專利名稱：：脒基苯并呋喃衍生物和脒基苯并噻吩衍生物以及它們的鹽的制備方法本申請是申請日為1992年10月31日；申請?zhí)枮?2114304.4；發(fā)明名稱為“芳族脒衍生物及其鹽”的發(fā)明專利申請的分案申請。本發(fā)明涉及芳族脒衍生物及其鹽，通過活性凝血因子X(下文稱為“FXa”)的可逆抑制，它具有很強的抗凝血劑作用，并可口服。本發(fā)明還涉及一種抗凝血劑，或防血栓形成劑或防栓塞劑或治療劑，它包含芳族脒衍生物或其鹽作為活性組分?，F(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)做出了努力研制一種抗凝血酶作為抗血栓形成劑，然而，人們已知這樣的抗凝血酶劑易于引起出血，并很難設(shè)法止血，因為它抑制血凝固，同時凝血酶還會引起血小板凝聚。為了解決這些問題，根據(jù)抑制機理而不是凝血酶抑制作用，已經(jīng)試驗研制了各種抗凝血劑。這些努力的結(jié)果是根據(jù)FXa抑制作用(ThrombosisResearch，Vol.19,PP.339-349，1980)，業(yè)已發(fā)現(xiàn)用下式(2)表示的1，2-雙(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙烷(下面稱其為“DABE”)可作為抗凝血劑。然而，DABE存在缺點，即FXa和凝血酶抑制活性兩者不能彼此充分相互分離，并且其水溶性很小，當口服時不能顯示其抗凝血作用。因此，從臨床應(yīng)用考慮，對一種藥物的研制引起了極大的關(guān)注，這種藥物對FXa有高度的特異性并且是有效的抑制劑，它具有很高的水溶性而且口服時是有效的。根據(jù)上述觀點，本發(fā)明人對各種類型的芳族脒衍生物的合成進行了充分的研究，并評價它們的藥理性能。這些努力的結(jié)果是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)下述通式(1)表示的芳族脒衍生物或其鹽具有優(yōu)異的水溶性，通過它的高特異的和可逆的FXa-抑制活性，即使在口服情況下也顯示出很強的抗凝血作用，可將其用作防止和治療構(gòu)成各種血栓形成和栓塞引起的疾病的藥物。在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明提供一種制備具有以其優(yōu)異的“FXa”(活化的凝血因子X)抑制活性為基礎(chǔ)的高抗凝血能力并以下述通式(1)表示的新化合物或其藥學(xué)上可接受的它的鹽的方法式中R1是氫原子或低級烷氧基；R2是氫原子，低級烷基，低級烷氧基，羧基，烷氧基羰基，羧基烷基或烷氧基羰基烷基；R3是氫原子，羥基，烷氧基羰基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，羧基烷氧基或烷氧基羰基烷氧基；R4是氫原子，羥基，低級烷基或低級烷氧基；n是0-4的整數(shù)；A是具有1-4碳原子數(shù)的亞烷基，它可有1或2個取代基，這些取代基選自由烷基，羧基，烷氧基羰基，羧基烷基和烷氧基羰基烷基組成的一組基團；X是單鍵，氧原子，硫原子或羰基；Y是可以選擇帶取代基的飽和的或不飽和的5-或6-元雜環(huán)部分或環(huán)烴部分，可選擇帶取代基的氨基，或可選擇帶取代基的氨基烷基；以及用表示的基團，它是選自吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，萘基，四氫萘基和2，3-二氫化茚基組成的一組基團，優(yōu)選的是吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，萘基或四氫化萘基，特別優(yōu)選的是吲哚基，苯并噻吩基或萘基。本發(fā)明還提供一種抗凝血劑，或血栓形成的或栓塞的防止劑或治療劑，它包含通式(1)的化合物或其鹽作為活性組分。本發(fā)明用通式(1)表示的化合物中，含有1-6碳原子的任何直鏈、支鏈或環(huán)烷基都可用作低級烷基。其例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲或叔丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。低級烷氧基可有1-6碳原子。其例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，仲或叔丁氧基等。烷氧基羰基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，羧基烷氧基，烷氧基羰基烷氧基和羥烷基最好分別具有1-6碳原子，更優(yōu)選的是分別有1-4碳原子。烷氧基羰基的例子包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等。羧基烷基的例子包括羧甲基，羧乙基，羧丙基等。烷氧基羰基烷基的例子包括甲氧基羰甲基，乙氧基羰甲基，丙氧基羰甲基，甲氧基羰乙基，乙氧基羰乙基，甲氧基羰丙基，乙氧基羰丙基等。羧基烷氧基的例子包括羧甲氧基，羧乙氧基，羧丙氧基等。烷氧基羰基烷氧基的例子包括甲氧羰基甲氧基，乙氧羰基甲氧基，丙氧羰基甲氧基，甲氧羰基乙氧基，乙氧羰基乙氧基等。羥烷基的例子包括羥甲基，羥乙基，羥丙基，羥丁基等。具有1-4碳原子并用A表示的亞烷基的例子包括亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四亞甲基等。飽和的或不飽和的5或6元雜環(huán)部分最好包含選自氮或氧原子的一或兩個雜原子。這些優(yōu)選的雜環(huán)例子包括吡咯烷，哌啶，咪唑啉，哌嗪，四氫呋喃，六氫嘧啶，吡咯，咪唑，吡嗪，吡咯烷酮，哌啶酮，嗎啉等。更優(yōu)選的是含一個氮原子作為雜原子的吡咯烷和哌啶。飽和的或不飽和的環(huán)烴基部分的例子包括環(huán)戊基，環(huán)己基等。氨基烷基的例子包括氨基甲基，氨基乙基，氨基丙基等。這些雜環(huán)部分和環(huán)烴部分可接受的取代基的例子包括最好是低級烷基，低級烷?；被柞；?，單或二烷基氨基甲?；?，亞胺甲基，亞氨烷酰基，亞氨芐基，羧基，烷氧羰基，羧烷基，烷基羰基烷基，氨基烷基，烷?；被?，烷?；被榛瑏啺被?，烷氧羰基亞氨基等。更優(yōu)選的是亞胺甲基，亞氨烷?；?。這些氨基和氨基烷基中的氨基部分可接受的取代基的例子包括最好是低級烷基，吡嗪基，吡咯烷基，氨基甲?；?，單或二烷基氨基甲酰基，低級烷?；瑏啺芳谆?，亞氨烷酰基，亞氨芐基，烷氧羰基等。更優(yōu)選的是吡嗪基，吡咯烷基，亞胺甲基，亞氨烷酰基。在該情況下，上面列出的每個烷基、烷氧基、烷酰基等最好可有1-6碳原子。本發(fā)明通式(1)的化合物由于存在不對稱碳原子，因此會有旋光異構(gòu)或立體異構(gòu)現(xiàn)象。旋光異構(gòu)體，立體異構(gòu)體和它們的混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明通式(1)的化合物的鹽類沒有特別限制，只要它們是醫(yī)藥上可接受的即可。這些鹽的例子包括諸如鹽酸化物、氫溴酸化物、氫碘酸化物、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽等無機酸鹽；諸如甲烷磺酸鹽，2-羥基乙烷磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽等有機磺酸鹽；以及諸如乙酸鹽，丙酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，戊二酸鹽，己二酸鹽，酒石酸鹽，馬來酸鹽蘋果酸鹽，扁桃酸鹽等有機羧酸鹽。本發(fā)明式(1)化合物最優(yōu)選的例子如下2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸；(+)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸；(2S)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸；(2R)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸；2-[4-[(1-亞氨代乙酰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸；(+)-2-[4-[(1-亞氨代乙?；?4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸；2-[4-[(1-亞氨代乙?；?4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸；2-[4-[((2S)-1-亞氨代乙?；?2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸；(+)2-[4-[((2S)-1-亞氨代乙?；?2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸；3-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-4-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丁酸；2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸；2-[4-[((3R)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸；和2-[4-[(-1-亞氨代乙酰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸。本發(fā)明式(1)的化合物基本上能按下述反應(yīng)式生產(chǎn)。即式(3)的腈與醇(R5OH)在鹵化氫存在下反應(yīng)。生成的亞氨酸酯(imidate)(4)與氨反應(yīng)制得芳族脒衍生物(1a)。上述分子式中，R1、R2、R3、R4、n、A、X、Y、和的定義與上面所述的相同，R5是低級烷基。詳細說明上述反應(yīng)方程式。式(3)的腈與醇(R5OH)的反應(yīng)可這樣進行，例如，式(3)的腈與等摩爾或過量的具有1-6碳原子的醇(R5OH)，例如甲醇。乙醇，丙醇或類似物，在諸如氯化氫，溴化氫等鹵化氫存在下反應(yīng)。如需要可使用某種溶劑，該溶劑選自例如脂族醚，如二乙醚等；鹵代烴，如氯仿，二氯甲烷等；非質(zhì)子傳遞溶劑，如苯等；以及它們的混合物。通常，該反應(yīng)在-20℃-60℃進行3-220小時。優(yōu)選的是在過量甲醇或乙醇存在下，使用鹵代烴熔劑(如氯仿或二氯甲烷)，在-8℃-30℃進行該反應(yīng)10-96小時。生成的式(4)的亞氨酸酯與氨的反應(yīng)是這樣進行的，使式(4)的亞氨酸酯與氨在溶劑或混合溶劑體系中反應(yīng)，所用溶劑選自例如含有1-4個碳原子的醇，如乙醇，丙醇等；脂族醚，如二乙基醚等；鹵代烴，如氯仿等；非質(zhì)子傳遞溶劑，如苯等；和N，N′--二甲基甲酰胺以及二甲基亞砜。該反應(yīng)在-10℃-140℃進行0.5-200小時，優(yōu)選的是在-8℃-30℃進行10-96小時。當用作原料的式(3)腈有羧基或烷氧羰基時，該羧基或烷氧羰基通過亞氨酸酯形成的反應(yīng)或者易于與所用的醇(R5OH)發(fā)生酯交換反應(yīng)被酯化。因此，由于該反應(yīng)得到的化合物(1a)中的羧基被酯化，當制備具有游離羧基的芳族脒衍生物時，必須使化合物(1a)進行水解。水解反應(yīng)可在無機酸(如鹽酸，硫酸或類似的酸)，或在有機酸(如甲苯磺酸或類似物)水溶液中處理化合物(1a)而進行，溫度從-10℃到回流溫度，優(yōu)選從-5℃到回流溫度，時間為0.5-550小時，優(yōu)選0.5-350小時。當化合物(1a)包含易于被強酸水解的基團時，在水解反應(yīng)前，最好用保護性基團如叔丁氧基羰基等保護脒基，然后在堿性條件下進行酯水解反應(yīng)及隨后的脫保護作用。脒基的保護反應(yīng)可在堿，如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯或類似物存在下使化合物(1a)與2-(叔-丁氧基羰氧基亞氨基)-2-苯基乙腈在水、甲醇、乙醇、四氫呋喃；二噁烷、丙酮或它們的混合物中進行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0-50℃，優(yōu)選5-30℃，反應(yīng)時間0.5-48小時，優(yōu)選1-24小時。被這樣保護的化合物的酯水解反應(yīng)和隨后的脫保護反應(yīng)可在水或含水溶劑，如乙醇，甲醇，四氫呋喃，二噁烷或類似溶劑中，用氫氧化鈉或氫氧化鉀處理該被保護的化合物，然后用鹽酸處理而完成。酯水解反應(yīng)可在0-50℃，優(yōu)選5-30℃進行0.5-48小時，優(yōu)選1-24小時。脫保護反應(yīng)可在0-60℃，優(yōu)選25℃，進行0.5-24小時，優(yōu)選1-6小時。當兩個烷氧基羰基與化合物(1a)中的基團A的一個碳原子相連接時，水解和脫羧基化反應(yīng)可按下述反應(yīng)方程式同時進行在本發(fā)明的實際應(yīng)用中，尤其是在液晶板對角尺寸超過約15cm的大型領(lǐng)域中，其特征在于(1)在液晶板(3)的光出射側(cè)配置菲涅爾板裝置，(2)在該菲涅爾板的光入射側(cè)形成菲涅爾透鏡面，(3)在該菲涅爾板裝置的光出射側(cè)或菲涅爾板內(nèi)部配備至少使光向水平方向發(fā)散的光發(fā)散裝置，利用該光發(fā)散裝置使再生圖象的光點尺寸的水平半值寬度大于黑條紋屏幕的黑條紋排列周期的0.75倍。上述0.75倍的含義相應(yīng)于與圖70中的t1的上限1.5對應(yīng)的圖67的比值D2/TB為0.75。當應(yīng)用于液晶板對角尺寸在約15cm以下的小型投影機時，也可將上述菲涅爾透鏡板去掉，而代之以大型的投影透鏡口徑。以上結(jié)束對有關(guān)減低網(wǎng)紋干擾的圖65～70的說明。本發(fā)明主要說明了光學(xué)系統(tǒng)。對于驅(qū)動液晶板的電路系統(tǒng)，可采用熟知的技術(shù)。尤其是對于減小再生圖象上殘存的亮度不均勻及色彩不均勻的裝置，采用本發(fā)明人的USP4969731號、USP5355187號及JP-A-5-310111中所示的裝置是有效的。以下說明將本發(fā)明應(yīng)用于多畫面式顯示器時的有用的技術(shù)。所謂多畫面式顯示器，指的是將單元投影機按矩陣狀排列在上下左右后作為整體映出巨大的超高精細圖象的顯示器。在該應(yīng)用中，要求對圖象連接部的幾何變形進行微調(diào)，以確保連接部的連續(xù)性。但是，因液晶板的基體材料是剛性體(玻璃板)，所以不可能使其圖象位置局部地連續(xù)移動。在圖71中示出本發(fā)明的基于機械和光學(xué)方式的幾何變形校正裝置。在該圖中，3是液晶板，11是菲涅爾板，4是投影透鏡，這些部件已如上所述。555是厚度約為1～3mm的透明可撓曲板。該透明可撓曲板的各周邊部構(gòu)成可使其獨立彎曲的機構(gòu)。在圖72A、72B、72C中示出其校正原理。在該圖中，圖72A是不撓曲的平板狀態(tài)，72B是相對于液晶板面成角θ1的凸狀撓曲狀態(tài)，圖72C是成角θ2的凹狀撓曲狀態(tài)。該圖的Δ是變形校正量。Δ的大小與(θ1+θ2)之和[rad]近似成比例，并由下式給出。該反應(yīng)進行如下，例如將化合物(1d)與等摩爾或過量亞氨酸酯化合物(5)在堿(如三乙胺，氫氧化鈉，氫氧化鉀等)存在下，在水或溶劑或混合溶劑體系中進行反應(yīng)，所用溶劑選自例如1-4碳原子的醇，如乙醇、丙醇等，脂族醚，如二乙醚等，鹵代烴，如氯仿等，N，N′-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。反應(yīng)可在-20℃-70℃進行1分鐘到168小時，優(yōu)選的是在-10℃-40℃進行1分鐘到72小時。當亞氨基分子式(1e)包含烷氧基羰基時，烷氧基羰基可被水解成羧基。該水解反應(yīng)是通過在無機酸(如鹽酸，硫酸等)或有機酸(如甲苯磺酸等)的水溶液中處理該化合物(1e)而進行的，溫度為-10℃到回流溫度，優(yōu)選為-5℃到回流溫度，時間為0.5-550小時，優(yōu)選為0.5-350小時。按照本發(fā)明，當原料化合物有諸如羧基，氨基等取代基時，最好在進行必要的反應(yīng)之前先保護這樣的官能團，然后除去保護性基團。另-方面，脒的形成反應(yīng)、亞氨酸酯的形成反應(yīng)等可在不保護這樣的官能團的情況下進行。在此情況下，伯或仲氨基的保護可使用諸如叔丁氧基羰基，芐氧基羰基，對硝基芐氧基羰基，三苯甲基等保護性基團而進行。另外，烷氧基羰基取代的化合物可按下述反應(yīng)方程式制備，在脒或亞氨酸酯形成反應(yīng)后，進行酯水解，隨后如需要可進行再酯化反應(yīng)。在上面的式中，R9是氫原子或低級烷基，R10是低級烷基，P是整數(shù)1或2，而R5，n，X，Y和式的定義與上面所述的相同。也就是說，在鹵化氫存在下，將分子式(6)表示的腈化合物與醇(R5OH)反應(yīng)，用堿進行水解處理生成的亞氨酸酯化合物，以生成亞氨酸酯羧酸衍生物(7)，隨后(7)與氨反應(yīng)，得到脒基取代的芳族化合物(1f)。使化合物(1f)進行酯化反應(yīng)，得到化合物(1g)。腈化合物(6)與醇(R5OH)的反應(yīng)例如是在諸如氯化氫，溴化氫等鹵化氫存在下，通過腈化合物(6)與等摩爾或過量的含1-6碳原子的醇(R5OH)，如甲醇，乙醇，丙醇等反應(yīng)而進行的。如果需要，可使用溶劑或溶劑混合物，所用的溶劑選自例如脂族醚，如二乙基醚等，鹵代烴，如氯仿，二氯甲烷等，非質(zhì)子傳遞溶劑，如苯。該反應(yīng)可在諸如氯仿或二氯甲烷鹵化烴溶劑中，在過量甲醇或乙醇存在下，于-10℃-60℃進行3-120小時，優(yōu)選的是在-8℃-30℃進行10-96小時。將生成的反應(yīng)混合物濃縮至干后，留下的固體物料用強堿溶液處理，進行中和及酯水解，由此得到用式(7)表示的亞氨酸酯羧酸衍生物。該反應(yīng)一般在氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液中，在-10℃-60℃進行0.2-5小時，最好在0-25℃進行0.5-2小時。由此制得的亞氨酸酯羧酸衍生物(7)與氨的反應(yīng)例如可通過使衍生物(7)與氯化銨，氨或它們的混合物在溶液或混合溶劑體系中反應(yīng)而實施，所用的溶液選自例如含1至4個碳原子的醇，如乙醇，丙醇等，脂族醚，如二乙基醚等，鹵代烴，如氯仿等，非質(zhì)子傳遞溶劑，如苯等以及N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。該反應(yīng)通常在乙醇中在-10℃-140℃進行0.5-200小時，最好在-8℃-30進行-96小時。用通式(1f)表示的脒基化合物的酯化反應(yīng)例如可在含1至4個碳原子的醇(如乙醇，丙醇等)存在下，使化合物(1f)與諸如亞硫酰氯，亞硫酰溴等亞硫酰鹵反應(yīng)而實施。反應(yīng)通常在0℃到回流溫度進行10分鐘到36小時，優(yōu)選的是在10℃-60℃進行10分鐘到24小時。本發(fā)明通式(1)化合物的結(jié)晶是例如通過用強堿(OH)型離子交換樹脂，或用氫氧化鈉，氫氧化鉀或類似物處理反應(yīng)完成后的溶液而實施的，調(diào)節(jié)加入鹽的數(shù)量，最好至1。所得溶液在溫度-10℃-30℃，最好0-25℃，在水或諸如甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮等溶劑或它們的混合物，最好在水/乙醇混合體系中進行處理。這樣制得的式(1)的芳族脒衍生物或其鹽具有特異的和優(yōu)異的抑制FXa的能力，并可用作抗凝血劑，以及血栓形成和栓塞的防止劑及治療劑。由于式(1)的化合物即使在口服時也能顯示其效果，因此它可用于口服和腸胃外給藥?？筛鶕?jù)每個病人的癥狀、年齡、體重等改變劑量，服用本發(fā)明的化合物。在口服的情況下，該化合物的常用劑量為5-1000毫克/天/成人，優(yōu)選為10-500毫克/天/成人、藥劑形式的例子包括丸劑、囊劑、粉劑、粒劑等，它們可用常規(guī)法，采用通用的添加劑如填充劑，潤滑劑，粘合劑等制備。在腸胃外給藥的情況下，該化合物可通過皮下注射，靜脈注射或靜脈滴注法給藥，劑量為0.1-100毫克/天/成人，優(yōu)選為0.5-30毫克/天/成人。由基于本發(fā)明化合物的優(yōu)良的FXa抑制活性，顯示出高抗凝血作用，它不與血小板反應(yīng)，可應(yīng)用于由血栓形成和栓塞引起的各種疾病，例如腦梗塞，腦血栓形成，腦栓塞，瞬時腦局部缺血發(fā)作(TIA)，心肌梗塞，不穩(wěn)定絞痛，肺梗塞，肺栓塞，貝格爾疾病，深處靜脈血栓形成，播散的血管內(nèi)凝聚綜合癥，人造血管手術(shù)，人造瓣膜替代，經(jīng)皮的transluminalcolonary血管成形術(shù)(PTCA)，或經(jīng)皮的transluminal冠狀的recanalization(PTCR)后的血栓形成，血液再循環(huán)后的阻塞，體外循環(huán)等過程中引起的栓塞等。下面的參考例，發(fā)明例和試驗例用于進一步說明本發(fā)明，顯然這些例子僅僅用于說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。參考例1制備(5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻a)13.31克2-乙?；?4-溴代苯酚，11.0克溴代乙酸乙酯和9.7克無水碳酸鉀，在70毫升丙酮中加熱回流2小時。過濾除去不溶物，并將得到的濾液濃縮至干。所得殘渣溶解在氯仿中，用水洗滌，然后干燥，除去溶劑。這樣處理過的殘渣用乙醇和正己烷混合溶劑體系洗滌，用過濾法離析不溶的結(jié)晶。用此方法得到16.82克(2-乙?；?4-溴代苯基)氧代乙酸乙酯無色片狀結(jié)晶。熔點66-68℃。b)將上述步驟a)獲得的16.8克(2-乙?；?4-溴代苯基)氧代乙酸乙酯溶解在預(yù)先溶解了1.2克金屬鈉的100ml無水乙醇中，所得溶液在室溫下攪拌1.5小時。將該反應(yīng)溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取，得到的有機層用水洗滌，然后干燥。蒸出溶劑后，用過濾法收集沉淀晶體，并用乙醇洗滌，得到5.3克5-溴-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸乙酯無色細針狀結(jié)晶。熔點96-97℃。1H-NMR(CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝8Hz)，2.54(3H，s)，4.45(2H，q，J＝8Hz)，7.43(2H)，7.73(1H，s)c)在氮氣流下，將上面步驟b)制得的4.9克5-溴-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸乙酯，2.0克氰化亞銅和催化有效量的硫酸銅，在40毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中，在200℃攪拌6小時，冷卻后將反應(yīng)溶液倒入水中，用過濾除去不溶物。得到的濾液用乙酸乙酯萃取，有機層用水洗滌，然后濃縮并干燥，收集沉淀的晶體。用該方法，得到3.16克5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸乙酯淺棕色結(jié)晶。熔點156-158℃。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝8Hz)，2.60(3H，s)，4.45(2H，q，J＝8Hz)，7.67(2H)，7.99(1H，s)d)將上面步驟c)得到的3.1克5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸乙酯溶解于60毫升四氫呋喃中。用冰冷卻，向其中加入2.1克碘化鈣(4H2O)，0.63克硼氫化鈉和催化有效量的碳酸氫鈉。所得混合物在室溫攪拌18小時，接著再加入2.1克碘化鈣(4H2O)和0.63克硼氫化鈉，并再在室溫下攪拌18小時。所得反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，然后干燥，除去溶劑，如此得到的殘余物經(jīng)硅膠柱色譜，用氯仿作洗脫液。用此法得到1.96克純的2-羥甲基-3-甲基-5-苯并呋喃腈。1H-NMR(CDCl3)δ1.8(1H，br)，2.28(3H，s)，4.78(2H，s)，7.52(2H)，7.82(1H，s)e)在冰冷卻期間，將上面步驟d)得到的1.92克2-羥甲基-3-甲基-5-苯并呋喃腈加入到50毫升二乙基醚中，接著加入3滴吡啶和1.65毫升亞硫酰氯，所得混合物在室溫攪拌4.5小時。反應(yīng)溶液倒入冰水中，用氯仿萃取，得到的有機層用水，飽和碳酸氫鈉水溶液和水按次序洗滌，接著濃縮并干燥。該方法得到1.68克2-氯代甲基-3-甲基-5-苯并呋喃腈。f)將上面步驟e)得到的1.68克2-氯代甲基-3-甲基-5-苯并呋喃腈和3克三苯基膦在二甲苯中加熱回流5小時。冷卻后，過濾收集沉淀的晶體，得到3.63克標題化合物。熔點＞270℃。1H-NMR(CDCl3)δ2.0(1.5H，s)，2.04(1.5H，s)，6.09(2H，d，J＝16Hz)，7.7(18H，m)參考例2制備(5-氰基-3-苯并呋喃基)甲基三苯基溴化鏻a)將參考例1步驟c)得到的12.15克5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸乙酯溶于60毫升乙醇中，接著加入5克氫氧化鈉和100毫升水，將所得到的混合物在30℃-40℃攪拌2小時。冰冷卻后，用稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)所得反應(yīng)溶液的pH值為2，用過濾收集這樣沉淀的晶體，并干燥。用該方法得到10.6克5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸無色三棱形晶體。熔點(在275-285℃升華)。1H-NMR(CDCl3)δ2.54(3H，s)，7.88(2H)，8.44(1H)b)將上面步驟a)得到的10.64克5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸和2.5克銅粉末加入65毫升喹啉中，該混合物在210℃攪拌30分鐘。加入冰水并用鹽酸調(diào)節(jié)到pH值為1之后，經(jīng)這樣處理過的反應(yīng)混合物用氯仿萃取，得到的有機層進行減壓干燥，如此所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜，用甲苯作洗脫液。用該方法得到6.89克純的無色3-甲基-5-苯并呋喃腈。熔點73℃1H-NMR(CDCl3)δ2.26(3H，d，J＝1.5Hz)7.53(3H)，7.85(1H，s)c)將上面步驟b)得到的7.28克3-甲基-5-苯并呋喃腈溶解在50毫升四氯化碳中，并在光輻射條件下回流。向所得反應(yīng)溶液中逐漸加入由8.25克N-溴代琥珀酰亞胺和160毫克2，2-偶氮二異丁腈組成的混合物。加熱回流3小時后，過濾除去沉淀物，并干燥所得濾液。如此干燥后的殘余物用硅膠柱色譜提純，用甲苯作洗脫液，得到8.65克原料3-甲基-5-苯并呋喃腈和3-溴代甲基-5-苯并呋喃腈混合物(2∶5)。由此得到的8.65克粗溴代甲基化合物溶于二甲苯中，在所得溶液中加入10克三苯膦，并將該混合物加熱20分鐘。冷卻后，用過濾收集形成的沉淀，得到14.73克標題化合物，它呈無色結(jié)構(gòu)。熔點＞290℃1H-NMR(CDCl3)δ5.88(2H，d，J＝16Hz)，7.0-8.0(19H，m)參考例3制備(5-氰-7-甲氧基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻a)將10.0克5-溴-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛溶于39毫升N，N-二甲基甲酰胺，所得溶液與11.9克無水碳酸鉀混合并在室溫下攪拌。在相同溫度下，將5.0克氯代丙酮滴加入上述反應(yīng)溶液中，接著在升高的溫度80℃下再攪拌1小時。得到的反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，并用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值到2，收集有機層。干燥有機層，蒸餾出溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜提純，由此得到4.0克2-乙酰基-5-溴-7-甲氧基苯并呋喃。熔點107-109℃1H-NMR(CDCl3)δ2.62(3H，s)，3.83(3H，s)，7.02(1H)，7.39(2H)b)在-5℃或更低溫度下，將26.8克溴滴加到107.6毫升5N氫氧化鈉水溶液中，再時一步緩慢地滴加100毫升含15.0克上面步驟a)得到的2-乙?；?5-溴-7-甲氧基苯并呋喃的二噁烷溶液。滴加完后，逐漸將反應(yīng)溶液溫度升至60℃并攪拌30分鐘。冷卻后，用濃鹽酸調(diào)節(jié)所得反應(yīng)溶液的pH值至2，然后用乙酸乙酯萃取。將所得有機層濃縮至干，用過濾法收集這樣沉淀的晶體，得到5-溴-7-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸。將這樣得到的晶體懸浮在200毫升乙醇中，并在室溫攪拌下向此懸浮液中滴加10毫升亞硫酰氯。所得反應(yīng)溶液加熱回流2小時。冷卻后，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和如此處理過的反應(yīng)溶液，然后與水混合，過濾收集沉淀的結(jié)晶。如此，收集到的結(jié)晶用硅膠柱色譜提純，用氯仿作洗脫液得到11.33克5-溴-7-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，4.00(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7Hz)，7.02(1H，d)，7.39(1H，d)，7.42(1H，s)c)將由上面步驟b)得到的由2.0克5-溴-7-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸乙酯，1.26克氰化亞銅，100毫升N-甲基-2-吡咯烷酮和催化有效量的硫酸銅組成的混合物，在氬氣流下于180-190℃攪拌2小時。冷卻后，向反應(yīng)溶液中加入甲苯/乙酸乙酯混合物(1∶1)和水，除去不溶物，得到的有機層用水洗滌，然后干燥。蒸餾出溶劑后，過濾收集沉淀的結(jié)晶，并用乙醇洗滌，得到1.2克5-氰基-7-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，4.06(3H，s)，4.46(2H，t，J＝7.0Hz)，7.10(1H，d，J＝1.0Hz)，7.53(1H，s)，7.64(1H，d)d)將上面步驟c)得到的8.55克5-氰基-7-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸乙酯溶于250毫升四氫呋喃中。在冰浴冷卻條件下，將所得溶液與13.74克碘化鈣(4H2O)，2.12克硼氫化鈉和催化有效量的碳酸氫鈉混合，得到的混合物在室溫攪拌1.5小時，接著再加13.74克碘化鈣(4H2O)和2.12克硼氫化鈉，再在室溫下攪拌1小時。在冰浴冷卻條件下，用濃鹽酸將所得反應(yīng)溶液的pH值調(diào)節(jié)至2，蒸餾除去溶劑。得到的殘余物用氯仿萃取，用水洗滌，然后干燥，蒸餾出溶劑。這樣處理過的殘余物用硅膠柱色譜提純，用氯仿和乙醇的混合物作洗脫液，由此得到1.96克2-羥甲基-7-甲氧基-5-苯并呋喃腈。熔點149-150℃1H-NMR(CDCl3)δ2.17(1H，t，J＝6.1Hz)，4.02(3H，s)，4.80(2H，d，J＝6.1Hz)，6.71(1H，s)，6.99(1H，d，J＝1.3Hz)，7.50(1H，d，J＝1.3Hz)e)將上面步驟d)得到的5.0克2-羥甲基-7-甲氧基-5-苯并呋喃腈溶于100毫升二乙基醚中，接著加入幾滴吡啶。在冰浴冷卻并攪拌下，向上述溶液滴加5.86克亞硫酰氯。滴加完后，所得反應(yīng)溶液的溫度逐漸升至室溫，再在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。在冰浴中冷卻的條件下，向所得反應(yīng)溶液中加入水，然后收集如此形成的有機層，用水洗滌，然后干燥，除去溶劑，這樣得到2-氯代甲基-7-甲氧基-5-苯并呋喃腈。由此得到的氯代甲基化合物和9.67克三苯基膦在50毫升二甲苯中加熱回流18小時。冷卻后，過濾收集如此沉淀的結(jié)晶，得到10.54克標題的化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.89(3H，s)，5.6-6.0(2H，br)參考例4制備(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)甲基三苯基氯化鏻a)將8.13克5-溴水楊醛溶于100毫升丙酮中，接著加入6.7克無水碳酸鉀。在室溫攪拌下，向該溶液中加入5.0克N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯繼續(xù)攪拌2小時。所得反應(yīng)溶液倒入冰水中，過濾收集如此沉淀的結(jié)晶，干燥，得到9.2克5-溴-2-[(N，N-二甲基硫代氨基甲酰基)氧代]苯甲醛。熔點141-143℃IR(KBr)1690，l596，1546，1470，1396cm-11H-NMR(CDCl3)δ3.42(3H，s)，3.47(3H，s)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.3和2.2Hz)，8.01(1H，d，J＝2.2Hz)b)將9.0克上面步驟a)得到的5-溴-2-[(N，N-二甲基硫代氨基甲?；?氧代]苯甲醛在210-220℃油浴加熱10分鐘熔融。得到的產(chǎn)物溶解在1毫升甲苯中，接著加入6毫升甲醇。用過濾收集如此沉淀的結(jié)晶，得到4.0克粗5-溴-2-[(N，N-二甲基氨基甲酰基)硫代]苯甲醛。熔點118-120℃IR(Kbr)1677，1365，1185cm-11H-NMR(CDCl3)δ3.09(6H，s)，7.31(1H，d，J＝9.6Hz)，7.70(1H，dd，J＝9.6和1.8Hz)，8.14(1H，d，J＝1.8Hz)，10.25(1H，s)c)將21.0克5-溴-2-[(N，N-二甲基氨基甲?；?硫代)苯甲醛熔解在50毫升原甲酸甲酯中，所得溶液與1.0克對甲苯磺酸鹽相混合，加熱回流50分鐘。冷卻后，所得反應(yīng)溶液倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，并用苯萃取。得到的有機層被干燥，除去溶劑。如此所得殘余物溶于100毫升甲醇，接著加入37毫升2N氫氧化鈉，并在氮氣流下加熱回流1小時。冷卻后，用濃鹽酸調(diào)節(jié)所得反應(yīng)溶液的pH值為1，用苯萃取，然后干燥，除去溶劑。將如此所得殘余物溶解在20毫升丙酮中，并在室溫下滴加到由6.74氯代丙酮，22.1克無水碳酸鉀和150毫升丙酮組成的攪拌過的混合物中。攪拌30分鐘以后，所得反應(yīng)混合物加熱回流30分鐘。冷卻后過濾以除去不溶物，將所得濾液濃縮至干。將如此所得殘余物用硅膠柱色譜提純，用甲苯作洗脫溶劑，所得產(chǎn)物在乙醇中重結(jié)晶，得到7.5克2-乙?；?5-溴代苯并[b]噻吩。熔點120-121℃IR(KBr)1668，1512，1326，1266cm-11H-NMR(CDCl3)δ2.67(3H，s)，7.54(1H，dd，J＝8.8和1.8Hz)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，s)，8.03(1H，d，J＝1.8Hz)d)攪拌下，將5.4毫升溴滴加到冷卻至-5℃-0℃的5N氫氧化鈉水溶液中。在-5℃或更低的溫度下，向其中滴加50毫升上面步驟c)得到的2-乙酰基-5-溴代苯并[b]噻吩的二噁烷溶液。所得混合物在室溫攪拌30分鐘，然后在50℃攪拌30分鐘，用冰冷卻，用濃鹽酸調(diào)節(jié)所得反應(yīng)溶液的pH值為2，過濾收集如此沉淀的結(jié)晶，并用水洗滌。