21-酯將化合物b(60mg,0.11mmol)溶于無水氯仿(2ml)。于0℃及氮?dú)夥障录尤氲獯谆柰?33mg,0.17mmol),0℃下攪拌1小時,然后室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入5%碳酸氫鈉溶液(5ml)中。將水相反復(fù)用氯仿洗滌,直至氯仿相成為無色。將水相用2.5%鹽酸于0℃下中和至pH7并用丁醇(5ml×6)萃取。合并丁醇相并真空蒸發(fā)得到殘余物(51mg),將其進(jìn)行閃式硅膠色譜,用氯仿-甲醇洗脫得到標(biāo)題化合物(11mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ:(ppm)0.82(t,J=7Hz,3H,H-18),2.12(s+m,5,H-19 and H-17),4.29(f,JAB=15Hz,2H,
5.22(s,2H,H-5),6.62(s,1H,OH),7.50-8.62(m,6H,arom).13C NMR (DMSO-d6)δ:(ppm)7.7(t,C-19),13.7(t,C-17),30.01(f,C-18),50.2(f,C-5),63.9(f,C-5),77.5(s,C-20),99.1(d,C-14),125.9(s,C-16),127.3(d,C-10),127.8(s,C-8),128.6(d,C-9),128.9(d,C-12),129.7(s,C-6),130.3(d,C-11),131.4(d,C-7),141.3(s,C-3),148.0(s,C-13),150.7(s,C-15),153.9(s,C-2),160.8(s,16a),171.0(s,
172.8(s,C-21).
權(quán)利要求
1.式(1)化合物
其中R是氫原子或甲氧基;R1是羥基、OM基團(tuán),其中M是堿的陽離子,優(yōu)選鈉或鉀、C1-C6烷氧基、選擇性取代的苯氧基、氨基、C1-C6單烷基氨基或C2-C12二烷基氨基,其中的烷基部分可選擇性地被氨基取代、芳基氨基;R2是C1-C6烷基或式COR3的基團(tuán),其中的R3是C1-C6烷基或選擇性取代的苯基或芐基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中R是氫或甲氧基,R1是羥基或OM基團(tuán)(M=鈉或鉀),R2是乙?;?。
3.權(quán)利要求2的化合物作為中間體的用途。
4.權(quán)利要求2化合物的制備方法,包括將預(yù)先在低于50℃的溫度下干燥的馬比木植物材料用脂族的酮或脂族的酯萃取,然后用脂族醇萃取。
5.權(quán)利要求2化合物的制備方法,包括將喜樹堿的C17羥基在堿性溶媒中選擇性乙?;?br> 6.權(quán)利要求1化合物的制備方法,包括將權(quán)利要求2的化合物用已知方法酯化或酰胺化。
7.含有權(quán)利要求1或2的化合物作為活性成分的藥物組合物用于制備抗腫瘤細(xì)胞毒性藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)新的生物堿的分離或半合成,該生物堿存在于馬比木的各個部分,本發(fā)明還涉及使用所述生物堿的藥物以及該生物堿作為制備具有抗腫瘤和抗病毒活性的化合物的新合成子的用途;所述物質(zhì)是用于制備喜樹堿和FoetidineⅠ和Ⅱ的新類似物的新的合成子。這些新化合物的水溶性具有非常重要的意義,因?yàn)闊o需進(jìn)行衍生化即可進(jìn)行胃腸外給藥。
文檔編號A61P35/00GK1218474SQ97194492
公開日1999年6月2日 申請日期1997年5月2日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月10日
發(fā)明者E·鮑姆巴德利, L·威羅塔 申請人:因迪納有限公司
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