將由此得到的結(jié)晶溶解在乙酸乙酯中，干燥并濃縮該溶液。用過濾收集如此沉淀的結(jié)晶，并用甲苯洗滌，得到6.6克5-溴代苯并[b]噻吩-2-羧酸。溶點238-241℃IR(KBr)1671，1554，1518，1443cm-11H-NMR(CDCl3)δ7.57(1H，dd，J＝8.6和1.8Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，8.00(1H，s)，8.07(1H，d，J＝1.8Hz)e)將6.4克上面步驟d)得到的5-溴代苯并[b]噻吩-2-羧酸懸浮在250毫升乙醇中，用冰浴冷卻并攪拌，將4.45克亞硫酰氯滴加入上面制備的懸浮液中，接著加熱回流1小時。用冰冷卻，再向所得混合物中再滴加8.15克亞硫酰氯，隨后加熱回流2小時。濃縮所得反應(yīng)溶液，并用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為9。過濾收集如此沉淀的結(jié)晶，并干燥，得到7.0克5-溴代苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯。如此得到的化合物的一部分用甲醇重結(jié)晶，得到針狀晶體。熔點94-95℃1H-NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，4，41(2H，q，J＝7.0Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.6和1.8Hz)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，s)，8.01(1H，d)f)將上面步驟e)得到的7.0g5-溴代苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯和5.4克氰化亞銅懸浮在70毫升N-甲基2-吡咯烷酮中，該懸浮液在氮氣流中在200℃加熱攪拌2小時。冷卻后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，過濾除去不溶物，得到的濾液用水洗滌并干燥。蒸餾出溶劑后，過濾收集沉淀的結(jié)晶，并用乙醇洗滌，得到5.02克5-氰基苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯晶體。熔點138-139℃IR(KBr)2232，1728，1262cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，4.45(2H，q，J＝7.0Hz)，7.70(1H，dd，J＝9.0和1.8Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，8.08(1H)，8.20(1H)g)在150毫升四氫呋喃中，加入4.92克上面步驟f)得到的5-氰基苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯，然后加入3.33克碘化鈣(4H2O)。用冰冷卻并攪拌，在該混合物中加入1.0克硼氫化鈉和催化有效量的碳酸氫鈉，所得混合物在室溫攪拌1小時。該混合物在冰浴中冷卻并攪拌，再加入3.33克碘化鈣(4H2O)1.0克硼氫化鈉，所得混合物在室溫下進行攪拌。攪拌1小時以后，再在攪拌過的溶液中加入3.33克碘化鈣(4H2O)，隨后所得混合物放在冰浴中冷卻，在攪拌的同時再加入1.0克硼氫化鈉，接著在室溫下攪拌1小時。由此得到的反應(yīng)溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，然干燥除去溶劑。而后過濾收集如此沉淀的結(jié)晶，并用苯和正已烷的混合物洗滌，得到4.0克2-羥甲基苯并[b]噻吩-5-腈。熔點78-79℃IR(KBr)3496，2236，1026cm-11H-NMR(CDCl3)δ4.97(2H，s)，7.26(1H)，7.51(1H，dd，J＝8.3和1.8Hz)，7.90(1H，d，J＝8.3Hz)，8.03(1H)h)將上面步驟g)得到的4.0克2-羥甲基苯并[b]噻吩-5-腈溶解在100毫升二乙基醚中，接著加入0.1毫升吡啶。在冰冷卻和攪拌下，在上面的溶液中加入5毫升5.5克亞硫酰氯在二乙基醚中的溶液，所得混合物在室溫攪拌2小時。將得到的反應(yīng)溶液倒入冰水中，用苯萃取。得到的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并濃縮至干，將如此所得殘余物溶解在100毫升二甲苯中，該溶液與7.2克三苯基膦混合，加熱回流10小時。此后，過濾收集如此沉淀的結(jié)晶，得到6.3克標題化合物。熔點271-274℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ6.70(2H，d，J＝15.1Hz)，7.30-8.10(19H，m)參考例5制備(7-氰基-2-萘基)甲基三苯基溴化鏻a)將按照AustralianJoumalofChemistry(Vol.18,PP1351-1364,1965)中公開的方法制備的11.0克7-甲基-2-萘羧酸與70毫升亞硫酰氯混合，并加熱回流4小時。得到的反應(yīng)溶液濃縮至干。在冷卻下向如此得到的殘余物中加入300毫升濃氨水溶液，該混合物在室溫攪拌3小時，然后用乙酸乙酯萃取，得到的有機層用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著干燥并除去溶劑。用該方法得到8.5克7-甲基-2-萘羧酰胺無色針狀結(jié)晶。熔點210-212℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(3H，s)，7.4-8.5(6H，m)。b)將8.0克上面步驟a)得到的7-甲基-2-萘羧酰胺懸浮在100毫升四氫呋喃中，在室溫下再進一步加入100毫升含22.66克三苯基膦的四氯化碳溶液。得到的混合物在室溫攪拌30分鐘，然后在60℃攪拌40小時。冷卻至室溫后，過濾除去不溶物，減壓濃縮得到的濾液。將28.35克所得殘余物應(yīng)用于硅膠柱色譜，用正己烷和乙酸乙酯混合溶劑洗脫。于是得到5.73克7-甲基-2-萘腈無色結(jié)晶。熔點134-136℃1H-NMR(CDCl3)δ2.54(3H，s)，7.4-8.2(6H，m)。c)將5.7克上述步驟b)得到的7-甲基-2-萘腈懸浮在100毫升四氯化碳中，向其中加入6.37克N-溴代琥珀酰亞胺和30毫克2，2-偶氮二異丁腈。加熱回流2小時后，得到的反應(yīng)溶液用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨后進行干燥。蒸餾出溶劑，得到8.34克7-溴代甲基-2-萘腈淺黃色針狀晶體。熔點110-116℃1H-NMR(CDCl3)δ4.65(2H，s)，7.55-8.28(6H，m)。d)將上面步驟c)得到的8.34克7-溴代甲基-2-萘腈溶解在200毫升二甲苯中，該溶液與11.6克三苯基膦混合，混合物加熱回流16小時。在所得反應(yīng)溶液中加入二乙基醚，過濾收集如此沉淀的結(jié)晶并干燥，于是得到12.10克標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ5.96(2H，d，J＝15.3Hz)，7.1-8.0(21H，m)。參考例6制備(6-氰基-1-甲基-2-吲哚基)甲基三苯基溴化鏻a)將按LiebigsAnnalenderChemie(1986，PP438-455)公開的方法制備的1.5克6-氰基-2-吲哚羧酸甲酯溶解在20毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷卻并攪拌下，在上述溶液中加入320毫克60％氫化鈉，所得混合物在室溫攪拌10分鐘。再向其中加入0.47毫升甲基碘，隨后在室溫攪拌2小時。在得到的反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，過濾收集如此沉淀出的結(jié)晶，并用甲醇洗滌。如此洗滌過的結(jié)晶再在二氯甲烷和甲醇的混合物中重結(jié)晶，得到1.4克6-氰基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.92(3H，s)，4.10(3H，s)，7.42(1H，s)，7.52(1H，dd)，7.98(1H，d)，8.38(1H，br)。b)將上面步驟a)得到的5.7克6-氰基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯溶解在120毫升四氫呋喃中。在冰浴中冷卻并攪拌下，向該溶液中加入催化有效量的碳酸氫鈉，5.6克碘化鈣和1.8克硼氫化鈉，該混合物攪拌5小時。得到的反應(yīng)溶液與冰水和乙酸混合，蒸餾出混合物中的四氫呋喃，這樣處理過的反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取，隨后干燥。蒸餾出溶劑后，將如此得到的殘余物溶解在50毫升二氯甲烷中。在冰冷卻和攪拌下，向上面的反應(yīng)溶液中滴加10毫升含1毫升三溴化磷的二氯甲烷溶液，得到的混合物在同樣溫度下攪拌2小時，然后室溫攪拌2小時。這樣處理的反應(yīng)溶液與冰水混合，用碳酸鈉水溶液洗滌，然后干燥。所得的有機層在減壓下以大約2的因數(shù)進行濃縮，與15克三苯基膦混合，然后加熱回流12小時。此后，過濾收集如此形成的沉淀，得到10.5克標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.33(3H，s)，5.55(2H，d)，6.26(1H，s)，7.20-8.10(18H，m)用與參考例6相似的方法制備參考例7和8的下述化合物。參考例7(6-氰基-1-乙基-2-吲哚基)甲基三苯基溴化鏻1H-NMR(DMSO-d6)δ1.01(3H，t)，3.83(2H)，5.57(2H，d)，6.26(1H，s)，739(1H，d)，7.59(1H，d)，7.70-8.00(16H，m)參考例8[1-(2-氯乙基)-6-氰基-2-吲哚基]甲基三苯基溴化鏻1H-NMR(DMSO-d6)δ3.40-3.80(2H)，4.30-4.60(2H)，5.60(2H，d)，6.25(1H，s)，7.10-8.00(18H，m)參考例9制備2-溴甲基-5-苯并噻唑腈a)28.0克5-溴-2-甲基苯并噻唑溶解在200毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中，如此制得的溶液與13.8克氰化亞銅和催化有效量的硫酸銅混合，該混合物在氮氣流下在180-190℃加熱攪拌4小時。所得的反應(yīng)溶液倒入水中，過濾收集如此生成的不溶物。將如此收集的不溶物與由22毫升1，2-乙二胺和50毫升水組成的混合物混合，并充分攪拌所得混合物。用苯萃取后，得到的有機層用水洗滌，并干燥，蒸餾出苯。然后，將如此生成的殘余物用乙醇洗滌，得到10.22克2-甲基-5-苯并噻唑腈淺棕色結(jié)晶。熔點158-160℃1H-NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s)，7.60(1H，dd)，7.95(1H，d)，8.25(1H，d)b)將7.46克步驟a)得到的2-甲基-5-苯并噻唑腈溶解在250毫升四氯化碳中，使該溶液在光輻射條件下回流。將由7.62克N-溴代琥珀酰亞胺和150毫克2，2-偶氮二異丁氰組成的混合物逐漸加入所得的反應(yīng)溶液中，隨后加熱回流20小時。冷卻后，過濾除去不溶物，蒸餾出溶劑。而后，將如此生成的殘余物用硅膠柱色譜提純，用甲苯作洗脫溶劑，由此得到2.18克標題化合物，呈淺黃色棱晶。熔點185-186℃1H-NMR(CDCl3)δ4.83(2H，s)，7.67(1H，dd)，8.02(1H，d)，8.34(1H，d)參考例10制備(6-氰基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-甲基三苯基對甲苯磺酸鏻a)將10.0克6-羥甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘羧酸甲酯加到3.82克2，3-二氫吡喃中，再加入5滴濃硫酸后，得到的混合物攪拌1小時。再向其中加入1.00克2，3-二氫吡喃和三滴濃硫酸，接著攪拌5小時。得到的反應(yīng)混合物與100毫升二乙基醚混合，該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液按順序洗滌，隨后干燥。蒸餾出溶劑，得到13.72克6-[(2-四氫吡喃基)氧代甲基]-5，6，7，8-四氫-2-萘羧酸甲酯黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.50-3.00(13H，m)，3.30-4.10(4H，m)，3.86(3H，s)，4.60(1H，br)，7.10(1H，d)，7.80-7.90(2H，m)b)將上面步驟a)得到的13.72克6-[(2-四氫吡喃基)-氧甲基]-5，6，7，8-四氫-2-萘羧酸甲酯溶解在180毫升甲醇中，加入2.96克氫氧化鈉在60毫升水中的溶液后，得到的混合物加熱回流3小時。冷卻后，減壓濃縮所得反應(yīng)混合物，與氯仿和水混合，然后用乙酸中和。生成的有機層用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著進行干燥。蒸餾出溶劑后，生成的殘余在異丙醚中結(jié)晶，得到10.51克6-[(2-四氫吡喃基)氧甲基]-5，6，7，8-四氫-2-萘羧酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.50-3.00(13H，m)，3.30-4.00(4H，m)，4.60(1H，br)，7.16(1H，d)，7.80-7.90(2H，m)c)將12.0克上面步驟b)得到的6-[(2-四氫吡喃基)氧甲基]-5，6，7，8-四氫-2-萘羧酸和4.1克三乙胺溶解在100毫升四氫呋喃中，得到的溶液冷卻到-15℃。攪拌下，向其中加入5.64克氯甲酸異丁酯。得到的反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌20分鐘，然后倒入含14％(W/V)氨的冰冷卻的200毫升乙醇中。過濾除去不溶物后，減壓干燥所得濾液。如此所得殘余物用硅膠柱色譜提純，用由正己烷和乙酸乙酯組成的混合溶劑體系作洗脫溶劑，提純后的產(chǎn)物在異丙醚中結(jié)晶，得到7.20克6-[(2-四氫吡喃基)氧甲基]-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ1.40-3.00(13H，m)，3.30-4.00(4H，m)，4.60(1H，br)，6.10(2H，br)，7.20(1H，d)，7.50-7.70(2H，m)d)將150克步驟c)得到的6-[(2-四氫吡喃基)氧甲基]-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰胺懸浮在60毫升二噁烷中。加入8.35毫升吡啶后，將所得懸浮液冷卻到-8℃-0℃。然后，在攪拌下滴加入7.89毫升無水三氟乙酸酯。得到的反應(yīng)溶液在-5℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌2小時。這樣處理過的反應(yīng)溶液用氯仿稀釋，然后依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。而后，干燥有機層，蒸餾出溶劑，得到9.78克6-[(2-四氫吡喃基)氧甲基]-5，6，7，8-四氫-2-萘腈油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.50-3.00(13H，m)，3.30-4.00(4H，m)，4.61(1H，br)，7.05-7.50(3H，m)e)將9.78克6-[(2-四氫吡喃基)氧甲基]-5，6，7，8-四氫-2-萘腈溶解在100毫升乙醇中，加入100毫克對甲苯磺酸后，得到的混合物在室溫攪拌15小時。生成的反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，接著蒸餾除去溶劑。將如此所得殘余物溶解在氯仿中，該溶液用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。得到的有機層干燥并蒸餾出溶劑。而后，在異丙醇中結(jié)晶，得到5.26克6-羥甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘腈無色晶體。熔點83-95℃1H-NMR(CDCl3)δ1.30-3.00(7H，m)，3.64(2H，d，J＝6.0Hz)，7.05-7.50(3H，m)f)將15.0克由步驟e)得到的6-羥甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘腈和30.5克對甲苯磺酰氯溶解在150毫升吡啶中，該溶液在室溫攪拌15小時。所得反應(yīng)溶液倒入冰水中，過濾收集如此沉淀出的結(jié)晶，依次用水和異丙醇洗滌，然后干燥。用這種方法，得到24.72克無色5，6，7，8-四氫-6-[(對甲苯磺?；?氧甲基]-2-萘腈。熔點100-102℃1H-NMR(CDCl3)δ1.20-3.80(7H，m)，2.47(3H，s)，4.00(2H，d，J＝6.0Hz)，7.10(1H，d，J＝9.0Hz)，7.30-7.50(4H，m)，7.80(2H，d)g)將24.00克5，6，7，8-四氫-6-[(對甲苯磺?；?氧甲基]-2-萘腈和18.38克三苯基膦混合，然后在密閉容器中，在130-140℃加熱15小時。得到的反應(yīng)產(chǎn)物在丙酮/正已烷混合物中結(jié)晶出來，得到23.3克標題化合物，呈淺黃色粉末狀。1H-NMR(CDCl3)δ1.40-2.90(7H，m)，2.27(3H，s)，3.60-3.90(2H，m)，6.80-7.30(5H，m)，7.40-8.00(17H，m)參考例11制備(6-氰基-2-萘基)甲基三苯基溴化鏻a)將6.11克6-甲基-2-萘腈溶解在100毫升四氯化碳中，該溶液與6.63克N-溴代琥珀酰亞胺和30毫克2，2-偶氮二異丁腈混合。加回流4小時后，得到的反應(yīng)溶液與氯仿混合，用水洗滌，然后干燥。蒸餾出溶劑，得到7.07克無色6-溴甲基-2-萘腈。熔點134-137℃1H-NMR(CDCl3)δ4.65(2H，s)，7.60-7.80(2H，m)，7.80-8.00(3H，m)，8.22(1H，s)b)將2.0克由上面步驟a)得到的6-溴甲基-2-萘腈和2.77克三苯基膦溶解在50毫升二甲苯中。加熱回流18小時后，過濾收集沉淀的結(jié)晶，得到331克標題的化合物。熔點＞270℃1H-NMR(CDCl3)δ5.93(2H，d，J＝15.2Hz)，7.40-8.00(21H，m)參考例12制備(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃將0.23克對甲苯磺酸加到25克(S)-(-)1，2，4-丁三醇中，該混合物在100℃攪拌5分鐘，然后在180-200℃攪拌10分鐘。將得到的反應(yīng)混合物蒸餾，收集在30mmHg下95-100℃的餾份，由此得到16.2克標題的化合物，為油狀物料。1H-NMR(CDCl3)δ1.80-2.20(2H，m)，3.76(2H，d)，3.70-4.10(2H，m)，4.40-4.60(1H，m)參考例132-[4-[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯的制備在40ml四氫呋喃中溶入1.8克2-(4-羥苯基)-2-氧代乙酸乙酯，1.74克(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷和2.92克三苯膦。在室溫下，將1.94克偶氮二羧酸二乙酯加入到以上的溶液中，把所得混合物攪拌18小時。蒸餾出溶劑后，把所得殘渣溶解在乙酸乙酯中，把該溶液用水洗滌。然后進行干燥。此后，蒸餾出溶劑，把所得殘渣用甲苯/氯仿混合物作為洗提液通過硅膠柱色譜法進行提純，從而獲得2.53克標題的化合物，一種粘性黃色油。1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，2.00-2.40(2H，m)，3.00-3.75(4H，m)，4.43(2H，q，J＝7.0Hz)，5.00(1H，br)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，8.00(2H，d，J＝9.0Hz)以下參考例14-25中的化合物均按參考例13中所述相同的方法進行制備。參考例142-[4-[(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯粘性黃色油參考例152-[4-[(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，2.00-2.35(2H，m)，3.45-3.75(4H，m)，4.40(2H，q，J＝7.0Hz)，4.9-5.1(1H，br)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，8.00(2H，d，J＝9.0Hz)參考例162-[4-[(2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-2-氧代乙酸乙酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t)，1.47(9H，s)，2.0(4H，br)，3.37(2H，br)，4.20(3H，br)，4.43(2H，q)，7.0(2H，d)，7.95(2H，d)參考例172-[4-((2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-2-氨基甲酰基-4-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，1.48(9H，s)，2.20-2.90(2H，br)，3.64-3.90(2H，br)，4.30-4.60(1H，br)，4.42(2H，q，J＝7.0Hz)，5.06(1H，br)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，8.07(2H，d，J＝9.0Hz)參考例182-[4-((2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-2-二甲基氨基甲?；?4-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.37-1.50(12H，m)，1.96-2.30(1H，m)，2.50-2.82(1H，m)，2.90-3.15(6H，br)，3.70(1H，dd，J＝10.8和5.1Hz)，3.90-4.16(1H，m)，4.46(2H，q，J＝7.0Hz)，4.60-5.14(2H，m)，7.00(2H，d，J＝9.4Hz)，8.08(2H，d，J＝9.4Hz)參考例192-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(叔丁氧基羰基氨甲基)乙氧基]苯基]-2-氧代乙酸乙酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.70(21H，br)，2.80-3.80(4H，m)，4.20-4.60(3H，m)，7.10(2H，d，J＝8.3Hz)，7.98(2H，d，J＝8.3Hz)參考例202-[4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝6Hz)，1.49(9H，s)，1.8-2.0(4H，m)，3.2-4.0(4H，m)，4.46(2H，q，J＝6Hz)，4.6-4.8(1H，m)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，8.04(2H，d，J＝9Hz)參考例212-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)苯基]-2-氧代乙酸乙酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，1.46(9H，s)，3.56(2H，q，J＝5.4Hz)，4.12(2H，quintet，J＝5.4Hz)，4.44(2H，q，J＝7.0Hz)，5.04(1H，br)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，8.00(2H，d，J＝9.0Hz)參考例222-[4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代乙酸乙酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.2-1.3(2H，m)，1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(9H，s)，1.65-1.80(2H，m)，3.89(2H，d)，4.10-4.25(2H，m)，4.43(2H，q，J＝7.1Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.99(2H，d，J＝8.8Hz)參考例232-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-2-氧代乙酸乙酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t)，1.41(9H)，1.8-2.20(2H，m)，2.47(2H，t)，4.05(2H，br)，4.41(2H，q)，4.70-5.00(1H，m)，6.98(2H，d)，8.00(2H，d)參考例242-[4-[((2R，4S)-1-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-吡咯烷基)氧代]苯氧代]-2-氧代乙酸乙酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.42(6H，m)，1.47(9H，s)，2.20-2.60(1H，m)，3.50-3.80(2H，m)，3.90-4.22(1H，m)，4.42(2H，q)，4.90-5.10(1H，m)，6.95(2H，d)，8.00(2H，d)參考例252-氧代-2-[4-[((3R)-四氫化-3-呋喃基)氧代]苯基]乙酸甲酯粘性黃色油參考例262-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-乙氧甲酰乙酸乙酯a)將27.7克4-甲氧苯基乙酸乙酯和34ml碳酸二乙酯溶于150mlN，N-二甲基甲酰胺中，把該溶液在加熱下進行回流，與此同時在1小時內(nèi)逐漸加入6.5克氫化鈉。在進一步加熱回流2小時后，把所得反應(yīng)溶液倒入冰水和鹽酸的混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。把所得的有機層用水進行洗滌，然后干燥蒸餾出溶劑。如此得到的殘渣用甲苯作為洗脫液通過硅膠柱色譜法進行提純，由此得到26.7克淺黃色油狀的2-乙氧羰基-2-(4-甲氧苯基)乙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.25(6H，t，J＝7.0Hz)，3.79(3H，s)，4.20(4H，q，J＝7.0Hz)，4.55(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)b)將5.8克上述步驟a)所得的2-乙氧羰基-2-(4-甲氧苯基)乙酸乙酯溶于70ml的二氯甲烷中，然后把該溶液冷卻至-40℃。隨著攪拌，在此溶液中滴加6.2ml溶解在5ml二氯甲烷中的三溴化硼。滴加完成后，把該溶液加熱至室溫，并攪拌30分鐘。把所得反應(yīng)溶液倒入冰水鹽酸的混合物中，接著用氯仿萃取。把所得有機層干燥蒸餾出溶劑，將如此得到的殘渣用氯仿作為洗脫液通過硅膠柱色譜法進行提純，于是得到4.7克無色油形式的2-乙氧羰基-2-(4-羥苯基)乙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(6H，t，J＝7.0Hz)，4.22(4H，q，J＝7.0Hz)，4.55(1H，s)，5.66(1H，br)，6.76(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25(2H，d，J＝8.0Hz)c)在150ml四氫呋喃中溶解4.7克上述步驟b)所獲得的2-乙氧羰基-2-(4-羥苯基)乙酸乙酯，6.58克三苯膦和4.7克(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷。隨攪拌加入4.37克偶氧二甲酸二乙酯至如此制備的溶液中，連續(xù)攪拌18小時。蒸餾出溶劑后，把所得殘渣用甲苯/乙酸乙酯混合物作為洗脫液通過硅膠柱色譜法進行提純。于是得到4.0克無色油狀的標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.25(6H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，2.1(2H，br)，3.55(4H，br)，4.20(4H，q，J＝7.0Hz)，4.52(1H，s)，4.82(1H，br)，6.82(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)參考例272-[4-[((2R)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-2-乙氧羰基乙酸乙酯此化合物是按參考例26中所述的方法制備的、粘性油。1H-NMR(CDCl3)δ1.25(6H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，2.0(4H，br)，3.40(2H，br)，3.9(1H)，4.20(6H)，4.54(1H，s)，6.82(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)參考例282-乙氧羰基-2-[4-[(2-咪唑啉-2-基)甲氧基]苯基]乙酸乙酯a)在150ml丙酮中加入14.58克2-乙氧羰基-2-(4-羥苯基)乙酸乙酯，8.8克溴乙腈和9.6克無水碳酸鉀。在加熱條件下回流5小時后，通過過濾除去不溶物質(zhì)，把所得濾液濃縮至干。把如此得到的殘余物用甲苯作為洗脫液溶劑通過硅膠柱色譜法進行提純，如此得到14.2克無色油狀2-[4-(氰甲氧基)苯基]-2-乙氧羰基乙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.26(6H，t，J＝8.0Hz)，4.22(4H，q，J＝8.0Hz)，4.58(1H，s)，4.75(2H，s)，7.02(2H，d，J＝9.0Hz)，7.36(2H，d，J＝9.0Hz)b)把以上步驟a)所得到的14.2克2-[4-(氰甲氧基)苯基]-2-乙氧羰基乙酸乙酯溶解在由20ml乙醇和150ml二乙醚組成的混合物中。把所得溶液在室溫下攪拌18小時，在氯化氫氣流中用冰冷卻。通過蒸餾掉溶劑，得到固體形式的16.9克2-乙氧羰基-2-[4-(2-乙氧基-2-亞氨乙氧基)苯基]乙酸乙酯氯化氫。c)在用冰冷卻和攪拌的同時，把含有3.6克上述步驟b)中所得到的2-乙氧羰基-2-[4-(2-乙氧基-2-亞氨乙氧基)苯基]乙酸乙酯的40ml乙醇溶液，滴加入10ml含有0.6克1，2-乙二胺的乙醇溶液中，所得混合物在室溫下攪拌1.5小時，接著在加熱下回流0.5小時。冷卻后，把所得反應(yīng)溶液用含有13％(W/V)鹽酸的乙醇調(diào)整至酸性pH值，然后濃縮至干。把這樣得到的殘余物溶解在水中并用二乙醚洗滌。此后，把所得水層用稀氫氧化鈉水溶液調(diào)整pH值至9-10，通過過濾收集這樣沉淀的結(jié)晶。這樣，就得到1.83克無色結(jié)晶形式的標題化合物。熔點(mp)72-110℃(逐漸潤濕)FABMS(m/z)335(M++1)1H-NMR(CDCl3)δ1.23(6H，t，J＝8.0Hz)，3.62(4H，s)，4.10(4H，q，J＝8.0Hz)，4.52(1H，s)，4.68(2H，s)，6.94(2H，d，J＝10.0Hz)，7.26(2H，d，J＝10.0Hz)參考例292-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯的制備a)把3.12克2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯溶于100ml四氫呋喃之中，接著加入4.65克(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯氯化鏻。在如此制備的溶液中加入400毫克60％氫化鈉。一邊攪拌，一邊在所得混合物中滴加3ml乙醇，接著在室溫下攪拌1小時。把所得反應(yīng)溶液用10％檸檬酸中和，用乙酸乙酯萃取，再進行干燥蒸餾掉溶劑。接著把由此所得殘余物用甲苯/乙酸乙酯混合物作為洗脫溶劑經(jīng)硅膠柱色譜，于是得到3.1克粘性油狀的2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙烯酸乙酯，它是E體和Z體的混合物。把這樣得到的一部分化合物分離為E體和Z體。E體(極性小)1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.6Hz)，1.49(9H，s)，1.70-2.40(2H，m)，3.30-3.80(4H，m)，4.30(2H，q，J＝7.6Hz)，4.92(1H，br)，6.62(1H，s)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24(2H，d，J＝9.0Hz)，7.38(1H，d，J＝8.6Hz)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，s)，7.77(1H，s)Z體1H-NMR(CDCl3)δ1.10-1.60(12H，m)，2.00-2.30(2H，m)，3.30-3.80(4H，m)，4.50(2H，q，J＝7.2Hz)，4.92(1H，br)，6.76(1H，s)，6.81(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.75Hz)，7.88(2H，d，J＝8.75Hz)，7.31-7.60(2H)，7.85(1H，s)b)把上述步驟a)3.1克2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙烯酸乙酯溶解在100ml四氫呋喃和100ml乙醇的混合溶劑系統(tǒng)中。在其中加入700毫克(mg)氧化鈀·1H2O硫酸鋇(這是根據(jù)AnqewandteChemie，vol.67，p.785，1955中所揭示的方法而進行制備的)。在常壓下催化氫化6小時以后，通過過濾除去催化劑，并把所得濾液濃縮。隨后把這樣得到的殘余物用甲苯/乙酸乙酯混合物作為洗脫溶劑經(jīng)過硅膠柱色譜，由此得到1.9克粘性油狀標題化合物。1H-MR(CDCl3)δ1.00-1.40(3H，m)，1.46(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，3.16(1H，dd，J＝14.4和7.2Hz)，3.40-3.80(5H，m)，3.90-4.30(3H，m)，4.94(1H，br)，6.40(1H，s)，6.80(2H，q，J＝8.7Hz)，7.25(2H，d，J＝8.7Hz)，7.46(2H，s)，7.76(1H，s)參考例302-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的制備a)把8.40克(7-氰基-2-萘基)甲基三苯溴化鏻和5.0克2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯懸浮于100毫升四氫呋喃和100毫升乙醇的混合物中。一邊攪拌，一邊向所得懸浮液中加入2.51克1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，接著在室溫下攪拌3小時。蒸餾掉溶劑后，把所得殘余物用正己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫溶劑經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到6.06克2-[4-[((3S)-l-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙烯酸乙酯，它是E體和Z體的混合物。把這樣得到的一部分化合物分離為E體和Z體。E體mp104-106℃(在乙醇中結(jié)晶)1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，1.48(9H，s)，2.05-2.30(2H，m)，3.45-3.70(4H，m)，4.31(2H，q，J＝7.3Hz)，4.92(1H，br)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.8和1.5Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93(1H，s)，8.07(1H，s)Z體1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，1.48(9H，s)，2.05-2.30(2H，m)，3.45-3.70(4H，m)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，4.92(1H，br)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，s)，7.44(2H，d)，7.60(1H，dd，J＝8.8和1.5Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.8和1.5Hz)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8.3Hz)，8.18(1H，s)b)把以上步驟a)所得E體和Z體混合物6.06克2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙烯酸乙酯溶解在80ml四氫呋喃和80ml乙醇的混合溶劑體系中。在其中加入2.0克氧化鈀·1H2O·硫酸鋇。在常壓下催化氫化3.5小時后，過濾除去催化劑，并蒸餾掉溶劑。接著把所得殘余物用正己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫溶劑經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到6.24克局部固化形式的標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(9H，s)，2.00-2.33(2H，m)，3.18(1H，dd，J＝14.2和6.8Hz)，3.40-3.65(5H，m)，3.88(1H，t，J＝7.5Hz)，4.06(2H，q，J＝7.3Hz，4.85(1H，br)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d)，7.42(1H，dd，J＝8.8和1.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，7.62(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.13(1H，s)以下參考例31至39中的化合物均按參考例30中所述方法進行制備。參考例312-[4-[((3R)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷，基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(9H，s)，2.00-2.35(2H，m)，3.18(1H，dd，J＝14.2和6.8Hz)，3.40-3.70(5H，m)，3.88(1H，br)，4.06(2H，q，J＝7.3Hz)，4.85(1H，br)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H)7.42(1H，dd，J＝8.8和1.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，7.62(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，s)參考例322-[4-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t)，1.49(9H，s)，1.70-2.00(4H，m)，3.00-4.10(9H，m)，4.45(1H，br)，6.80-8.10(10H，m)FABMS(m/z)418(M++1)參考例332-[4-[((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-氨基甲?；?4-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯粘性油1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，2.10-2.80(2H，br)，3.16(1H，dd，J＝14.4和7.2Hz)，3.40-4.50(6H，m)，5.08(1H，br)，5.80(1H，br)，6.39(1H，s)，6.76(2H，d，J＝8.35Hz)，7.26(2H，d，J＝8.35Hz)，7.50(2H，s)，7.80(1H)參考例342-[4-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-二甲基氨基甲?；?4-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(-5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯粘性油1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t)，1.44(9H，s)，1.90-2.30(1H，br)，2.40-2.80(1H，br)，2.98(1H，s)，3.10-4.23(7H，m)，4.40-5.00(2H，br)，6.38(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.35Hz)，7.45(2H，s)，7.76(1H，s)參考例352-[4-((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(-5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯粘性油1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t)，1.47(9H，s)，2.02(3H，s)，2.1(2H，br)，3.1(1H，br)，3.6(5H，br)，4.1(3H，m)，4.85(1H，br)，6.83(2H，d，)，7.15(2H，d)，7.46(2H)，7.7(1H，s)參考例362-[4-((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(-5-氰基-7-甲氧基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7Hz)，1.46(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，3.16(1H，dd，J，＝14.5和7.4Hz，3.40-3.76(5H，m)，3.80-4.30(3H，m)，4.02(3H，s)，4.70-5.00(1H，br，)，6.37(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8.75Hz)，6.95(1H，d，J＝1.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.75Hz)，7.41(1H，d，J＝1.3Hz)參考例372-[4-((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(-5-氰基-3-苯并呋喃基)乙酸乙酯粘性油1H-NMR(CDCl3)δ1.14(3H，t)，1.45(9H，s)，2.12(2H，br)，2.90-4.00(7H，m)，4.08(2H，q)，4.84(1H，br)，6.85(2H，d)，7.2(2H，d，)，7.41(1H，s)，7.50(2H)，7.72(1H)參考例382-[4-((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(-6-氰基-2-萘基)丙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，2.00-2.20(2H，m)，3.00-4.00(7H，m)，4.08(2H，q)，4.85(1H，br)，6.80-8.20(10H，m)參考例392-[4-(-1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲氧基]苯基]-3-(-7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯1H-NMR(DMSO-d6)δ1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.1-1.2(2H，m)，1.39(9H，s)，1.68-1.76(2H，m)，2.65-2.75(2H，m)，3.78(2H，d)，3.9-4.1(5H，m)，4.55-4.65(1H，m)，6.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55-7.65(1H，m)，7.68-7.73(1H，m)，7.82(1H，s)，7.90-7.95(1H，m)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz)，8.44(1H，s)參考例40(+)-2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯和(-)-2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的制備把2.0克2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡啶烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯溶于加熱的10ml乙醇中。冷卻至室溫后，通過過濾收集如此沉淀的結(jié)晶，然后從乙醇中再結(jié)晶兩次，得到640mg(+)-2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯mp132-133.5℃[α]D24＝+117.4°(c＝1.008，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，3.18(1H，dd，J＝14.2和6.8Hz)，3.40-3.70(5H，m)，3.87(1H，t，J＝7.6Hz)，4.00-4.10(2H，m)，4.85(1H，br)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.42(1H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.12(1H，s)HPLC(高效液體色譜)柱；一種直鏈淀粉基柱，用于分離旋光異構(gòu)體(CHIRALPAKAD，4.6φ×250mm，DaicelChemicalIndustries，Ltd.)溶劑；異丙醇∶正己烷＝15∶85(V/V)流速；1毫升/分鐘柱溫度；25℃保留時間；31.37分鐘把濾液濃縮至干并從正己烷/乙醇混合物中結(jié)晶。將這樣收集到的結(jié)晶從相同的混合溶劑系統(tǒng)中再結(jié)晶，得到80mg(-)-2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯。mp82.5-85.0℃[α]D24＝-85.0°(c＝0.53，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，3.18(1H，dd，J＝14.2和6.8Hz)，3.40-3.66(5H，m)，3.87(1H，t，J＝7.6Hz)，4.00-4.10(2H，m)，4.85(1H，br)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.42(1H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.12(1H，s)HPLC(高效液體色譜)柱；一種直鏈淀粉基柱，用于分離旋光異構(gòu)體(CHIRALPAKAD，4.6φ×250mm，DaicelChemicalIndustries，Ltd.)溶劑；異丙醇∶正己烷＝15∶85(V/V)流速；1毫升/分鐘柱溫度；25℃保留時間；23.22分鐘參考例413-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3-S)-1-甲基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯的制備將1.8克2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯溶于28ml甲酸中，將該溶液在70℃攪拌1小時。把所得反應(yīng)溶液濃縮至干，把這樣得到的殘留物溶于8ml甲酸中，再加入0.29ml37％的甲醛，然后加熱回流4小時。冷卻后，把反應(yīng)溶液與氯仿混合，然后用氨水調(diào)整其pH值為10-11，收集所得有機層并進行干燥。接著蒸餾掉溶劑，把所得殘留物用氯仿/甲醇混合物作為洗脫液通過硅膠柱色譜法進行提純。這樣得到1.07克油狀標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-2.30(2H，m)，2.38(3H，s)，2.00-4.00(7H，m)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，4.60-4.90(1H，br)，6.39(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.47(2H，s)，7.77(1H，s)參考例422-[4-[((3S)-1-乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯的制備把2.3克2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯溶于3ml茴香醚中。將25ml三氟乙酸加入用冰冷卻的上述溶液中，把所得混合物于室溫下攪拌1小時。在減壓條件下蒸餾出三氟乙酸后，把這樣得到的殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)整其pH值為10-11，再用氯仿萃取，然后進行干燥。在室溫下把所得有機層與2ml三乙胺混合，然后再與555mg乙酰氯混合，接著在相同溫度攪拌0.5小時。蒸餾掉溶劑后，把所得殘留物用氯仿/乙醇混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜，得到1.8克標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，2.04(1.5H)，2.08(1.5H)，3.14(1H，dd，J＝15.1和3.6Hz)，3.40-4.30(8H，m)，4.70-5.04(1H，br)，6.40(1H，s)，6.60-6.92(2H，m)，7.10(2H，m)，7.47(2H，s)，7.77(1H，s)參考例433-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-1-二甲基氨基甲?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯的制備把2.3克2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯溶于3ml茴香醚中。將25ml三氟乙酸加入上述用冰冷卻的溶液中，把所得混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸餾掉三氟乙酸后，把如此所得殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)整其pH值為10-11，用氯仿萃取，然后干燥。在室溫下，把所得有機層與2ml三乙胺混合，再與760mgN，N-二甲基氨基甲?；然旌?，然后在相同溫度下攪拌1小時。蒸餾掉溶劑后，把所得殘留物用氯仿/乙醇混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜，得到1.7克標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.9-2.20(2H，m)，2.86(6H，s)，3.14(1H，dd，J＝16.0和7.2Hz)，3.30-4.50(8H，m)，4.72-4.96(1H，br)，6.41(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25(2H，d，J＝8.7Hz)，7.49(2H，s)，7.78(1H，s)參考例442-(4-乙酸基苯基)-2-氧代乙酸乙酯的制備將7.25克2-(4-羥苯基)-2-氧代乙酸乙酯溶于15ml吡啶中，接著加入4ml乙酸酐，然后在室溫下攪拌1小時。把所得溶液倒入水中，然后用二乙醚萃取。把所得有機層用水洗滌，然后濃縮至干。其后，把殘留物溶于苯中，然后濃縮，得到8.3克油狀標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t)，2.32(3H，s)，4.43(2H，q)，7.29(2H，d)，8.01(2H，d)參考例453-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-(4-羥苯基)丙酸乙酯的制備a)15.93克(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻和8.29克2-(4-乙酸基苯基)-2-氧代乙酸乙酯溶于80ml四氫呋喃和80ml乙醇的混合物中。在室溫下將5.34克1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯加入到上述溶液中，把該混合物在相同溫度下攪拌18小時。把所得反應(yīng)溶液濃縮至干，將殘留物用甲苯/乙酸乙酯混合物作為洗脫液通過硅膠柱色譜法進行提純，得到11.28克淺黃色晶體形式的2-(4-乙酸基苯基)-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙烯酸乙酯，它是E體和Z體的混合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t)，2.36(3H，s)，4.30(2H，q)，6.30(1H，s)，7.2-7.8(8H，m)b)將3.8克上述步驟a)中所得的2-(4-乙酸基苯)-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙烯酸乙酯溶解在乙醇/四氫呋喃混合溶劑中。把所得溶液與750mg氧化鈀·1H2O·硫酸鋇混合，并在常壓下經(jīng)受催化氫化。經(jīng)過濾除去催化劑后，把所得濾液濃縮至干得到3.8克2-(4-乙酸基苯基)-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，2.25(3H，s)，3.20(1H，dd，J＝16.2和7.0Hz)，3.40-4.30(4H，m)，6.50(1H，s)，7.10(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(2H，s)，7.86(1H，s)c)將8.1克上述步驟b)中所得的2-(4-乙酸基苯基)-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯溶于100ml含有15％氨的乙醇溶液中，使所得溶液在室溫下靜止保持18小時，隨后把所得反應(yīng)溶液濃縮至干，并把殘留物用氯仿作為洗脫液通過硅膠柱色譜法進行提純。這樣得到5.62克無色結(jié)晶形式的標題化合物。mp140-142℃1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t)，3.0-4.0(3H，m)，4.1(2H，q)，4.98(1H，s)，6.39(1H，s)，6.76(2H，d)，7.15(2H，d)，7.45(2H)，7.75(1H)參考例463-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-羥苯基)丙酸乙酯的制備a)將20克5-溴水楊醛，22.9克2-溴-4-甲氧基乙酰苯和27.6克無水碳酸鉀懸浮于150ml丙酮中。在室溫下攪拌4小時后，把所得反應(yīng)溶液濃縮至干，然后與水混合，通過過濾收集沉淀的結(jié)晶。用水洗滌并接著從乙醇中再結(jié)晶之后，得到14.02克無色棱柱體結(jié)晶形式的5-溴-2-(4-甲氧苯甲?；?苯并呋喃。mp143-146℃IR(KBr)1644，1605，1257cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ3.35(3H，s)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.72(3H，m)，8.0-8.2(3H)b)把以上步驟a)所得15.0克5-溴-2-(4-甲氧苯甲?；?苯并呋喃和6.09克氰化亞銅懸浮在75mlN-甲基-2-吡咯烷酮中，將此懸浮液在200-220℃于氮氣流中攪拌5小時。冷卻后，用氯仿把反應(yīng)溶液稀釋，通過過濾除去不溶物，把所得濾液用稀鹽酸洗滌。干燥有機層并接著在減壓下濃縮之后，得到6.60克棕色粉末狀的2-(4-甲氧苯甲?；?-5-苯并呋喃腈。IR(KBr)2224，1644cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ3.30(3H，s)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.83(1H，s)，8.00(2H，d)，8.07(2H，d，J＝9Hz)，8.42(1H，s)c)把1.85克二乙膦?；宜嵋阴ト苡?0ml四氫呋喃之中，在室溫下一邊攪拌一邊向以上溶液中加入320mg60％的氫化鈉，持續(xù)攪拌直至反應(yīng)溶液變清澈為止。10分鐘后，把1.75克由以上步驟b)所得的2-(4-甲氧苯甲?；?-5-苯并呋喃腈加到以上的反應(yīng)溶液中，把混合物加熱回流30分鐘。冷卻后，把所得反應(yīng)混合物濃縮至干。這樣所得殘留物與稀鹽酸混合，用二氯甲烷萃取，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后再濃縮至干。把所得殘留物用正己烷/二氯甲烷混合物作為洗脫液通過硅膠柱色譜法進行提純，于是得到1.78克3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯酸乙酯，它是E體和Z體的混合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，6.32(1H，s)，6.8-7.4(5H，m)，7.56(2H，s)，7.93(1H，br)d)把以上步驟c)所得的1.78克E/Z混合物3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯酸乙酯溶于6ml四氫呋喃和20ml乙醇的溶劑混合物中。向上述溶液中加入200mg5％的鈀碳催化劑，把該混合物在常壓下經(jīng)受1.5小時催化氫化。通過過濾去催化劑后，把所得濾液濃縮至干，得到1.79克3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.9-3.1(2H，m)，3.78(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7Hz)，4.5-4.7(1H，m)，6.47(1H，s)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.47(2H，s)，7.80(1H，s)e)將以上步驟d)所得1.79克3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(甲氧苯基)丙酸乙酯溶于20ml無水二氯甲烷中，并把該溶液冷卻至-50℃。在此溶液中滴加10ml含有1.36ml三溴化硼的二氯甲烷溶液。把所得混合物逐漸加熱升溫，并在室溫下攪拌3小時。隨后，把反應(yīng)溶液用二氯甲烷稀釋，并把所得有機層用稀鹽酸洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著濃縮至干。這樣，得到1.34克油狀的標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t，J＝7Hz)，2.9-3.3(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7Hz)，4.5-4.7(1H，m)，6.15(1H，br)，6.46(1H，s)，6.80(2H，d，J＝9Hz)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，s)，7.76(1H，s)參考例472-(2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基)-5-羥基苯甲酸乙酯的制備a)把4.87克2-甲酰-5-甲氧基苯甲酸溶于30ml氯仿中。在室溫下一邊攪拌一邊在上述溶液中加入二苯基重氮甲烷的苯/正己烷(1∶1)的混合溶液[根據(jù)JournaloftheChemicalSociety(ParkinI.，pp.2030-2033，1975)中所揭示的方法而制備]，直至反應(yīng)溶液呈現(xiàn)紫紅色為止。把所得反應(yīng)溶液用甲苯/乙酸乙酯混合物作為洗脫液用硅膠柱色譜法進行提純，從而得到8.2克2-甲酰-5-甲氧基苯甲酸二苯甲酯(一種粘性油)。1H-NMR(CDCl3)δ3.87(3H，s)，7.13(1H，dd，J＝11.5Hz和2.9Hz)，7.20(1H，s)，7.24(11H，m)，7.97(1H，d，J＝11.5Hz)，10.45(1H，s)b)把以上a)步驟制得的6.0克2-甲酰-5-甲氧基苯甲酸二苯甲酯和8.1克(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻溶解在70ml四氫呋喃和70ml甲醇的混合溶劑中。在室溫下一邊攪拌一邊在以上溶液中加入2.91克1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，該混合物在相同溫度下攪拌2小時。蒸餾出溶劑后，把所得殘留物用甲苯/氯仿混合物作為洗脫液通過硅膠柱色譜法進行提純，得到8.2克2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸二苯甲酯，為E體和Z體的混合物。1H-NMR(CDCl3)δ3.84(1H，s)，3.88(3H，s)，6.20-8.28(19H，m)，c)將以上步驟b)所得到的8.2克E/Z混合物的2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸二苯甲酯溶解在60ml四氫呋喃和60ml乙醇的溶劑混合物中。把2.0克氧化鈀·1H2O·硫酸鋇加到以上溶液中，使該混合物在常壓下進行催化氫化。通過過濾除去催化劑后，把所得濾液濃縮，通過過濾收集沉淀的結(jié)晶，由此得到4.45克2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧基苯甲酸。mp179-182℃1H-NMR(CDCl3)δ2.90-3.42(4H，m)，3.75(3H，s)，6.67(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝8.7Hz和2.2Hz)，7.24(1H，d，J＝8.7Hz)，7.34(1H，d，J＝2.2Hz)，7.69(2H，s)，8.06(1H，s)，12.98(1H，br)FDMS(m/z)321(M+)，311，283d)將以上步驟c)所得4.45克2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧基苯甲酸溶于200ml乙醇中，把該溶液與4ml濃硫酸混合，在加熱下回流16小時。冷卻后，所得反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，通過蒸餾除去乙醇。把這樣所得的殘留物用乙酸乙酯萃取，接著干燥，蒸餾出溶劑。把所得殘留物用硅膠柱色譜法提純，然后從正己烷中再結(jié)晶，得到4.11克2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧基苯甲酸乙酯，為無色針狀結(jié)晶形式。mp92-93℃1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，2.90-3.48(4H，m)，3.82(1H，s)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，6.41(1H，s)，6.96(1H，dd，J＝8.7Hz和2.6Hz)，7.10(1H，d，J＝8.7Hz)，7.46(1H，d，J＝2.6Hz)，7.48(2H，s)，7.79(1H，s)e)把以上步驟d)中所得4.11克2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧基苯甲酸乙酯溶于40ml甲烷中，把該溶液冷卻至-78℃。在相同溫度下，把8.85克三溴化硼滴加到以上溶液中，把該混合物逐漸加熱至-5℃～0℃，攪拌1小時。把所得反應(yīng)溶液倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。把所得有機層用4N鹽酸洗滌，再用水洗滌，接著干燥，除去溶劑。隨后所得殘留物用硅膠柱色譜法提純，得到2.80克棱柱體結(jié)晶形式的標題化合物。mp133-135℃1H-NMR(CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，2.96-3.50(4H，m)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，6.45(1H，s)，6.93(1H，dd，J＝8.7Hz和2.9Hz)，7.13(1H，d，J＝8.7Hz)，7.50(1H，d，J＝2.9Hz)，7.56(2H，s)，7.84(1H，s)參考例482-[2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-羥苯基]乙酸乙酯的制備a)把2.02克-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧基苯甲酸懸浮于10ml苯中，該懸浮液與1ml亞硫酰氯混合。在加熱下回流所得混合物1小時，接著濃縮至干，得到粗?；?。把由10ml含有10％(V/V)三甲基甲硅烷基重氮甲烷的正己烷溶液，1.3ml三乙胺，10ml乙腈和10ml四氫呋喃組成的混合溶液冷卻至-5℃。一邊攪拌一邊在其中滴加5ml上述制備的粗?；鹊囊译嫒芤?。把所得反應(yīng)溶液于0℃攪拌48小時，接著在堿壓低溫下蒸餾出溶劑。把這樣所得的殘留物溶解在4ml可力丁和4ml苯甲醇的混合溶劑中，把所得溶液在180℃于氮氣流中攪拌7分鐘。把所得反應(yīng)溶液溶于苯中，用10％檸檬酸洗滌，然后進行干燥。蒸餾出溶劑后，所得殘留物用甲苯/乙酸乙酯的混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜，得到830mg2-[2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧苯基]乙酸芐酯。mp127-128℃1H-NMR(CDCl3)δ3.00(4H)，3.68(2H，s)，3.76(3H，s)，5.13(2H，s)，6.32(1H，s)，6.76(1H，dd，J＝7.9Hz和1.3Hz)，6.80(1H，s)，7.08(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30(5H，s)，7.48(1H，d，J＝1.3Hz)，7.77(1H，s)b)將855毫克上述步驟a)所得2-[2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧苯基]乙酸芐酯溶于20ml二氯甲烷中，把該溶液冷卻至-50℃。在該溶液中滴加5ml含有1.75克三溴化硼的二氯甲烷溶液，接著逐漸升溫至15℃，并在此升高的溫度下攪拌20分鐘，將所得反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取，再用稀鹽酸洗滌，然后進行干燥。濃縮至干后，把所得殘留物溶于30ml乙醇中，再與2ml亞硫酰氯混合，然后在加熱下回流1小時。冷卻后，把反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，所得有機層用水洗滌，干燥并蒸餾出溶劑。所得殘留物用氯仿作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜法而進行提純。這樣得到680mg粉末標題化合物。mp84-86℃1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，3.02(4H)，3.59(2H，s)，4.57(2H，q，J＝7.0Hz)，6.19(1H，s)，6.41(1H，s)，6.55-6.84(2H，m)，6.99(1H，d，J＝7.9Hz)，7.48(2H，s)，7.77(1H，s)參考例495-氰基-2-[2-(4-羥苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸乙酯的制備a)把91.5克(5-溴-2-苯并呋喃基)甲基三苯氯化鏻和25克P-茴香醛溶解在180ml四呋喃和180ml乙醇的混合溶劑中。在室溫下進行攪拌，再把27.58克1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯加入到上述溶液中，然后把混合物攪拌18小時。隨后把反應(yīng)溶液濃縮，通過過濾收集沉淀的結(jié)晶，于是得到32.8克5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]苯并呋喃，為一種立體異構(gòu)體。mp190-194℃1H-NMR(CDCl3)δ3.83(3H，s)，6.54(1H，s)，6.9(3H)，7.25(1H，d，J＝17Hz)，7.31(2H)，7.45(2H，d)，7.62(1H)把以上所得的濾液濃縮至干，將所得殘留物用甲苯作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜法而進行提純，這樣得到22克5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]苯并呋喃，作為另一種立體異構(gòu)體。1H-NMR(CDCl3)δ3.84(3H，s)，6.35(1H，d，J＝14Hz)，6.53(1H，s)，6.62(1H，d，J＝14Hz)，6.9(2H，d)，7.24(2H)，7.3(2H，d)，7.38(1H)b)把84克上述步驟a)中所得兩種立體異構(gòu)體的混合物5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]苯并呋喃溶解在600ml二氯甲烷中。用冰冷卻并攪拌的同時，在以上溶液中加入18.5ml乙酰氯，然后滴加28.9ml四氯化鈦。把所得反應(yīng)溶液倒入冰水中，用氯仿萃取，所得有機層用稀鹽酸洗滌，再用水洗滌，隨后干燥，蒸餾出溶劑。接著把所得殘留物懸浮在醚中，通過過濾收集不溶結(jié)晶，于是得到76克黃色細針狀結(jié)晶3-乙?；?5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]苯并呋喃(由E體Z體形成相同的異構(gòu)體)。mpl63-165℃1H-NMR(CDCl3)δ2.68(3H，s)，3.85(3H，s)，6.95(2H，d，J＝10Hz)，7.4(2H，m)，7.6(2H，d，J＝10Hz)，7.65(2H，s)，8.08(1H)c)將20.7克上述步驟b)中所得的3-乙?；?5-溴2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]苯并呋喃，6克氰化亞銅和800mlN-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在210-220℃于氮氣流中攪拌8.5小時。把所得反應(yīng)溶液倒入冰水中通過過濾除去沉淀物，所得濾液用乙酸乙酯萃取。通過過濾除去不溶物后，所得有機層用水洗滌并干燥，蒸餾出溶劑。所得殘留物用甲苯作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜，將所得產(chǎn)物用甲醇洗滌。這樣，得到7.82克黃色細結(jié)晶形式的3-乙?；?2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]-5-苯并呋喃基腈。mp190-191℃1H-NMR(CDCl3)δ2.69(3H，s)，3.85(3H，s)，6.98(2H，d，J＝10Hz)，7.50-7.80(6H，m)，8.36(1H)d)把7.8克上述步驟c)中所得3-乙酰基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基-5-苯并呋喃基腈溶解在600ml四氫呋喃和500ml乙醇的溶劑混合物中。將900mg氧化鈀·1H2O·硫酸鋇加到上述溶液中，該混合物在常壓下催化氫化3.5小時。通過過濾除去催化劑后，把所得濾液濃縮干燥。把如此所得殘留物用乙酸乙酯萃取，然后把所得有機層用水洗滌，接著干燥，蒸餾出溶劑。隨后把這樣所得殘留物用甲醇洗滌，通過過濾收集沉淀結(jié)晶，于是得到5.47克無色棱柱體結(jié)晶形式的3-乙?；?2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-5-苯并呋喃基腈。mp130-131℃1H-NMR(CDCl3)δ2.54(3H，s)，3.04(2H，m)，3.4(2H，m)，3.77(3H，s)，6.85(2H，d，J＝10Hz)，7.05(2H，d)，7.57(2H，s)，8.33(1H)e)把5.2克氫氧化鈉溶于30ml水中，把該溶液冷卻至0℃或更低溫度。一邊攪拌，一邊在其中滴加2.7ml溴，然后再加入40ml含有4.14克上述步驟d)中所得3-乙?；?2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-5-苯并呋喃基腈的二噁烷溶液。把所得混合物用冰冷卻1小時后在0℃攪拌45分鐘。所得反應(yīng)溶液與水混合，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2，然后用氯仿萃取。把所得有機層用水洗滌，然后干燥，蒸餾出溶劑。隨后，把所得殘留物用氯仿作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進行所提純，于是得到1.44克5-氰基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸。mp205-208℃(從甲醇中再結(jié)晶，細棱柱體結(jié)晶)1H-NMR(CDCl3)δ3.13(2H，m)，3.5(2H，m)，3.78(3H，s)，6.83(2H，d)，7.07(2H，d)，7.56(2H，s)，8.34(1H)f)把1.81克上述步驟e)中所得5-氰基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸加到5ml亞硫酰氯中，該混合物在加熱狀態(tài)下回流1小時。把所得反應(yīng)溶液濃縮至干，并把殘留物與乙醇混合，在50℃下攪拌30分鐘。通過過濾收集這樣沉淀的結(jié)晶，從而得到1.82克5-氰基-2-(2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸乙酯。mp135-139℃(細棱柱體晶體)IR(KBr)2224、1695、1614、1587、1515cm-1g)把1.78上述步驟f)中所得5-氰基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸乙酯按與參考例46中步驟e)所述相同的方式進行處理，得到2.27克細針狀晶體形式的標題化合物。mp182-183℃1H-NMR(CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝8.0Hz)，3.0(2H，m)，3.4(2H，m)，4.4(2H，q，J＝8.0Hz)，6.7(2H，d)，7.1(2H，d)，7.55(2H)，8.29(1H)參考例50[5-氰基-2-[2-(4-羥苯基)乙基]-3-苯并呋喃基]乙酸乙酯的制備a)將128克5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]苯并呋喃作為兩種立體異構(gòu)體的混合物溶解在1-3升四氫呋喃和0.7升乙醇的溶劑混合物中，把所得溶液與3.0克二氧化鉑混合并在常壓下經(jīng)受4小時催化氫化。隨后，通過過濾除去催化劑，把所得濾液濃縮，通過過濾收集這樣沉淀的結(jié)晶并用乙醇洗滌。這樣，得到97.08克5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃。mp109-111℃1H-NMR(CDCl3)δ3.00(4H，s)，3.77(3H，s)，6.28(1H，s)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.08(2H，d，J＝9.0Hz)，7.32(2H)，7.60(1H)b)將97克上述步驟a)所得5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃按參考例49步驟b)中所述相同的方式進行處理，得到79.9克3-乙?；?5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃。mp100-101℃1H-NMR(CDCl3)δ2.52(3H，s)，3.05(2H，m)，3.35(2H，m)，3.76(3H，s)，6.80(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10(2H，d，J＝9.0Hz)，7.35(2H，m)，8.05(1H)c)將79.9克上述步驟b)中所得3-乙酰基-5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃按參考例49步驟e)中所述相同的方式進行處理，得到64.2克5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.00(2H，m)，3.35(2H，m)，3.69(3H，s)，6.80(2H，d，J＝8.0Hz)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50(1H，dd)，7.55(1H，d)，8.00(1H，d)d)將64.2克上述步驟c)中所得5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸懸浮于900ml乙醇中。將30ml亞硫酰氯滴加到用冰冷卻的上述懸浮液中。在加熱下回流5小時之后，進一步滴加50ml亞硫酰氯至所得反應(yīng)混合物中，隨后在加熱下再回流3小時。把這樣所得的反應(yīng)溶液濃縮至干，所得殘留物與水混合，通過過濾收集不溶物。把這樣收集到的不溶物溶于乙酸乙酯中，并依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，水，飽和氯化鈉水溶液進行洗滌，隨后干燥，蒸餾出溶劑。此后，把所得殘留物懸浮于乙醇中，然后通過過濾收集，得到59.23克5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸乙酯。mp73-75℃1H-NMR(CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝8.9Hz)，3.10(2H，m)，3.40(2H，m)，3.77(3H，s)，4.40(2H，q，J＝8.9Hz)，6.80(2H，d)，7.2(2H，d)，7.33(2H，m)，8.10(1H)e)將35.5克上述步驟d)中所得5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸乙酯溶解于400ml四氫呋喃中，隨后逐漸加入3.5克氫化鋁鋰，接著，在室溫下攪拌1小時。把所得反應(yīng)溶液倒入水中。用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2，然后用苯萃取。其后，把所得有機層用水洗滌，然后濃縮至干，得到30克結(jié)晶形式的5-溴-3-羥甲基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃。mp65-75℃1H-NMR(CDCl3)δ2.95(4H，s)，3.69(3H，s)，4.33(2H，s)，6.77(2H，d)，6.90(2H，d)，7.26(2H，m)，7.65(1H)f)將30克上述步驟e)中所得5-溴-3-羥甲基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃懸浮于150ml二乙醚中。向其中加入12滴吡啶。在用冰冷卻的同時，進一步滴加12ml亞硫酰氯。把如此制備的反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時。把所得反應(yīng)溶液倒入冰水中，并用二乙醚萃取。隨后把所得有機層用水洗滌，再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，接著濃縮至干，由此得到28.3克5-溴-3-氯甲基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃。mp70-75℃1H-NMR(CDCl3)δ3.00(4H，s)，3.76(3H，s)，4.38(2H，s)，6.82(2H，d)，6.97(2H，d)，7.31(2H)，7.68(1H)g)在75ml乙腈中加入10.82克上述步驟f)中所得5-溴-3-氯甲基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃，3.7克氰化鉀和0.6克18-冠-6-醚。把如此制備的混合物在加熱下回流2.5小時。把如此得到的反應(yīng)溶液與水混合，用苯萃取，把所得有機層用水洗滌，干燥，蒸餾出溶劑。隨后，把所得殘留物用甲苯/正己烷混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜法進行提純，于是得到9.17克5-溴-3-氰甲基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃。1H-NMR(CDCl3)δ2.95(4H，s)，3.20(3H，s)，3.73(3H，s)，6.80(2H，d)，6.90(2H，d)，7.33(2H)，7.61(1H)h)將9.17克上述步驟g)所得5-溴-3-氰甲基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃加到100ml乙醇和5ml濃硫酸的混合溶液中，把所得混合物在加熱回流18小時。把所得反應(yīng)溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。其后，把所得有機層用水，飽和碳酸氫鈉水溶液和水(按此先后順序)進行洗滌，隨后干燥蒸餾出溶劑。這樣，得到8.96克[5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基]乙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.96(4H，s)，3.34(2H，s)，3.74(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7.0Hz)，6.80(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝7.0Hz)，7.28(2H)，7.59(1H)i)將8.2克上述步驟h)中所得[5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基]乙酸乙酯按參考例49步驟c)中所述相同的方法進行處理，得到4.5克[5-氰基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基]乙酸乙酯，為無色針狀晶體。mp85-86℃1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，3.01(4H，s)，3.40(2H，s)，3.75(3H，s)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，6.80(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝7.0Hz)，7.47(2H)，7.81(1H)j)將4.45克上述步驟i)中所得[5-氰基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基]乙酸乙酯按參考例46中步驟e)所述相同的方法進行處理，得到2.98克無色結(jié)晶形式的標題化合物。mp134-136℃1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，2.98(4H，s)，3.39(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，6.74(2H，q，J＝9.0Hz)，6.91(2H，d，J＝7.0Hz)，7.48(2H)，7.80(1H)參考例513-[2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-4-乙氧基-5-羥苯基]丙酸乙酯的制備a)把20.0克阿魏酸溶解在250ml甲醇中，然后在常壓下在10％鈀碳催化劑(50％濕式)存在下催化還原3小時。通過過濾除去催化劑后，把所得濾液濃縮，通過過濾收集沉淀的結(jié)晶，于是得到19.3克3-(4-羥基-3-甲氧苯基)丙酸。mp87-89℃1H-NMR(CDCl3)δ2.5-3.0(4H，m)，3.85(3H，s)，6.5-6.9(3H，m)b)將19.3上述步驟a)中所得3-(4-羥基-3-甲氧苯基)丙酸溶于300ml乙醇中。加入2.0ml濃硫酸之后，將所得混合物在加熱下回流2小時。把所得反應(yīng)溶液在減壓下濃縮，用氯仿萃取，用水洗滌，然后干燥。蒸餾出溶劑，得到23.0克油狀3-(4-羥基-3-甲氧苯基)丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，2.4-3.0(4H，m)，3.85(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.12Hz)，6.6-6.9(3H，m)c)將10.0克上述步驟b)中所得3-(4-羥基-3-甲氧苯基)丙酸乙酯溶解于300ml四氫呋喃中。隨后加入1.96克60％氫化鈉。把如此制備的混合物在50℃攪拌30分鐘。向其中滴加入7.17克乙基溴。在加熱回流6小時后，把所得反應(yīng)溶液倒入水中，用氯仿萃取，用水洗滌，然后在減壓下濃縮。這之后，把所得殘留物用氯仿作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜，于是得到5.6克油質(zhì)3-(4-乙氧基-3-甲氧苯基)丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，2.4-3.0(4H，m)，3.85(3H，s)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)，4.11(2H，q，J＝7.12Hz)，6.7-6.9(3H，m)d)將9.3克上述步驟c)中所得3-(4-乙氧基-3-甲氧苯基)丙酸乙酯溶解在10ml乙酸中，隨后加入7.4克氯甲基甲基醚，接著在室溫下攪拌22小時。把所得反應(yīng)溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，然后干燥蒸餾出溶劑。把這樣所得殘留物溶于10ml二甲苯中，然后把該溶液與8.54克三苯膦混合。將所得混合物于室溫攪拌18小時，然后在70-80℃攪拌5小時。冷卻后，通過傾析除去二甲苯，留下的部分通過加入正己烷而固化，得到6.0克粗[5-乙氧基-2-(2-乙氧基羰基乙基)-4-甲氧苯基]甲基三苯基氯化鏻。e)在50ml四氫呋喃和50ml乙醇的混合溶液中溶解1.5克5-氰基苯并[b]噻吩-2-甲醛6.34克上述步驟d)中所得粗[5-乙氧基-2-(2-乙氧基羰基乙基)4-甲氧苯基]甲基三苯氯化鏻，此外又加入1.83克1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯，隨后在室溫下攪拌18小時。把所得反應(yīng)溶液在減壓下濃縮，而把殘留物溶于20ml四氫呋喃和20ml乙醇的混合溶液中。把如此制備的溶液與1.70克10％鈀碳催化劑(50％濕式)進行混合，并在常壓下經(jīng)受催化氫化直至完成氫的吸收作用為止。通過過濾除去催化劑之后，蒸餾出溶劑。通過把所得殘留物經(jīng)受硅膠柱色譜，而得到1.2克油狀3-[2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-4-乙氧基-5-甲氧苯基]丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，2.4-3.3(8H，m)，3.84(3H，s)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，6.64(1H，s)，6.70(1H，s)，7.04(1H，s)，7.46(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，s)f)將2.1克上述步驟e)中所得3-[2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-4-乙氧基-5-甲氧苯基]丙酸乙酯溶于20mlγ-可力丁之中，隨后加入7.94克碘化鋰，接著在加熱下回流18小時。把所得反應(yīng)溶液倒入水中，用氯仿萃取，用水洗滌，然后進行干燥。蒸餾出溶劑后，把如此所得殘留物溶于100ml乙醇中，與0.3ml濃硫酸混合后，再于加熱條件下回流1小時。在減壓下蒸餾出溶劑后，把所得反應(yīng)溶液用氯仿稀釋，用水洗滌，然后干燥，蒸餾出溶劑。隨后，把所得殘留物用氯仿作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進行提純。這樣，得到2.0克油狀標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.4-3.3(8H，m)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，6.60(1H，s)，6.75(1H，s)，7.44(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，7.82(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，s)，7.94(1H，s)參考例523-[2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-5-羥苯基]丙酸乙酯的制備a)將33.5克6-甲氧基-2-萘滿酮溶于27.6ml乙醇中，隨后接著加入37.8ml原甲酸乙酯和一滴濃硫酸。把這樣制備的混合物在100℃攪拌4小時，在減壓下蒸餾出溶劑后，把所得殘留物用氯仿作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜。把所需的部分匯集起來并進行濃縮收集沉淀的結(jié)晶，于是得到5.82克3，4-二氫-2-乙氧基-6-甲氧基萘。1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，2.20-3.00(4H，m)，3.79(3H，s)，3.84(2H，q，J＝7.0Hz)，5.48(1H，s)，6.60-7.00(3H，m)，b)將5.8克上述步驟a)中所得3，4-二氫-2-乙氧基-6-甲氧基萘溶于90ml乙醇和10ml二氯甲烷的混合溶液中。在冷卻至-20℃的溫度下，一邊攪拌，一邊把臭氧鼓泡加入以上制備的溶液中而進行氧化。將10ml甲硫醚在相同溫度逐漸滴加到所得反應(yīng)溶液中，隨后在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸餾出溶劑后，把所得殘留物溶于100ml四氫呋喃/乙醇混合物(1∶1)中。再向其中加入12.5克(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)甲基三苯氯化鏻和4.46ml1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳稀(依其前后順序)，隨后攪拌5小時。把所得反應(yīng)溶液在減壓下濃縮，將所得殘留物用氯仿作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進行提純。把如此經(jīng)過純化的產(chǎn)物溶解在60ml乙醇/四氫呋喃混合物(1∶1)中，把所得溶液與3.9克10％鈀碳催化劑(50％濕式)混合。把如此制備的混合物在常壓下催化氫化3小時，得到2.75克3-[2-[(5-氰基苯并[[b]噻吩-2-基)乙基]-5-甲氧苯基]丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，2.2-3.4(8H，m)，3.76(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，6.60-7.30(4H，m)，7.48(1H，d，J＝8.2Hz)，7.85(1H，d，J＝8.2Hz)，7.99(1H，s)c)將2.75克上述步驟b)中所得3-[2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-5-甲氧苯基]丙酸乙酯按參考例46步驟e)中所述相同的方式進行處理，得到2.3克油狀標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.4-3.34(8H，m)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，5.60(1H，s)，6.50-7.20(3H，m)，7.25(1H，s)，7.44(1H，d，J＝8.3Hz)，7.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.92(1H，s)參考例532-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-羥苯基)丙酸乙酯的制備a)將0.5克5-溴-2-羥甲基苯并[b]噻吩溶于20ml二氯甲烷中，接著加入230mg三溴化磷。在室溫下攪拌1小時后，把所得反應(yīng)溶液與水混合，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后干燥蒸餾出溶劑。把所得殘留溶解在10ml乙腈和3ml二甲亞砜的混合溶劑中，隨后加入300mg氰化亞銅，接著在加熱回流2小時。冷卻后，在反應(yīng)溶液中加入甲苯，通過過濾除去不溶物，將所得濾液用水洗滌，干燥和濃縮。通過過濾收集沉淀的結(jié)晶，得到200mg5-溴-2-氰甲基苯并[b]噻吩。mp94-96℃1H-NMR(CDCl3)δ3.98(2H，s)，7.25(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝8.5和1.8Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.90(1H，d，J＝1.8Hz)b)將12.0克由上述步驟a)中所得5-溴-氰甲基苯并[b]噻吩溶于80ml乙醇中，隨后加入1.0ml水和7ml濃硫酸。在加熱下回流7小時后，把所得反應(yīng)溶液與40ml乙醇，15ml濃硫酸以及0.5ml水混合，該混合物在加熱下回流2小時。冷卻后，把所得反應(yīng)溶液與水混合，再用等體積的甲苯和乙酸乙酯的混合物萃取。所得有機層用水和飽和碳酸氫鈉水溶液(按此先后順序)進行洗滌，然后干燥，蒸餾出溶劑。此后，使所得殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，得到8.0克2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)乙酸使所得殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，得到8.0克2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)乙酸乙酯。mp56-57℃1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，3.88(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7.20Hz)，7.11(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝8.3和1.8Hz)，7.68(1H，d，J＝8.3Hz)，7.82(1H，d，J＝1.8Hz)c)將800mg上述步驟b)中所得2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)乙酸乙酯和965mg碳酸二乙酯溶于4mlN，N-二甲基甲酰胺中。將其在120至130℃油浴中加熱，在上述溶液中加入162mg氫化鈉(60％)。在相同溫度下攪拌10分鐘后，在該反應(yīng)溶液中加入30mg氫化鈉(60％)，繼續(xù)另外攪拌10分鐘。把所得該反應(yīng)溶液用等體積的甲苯和乙酸乙酯混合物稀釋，用稀鹽酸和水(以此先后順序)進行洗滌，然后干燥。蒸餾出溶劑后，把所得殘留物用甲苯/乙酸乙酯混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進行提純，這樣，得到600mg2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基乙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(6H，t，J＝7.0Hz)，4.25(4H，q，J＝7.0Hz)，4.95(1H，s)，7.17(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.3和2.1Hz)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，7.83(1H，d，J＝2.1Hz)d)將6.2克上述步驟c)中所得2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基乙酸乙酯和5.2克4-甲氧芐基氯溶于30mlN，N-二甲基甲酰胺。在室溫下，將1.34克氫化鈉(60％)加入到以上溶液中，把該混合物攪拌3小時。在用冰冷卻的同時，將所得反應(yīng)溶液與10％檸檬酸水溶液混合，用甲苯萃取，用水洗滌，然后干燥。蒸餾出溶劑后，把所得殘留物用甲苯作為洗脫溶劑經(jīng)硅柱色譜，得到8.2克2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-3-(4-甲氧苯基)丙酸乙酯。mp58-60℃1H-NMR(CDCl3)δ1.22(6H，t，J＝7.0Hz)，3.65(5H，s)，4.30(4H，q，J＝7.0Hz)，6.60(2H，d，J＝8.5Hz)，6.79(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.8和1.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，d，J＝1.8Hz)e)將3.0克上述步驟d)中所得2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-3-(4-甲氧苯基)丙酸乙酯溶于25ml乙醇中。將溶解在2.5ml水中的0.91克氫氧化鉀加到以上溶液中，該混合物在室溫下攪拌4天。在用冰冷卻的同時，把這樣所得的反應(yīng)溶液與稀鹽酸相混合，再用乙酸乙酯萃取，將所得有機層用水洗滌，干燥蒸餾出溶劑。把所得殘留物溶解于60ml乙醇中，再與4ml濃硫酸相混合，然后在加熱下回流1小時。用冰冷卻后，把所得反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用水洗滌，隨后干燥，蒸餾出溶劑。此后，所得殘留物經(jīng)硅膠柱色譜加以提純，得到1.6克2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸乙酯。mp62-65℃1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，3.08(1H，dd，J＝13.5和7.3Hz)，3.37(1H，dd，J＝13.5和7.3Hz)，3.71(3H，s)4.10(2H，q，J＝7.0Hz)，4.14(1H，t，J＝7.3Hz)，6.75(2H，d，J＝8.7HZ)，6.83(1H，s)，7.05(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.8和2.3Hz)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，d，J＝2.3Hz)f)將1.6克上述步驟e)中所得2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸乙酯按參考例49步驟c)中所述相同的方法進行處理，得到1.0克2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸乙酯。mp93-96℃1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，3.09(1H，dd，J＝14.0和8.0Hz)，3.39(1H，dd，J＝14.0和8.0Hz)，3.73(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.16(1H，t)，6.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，s)，7.43(1H，dd，J＝8.3和1.3Hz)，7.81(1H，d，J＝8.3Hz)，7.92(1H，br)g)將3.3克上述步驟f)中所得2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸乙酯按參考例46步驟e)中所述相同的方法進行處理，得到2.8克標題化合物。mp146-147℃Hz)，3.38(1H，dd，J＝13.5和7.5Hz)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，4.18(1H，t)，6.70(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15(1H，s)，7.47(1H，dd，J＝8.3和1.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.95(1H，br)參考例542-[4-[((2S)-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯的制備將1.04克偶氮二羧酸二乙酯加到含有1克3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-(4-羥苯基)丙酸乙酯，1.2克(2S)-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷甲醇和1.56克三苯膦的300ml四氫呋喃溶液中，把如此制備的混合物在室溫下攪拌18小時。在所得反應(yīng)溶液中加入0.6克(2S)-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷甲醇，0.78克三苯膦和0.52克偶氮二羧酸二乙酯，隨后在室溫下另外再攪拌18小時。其后，將如此得到的反應(yīng)溶液濃縮干燥，并把所得的殘留物用甲苯/乙酸乙酯混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進行提純。這樣，得到790mg無色油狀的標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t)，1.46(9H，s)，1.98(4H，br)，3.0-4.2(8H，m)，4.1(2H)，6.37(1H，s)，6.9(2H，d)，7.2(2H，d)，7.45(2H)，7.76(1H，s)，以下的參考例55至66的化合物均根據(jù)參考例54中的方法進行制備。參考例553-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7Hz)，1.46(9H，s)，2.0-2.2(2H，m)，2.8-3.2(2H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.5-4.7(1H，m)，4.9(1H，m)，6.49(1H，s)，6.82(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.47(2H，s)，7.80(1H，s)參考例565-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]-2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯甲酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.48(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，2.96-3.76(8H，m)，4.36(2H，q)，4.90(1H，br)，6.44(1H，s)，6.93(1H，dd，J＝8.8和2.7Hz)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝2.7Hz)，7.52(2H，s)，7.80(1H，s)參考例572-[5-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]-2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，1.90-2.30(2H，m)，3.04(4H，s)，3.36-3.70(6H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.90-5.12(1H，br)，6.42(1H，s)，6.60-6.80(2H，m)7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.48(2H，s)，7.77(1H，dd，J＝0.87Hz)參考例582-[2-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙基]-5-氰基-3-苯并呋喃羧酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ1.46(12H，m)，2.05(2H，m)，2.95(2H，m)，3.5(6H，m)，4.4(2H，q)，4.80(1H，br)，6.82(2H，d)，7.08(2H，d)，7.55(2H)，8.30(1H)參考例593-[5-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]-2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-4-乙氧苯基]丙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，2.00-3.30(10H，m)，3.4-3.7(4H，m)，3.94(2H，q，J＝7.0Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.70-5.00(1H，br)，6.67(1H，s)，6.72(1H，s)，7.05(1H，s)，7.46(1H，dd，J＝8.4和1.6Hz)，7.84(1H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，d，J＝2.7Hz)，參考例603-[5-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]-2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]苯基]丙酸乙酯mp117-119℃1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(9H，s)，1.6-3.6(14H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.6-4.9(1H，m)，6.50-7.20(4H，m)，7.45(1H，d，J＝8.5Hz)，7.83(1H，d，J＝8.5Hz)，7.95(1H，s)參考例613-[4-((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，3.08(1H，dd，J＝13.7和7.4Hz)，3.30-3.70(5H，m)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，4.00-4.30(1H)6.72(2H，d，J＝8.3Hz)，7.07(2H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，s)，7.40(1H，dd，J＝8.3和1.3Hz)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.89(1H，br)，參考例623-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[(四氫-3-呋喃基)氧代]苯基]丙酸甲酯在30ml四氫呋喃中溶解3克3-羥基四氫呋喃，6.5克2-(4-羥苯基)-2-氧代乙酸甲酯和9克三苯膦。把如此制備的溶液與6.5克偶氮二羧酸二乙酯混合，并把該混合物攪拌2小時。蒸餾出溶劑后，把所得殘留物用二氯甲烷作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進行提純，由此得到7.5克油狀2-[4-[(四氫-3-呋喃基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸甲酯。在30ml四氫呋喃和50ml甲醇的混合溶劑中溶解2.2克以上制備的2-[4-[(四氫-3-呋喃基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸甲酯和3.6克(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯氯化鏻。在用冰冷卻的同時，在如此制備的溶液中加入1.5ml1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯。在室溫下攪拌18小時后，將反應(yīng)溶液濃縮干燥，把所得殘留物用氯仿/丙酮混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進行提純，由此得到3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[(四氫-3-呋喃基)氧代]苯基]丙烯酸甲酯，它為E體和Z體的混合物。把如此所得的丙烯酸衍生物溶解在80ml甲醇中，再與4克氧化鈀·1H2O·硫酸鋇混合，然后在常壓下進行催化氫化。其后通過過濾除去催化劑，把所得濾液濃縮至干。將這樣所得殘留物用氯仿/丙酮混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進行提純。這樣，得到2.5克標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ2.0-2.3(2H，m)，3.2(1H，dd)，3.6(1H，dd)，3.65(3H，s)，3.97(2H，d)，3.8-4.2(1H，m)，4.8-5.0(1H，m)，6.40(1H，s)，6.8(2H，d)，7.25(2H，d)，7.5(2H，s)，7.79(1H，s)參考例633-(5-氰基-2-吲哚基)-2-[4-[((3R)四氫-3-呋喃基)氧代]苯基]丙酸甲酯的制備在30ml四氫呋喃中溶解3.0克(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃，6.6克2-(4-羥苯基)-2-氧代乙酸甲酯和8.90克三苯膦。把如此制備的溶液與6.0克偶氮二羧酸二乙酯混合，把該混合物攪拌2小時。蒸餾出溶劑后，把所得殘留物用氯仿作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進行提純，于是得到4.60克油狀2-[4-[((3R)四氫-3-呋喃基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸甲酯。在30ml四氫呋喃和30ml甲醇的混合溶劑中溶解1.70克以上所得的2-[4-[((3R)四氫-3-呋喃基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸甲酯和3.0克(5-氰基-2-吲哚基)甲基三苯溴化鏻。在用冰冷卻的條件下在攪拌過程中，向如此制得的溶液內(nèi)加入2.1ml1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯，隨后在室溫下攪拌2小時。蒸餾出溶劑后，把所得殘留物用氯仿/丙酮混合物作為洗脫溶劑經(jīng)硅膠柱色譜進行提純，于是得到3-(5-氰基-2-吲哚基)-2-[4-[((3R)四氫-3-呋喃基)氧代]苯基]丙烯酸甲酯，它為E體和Z體的混合物。將如此得到的E/Z混合物溶于50ml甲醇中，并與4.0克氧化鈀·1H2O·硫酸鋇混合，然后在常壓下催化氫化3小時。其后通過過濾除去催化劑，蒸餾出所得濾液中的溶劑，把這樣所得殘留物用氯仿/丙酮混合物作為洗脫溶劑經(jīng)硅膠柱色譜進行提純。這樣，得到1.50克粘性油狀材料的標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ3.10(1H，dd)，3.60(3H，s)，3.78-4.10(5H，m)，4.75-5.00(1H，m)，6.25(1H，br)，6.80(2H，d)，7.20(2H，d)，7.30-7.90(3H，m)，10.00(1H，s)參考例643-(5-氰基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)四氫-3-呋喃基)氧代]苯基]丙酸甲酯的制備a)在80ml四氫呋喃中溶解5.0克(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃，3.3克甲酸和17.0克三苯膦。用冰冷卻并在攪拌條件下，向以上溶液滴加12.0克偶氮二羧酸二乙酯。在室溫下攪拌2小時后，蒸餾出溶劑，把所得殘留物用氯仿作為洗脫溶劑經(jīng)硅膠柱色譜進行提純，于是得到甲酸(S)-(+)四氫-3-羥基呋喃酯，接著把它溶解在50ml乙醇中。一邊攪拌，一邊在以上的酯溶劑后，把所得殘留物溶于二乙醚中，通過過濾除去不溶物。蒸餾出溶劑，得到4.50克粗(R)-(-)-3-羥基四氫呋喃。b)把以上步驟a)中所得粗(R)-(-)-3-羥基四氫呋喃按參考例63中所述相同的方法進行處理，得到1.50克粘性油材料的標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ3.15(1H，dd)，3.65(3H，s)，3.80-4.20(5H，m)，4.80-5.05(1H，m)，6.30(1H，br)，6.82(2H，d)，7.22(2H，d)，7.30-7.90(3H，m)，9.30(1H，s)參考例653-[4-[((3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸甲酯a)將21.0克2-乙?；?5-苯并呋喃腈溶于300ml二氯甲烷中，在-10℃的溫度一邊攪拌一邊向以上溶液中滴加含有18.2克溴的30ml二氯甲烷溶液。逐漸溫熱至冰-冷的溫度后，將所得反應(yīng)溶液與氯仿混合，再用10％硫代硫酸鈉水溶液洗滌。干燥有機層，接著濃縮至干后，所得殘留物在苯/正己烷混合物中再結(jié)晶，得到21.0克無色結(jié)晶形式的2-(2-溴-1-氧代乙基)-5-苯并呋喃腈。mp156-158℃IR(KBr)2228，1696，1616，1564，1290，1166，1122cm-11H-NMR(CDCl3)δ4.44(2H，s)，7.60-7.90(3H，m)，8.11(1H，s)，F(xiàn)DMS(m/z)263(M+)，265(M+)b)將444mg二氧化硒在加熱下溶于10ml無水甲醇中，隨后加1.056克在以上步驟a)中所得2-(2-溴-1-氧代乙基)-5-苯并呋喃腈。把如此制備的混合物加熱回流12小時。冷卻后，過濾除去不溶物，將所得濾液濃縮至干。其后，把所得殘留物用甲苯/乙酸乙酯混合物作為洗脫液經(jīng)硅柱色譜進行提純，于是得到129mg無色針狀結(jié)晶形式的2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-氧代乙酸甲酯。mp196-199℃IR(KBr)1740，1674，1614，1552cm-11H-NMR(CDCl3)δ4.03(2H，s)，7.66-7.96(2H，m)，8.17(2H，s)，F(xiàn)DMS(m/z)321(M++92)，229(M+)c)將3.1克在以上步驟b)中所得2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-氧代乙酸甲酯和6.2克(4-甲氧苯基)甲基三苯氯化鏻溶于100ml四氫呋喃和100ml甲醇的混合溶劑中。在室溫下一邊攪拌一邊在以上溶液中加入2.19克1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯，并繼續(xù)攪拌1小時。在其中進一步加入1.3克(4-甲氧苯基)甲基三苯氯化鏻和0.65克1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯。攪拌1小時并接著蒸餾除去溶劑之后，把所得殘留物用氯仿作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進行提純，于是得到一種粘性油狀的烯屬化合物，它為E體和Z體的混合物。1H-NMR(CDCl3)δ3.78(1.5H，s)，3.84(3H，s)，3.87(1.5H，s)，6.60(9H，m)將以上所得烯屬化合物溶于100ml四氫呋喃和100ml甲醇的溶劑混合物中，接著加入1.1克鈀·1H2O·硫酸鋇，并在常壓下催化氫化3小時。過濾除去催化劑以及蒸餾出溶劑后，把所得殘留物經(jīng)硅膠柱色譜進行提純，得到4.2克粘性油狀的2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ3.20(1H，dd，J，＝14.4和7.8Hz)，3.41(1H，dd，J＝14.4和7.4Hz)，3.69(3H，s)，3.75(3H，s)，4.10(1H，dd，J＝7.8和7.4Hz)，6.60(1H，s)，6.76(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H)，7.82(1H，s)d)將4.2克以上步驟c)中所得2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯溶于150ml二氯甲烷中，并把該溶液冷卻至-50℃。隨著攪拌在其中滴加30ml含有9.97克三溴化硼的二氯甲烷溶液。把所得反應(yīng)溶液的溫度逐漸增加到15℃。在此溫度攪拌30分鐘后，把該反應(yīng)溶液用氯仿稀釋，用稀鹽酸洗滌，然后干燥，蒸餾出溶劑。將所得殘留物用氯仿/乙醇混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜，將匯集所需的液分中的溶劑進行濃縮沉淀出結(jié)晶。把沉淀的結(jié)晶用苯洗滌并過濾收集，于是得到3.1克2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-羥苯基)丙酸甲酯，為無色結(jié)晶。mp110-111℃IR(KBr)2228，1722，1594，1518，1272cm-11H-NMR(CDCl3)δ3.18(1H，dd，J＝14.4和7.8Hz)，3.36(1H，dd，J＝14.4和7.4Hz)，3.69(3H，s)，4.09(1H，dd，J＝7.8和7.4Hz)，6.60(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，s)，7.83(1H，s)e)在150ml無水四氫呋喃中溶解3.0克在以上步驟d)中所得2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-羥苯基)丙酸甲酯，1.92克(3R)-1-叔丁氧羰基-3-羥基吡咯烷和2.96克三苯膦。在室溫下，一邊攪拌一邊向如此制備的溶液中加入1.79克偶氮二羧酸二乙酯，然后繼續(xù)攪拌1小時。蒸餾出溶劑后，把所得殘留物用甲苯/乙酸乙酯混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜，于是得到一種由原料2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-羥苯基)丙酸甲酯和標題化合物組成的混合物。把如此所得的混合物溶于100ml四氫呋喃中。再向其中依次加入0.95克(3R)-1-叔丁氧羰基-3-羥基吡咯烷，1.35克三苯膦和0.85克偶氮二羧酸二乙酯。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。其后，將所得反應(yīng)溶液按以上所述方法進行處理和提純，得到2.02克粘性油狀的標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.88-2.24(2H，m)，3.10-3.60(6H，m)，3.69(3H，s)，4.10(1H，t)，4.81(1H，br)，6.61(1H，s)，6.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54(2H，s)，7.83(1H，s)FDMS(m/z)321(M+)參考例663-[4-((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-4-(5-氰基苯并[b]-噻吩-2-基)丁酸乙酯的制備a)將14.2g2-乙氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯溶在150ml四氫呋喃中。在冰冷卻和攪拌下將2.6g氫化鈉(油型，66％)加到上述溶液中，攪拌持續(xù)20分鐘。向該溶液中再加17.2g5-溴-2-溴甲基苯并[b]噻吩。室溫下攪拌18小時后，生成的反應(yīng)溶液與氯化銨水溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。蒸掉溶劑干燥后，用氯仿作洗脫溶劑將生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到24.2g3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.2(6H，t)，3.78(3H，s)，3.85(2H，s)，6.75-7.0(3H，m)，7.2-7.8(5H，m)b)將溶解在20ml水中的7.3g氫氧化鉀溶液加到含有上述步驟a)中所得24.2g3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-丙酸乙酯的200ml乙醇溶液中，將這樣制備的混合物攪拌4天。生成的反應(yīng)溶液倒入冷卻的稀鹽酸中，用過濾收集沉淀晶體。將這樣收集的晶體溶在乙酸乙酯中，然后干燥。蒸掉溶劑后，生成的殘留物溶在200ml乙醇中，與3ml濃硫酸混合，然后加熱回流2小時。冷卻且濃縮生成的反應(yīng)溶液，與氯仿混合，用水洗滌，然后干燥。蒸掉溶劑后，生成的殘留物經(jīng)用氯仿作洗脫液的硅膠柱色譜，由此得到20g3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t)，3.2(1H，dd)，3.55(1H，dd)，3.77(3H，s)，3.81(1H，dd)，4.10(2H，q)，6.82(2H，d)，7.2-7.8(6H，m)c)20g由步驟b)中得到的3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯的200ml四氫呋喃中，隨后加入12克氫硼化鈉，在冷卻下向混合物中滴下80ml甲醇。攪拌3小時后，用濃鹽酸將生成的反應(yīng)混合液調(diào)到pH6，然后用乙酸乙酯萃取。干燥生成的有機層以蒸掉溶劑，用氯仿/甲醇混合物作洗脫溶劑將這樣所得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，得到16g3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇。1H-NMR(CDCl3)δ2.9-3.4(3H，m)，3.73(3H，s)，3.62-3.90(2H，br)，6.70-7.80(8H，m)d)16g步驟c)所得的3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇溶在40ml二氯甲烷中。在冰冷卻和攪拌下向混合物中加6.3ml三乙基胺和4ml甲磺酰氯。室溫下攪拌2小時后，生成的反應(yīng)溶液與二氯甲烷混合，用水洗滌，然后干燥，蒸掉溶劑后，用氯仿作洗脫溶劑將生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到18.5g甲磺酸3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙酯。1H-NMR(CDCl3)δ3.78(3H，s)，3.9-4.5(3H，m)，3.70(3H，s)，4.3(2H，m)，6.70-7.80(8H，m)e)于90℃溫度將1.2g氰化鈉溶在30ml二甲基亞砜中，向它逐漸加入18.5g甲磺酸3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-丙酯，隨后在80℃攪拌1小時。生成的反應(yīng)溶液與乙酸乙酯/甲苯混合物混合，用水洗滌，然后干燥，蒸掉溶劑。沉淀結(jié)晶體用水洗滌并干燥，得到5g3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-丁氰。通過濃縮由洗滌結(jié)晶物生成的乙醇溶液，用氯仿作洗脫溶劑將濃縮物經(jīng)硅膠柱色譜得到2g相同的化合物。1H-NMR(CDCl3)δ2.5-2.7(2H，br)，3.2-3.4(3H，br)，3.76(3H，s)，6.70-7.80(8H，m)MSm/z386，388f)7g由上述步驟e)中所得的3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁氰懸浮在80ml乙醇中，隨后加入5ml濃硫酸和幾滴水。這樣制備的混合物加熱回流7天。蒸掉溶劑后，這樣所得反應(yīng)溶液與氯仿和水混合，干燥生成的有機層，蒸去溶劑。此后，用氯仿作洗脫溶劑將生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，得到6.3g4-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.12(3H，t)，2.65(2H，dd)，3.10-3.80(3H，m)，3.76(3H，s)，4.01(2H，q)，6.70-6.95(3H，m)，7.10(2H，d)，7.20-7.40(1H)，7.55(1H，d)，7.72(1H，d)FABMS(m/z)433，435g)將6.0g由上述步驟f)中所得到的4-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯溶在50mlN-甲基-2-吡咯烷酮中，隨后加入1.6g氰化亞銅和有效催化量的硫酸銅。這樣制備的混合物在氬氣流中于190至20℃溫度攪拌。冷卻后，生成的反應(yīng)溶液與乙酸乙酯和甲苯混合，然后用水洗滌，接著干燥，蒸出溶劑。此后，用氯仿/丙酮混合物作洗脫溶劑將生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，得到4.5g4-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t)，2.70(2H，dd)，3.16-3.70(3H，m)，3.78(3H，s)，4.02(2H，q)，6.85(2H，d)，6.98(1H，s)，7.18(2H，d)，7.5(1H，dd)，7.8(1H，d)，7.96(1H，d)h)4.5g由上述步驟g)中所得到的4-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯溶于20ml二氯甲烷中，3.4ml三溴化硼加到上述冷卻到-70℃的溶液中。這樣制備的混合物升溫達室溫并攪拌1小時。碎冰加到生成的反應(yīng)溶液中收集二氯甲烷層，隨后將它干燥，蒸掉溶劑。將生成的殘留物溶在50ml四氫呋喃中。在氬氣流中冰冷卻的攪拌條件下，將1.9g(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷、3.2g三苯基膦和2.3g偶氮二羧酸二乙酯加到生成的混合物中。這樣制成的混合物在室溫下攪拌18小時。蒸掉溶劑后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脫溶劑將生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，以這種方式得到4g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.95-2.20(2H，m)，2.65(2H，dd)，3.15-3.70(7H，m)，4.78-5.00(1H，m)，6.80(2H，d)，6.98(1H，s)，7.17(2H，d)，7.5(1H，dd)，7.82(1H，d)，7.98(1H，d)參考例672-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)硫代]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基丙酸乙酯a)20.2g4-巰基苯基乙酸乙酯溶在450ml四氫呋喃中，在冰冷卻和攪拌條件下，將21.0g(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷、29.4g三苯基膦和19.5g偶氮二羧酸二乙酯加到上述溶液中，這樣制備的混合物在室溫下攪拌18小時。蒸掉溶劑后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脫溶劑將生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到7.0g2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)硫代]苯基]乙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(9H，s)，1.7-2.4(2H，m)，3.2-4.4(5H，m)，3.58(2H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，7.0-7.6(4H，m)，b)4.0g2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)硫代]苯基]乙酸乙酯(由上述步驟a)中所得)溶在21mlN，N-二甲基甲酰胺中，接著加入4.02ml碳酸二乙酯。在130℃溫度和攪拌條件下，將530mg氫化鈉(60％)加到這樣制備的溶液中，生成的混合物攪拌10分鐘，接著再加106mg氫化鈉并再攪拌10分鐘。生成反應(yīng)溶液倒入冰水中，用稀鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取，然后干燥。蒸掉溶劑后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脫溶劑將生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到1.74g油狀2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)硫代]苯基]乙氧基羰基乙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(6H，t，J＝7.2Hz)，1.46(9H，s)，1.4-2.4(2H，m)，3.2-4.0(5H，m)，4.22(4H，q，J＝7.2Hz)，4.58(1H，s)，7.2-7.5(4H，m)，c)1.7g上述步驟b)中所得的2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)硫代]苯基]-2-乙氧基羰基乙酸乙酯溶在20ml四氫呋喃和1mlN，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑中，接著加入155ml氫化鈉(60％)并隨后攪拌20分鐘。將980mg2-溴甲基苯并[b]噻吩-5-腈加到上述反應(yīng)溶液中，混合物攪拌24小時。生成的反應(yīng)溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，然后干燥。蒸掉溶劑后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脫溶劑將生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到2.05g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.23(6H，t，J＝7.2Hz)，1.46(9H，s)，1.50-2.50(2H，m)，3.2-4.4(5H，m)，3.89(2H，s)，4.25(4H，q，J＝7.2Hz)，7.28(4H，s)，7.44(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，dd)參考例682-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙酸乙酯的制備。在50ml四氫呋喃和50ml乙醇混合溶劑中溶入3.0g(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)甲基三苯基氯化鏻和2.55g2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯。在室溫和攪拌條件下，向這樣制備的溶液中加1.07g1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，這樣生成的混合物在室溫下攪拌1小時。蒸掉溶劑后，用甲苯/乙酸乙酯混合物作洗脫液將生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到以E和Z形式混合物的2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙烯酸乙酯。這樣所得化合物溶在50ml四氫呋喃和50ml乙醇的混合溶劑中，生成的混合液與5.0g10％鈀碳催化劑(50％濕型)混合，在常壓下進行催化加氫。過濾除去催化劑和蒸掉溶劑后，用甲苯/乙酸乙酯混合作洗脫液使生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到2.2g粘性油狀標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，1.90-2.20(2H，m)，3.10-3.95(7H，m)，4.10(2H，q，J＝7.0Hz)，4.84(1H，br)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20(1H，s)，7.25(2H，d，J＝9.0Hz)7.44(1H，dd，J＝9.0和1.6Hz)，7.81(1H，dd，J＝9.0和1.6Hz，7.94(1H，s)按照參考例68中所述的方法制備下述參考例69至75的化合物。參考例692-[4-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)乙氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯粘性油1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(18H，s)，2.90-4.50(8H，m)，6.80-7.35(5H)，7.45(1H，dd，J＝8.3和1.3Hz)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93(1H)參考例702-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t)，1.47(9H，s)，2.00(4H，br)，3.40(2H，br)，3.60-4.30(6H)，6.90(2H，d，J＝10Hz)，7.25(2H，d，J＝10Hz)，7.00-8.00(4H，m)參考例712-[4-[(1-叔丁氧基羰基氨基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯固體1H-NMR(CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝6.0Hz)，1.5(9H，s)，1.70-2.00(4H，m)，3.20-4.00(4H，m)，4.15(2H，q)，4.30-4.60(1H，br)，6.80-8.10(8H)參考例722-[4-[(2-叔丁氧基羰基氨基)苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯粘性油1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，3.05-4.40(9H)，5.12(1H，br)，6.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(1H，s)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.3和1.2Hz)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.89(1H，s)參考例732-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯粘性油1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t)，1.42(9H，s)，1.80-2.25(2H，m)，2.30-2.60(2H，m)，3.20(1H，dd)，3.37(1H，dd)，3.5-3.82(1H，dd)，3.82-4.50(4H，m)，4.80-5.10(1H，m)，6.75-8.10(8H，m)參考例742-[4-[((2R，4S)-1-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ1.15-1.50(6H，m)，1.50(9H，s)，1.80-2.60(2H，m)，3.00-4.50(8H，m)，4.80-5.10(1H，m)，6.80-8.20(8H，m)參考例752-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t)，1.46(9H，s)，2.10(2H，m)，3.60(6H，m)，3.83(1H，m)，4.10(2H，q)，4.85(1H，br)，6.86(2H，d)，7.04(1H，s)，7.25(2H)，7.55(1H，dd)，7.65(1H，d)，8.04(1H)參考例76(+)-2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯和(-)-2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯的制備用旋光異構(gòu)分離柱將5.0g-2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯分離成(+)式和(-)式，由此得到2.5g(+)和1.7克(-)式的標題化合物。(-)式mp102-104℃[α]D24＝-142.00(c＝1.000，乙醇)1H-NMR(CDCl3)δ1.13-1.22(3H，m)，1.47(9H，s)，1.80-2.10(4H，m)，3.25-3.50(4H，m)，3.64-3.75(1H，m)，3.70-3.90(1H，br)，3.90(1H，br)，4.05-4.20(4H，m)，6.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(1H，s)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.94(1H，s)高壓液相色譜法柱體，旋光異構(gòu)體分離用直鏈淀粉基柱體(CHIRALPAKAD，20φ×250mm，DaicelChemicalIndustries，Ltd.)溶劑，正己烷∶異丙醇＝70∶30流速，4ml/分鐘保留時間，20到23分鐘(+)式mp111-112℃[α]D24＝+55.19°(c＝1.000，乙醇)1H-NMR(CDCl3)δ1.13-1.22(3H，m)，1.47(9H，s)，1.80-2.10(4H，m)，3.25-3.50(4H，m)，3.64-3.75(1H，m)，3.70-3.90(1H，br)，3.90(1H，br)，4.05-4.20(4H，m)，6.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(1H，s)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.94(1H，s)高壓液相色譜法柱體，旋光異構(gòu)體分離用直鏈淀粉基柱體(CHIRALPAKAD，20φ×250mm，DaicelChemicalIndustries，Ltd.)溶劑，正己烷∶異丙醇＝70∶30流速，4ml/分鐘保留時間，20到27分鐘參考例77(-)-2-[4-[(-1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯和(+)-2-[4-[(-1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的制備用參考例76所述的同樣方法制備這些化合物。(-)式[α]D24＝-100.78°(c＝1.024，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝6.9Hz)，1.47(9H，s)，1.70-1.80(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.30-3.40(2H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.65-3.75(2H，m)，3.85-3.90(1H，br)，4.0-4.1(2H，m)，4.40-4.45(1H，m)，6.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d)，7.40-7.45(1H，m)，7.53-7.58(1H，m)，7.62(1H，s)，7.77(2H，d)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.12(1H，s)高壓液相色譜法柱體，旋光異構(gòu)體分離用直鏈淀粉基柱體(CHIRALPAKAD，4.6φ×250mm，DaicelChemicalIndustries，Ltd.)溶劑，正己烷∶異丙醇＝90∶10流速，1ml/分鐘保留時間，26.9分鐘(+)式[α]D24＝+95.84°(c＝1.010，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.65-1.70(2H，m)，1.85-2.00(2H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.65-3.75(2H，m)，3.85-3.90(1H，br)，4.0-4.1(2H，m)，4.40-4.45(1H，m)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40-7.45(m，1H，Ar-H)，7.52-7.57(1H，m)，7.62(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，s)高壓液相色譜法柱體，旋光異構(gòu)體分離用直鏈淀粉基柱體(CHIRALPAKAD，4.6φ×250mm，DaicelChemicalIndustries，Ltd.)溶劑，正己烷∶異丙醇＝90∶10流速，1ml/分鐘保留時間，31分鐘參考例78(+)-2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯的制備將54.0g2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯溶在400ml加熱的無水乙醇中，向生成的溶液中加入800ml無水正己烷。向這樣制成的混合物中加100mg氫化鈉和(+)-2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯晶種。室溫攪拌4小時后，這樣攪拌的混合物再與100mg氫化鈉混合，再在室溫下連續(xù)攪拌18小時，接著用過濾收集沉淀結(jié)晶體。這樣收集的晶體從乙醇/正己烷混合(30∶70，W/V)的22體積中再次結(jié)晶，重復(fù)再結(jié)晶步驟3次，得到37.0g非對應(yīng)異構(gòu)體純度為99.5％或更高的主題化合物。參考例79(+)-2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯用與參考例78相同的方法得到該化合物。參考例80-2-[4-[((2R)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基丙酸乙酯的制備將4.1g2-[4-[((2R)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-2-乙氧基羰基乙酸乙酯溶在100ml四氫呋喃中，在室溫下，這樣制備的混合物與0.38g的60％氫化鈉混合并攪拌30分鐘。在室溫和攪拌條件下，向生成的反應(yīng)溶液中滴加10ml含有2.1g2-溴甲基苯并[b]噻吩-5-腈的四氫呋喃溶液，將反應(yīng)溶液濃縮到干后，用甲苯/氯仿混合物作洗脫溶劑使生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到4.34g油狀主題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(6H)，1.46(9H，s)，2.0(4H，br)，3.40(2H，br)，3.88(3H)，4.22(6H)，6.90(3H)，7.20(2H，d)，7.50(1H)，7.78(1H，d)，7.93(1H，d)按照參考例80所述的方法制備下面參考例81和82的化合物參考例813-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-[4-[(2-咪唑啉-2-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯粘性油1H-NMR(CDCl3)δ1.22(6H，t)，3.63(4H，s)，3.89(2H，s)，4.24(4H)，4.69(2H，s)，6.86(3H)，7.27(2H)，7.42(1H)，7.76(1H)，7.88(1H)，參考例82-2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并噻唑基)-2-乙氧基羰基丙酸乙酯粘油性1H-NMR(CDCl3)δ1.22(6H，t)，1.46(9H，s)，2.09(2H，br)，3.56(4H，br)，4.13(2H)，4.28(4H，q)，4.85(1H，br)，6.82(2H，d)，7.26(2H，d)，7.63(1H，dd)，7.95(1H，d)，8.25(1H，d)參考例833-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[(2-乙氧基羰基亞氨基)六氫化嘧啶-5-基]氧代]苯基]丙酸乙酯將1.0g2-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(叔丁基羰基氨甲基)乙氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯溶在2ml苯甲醚中。在冰冷卻和攪拌條件下，向上述溶液中加10ml三氟乙酸，這樣制備的混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮生成反應(yīng)溶液，這樣得到的殘留物溶在水中并用正己烷洗滌。生成的水層用濃氨水調(diào)到pH9-10，然后用氯仿萃取。生成的有機層濃縮至干，這樣得到的殘留物溶在20ml無水乙醇中。向這樣制備的溶液中加300mgN-(乙氧基(甲基硫代)亞甲基)氨基甲酸乙酯，后者是按JournaloftheChemicalSociety，ParkinI，1973，pp.2644-2646中所述方法合成的。此后，這樣制備的混合物攪拌20小時，收集生成的沉淀物得到560mg主題化合物。mp179-182℃IR(KBr)2230，1725，1638，1512，1337cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝7.0Hz)，1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，3.10-4.30(11H，m)，4.50-4.80(1H，m)，6.89(1H，d，J＝8.75Hz)，7.03(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.75Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.31和1.75Hz)，7.82(1H，d，J＝8.31Hz)，7.95(1H，d)，8.70-9.50(2H，br)參考例843-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[2-(亞氨基)六氫嘧啶-5-基]氧代]苯基]丙酸乙酯鹽酸鹽的制備a)將2.9g硫氰酸鉀溶在150ml無水丙酮中，在冰冷卻和攪拌條件下，向上述溶液滴加6.8g溶在20ml丙酮中的氯甲酸對硝基芐酯。這樣制備的混合物在冰冷卻下攪拌2小時，生成的混合物與1.15g甲醇混合，在室溫下攪拌20小時。此后，過濾收集由此沉淀的晶體，用氯仿洗滌，得到2.88克粉狀甲氧基(硫代氨基甲?；?氨基甲酸對硝基芐酯。1H-NMR(CDCl3)δ4.03(3H，s)，5.33(2H，s)，7.70(2H，d，J＝9.0Hz)，8.80(2H，d，J＝9.0Hz)b)將上述步驟a)中得到的3.5g甲氧基(硫代氨基甲?；?氨基甲酸對硝基芐酯和1.79g無水碳酸鉀溶到40ml水和40ml二噁烷混合溶液中。向這樣制備的溶液中逐漸滴加1.72g硫酸二甲酯，生成的混合物在室溫下攪拌30分鐘。向生成的反應(yīng)溶液中再加300mg無水碳酸鉀，接著滴加300mg硫酸二甲酯。這樣得到的反應(yīng)溶液依次用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后濃縮。此后，過濾收集這樣沉淀的晶體，用正戊烷徹底洗滌，得到3.23gN-(甲氧基(甲基硫代)亞甲基)氨基甲酸對硝基芐酯。1H-NMR(CDCl3)δ2.40(3H，s)，4.00(3H，s)，5.28(2H，s)，7.56(2H，d，J＝9.0Hz)，8.22(2H，d，J＝9.0Hz)c)在10ml苯甲醚部分中溶入2.0g2-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)乙氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯。在冰冷卻和攪拌條件下向上述溶液中加30ml三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮生成反應(yīng)溶液，這樣所得殘留物溶在水中，用正己烷洗滌。用濃氨水將生成的水層調(diào)至pH10，然后用氯仿萃取。生成的有機層濃縮至干，這樣所得的殘留物溶在50ml四氫呋喃中。向這樣制得的溶液中加921mg步驟b)中所得的N-(甲氧基(甲基硫代)亞甲基)氨基甲酸對硝基芐酯，接著攪拌18小時。蒸掉溶劑后，用氯仿/乙醇混合物作洗脫液使生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此，得到1.5g粘油狀3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[[2-(對硝基芐基氧羰基亞氨基)六氫化嘧啶-5-基)氧代]苯基]丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，3.00-4.30(1H，m)，4.40-4.70(1H，m)，5.08(2H，s)，6.81(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03(1H，s)，7.10-7.56(5H，m)，7.81(1H，d，J＝9.3Hz)，7.94(1H，s)，8.10(2H，d，J＝8.75Hz)，8.70-9.40(2H，br)d)在100ml乙醇部分中溶入1.5g上述步驟c)中所得的3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[[2-(對硝基芐基氧羰基亞氨基)六氫化嘧啶-5-基)氧代]苯基]丙酸乙酯。向這樣制備的溶液中，加0.5g氯化銨和0.5g10％鈀碳催化劑(50％濕度型)。生成的混合物在常壓下催化加氫2小時。過濾除去催化劑和蒸掉溶劑之后，用氯仿/乙醇混合物作洗脫溶劑使生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到1.0g主題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，3.00-3.90(7H，m)，4.17-(2H，q，J＝7.0Hz)，4.50-4.80(1H，br)，6.87(2H，d，J＝8.75Hz)，7.01(1H，s)，7.06-7.36(5H)，7.44(1H，dd，J＝7.0和1.3Hz)，7.81(1H，s)，8.07(2H，s)參考例853-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[2-(1-吡咯啉-2-基)氨基乙氧基]苯基]丙酸乙酯氯化氫的制備在攪拌下將1.3g2-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯溶在50ml乙醇中，然后攪拌。向該溶液中加25ml含13％(W/V)鹽酸的乙醇。這樣制得的混合物在50℃攪拌30分鐘。蒸掉溶劑后，生成的殘留物溶在50ml乙醇中，然后攪拌。這樣制得的溶液與782mg2-乙氧基-1-吡咯啉混合，該混合物加熱回流1.5小時。冷卻后，過濾收集這樣沉淀的晶體，得到1.1g主題化合物。mp212-215℃1H-NMR(CDCl3)δ1.14(1.5H，t，J＝7.0Hz)，1.16(1.5H，t，J＝7.0Hz)，2.16(2H，t，J＝7.5Hz)，2.87(2H，t，J＝8.0Hz)，3.20-4.40(9H)，6.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.3和1.3Hz)，7.92(1H，d，J＝8.3Hz)，8.04(1H，s)，10.04(1H，br)，10.40(1H，br)參考例862-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-吲哚基)丙酸乙酯的制備在50ml四氫呋喃和50ml甲醇溶劑混合物中溶入5.0g(5-氰基-2-吲哚基)甲基三苯基溴化鏻和3.6g2-[4-[-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸甲酯。在室溫攪拌下，向這樣制備的溶液中加1.07g1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，混合物在室溫下攪拌2小時。蒸掉溶劑后，用二氯甲烷/丙酮混合物作洗脫液通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到-2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-5-氰基-2-吲哚基丙烯酸甲酯(E和Z式的混合物)。這樣得到的化合物在50ml四氫呋喃和50ml甲醇溶劑混合物中，生成的溶液與5.0g氧化鈀·1H2O·硫酸鋇混合，然后在常壓下進行催化加氫。過濾除去催化劑和蒸掉溶劑后，用二氯甲烷/丙酮混合物作洗脫液通過硅膠柱色譜純化生成殘留物。以這種方法得到3.5g粘油狀主題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.00-2.20(2H，m)，2.95-4.22(7H，m)，4.75-4.90(1H，br)，6.23(1H，d)，6.80(2H，d)，7.18(2H，d)，7.02-7.40(2H，m)7.80(1H，s)，8.80(1H，br)參考例86所述方法制備參考例87至92的下述化合物。參考例872-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸甲酯粘油狀1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H，s)，2.00-2.25(2H，br)，3.13(1H，dd)，3.37-3.75(3H，m)，3.97(1H，dd)，4.70-4.90(1H，br)，6.37(1H，s)，6.80(2H，d)，7.10-7.70(5H，m)，9.25(1H)參考例882-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸甲酯粘油狀1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.00-2.25(2H，br)，3.13(1H，dd)，3.60(3H，s)，3.62(3H，s)，3.90-4.10(1H，dd)，4.75-4.90(1H，br)，6.30(1H，s)，6.80(2H，d)，7.10-7.70(5H，m)，9.25(1H)參考例892-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸甲酯粘油狀1H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，4.17(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，2.90-3.30(3H，m)，3.40-3.80(4H，m)，3.66(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.70-5.00(1H，br)，6.30(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，d，J＝7.0Hz)，7.54(1H，d，J＝7.0Hz)參考例902-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸甲酯粘油狀1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.48(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，2.90-3.30(3H，m)，3.40-3.80(4H，m)，3.64(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.70-5.00(1H，br)，6.30(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，d，J＝7.0Hz)，7.54(1H，d，J＝7.0Hz)參考例912-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-[1-(2-氯乙基)-6-氰基-2-吲哚基]丙酸甲酯粘油狀1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，3.00-4.20(9H，m)，3.66(3H，s)，4.20-4.60(2H，m)，4.80-5.00(1H，m)，6.37(1H，s)，6.84(2H，d)，7.20-7.80(5H，m)參考例922-[4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-1-乙基-2-吲哚基]丙酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t)，1.60-2.00(4H，m)，3.10(1H，dd)，3.30-3.40(2H，m)，3.57(1H，dd)，3.62-3.75(2H，m)，3.90-4.30(3H，m)，4.35(1H，m)，6.30(1H，s)，6.90(2H，d)，7.30(3H，m)，7.54(1H，d)，7.58(1H，s)參考例932-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-1-甲基-2-吲哚基)-丙酸甲酯的制備將3.0g2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-吲哚基)丙酸甲酯溶在30mlN，N-二甲基甲酰胺中，然后在冰冷卻下攪拌。向上述溶液中加270mg60％氫化鈉，繼續(xù)攪拌10分鐘。生成的反應(yīng)溶液與0.4ml甲基碘混合，混合物在室溫下攪拌1小時。用甲苯/乙酸乙酯混合物稀釋這樣處理的反應(yīng)溶液，然后用氯化銨水溶液洗滌。在干燥生成的有機層后蒸除溶劑，用二氯甲烷/丙酮混合物作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化這樣得到的殘留物，以這種方法得到2.0g粘性油狀主題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，)，2.00-2.22(2H，m)，3.05(1H，dd)，3.35-3.80(5H，m)，3.63(1H，s)，4.00(1H，dd)，4.75-5.00(1H，br)，6.25(1H，d)，6.85(2H，d)，7.20-7.50(2H，m)，7.90(1H，s)參考例942-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)丙酸甲酯的制備將9.0g(6-氰基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)甲基三苯基鏻對甲苯磺酸鹽懸浮在150ml四氫呋喃中，接著逐漸地加600mg60％氫化鈉。這樣制備的混合物加熱回流20分鐘。冷卻到室溫后，向生成的反應(yīng)溶液中加10ml含4.16g2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯的四氫呋喃溶液。生成的反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后加熱回流2小時。冷卻到室溫后，這樣得到的反應(yīng)產(chǎn)品溶在乙酸乙酯中，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。干燥生成的有機層后蒸掉溶劑，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化這樣獲得的殘留物，由此得到3.9g黃色油狀2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)丙烯酸乙酯(E和Z式混合物)。2.58g這樣獲得的E/Z混合物溶在40ml乙醇中，生成的溶液與650mg氧化鈀·1H2O·硫酸鋇混合，然后在減壓下進行5小時催化加氫。過濾除去催化劑和蒸掉溶劑后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方式得到1.69g黃色油狀主題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，1.50-3.90(16H，m)，4.10(2H，q)，4.82(1H，m)，6.81(2H，q，J＝9.0Hz)，7.00-7.40(5H，m)參考例952-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并咪唑基]丙酸乙酯的制備a)3.42g3，4-二氨基芐腈和4.06g氯代乙酰亞氨酸乙酯氯化氫(ethylchloroacetoimidatehyolrochloride)溶在100ml乙醇中，溶液加熱回流3小時。冷卻并蒸掉溶劑后，生成的殘留物溶在乙酸乙酯中，用水洗，然后干燥。蒸掉溶劑后，過濾收集沉淀晶體，得到2.7g2-氯甲基-5-苯并咪唑腈。mp144-146℃1H-NMR(CDCl3)δ4.83(2H，s)，7.48(1H，d，J＝7.1Hz)，7.57(1H，d，J＝7.1Hz)，7.95(1H，s)b)1.0g上述步驟a)得到的2-氯甲基-5-苯并咪唑腈和2.19g三苯基膦溶在30ml1，2-二氯乙烷中，溶液在140℃加熱1小時。冷卻并蒸掉溶劑后，將得到的殘留物和2.03g2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸乙酯溶在20ml四氫呋喃和20ml乙醇溶劑的混合物中。在室溫和攪拌下，向這樣制備的溶液加1.1g1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，混合物在同樣溫度下攪拌72小時。蒸掉溶劑后，用氯仿/乙醇混合物作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到1.5g油狀2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并咪唑基)丙烯酸乙酯(E和Z式混合物)。這樣得到的E/Z混合物溶解在由50ml四氫呋喃和50ml乙醇構(gòu)成的溶劑混合物中，生成的溶液與1.5g氧化鈀·1H2O·硫酸鋇混合，然后在常壓下催化加氫。過濾除掉催化劑和蒸掉溶劑后，用氯仿/乙醇混合物作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方式得到320mg粘性油狀主題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，1.48(9H，s)，1.90-2.30(2H，br)，3.05-3.90(6H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.00-4.30(1H)，4.70-4.95(1H，br)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35-8.10(3H，m)FDMS(m/z)504(M+)，505(M++1)參考例962-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸(+)-((2S)-1-對甲苯磺酰-2-吡咯烷基)甲酯和2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸(-)-((2S)-1-對甲苯磺酰-2-吡咯烷基)甲酯的制備a)將含有3g溶在10ml水中的氫氧化鈉的水溶液加到100ml含有22g2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸甲酯的甲醇溶液中，生成的混合物在室溫下攪拌24小時。蒸出溶劑后，保留部分用檸檬酸調(diào)到pH4-5，然后用乙酸乙酯萃取，干燥萃取物蒸掉溶劑，得到20g2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸.IR(KBr)3352，2218，1710，1677cm-1b)在300ml的二噁烷中溶入20g上述步驟a)中得到的2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸和11.9g((2S)-1-對甲苯磺酰-2-吡咯烷基)甲醇。在冰冷卻和攪拌下將這樣制備的溶液與有效催化量的4-二甲基氨基吡啶和9g1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺混合，混合物在室溫下攪拌24小時。過濾除掉沉淀物并蒸掉溶劑后，用氯仿/丙酮混合物作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到10.5g2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸(+)-((2S)-1-對甲苯磺酰-2-吡咯烷基)甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.80(4H，m)，1.46(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，2.43(3H，s)，3.00-4.40(12H，m)，4.75-5.00(1H，m)，6.30(1H，s)，6.82(2H，d)，7.10-7.90(9H，m)，9.00(1H，s)用相同溶劑再次洗提柱體，得到9.5g2-[4-((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸(+)-((2S)-1-對甲苯磺酰-2-吡咯烷基)甲酯。1H-MR(CDCl3)δ1.10-2.00(4H，m)，1.44(9H，s)，2.00-2.25(2H，m)，2.41(3H，s)，2.95-4.10(10H，m)，4.20(2H，d)，4.70-4.90(1H，m)，6.25(1H，s)，6.80(2H，d)，7.10-7.80(9H，m)，9.20(1H，s)參考例972-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-1-乙氧基羰基甲基-2-吲哚基)丙酸甲酯的制備將3.0g2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸甲酯溶在30mlN，N-二甲基甲酰胺中。在攪拌和冰冷卻下將這樣制得的溶液與280ml60％氫化鈉混合，在同樣溫度下繼續(xù)攪拌20分鐘。生成的反應(yīng)溶液與0.7ml溴乙酸酯混合，混合物攪拌1小時。這樣處理的反應(yīng)溶液與稀鹽酸混合，用甲苯/乙酸乙酯混合萃取用水洗滌，然后干燥。蒸掉溶劑后，用二氯甲烷/丙酮混合物作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方法得到3.2g粘性油狀主題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t)，1.46(9H，s)，3.02(1H，dd)，3.30-3.70(5H，m)，3.66(3H，s)，4.00(1H，dd)，4.20(2H，q)，4.80(2H，s)，4.78-4.90(1H，m)，6.40(1H，s)，6.90(2H，d)，7.20-7.70(5H，m)參考例982-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙醇的制備將2.7g2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸甲酯溶在30ml四氫呋喃中。接著加入660mg氫硼化鈉。在冰冷卻攪拌下，向這樣制得溶液中滴加12ml甲醇，生成的混合物在室溫下攪拌3小時。生成的反應(yīng)溶液與10％檸檬酸水溶液混合，用二氯甲烷萃取，然后干燥，蒸掉溶劑后，用二氯甲烷/甲醇混合物作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方法得到油狀主題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.95-2.25(2H，m)，2.48(1H，t)，3.00-3.22(2H，m)，3.40-3.69(6H，m)，3.70-3.90(1H，m)，4.70-4.90(1H，m)，6.21(1H，s)，6.80(2H，d)，7.00-7.65(5H，m)，9.20(1H，s)參考例992-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-羥基丙基-6-氰基-1-吲哚乙酸乙酯的制備將2.0g2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙醇溶在30mlN，N-二甲基甲酰胺中。在攪拌和冰冷和攪拌下向上述溶液加280mg60％氫化鈉，在室溫下繼續(xù)攪拌20分鐘。生成的反應(yīng)溶液與0.5ml溴乙酸乙酯混合，攪拌混合物1小時。這樣處理的反應(yīng)溶液與氯化銨水溶液混合，用甲苯/乙酸乙酯混合物萃取，用水洗，然后干燥。蒸掉溶劑后，用二氯甲烷/丙酮混合物作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方法得到1.5g粘性油狀主題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t)，1.45(9H，s)，1.90-2.20(2H，s)，4.20(2H，q)，4.50-4.90(3H)，6.20(1H，s)，6.78(2H，d)參考例1002-[2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙基]-6-吲哚腈的制備a)在40ml四氫呋喃中溶入1.31g對羥基苯甲醛、1.87g(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷和2.88g三苯基膦。在室溫攪拌下，向這樣制得的溶液加1.91g偶氮二羧酸二乙酯，攪拌混合物45分鐘。蒸掉溶劑后，用苯/乙酸乙酯混合物作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方法得到2.9g油狀4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.00-2.40(2H，m)，3.30-3.80(4H，m)，4.90-5.10(1H，m)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，7.84(2H，d，J＝9.0Hz)，9.89(1H，s)b)將0.93g上述步驟a)中得到的4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯甲醛和1.6g(6-氰基-2-吲哚基)甲基三苯基溴化鏻溶在20ml甲醇和20ml四氫呋喃溶劑混合物中。在冰冷卻和攪拌下在這樣制備的溶液中溶入490mg1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，在室溫下攪拌生成的混合物3小時。蒸掉溶劑后，用氯仿/甲醇混合物作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到700mg2-[2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙烯基]-6-吲哚腈(E和Z式混合物)。1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.90-2.23(2H，m)，3.30-3.70(4H，m)，4.75-4.95(1H，m)，8.65(1H，br)c)將700mg上述步驟b)中所得2-[2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙烯基]-6-吲哚腈溶在20ml甲醇和40ml四氫呋喃溶劑的混合物中。向上述制備的溶液中加70mg氧化鈀·1H2O·硫酸鋇，在常壓下混合物進行3小時催化加氫。過濾除去催化劑和蒸掉溶劑后，用氯仿/甲醇混合物作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方法得到650mg粘性油狀主題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H，s)，1.95-2.20(2H，m)，4.70-4.90(1H，m)，6.30(1H，s)，6.75(2H，d)，7.10(2H，d)，7.10-7.65(3H，m)，9.46(1H，br)參考例1012-[2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙基]-6-氰基-1-吲哚乙酸乙酯的制備將2.4g2-[2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙基16-吲哚腈溶在50mlN，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷卻和攪拌下向上述制備的溶液中加300mg60％氫化鈉，生成的混合物加熱到室溫并在室溫下攪拌20分鐘。在攪拌和冰冷卻下向上述混合物中加0.76ml溴乙酸乙酯接著攪拌1小時，生成的反應(yīng)溶液與氯化銨水溶液混合，用甲苯/乙酸乙酯混合物萃取，用水洗生成的有機層并干燥，蒸掉溶劑后，用二氯甲烷/丙酮混合物作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方法得到2.3g粘性油狀主題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.2(3H，t)，2.00-2.20(2H，m)，2.95(4H，s)，3.30-3.60(4H，m)，4.18(2H，q)，4.70(2H，s)，6.36(1H，s)，6.75(2H，d)，7.00-7.60(5H，m)參考例1022-[[4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氧代]苯基]甲基]-5-苯并呋喃腈的制備a)將5.07g氫氧化鉀加到30ml二甘醇中，在室溫下攪拌混合物的同時，再加入5.5g80％的二水合肼·2H2O和5.0g5-溴-2-(4-甲氧基苯甲酰基)苯并呋喃。加熱回流這樣制得的混合物。冷卻后生成的反應(yīng)溶液調(diào)至pH4-5，用苯萃取，然后干燥蒸出溶劑后，用正己烷/異丙醇混合物作洗脫液通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到3.95g褐色油狀5-溴-2-(4-甲氧基芐基)苯并呋喃。1H-NMR(CDCl3)δ3.80(3H，s)，4.02(2H，s)，6.23(1H，s)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.40(4H，m)，7.57(1H，m)b)將3.95g上述步驟a)中所得5-溴-2-(4-甲氧基芐基)苯并呋喃1.67g氰化亞銅懸浮在20mlN-甲基吡咯烷酮中，在氮氣流中于200至220℃溫度下加熱懸浮液。冷卻后，生成的反應(yīng)產(chǎn)物溶在氯仿中，過濾除去不溶物，用水洗生成的有機層并濃縮至干。此后，用正己烷/異丙基醚混合物作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化這樣所得的殘留物，由此得到3.10g2-(4-甲氧基芐基)-5-苯并呋喃腈。mp78-80℃1H-NMR(CDCl3)δ3.80(3H，s)，4.10(2H，s)，6.39(1H，s)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，7.22(2H，d)，7.46(2H)，7.78(1H，s)c)將3.0g由上述步驟b)中所得的2-(4-甲氧基芐基)-5-苯并呋喃腈溶在30ml二氯甲烷中，將溶液冷卻到-50℃。在攪拌下向上述溶液滴加含有2.23ml三溴化硼的20ml二氯甲烷溶液。逐漸加熱混合物到室溫，繼續(xù)攪拌1小時。生成的反應(yīng)溶液用氯仿稀釋，用稀鹽酸洗滌，然后干燥。蒸掉溶劑后，過濾收集這樣沉淀的晶體，得到2.48g黃色柱晶體的2-(4-羥基芐基)-5-苯并呋喃腈。1H-NMR(CDCl3)δ4.02(2H，s)，6.45(1H，s)，6.77(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10(2H，d)，7.48(2H)，7.81(1H，s)d)在50ml四氫呋喃中溶入1.50g由上述步驟c)中所得2-[4-羥基芐基-5-苯并呋喃腈、2.37g三苯基膦和1.21g1-叔丁氧基羰基-4-羥基哌啶。在室溫攪拌下，這樣制得的溶液與1.57g偶氮二甲酸二乙酯混合并繼續(xù)攪拌40分鐘。蒸掉溶劑后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方法所得為無色針狀晶體的1.30g主題化合物。mp144-146℃1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.60-2.00(4H，m)，3.20-3.90(4H，m)，4.05(2H，s)，4.44(1H，m)，6.41(1H，s)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20(2H，d，J＝9.0Hz)，7.47(2H)，7.79(1H，s)參考例1032-[3-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙基]-5-苯并呋喃腈的制備a)將2.14g(5-氰基-3-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻和0.7g4-甲氧基苯基乙醛溶在100ml四氫呋喃和100ml乙醇的溶劑混合物中。這樣制備的溶液與0.71g1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯混合并攪拌24小時。蒸掉溶劑后，用甲苯作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純生成的殘留物，由此得到0.86g黃色油狀3-[3-(4-甲氧基苯基)烯丙基-5-苯并呋喃腈(E式和Z式的混合物)。這樣得到的E/Z混合物溶于100ml乙醇，在370mg5％鈀碳催化劑存在下，溶液在常壓下催化加氫。此后，過濾除去催化劑，蒸掉溶劑，得到0.6g3-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-5-苯并呋喃腈。這樣所得甲氧基化合物溶在20ml二氯甲烷中。在-40℃攪拌條件下，向生成的溶液滴加10ml含0.4ml三溴化硼的二氯甲烷溶液。生成的混合物升到室溫并攪拌2小時。生成的反應(yīng)溶液倒入冷稀鹽酸中并用氯仿萃取。干燥生成的有機層并蒸掉溶劑后，用甲苯作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化這所得的殘留物，以這種方法得到280mg3-[3-(4-羥基苯基)丙基]-5-苯并呋喃腈。1H-NMR(CDCl3)δ2.0(2H，m)，2.64(4H，m)，6.80(2H，d)，7.16(2H，d)，7.52(3H，m)，7.79(1H)b)在20ml四氫呋喃中溶入280mg由上述步驟a)所得的3-[3-[4-羥基苯基]丙基]-5-苯并呋喃腈，280mg(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷和400mg三苯基膦。在室溫攪拌下，這樣制得的溶液與265mg偶氮羧酸二乙酯混合，繼續(xù)攪拌24小時。蒸掉溶劑后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方法得到400mg黃色油狀主題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.05(4H，m)，2.66(2H，m)，3.60(4H，br)，4.85(1H，d)，6.85(2H，d，)，7.05(2H，d)，7.53(3H，m)，7.83(1H)參考例1044-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]-3-甲氧基苯甲醛的制備在50ml四氫呋喃中溶入3.04g香草醛3.74g(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷和5.24g三苯基膦。這樣制得的溶液與4.00g偶氮二羧酸二乙酯混合，混合物在室溫下攪拌18小時，濃縮生成的反應(yīng)溶液后，用乙醇/氯仿混合物作洗脫溶劑，通過硅膠柱色譜純化這樣所得的殘留物，以這種方法得到5.0g油狀主題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.00-2.40(2H，m)，3.50-3.80(4H，m)，3.90(3H，s)，5.02(1H，br)，6.80-7.60(3H，m)，9.86(1H，s)參考例1054-[[4-(N-乙?；?氨基甲基環(huán)己基]甲氧基]苯甲醛的制備按照參考例104所述方法制備主題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ0.80-2.10(10H，m)，3.13(2H，dd，J＝6.1和6.1Hz)，3.84(2H，d，J＝6.1Hz)，5.56(1H，br)，6.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.82(2H，d，J＝8.7Hz)，9.88(1H，s)參考例1063-乙酸基-4-[((3S)-1-乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯甲醛的制備a)將5.5g4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]-3-甲氧基苯甲醛溶在20ml二氯乙烷中，接著加30ml甲酸，這樣制得的混合物在室溫下攪拌1小時然后在50℃攪拌1小時。在減壓下蒸掉溶劑和甲酸，將生成的殘留物溶在100ml四氫呋喃中。這樣制得的溶液與2.68g乙酰氯混合，在冰冷卻和攪拌下滴加8.63g三乙基胺。此后蒸掉溶劑，得到的殘留物溶在氯仿中，用水洗，接著干燥生成的有機層。蒸掉溶劑后，用甲苯作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到粘油狀4.3g4-[((3S)-1-乙?；?3-吡咯烷基)氧代]-3-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ2.04(5H，m)，3.50-4.00(4H，m)，3.90(3H，s)，5.10(1H，br)，6.80-7.60(3H，m)，9.86(1H，s)b)將上述步驟a)中所得的4.3g4-[((3S)-1-乙?；?3-吡咯烷基)氧代)-3-甲氧基苯甲醛溶在40ml二氯甲烷中，溶液冷卻到-70℃，在攪拌下向上述溶液中滴加12.6g三溴化硼。這樣制得的反應(yīng)溶液升溫到0℃然后倒入冰水中。接著用氯仿萃取，將生成的有機層濃縮至干，從氯仿/正己烷系統(tǒng)中結(jié)晶出這樣所得的殘留物，由此得到2.0g4-[((3S)-1-乙?；?3-吡咯烷基)氧代]-3-羥基苯甲醛。這樣所得化合物用于下面的反應(yīng)而不需進一步純化。1H-NMR(CDCl3DMSO-d6＝91)δ2.00-2.50(5H，m)，3.50-4.00(4H，m)，5.32(1H，br)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.22-7.58(2H，m)，9.81(1H，s)c)將1.1g上述步驟b)中所得的4-[((3S)-1-乙?；?3-吡咯烷基)氧代]-3-羥基苯甲醛懸浮在5ml吡啶中，接著添加0.86g乙酐，這樣制得的混合物在室溫下攪拌1小時，在減壓下干燥生成的反應(yīng)溶液后，用乙醇/氯仿混合物作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化這樣所得的殘留物，以這種方式得到1.30g油狀主題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ2.06(3H，s)，2.28(3H，s)，2.00-2.40(2H，m)，3.40-3.90(4H，m)，5.60(1H，br)，6.90-7.90(3H，m)，9.90(1H，s)參考例1074-[(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲氧基]苯甲醛的制備將1.22g對羥基苯甲醛和4.08g4-氯甲基-1-三苯甲基咪唑溶在40mlN，N-二甲基甲酰胺中，接著加1.66g無水碳酸鉀，隨后在室溫下攪拌40小時。這樣制備的反應(yīng)溶液在水和苯之間分配，將生成的有機層濃縮至干。用氯仿作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，從正己烷/苯溶劑系統(tǒng)中結(jié)晶出這樣純化的產(chǎn)物，以這種方法得到2.3g主題化合物。mp181-182℃1H-NMR(CDCl3)δ5.09(2H，s)，6.90(1H，d，J＝1.1Hz)，7.00-7.40(17H，m)，7.47(1H，d，J＝1.1Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，9.88(1H，s)，參考例1082-[2-[4-[((3S)-1-乙?；?3-吡咯烷基)氧代]-3-羥基苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈的制備a)將1.3g3-乙酰氧-4-[((3S)-1-乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯甲醛和2.22g(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻溶在10ml四氫呋喃和10ml乙醇的溶劑混合物中，接著加0.943g1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，此后在室溫下攪拌2小時。向所得的混合物再加1.88g1.8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯和3ml水，接著在室溫下攪拌2小時，這樣所制得的反應(yīng)溶液用10％檸檬酸水溶液調(diào)至pH4-5，并在減壓下濃縮，用氯仿萃取生成的殘留物，然后干燥。蒸掉溶劑后。用氯仿/乙醇混合物作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到1.8g2-[2-[4-[((3S)-1-乙?；?3-吡咯烷基)氧代-3-羥基苯基]乙烯基]-5-苯并呋喃腈(E和Z式粉末混合物)。1H-NMR(CDCl3)δ2.00-2.50(5H，m)，3.40-4.00(4H，m)，5.00(1H，br)，6.30-7.90(9H，m)b)將1.8g上述步驟a)中所得的2-[2-[4-[((3S)-1-乙?；?3-吡咯烷基)氧代]-3-羥基苯基]乙烯基]-5-苯并呋喃腈溶在300ml四氫呋喃和300ml乙醇的溶劑混合物中，在340ml氧化鈀·1H2O·硫酸鋇存在下，溶液在常壓下進行5小時催化還原。過濾除去催化劑并濃縮生成的濾出液后，過濾收集這樣沉淀的晶體，得到1.6g無色主題化合物。mp191-193℃IR(KBr)2224，1644，1512cm-11H-NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s)，2.00-2.50(5H，m)，3.04(4H，s)，3.50-3.90(4H，m)，4.96(1H，br)，6.40(1H，s)，6.50-6.90(3H，m)，7.50(2H，s)，7.80(1H，s)按照參考例108所述的方法制備參考例109和110的下述化合物。參考例1092-[2-[4-[[4-(N-乙?；?氨基甲基環(huán)己基]甲氧基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈。mp159-161℃1H-NMR(CDCl3)δ0.80-2.10(10H，m)，1.99(3H，s)，3.04(4H，s)，3.19(2H，dd，J＝6.1和6.1Hz)，3.63(2H，d，J＝6.1Hz)，5.50(1H，br)，6.40(1H，s)，6.79(2H，d，J＝8.3Hz)，7.08(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(2H)，7.79(1H)參考例1102-[2-[4-[(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲氧基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈。mp165-167℃1H-NMR(CDCl3)δ3.03(4H，s)，4.97(2H，s)，6.38(1H，s)，6.90-7.70(22H，m)，7.78(1H，s)參考例1112-[2-[4-[(1-咪唑基)甲基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃的制備。a)將911mg4-羥基甲基苯甲醛和2.0g(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻溶在10ml四氫呋喃和10ml乙醇的溶劑混合物中，接著加845mg1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，此后在室溫下攪拌1小時。蒸掉溶劑后，通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到2.3g2-[2-(4-羥基甲基苯基)乙烯基]-5-苯并呋喃(E和Z式混合物)。將2.3g這樣所得E/Z混合物溶在10ml四氫呋喃和10ml乙醇的溶劑混合物中，在800mg氧化鈀·1H2O·硫酸鋇存在下，溶液在常壓下進行7小時催化加氫。過濾除去催化劑和蒸掉溶劑后，用氯仿作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，得到835mg結(jié)晶的2-[2-(4-羥基甲基苯基)乙基]-5-苯并呋喃腈。mp123-124℃1H-NMR(CDCl3)δ1.60(1H，s)，3.10(4H，s)，4.67(2H，s)，6.41(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.52(2H，s)，7.82(1H，s)b)將835mg上述步驟a)中所得2-[2-(4-羥基甲基苯基)乙基]-5-苯并呋喃腈溶在15ml亞硫酰氯中，溶液在室溫下攪拌1小時，此后蒸掉亞硫酰氯，生成的殘留物與550mgN-乙酰咪唑和600mg碘化鈉一起溶在30ml乙腈中。這樣制得的溶液回流3小時。蒸掉溶劑后，用氯仿作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方法得到800mg褐色結(jié)晶主題化合物。mp72-73℃1H-NMR(CDCl3)δ3.08(4H，s)，5.09(2H，s)，6.40(1H，s)，6.89(1H，s)，7.00-7.18(5H，m)，7.49(2H，s)，7.56(1H，s)，7.79(1H，s)參考例1124-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯甲酸的制備a)將5.17g4-甲酰苯甲酸甲酯和13.97g(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻溶解在50ml四氫呋喃和50ml甲醇的溶劑混合物中，在冰冷卻和攪拌下，向這樣制備的溶液中加5.02g1，8-氮雜環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯，接著在室溫下攪拌2小時、過濾收集沉淀的晶體，得到甲基4-[2-[5-氰基-2-苯并呋喃基)乙烯基]苯甲酸酯(E和Z式混合物)。這樣所得晶體溶在300ml四氫呋喃和100ml乙醇的溶劑混合物中，在2.0g氧化鈀·1H2O·硫酸鋇存在下，溶液在常壓下進行2小時催化加氫。過濾除去催化劑并濃縮生成的濾出液之后用苯作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化這樣所得的殘留物，得到8.1g棱柱晶4-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯甲酸甲酯。mp114-115℃1H-NMR(CDCl3)δ3.13(4H，s)，3.90(3H，s)，6.31(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，s)，7.80(1H，s)，7.98(2H，d，J＝8.5Hz)b)將1.5g由上述步驟a)中所得4-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯甲酸甲酯溶在20ml四氫呋喃和20ml乙醇溶劑混合物中，接著添加11ml1N氫氧化鈉水溶液，此后在室溫下攪拌14小時。此后，生成的反應(yīng)溶液用濃鹽酸調(diào)至pH2，過濾收集這樣沉淀的晶體，用水洗，然后干燥。以這種方法得到1.41g主題化合物。mp234-235℃1H-NMR(DMSO-d6)δ3.13(4H，s)，6.70(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69(2H，s)，7.88(2H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，s)參考例1132-[2-[4-[(4-甲基-哌嗪基)羰基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈的制備將135g4-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯甲酸在15ml亞硫酰氯中回流2小時。此后蒸掉亞硫酰氯，這樣所得的殘留物溶在10ml四氫呋喃中。在冰冷卻和攪拌條件下，將這樣制備的溶液滴加到20ml含有1.0g1-甲基哌嗪的四氫呋喃溶液中。在室溫下攪拌1小時和隨后蒸發(fā)除掉溶劑之后，生成的殘留物溶在氯仿中并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。干燥生成的有機層和蒸掉溶劑之后，用氯仿/乙醇混合物作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化這樣所得的殘留物。以這種方法得到1.35g結(jié)晶主題化合物。mp115-116℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.34(3H，s)，2.43(4H，br)，3.11(4H，s)，3.64(4H，br)，6.42(1H，s)，7.26(2H，d，J＝9.0Hz)，7.40(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50(2H，s)，7.80(1H，s)參考例1142-[2-[4-[[(2-吡嗪基)氨基]羰基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈的制備a)在室溫下，將1g4-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯甲酸和578mg1-羥基苯并三唑溶在100ml二氯甲烷中，接著添加780mg，1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺，隨后在室溫下攪拌3小時。蒸掉溶劑后，用氯仿/乙醇混合物作洗脫溶劑通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，從苯/正己烷混合物中結(jié)晶出這樣純化的產(chǎn)物，以這種方法得到1.1g粉末狀2-[2-[4-[[(1-苯并三唑基)氧代]羰基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈。mp171-172℃1H-NMR(CDCl3)δ3.14(4H，s)，6.48(1H，s)，7.30-8.30(11H，m)MS(m/z)409(M++1)b)將100mg上述步驟a)中所得的2-[2-[4-[[(1-苯并三唑基)氧代]羰基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈和23.3mg氨基吡嗪溶在2mlN，N-二甲基甲酰胺中，這樣制備的溶液與13.0mg60％的氫化鈉混合并在室溫攪拌2小時。這樣生成的反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用水洗，然后干燥。蒸掉溶劑后，通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，得到55mg粉末狀主題化合物。mp183-185℃1H-NMR(CDCl3)δ3.17(4H，s)，6.42(1H，s)，7.34(2H，d，J＝9.0Hz)，7.59(2H，s)，7.81(1H，s)，7.90(2H，d，J＝9.0Hz)，8.26(1H，dd，J＝3.0和1.6Hz)，8.40(1H，d，J＝3.0Hz)，8.65(1H，br)，9.74(1H，d，J＝1.6Hz)參考例115[5-[((3S)-l-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]-2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯基]氧代乙酸甲酯的制備a)在40ml四氫呋喃中溶入1.38g2，4-二羥基苯甲醛、1.87g(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷和2.88g三苯基膦。這樣制得的溶液與1.91g偶氮二羧酸二乙酯混合并在室溫攪拌1小時。蒸掉溶劑后，通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到1.2粘性油狀4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]-2-羥基苯甲酰。1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.00-2.36(2H，m)，3.30-3.75(4H，m)，4.94(1H，quint)，6.38(2H，d，J＝2.1Hz)，6.52(1H，dd，J＝8.0和2.1Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，9.72(1H，s)，11.45(1H，s)b)將1.27g由上述步驟a)中所得4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]-2-1羥基苯甲醛和0.884g溴乙酸乙酯溶在100ml丙酮中。這樣制備的溶液與1.12g無水碳酸鉀混合，混合物回流1.5小時。冷卻后，過濾除去不溶物，蒸掉溶劑。此后，通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，得到1.44g粘性油狀[2-甲酰-5-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]氧代乙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，2.00-2.28(2H，m)，3.36-3.70(4H，m)，4.28(2H，q)，4.71(2H，s)，4.94(1H，quint)，6.31(1H，d，J＝2.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝8.8和2.2Hz)，7.84(1H，s)，10.39(1H，s)c)將1.44g由上述步驟b)中所得的[2-甲酰-5-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]氧代乙酸乙酯和1.71g(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻溶在10ml四氫呋喃和10ml甲醇的溶劑混合物中。這樣制備的溶液與0.664g1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯混合，攪拌混合物1小時。蒸掉溶劑之后，用苯/乙酸乙酯混合物作洗脫液通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到1.8g烯烴化合物(E和Z式混合)。1.8g這樣所得的烯烴化合物溶在40ml四氫呋喃和40ml乙醇的溶劑混合物中，0.22g氧化鈀·1H2O·硫酸鋇存在下，生成的溶液在常壓下進行催化加氫。過濾除去催化劑后，用苯/乙酸乙酯混合物作洗脫液通過硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方法1.6g粘性油狀主題化合物(在反應(yīng)中實現(xiàn)酯互換)。1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.96-2.08(2H，m)，3.08(4H，s)，3.36-3.68(4H，m)，3.80(3H，m)，4.62(2H，s)，4.80(1H，br)，6.30(1H，s)，6.36(1H，d，J＝g.0Hz)，6.43(1H，s)，7.02(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46(2H，s)，7.77(1H，s)發(fā)明例13-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物將1.96g2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯溶在150ml乙醇中，在冰冷卻和攪拌下，將氯化氫鼓泡入這樣制備的溶液中達到飽和值，接著讓它靜置18小時。生成的反應(yīng)溶液在減壓下濃縮至干涸。將這樣所得殘留物溶在300ml含有15％(W/V)氨的乙醇溶液中，讓溶液靜置18小時。蒸掉溶劑后，用水/乙腈混合物作洗脫溶劑，讓生成的殘留物經(jīng)柱色譜，其中所用的柱體是用高多孔聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物DiaionHP-20)填充的用水/乙腈混合物作洗脫溶劑，讓這樣匯集的所需液分經(jīng)逆相高效液體色譜，其中所用柱體是用十八烷基鍵合硅膠填充的。此后，匯集這樣洗提的所需液分，與稀鹽酸混合，然后濃縮至干涸。以這樣方法得到610mg固態(tài)主題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-2.30(2H，m)，3.00-3.80-(6H，m)，3.80-4.30(3H，m)，5.08(1H，br)，6.73(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.73(2H，s)，8.08(1H，s)，9.25(2H，br)，9.40(2H，br)，9.50-10.00(2H，br)按照發(fā)明例1的方法制備發(fā)明例2至17的下列化合物。發(fā)明例23-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((2S，4S)-2-氨基甲?；?4-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-3.20(2H，m)，3.00-4.50-(8H，m)，5.00-5.30(1H，br)，6.71(1H，s)，6.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.72(2H，s)，8.10(1H，s)，9.00-10.00(6H)發(fā)明例33-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((2S，4S)-2-二甲基氨基甲酰基-4-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMS0-d6)δ1.11(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-3.30(2H，m)，2.91(3H，s)，2.96(3H，s)，3.00-4.20(7H，m)，4.70(1H，br)，5.10(1H，br)，6.69(1H，s)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.29(2H，d，J＝8.7Hz)，7.69(2H，s)，8.07(1H，s)，8.80(1H，br)，9.10(2H，br)，9.34(2H，br)，10.08(1H，br)發(fā)明例42-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(3H，t，J＝7.0Hz)，1.80-2.30(2H，m)，2.70-3.70-(6H，m)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35(1H，t，J＝7.9Hz)，5.08(1H，br)，6.84(2H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(2H，s)，8.12(1H，s)，9.33(2H，br)，9.51(2H，br)，9.80(2H，br)發(fā)明例53-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(3H，t，J＝7Hz)，2.0-2.2(2H，m)，3.0-3.8(6H，m)，4.07(2H，q)，4.5-4.7(1H，m)，5.13(1H，m)，6.94(1H，s)，6.94(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.73(2H，s)，8.13(1H，s)，9.21(2H，br)，9.40(2H，br)，9.4-10.0(2H，br)發(fā)明例63-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.06(3H，t)，2.10(2H，br)，3.0-3.7(7H)，4.05(2H，q)，5.09(1H，br)，6.95(2H，d)，7.28(2H，d)，7.77(3H)，8.21(1H，s)，9.2-9.8(6H)發(fā)明例72-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯甲酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00-2.35(2H，m)，2.90-3.60(8H，m)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，5.20(1H，br)，6.75(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝7.9and2.8Hz)，7.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.41(1H，d，J＝2.8Hz)，7.74(2H，s)，8.09(1H，s)，9.23(2H，br)，9.40(2H，br)，9.50-10.20(2H，br)發(fā)明例8[2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMS0-d6)δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.0-2.30(2H，m)，3.02(4H，s)，3.00-4.00(6H，m)，4.90(2H，q，J＝7.0Hz)，5.12(1H，br)，6.80-7.00(3H，m)，7.24(1H，d，J＝8.64Hz)，7.76(2H，s)，8.12(1H，s)，9.29(2H，br)，9.45(2H，br)，9.40-10.10(2H，br)發(fā)明例95-脒基-2-[-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙基]-3-苯并呋喃羧酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(3H，t)，2.08(2H，m)，4.30(2H)，5.00(1H，br)，6.90(2H，d)，7.10(2H，d)，7.83(2H)，8.34(1H，s)，9.27(2H，br)，9.51(4H，br)發(fā)明例103-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00-2.40(2H，m)，3.00-4.20(9H，m)，5.08(1H，br)，6.92(2H，d，J＝8.75Hz)，7.27(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.75Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.3and1.5Hz)，8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，8.27(1H，d，J＝1.5Hz)，9.19(2H，br)，9.42(2H，br)，9.10-10.00(2H，br)發(fā)明例113-(6-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(3H，t)，2.10(2H，m)，3.30(7H，m)，4.0(2H，q)，5.05(1H，br)，6.90(2H，d)，7.22(3H，m)，7.60-7.90(2H，m)，8.38(1H，s)，9.10(2H，br)，9.35(2H，br)，9.40(2H，br)發(fā)明例123-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)-2-[4-[(4-哌啶基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(3H，t)，1.28(3H)，1.83(2H，br)，2.08(2H，br)，2.90-3.20(5H，br)，3.90-4.40(3H，m)，4.62(1H，br)，6.34(1H，s)，6.97(2H，d)，7.34(2H)，7.47(1H，d)，7.58(1H，d)，8.13(1H，s)，8.90-9.40(6H，br)發(fā)明例133-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)-2-[4-[((3R)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(3H，t，J＝7.0Hz)，1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，2.10-2.30(2H，br)，3.17(1H，dd)，3.20-3.40(2H，m)，3.90-4.40(5H，m)，5.14(1H，br)，6.37(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，8.14(1H，s)，8.99(2H，br)，9.32(2H，br)，9.50-9.70(2H，br)發(fā)明例143-(6-脒基-1-甲基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物(由于使用乙醇溶劑而酯交換)(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(3H，t)，1.95-2.30(2H，m)，3.76(3H，s)，4.02(2H，q)，4.00-4.30(1H，m)，5.00-5.20(1H，m)，6.38(1H，s)，7.00(2H，d)，7.40(2H，d)，7.50-7.70(2H，m)，8.25(1H，s)，9.30-10.10(6H)發(fā)明例153-(6-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.06(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00-2.20(2H，m)，3.00-4.00(7H，m)，3.99(2H，q，J＝7.0Hz)，5.11(1H，m)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.31(2H，d，J＝9.0Hz)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80-8.10(4H，m)，8.51(1H，s)，9.40(2H，br)，9.58(2H，br)，9.50-10.00(2H，br)發(fā)明例163(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.01(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00-2.20(2H，m)，3.10-3.80(7H，m)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，5.10(1H，m)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.32(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50-8.10(5H，m)，8.44(1H，m)，9.41(2H，br)，9.59(2H，br)，9.30-10.00(2H，br)發(fā)明例173-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(4-哌啶基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45-1.55(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.80-2.95(2H，m)，3.15-3.50(5H，m)，3.81(2H，d)，3.95-4.05(2H，m)，4.05-4.15(1H，m)，6.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58-7.63(1H，m)，7.75-7.80(1H，m)，7.84(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，s)，9.29(2H)，9.53(2H)發(fā)明例183-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(4-哌啶基)甲氧基]苯基]丙酸氯化氫單水合物(固體)將1.51g3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(4-哌啶基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物溶在50ml濃鹽酸中，讓溶液在密封容器中于室溫下靜置62小時。在減壓下干燥生成的反應(yīng)溶液之后，通過使用高多孔聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物HP-20)填充的柱來純化這樣所得殘留物。此后，匯集這樣洗提出的有用液分。與少量乙醇混合，然后過濾收集這樣沉淀的晶體，以這種方法獲得0.79g結(jié)晶的主題化合物。mp285-287℃(分解)(由于這樣形成的產(chǎn)物對任何溶劑的溶解度均是很低的，因此在NMR測量前將該化合物與鹽酸制成二鹽酸化物，然后干燥。)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.60(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，1.95-2.05(1H，br)，2.8-2.9(2H，m)，3.1-3.2(1H，m)，3.2-3.3(2H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，3.9-4.0(1H，m)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，7.75-7.80(1H，m)，7.83(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝8.3Hz)8.40(1H，s)，8.8-8.9(1H，br)，9.33(2H)，9.54(2H)發(fā)明例193-(5-脒基12-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物將3.2g3-(5-脒基-21苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物溶在80ml2N鹽酸中，該溶液加熱回流30分鐘。冷卻并蒸掉溶劑后，用5-10％乙腈作洗脫溶劑通過柱色譜純化生成的殘留物，其中使用的柱體是用高多孔聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物DiaionHP-20)填充的。此后匯集這樣洗提的有用液分，用稀鹽酸調(diào)至pH2-3，然后濃縮至干涸。以這種方法得到1.25g固體主題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.30(2H，m)，3.00-3.80(6H，m)，4.10(1H，t，J＝7.2Hz)，5.10(1H，br)，6.74(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.74(2H，s)，8.09(1H，s)，9.22(2H，br)，9.40(2H，br)，9.10-10.00(2H，br)按照發(fā)明例19的方法制備下列發(fā)明例20至26的化合物。發(fā)明例203-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((2S，4S)-2-二甲基氨基甲?；?4-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-3.00(2H，m)，2.89(3H，s)，2.95(3H，s)，3.00-3.70(4H，m)，4.09(1H，t，J＝7.9Hz)，4.70(1H，br)，5.12(1H，br)，6.71(1H，s)，6.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.73(2H，s)，8.10(1H，s)，8.76(1H，br)，9.30(2H，br)，9.46(2H，br)，10.80(1H，br)發(fā)明例213-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.30(2H，m)，2.90-3.70(6H，m)，4.26(1H，t，J＝7.9Hz)，5.06(1H，br)，6.83(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.78(2H，s)，8.14(1H，s)，9.30(2H，br)，9.47(2H，br)，9.80(2H，br)發(fā)明例223-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.0-2.2(2H，m)，3.0-4.0(6H，m)，4.6(1H，m)，5.10(1H，m)，6.92(1H，s)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.32(2H，d，J＝9.0Hz)，7.73(2H，s)，8.16(1H，s)，9.30(2H，br)，9.46(2H，br)，9.6-10.0(2H，br)發(fā)明例232-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯甲酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.30(2H，m)，2.90-3.70(8H，m)，4.96(1H，br)，6.75(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝7.9and2.8Hz)，7.28(1H，d，J＝7.9Hz)，7.41(1H，d，J＝2.8Hz)，7.75(2H，s)，8.09(1H，s)，9.25(2H，br)，9.42(2H，br)，9.50-10.00(2H，br)發(fā)明例24[2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.30(2H，m)，3.03(4H，s)，5.04(1H，br)，6.68-6.90(3H，m)，7.14(1H，d，J＝8.3Hz)，7.74(2H，s)，8.10(1H，s)，9.38(2H，br)，9.66(2H，br)，9.00-10.00(2H，br)發(fā)明例253-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.40(2H，m)，3.00-4.10(7H，m)，5.14(1H，br)，6.93(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，s)，9.24(2H，br)，9.47(2H，br)，9.00-10.20(2H，br)發(fā)明例263-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.20(2H，m)，3.00-3.70(6H，m)，4.01(1H，m)，5.11(1H，m)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.33(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50-8.20(5H，m)，8.43(1H，s)，9.00-10.50(6H)發(fā)明例27(+)-3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物123.1g(+)-2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯溶解在480ml二氯甲烷和1286ml乙醇的溶劑混合物中。在-10℃攪拌的同時，將氯化氫鼓泡入如此所得的溶液中至飽和水平，所得的溶液在-8至-5℃靜置26小時。然后，所得的反應(yīng)溶液在10℃或更低的溫度減壓濃縮，得到154g油狀物。如此所得的油狀物溶解在1480ml乙醇中，在保持內(nèi)部溫度在-10℃或更低的同時將氨氣通入，直到它的濃度達到21％(W/V)或更高。在將溫度保持于-8至-5℃107小時之后，所得的反應(yīng)溶液在10℃或更低的溫度減壓濃縮，以便蒸掉溶劑，如此所得的殘余物溶解在200ml水中。用稀鹽酸調(diào)整到pH值3-5后，通過將所得溶液經(jīng)受柱色譜法而純化，柱色譜法使用由高孔隙聚合型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物DiaionHP-20)裝填的柱，并使用水/乙腈混合物作洗脫劑。然后，這些所需的洗脫液分被匯集，并與少量稀鹽酸混合，然后濃縮至干涸。以此方法，獲得107g無色固體標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.01(3H，t，J＝7.2Hz)，2.00-2.30(2H，m)，3.1-3.6(6H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.05-4.15(1H，m)，5.10(1H，br)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(2H)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.3Hz)，8.41(1H，s)，9.20-9.30(2H，br)，9.40-9.70(4H，br)下列發(fā)明例28至32的化合物根據(jù)發(fā)明例27的方法制造。發(fā)明例28(-)3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.02(3H，t，J＝7.2Hz)，2.00-2.30(2H，m)，3.1-3.6-(6H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.05-4.15(1H，m)，5.10(1H，br)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(2H)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.86(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.3Hz)，8.42(1H，s)，9.20-9.30(2H，br)，9.40-9.70(4H，br)發(fā)明例29(+)-3-(5-脒基苯并[b]噻吩12-基)-2-[4-[((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基1丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(3H，t，J＝7.3Hz)，1.73(1H，dq，J＝12.3和8.3Hz)，1.84-2.05(2H，m)，2.06-2.16-(1H，m)，3.12-3.27(2H，br)，3.39(1H，dd，J＝15.0和7.8Hz)，3.64(1H，dd，J＝15.0和7.8Hz)，3.80-3.93(1H，br)，4.00-4.24(5H，m)，6.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，s)，7.31(2H，d)，7.67(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，s)，9.12-9.30(3H)，9.45(2H，s)，9.43(2H，s)，9.74-9.94(1H，br)發(fā)明例30(-)-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.09(3H，t，J＝7.3Hz)，1.72(1H，dq，J＝12.1和8.3Hz).1.84-2.03(2H，m)，2.06-2.16(1H，m)，3.12-3.27(2H，br)，3.39(1H，dd，J＝15.0和7.8Hz)，3.64(1H，dd，J＝15.0和7.8Hz)，3.80-3.93(1H，br)，4.00-4.24(5H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz，2xArH)，7.3(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)。8.11(1H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，d，J＝1.5Hz)，9.10-9.25(1H，br)，9.21(2H，s)，9.43(2H，s)，9.74-9.84(1H，br)發(fā)明例31(+)-3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(4-哌啶基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.75-1.85(2H，m)，2.05-2.15(2H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.1-3.2(3H，m)，3.9-4.0(2H，m)，4.0-1(1H，br)，4.1-4.2(1H，m)，4.61(1H，br)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，s)，8.9-9.1(2H，br)，9.20(2H，br)，9.49(2H，br)發(fā)明例32(-)-3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(4-哌啶基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.75-1.80(2H，m)，2.05-2.15(2H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.1-3.3(3H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.65-3.75(2H，M)，3.9-4.0(2H，m)，4.0-4.1(1H，br)，4.1-4.2(1H，m)，4.61(1H，br)，6.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.61(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，8.39(1H，s)，8.9-9.1(2H，br)，9.23(2H，br)，9.5(2H，br)發(fā)明例33(+)-2-[4-[((3S)-亞氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸乙酯二鹽酸化物在1000ml乙醇中溶解105.3g(+)-3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物。在室溫攪拌的同時，如此所得的溶液與51.5g乙?；鶃啺彼嵋阴}酸化物混合。在冰冷卻及攪拌的同時，將89ml三乙基胺滴入保持內(nèi)部溫度在3至5℃的上述溶液中，連續(xù)攪拌2.5小時，并保持溫度在5℃或更低。在低溫減壓下蒸掉溶劑后，將所得的反應(yīng)溶液用稀鹽酸調(diào)整至pH4-5，接著在減壓下進一步蒸發(fā)以除去溶劑。所得殘余物通過經(jīng)受柱色譜法而純化，柱色譜法使用高孔隙聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物DiaionHP-20)填充的柱，并使用水/乙腈混合物作為洗脫劑，然后，匯集這些所需的洗脫液分，并與少量稀鹽酸混合，然后濃縮至干涸。以此方法，獲得110.1g標題化合物(無色固體)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.02(3H，m)，2.10-2.35(2H，m)，2.26(1.5H，s)，2.31(1.5H，s)，3.19(1H，m)，3.40-3.85(5H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.05-4.15(1H，m)，5.13(0.5H，br)，5.20(0.5H，br)，6.90-6.97(2H，m)，7.32(2H，m)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.3and1.5Hz)，7.85(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.3Hz)，8.43(1H，s)，8.52(0.5H，br)，8.61(0.5H，br)，9.28-9.40(3H，br)，9.50-9.60(2H，br)下列發(fā)明例34至38的化合物按照發(fā)明例33的方法制備。發(fā)明例34(-)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.02(3H，m)，2.10-2.35(2H，m)，2.26(1.5H，s)，2.30(1.5H，s)，3.19(1H，m)，3.40-3.85(5H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.05-4.15(1H，m)，5.13(0.5H，br)，5.20(0.5H，br)，6.90-6.97(2H，m)，7.32(2H，m)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.3and1.5Hz)，7.84(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.3Hz)，8.42(1H，s)，8.52(0.5H，br)，8.61(0.5H，br)，9.28-9.40(3H，br)，9.50-9.60(2H，br)發(fā)明例35(+)-2-[4-[((2S)-1-亞氨代乙酰基-3-吡咯烷基)-甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.09(3H，t，J＝7.3Hz)，1.95-2.60(4H，m)，2.26(1H，s)，2.47(2H，s)，3.30-3.70(4H，m)，3.90-4.10(5H，m)，4.40-4.60(1H，m)，6.85-6.95(2H，m)，7.28-7.33(3H，m)，7.67(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，s)，8.54(2/3H，s)，8.69(1/3H，s)，9.23(2H，s)，9.35-9.50(3H，m)發(fā)明例36(-)-2-[4-[((2S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.09(3H，t，J＝7.3Hz)，1.95-2.60(4H，m)，2.26(1H，s)，2.47(2H，s)，3.30-3.70(4H，m)，3.90-4.10(5H，m)，4.40-4.60(1H，m)，6.85-6.95(2H，m)，7.28-7.33(3H，m)，7.67(1H，d，J＝8.3Hz)，8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，s)，8.51(2/3H，s)，8.66(1/3H，s)，9.16(2H，s)，9.30-9.48(3H，m)發(fā)明例37(+)-2-[4-[(1-亞氨代乙?；?4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.01(3H，t，J＝6.9Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，2.30(3H，s)，3.1-3.2(1H，m)，3.2-3.8(5H，m)，3.9-4.0(2H，m)，4.0-4.1(1H，br)，4.67(1H，br)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78-7.84(1H，m)，7.84(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.3Hz)，8.40(1H，s)，8.80-9.55(6H)發(fā)明例38(-)-2-[4-[(1-亞氨代乙?；?4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸乙酯二鹽酸化物(固體)[α]D＝-67.69°(C＝0.585，H2O)發(fā)明例39(+)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二鹽酸化物在保持內(nèi)部溫度在-5℃或更低的同時，110.1g(+)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸乙酯二鹽酸化物溶于3300ml濃鹽酸中，所得溶液在5℃靜置232小時。所得反應(yīng)溶液在減壓下通過蒸掉鹽酸和水而濃縮。所得殘余物通過柱色譜法而純化，柱色譜法使用由高孔隙聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物DiaionHP-20)填充的柱，并使用水/乙腈混合物作為洗脫劑。然后匯集這些所需的洗脫液分，并與少量稀鹽酸混合，再濃縮至干涸。以此方法，獲得103.6g標題化合物(淺黃色固體)。1H-NNR(DMSO-d6)δ2.10-2.4(2H，m)，2.28(1.5H，s)，2.31(1.5H，s)，3.10-3.30(1H，m)，3.40-4.10(6H，m)，5.14(0.5H，br)，5.20(0.5H，br)，6.90-7.00(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.3Hz)，8.06(1H，d，J＝8.3Hz)，8.42(1H，s)，8.55(0.5H，br)，8.65(0.5H，br)，9.30-9.70(5H)HPLC柱；帶有D-青霉胺作為光學(xué)活性點的配位體交換型柱(SUMICHIRALOA-5000，4.6φ×150mmSumikaAnalysisCenter)溶劑；2mM硫酸銅水溶液乙腈＝85∶15(V/V)流率；1ml/分鐘柱溫；60℃保留時間；43.60分鐘下列發(fā)明例40至44的化合物按照發(fā)明例39的方法制備。發(fā)明例40(-)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05-2.4(2H，m)，2.28(1.5H，s)，2.31(1.5H，s)，3.10-3.30(1H，m)，3.40-4.10(6H，m)，5.13(0.5H，br)，5.20(0.5H，br)，6.90-7.00(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.81(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.3Hz)，8.06(1H，d，J＝8.3Hz)，8.42(1H，s)，8.55(0.5H，br)，8.64(0.5H，br)，9.30-9.70(5H)HPLC柱；帶有D-青霉胺作為光學(xué)活性點的配位體交換型柱(SUMICHIRALOA-5000，4.6φ×150mmSumikaAnalysisCenter)溶劑；2mM硫酸銅水溶液乙腈＝85∶15(V/V)流率；1ml/分鐘柱溫；60℃保留時間；38.14分鐘發(fā)明例41(-)-2-[4-[((2S)-1-亞氨代乙?；?2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基并[b]噻吩-2-基)丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.60(4H，m)，2.25(1H，s)，2.44(2H，s)，3.15-3.80(5H，m)，4.40-4.60(1H，m)，6.83-6.95(2H，m)，7.26(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.5Hz)，8.04(1H，d，J＝8.5Hz)，8.21(1H，s)，8.40-10.90(6H)發(fā)明例42(-)-2-[4-[((2S)-1-亞氨代乙酰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.60(4H，m)，2.25(1H，s)，2.44(2H，s)，3.15-3.75(4H，m)，3.82(1H，t，J＝7.5Hz)，4.40-4.60(1H，m)，6.83-6.95(2H，m)，7.27(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，d，J＝8.8Hz)，8.21(1H，s)，8.40-10.40(6H)發(fā)明例43(+)-2-[4-[((2S)-1-亞氨代乙?；?4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.80(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.31(3H，s)，3.1-3.2(1H，m)，3.3-3.9(5H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.66(1H，br)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，8.43(1H，s)，8.80-9.65(6H)發(fā)明例44(-)-2-[4-[(1-亞氨代乙?；?4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.80(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.30(3H，s)，3.1-3.2(1H，m)，3.3-3.85(5H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.66(1H，m)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，s)，8.60-9.65(6H)發(fā)明例45(+)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸鹽酸化物五水合物102.6g(+)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二鹽酸化物溶解在1000ml水中，在攪拌的同時，通過逐漸加入強堿OH型離子交換樹脂(AmberliteIRA-410)，調(diào)整如此所得的溶液到pH值為4.8。此后，通過過濾除去樹脂，所得濾出液濃縮至干。這樣所得的殘余物(94.6g)被溶解在142ml水中，該溶液與1570ml乙醇混合，并在室溫攪拌1小時。由過濾除去這些所得的結(jié)晶后，所得的母液用所需的結(jié)晶接種，并在8℃攪拌40小時，然后這些沉淀的結(jié)晶通過空吸過濾收集，用乙醇洗滌，然后在常壓下在相對濕度為60至70％的條件下用空氣干燥6.5小時。以此方法，取得70.3g標題化合物，為無色棱柱晶體。D24＝+57.4°(C＝1.000，H2O)(在40℃增溶，在此溫度加熱30分鐘后測量)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.35(2H，m)，2.29(1.5H，s)，2.32(1.5H，s)，2.80-2.95(1H，m)，3.30-4.00(6H，m)，5.16(0.5H，br)，5.22(0.5H，br)，6.90-7.00(2H，m)，7.45-7.51(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.93(1H，d，J＝8.3Hz)，7.97(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，s)，8.68(1H，br)，8.70-9.30(br)，11.50-12.20(br)元素分析理論值(C25H28N4O3·HCl·5H2O)C，54.68；H，6.88；N，9.80；Cl，6.21分析值C，54.77；H，6.76；N，9.68；Cl，6.42。根據(jù)結(jié)晶X-射線分析結(jié)果，如此所得的標題化合物被斷定是(2S)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸。發(fā)明例46(+)-3-(6-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸甲酯二鹽酸化物在冰冷卻過程中，將氯化氫鼓泡入由10ml二氯甲烷和20ml甲醇組成的溶劑混合物中，將含有450mg(+)-((2S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸(+)-(2S)-1-對甲苯硫酰基-2-吡咯烷基甲酯的10ml二氯甲烷溶液添加到上述飽和溶液中。如此所制備的混合物在5℃靜置72小時。在40℃或更低的溫度于減壓下濃縮至干后，所得殘余物溶解在20ml含14％(W/V)的氨的乙醇溶液中，并在室溫攪拌24小時。在蒸掉溶劑后，所得殘余物經(jīng)受逆相高效液體色譜法，在該法中使用十八烷基鍵合的硅膠填充柱體，并用水/乙腈混合物作為洗脫溶劑。此后，匯集如此洗脫的所需液分，并與稀鹽酸混合，然后濃縮至干涸。以此方法獲得95mg固體形式的標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.30(2H，m)，3.30(1H，dd)，3.50-3.60(5H，m)，3.70(3H，s)，4.20(1H，t)，5.20(1H，m)，6.33(1H，s)，6.96(2H，d)，7.33(2H，d)，7.40(1H，d)，7.64(1H，d)，7.80(1H，s)，9.30-9.80(6H，m)發(fā)明例47(-)-3-(6-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸甲酯二鹽酸化物該化合物根據(jù)發(fā)明例46的方法制備。(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.30(2H，m)，3.30(1H，dd)，3.50-3.60(5H，m)，3.70(3H，s)，4.20(1H，t)，5.20(1H，m)，6.33(1H，s)，6.96(2H，d)，7.33(2H，d)，7.40(1H，d)，7.64(1H，d)，7.80(1H，s)，9.30-9.80(6H，m)發(fā)明例48(+)-3-(6-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物1.8g(+)-3-(6-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸甲酯二鹽酸化物溶解在60ml濃鹽酸中，該溶液在5℃攪拌7天。在50℃或更低的溫度于減壓下濃縮所得溶液至干涸后，所得的殘余物經(jīng)受逆相高效液體色譜法，在該法中使用十八烷基鍵合的硅膠填充柱體，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑。此后，匯集這種洗脫的所需液分，與稀鹽酸混合，然后濃縮至干。以此方法獲得1.3g固體形式的標題化合物。IR(KBr)3600-3300，1730，1680cm-1發(fā)明例49(-)-3-(6-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物該化合物根據(jù)發(fā)明例48的方法制備。(固體)IR(KBr)3600-3300，1730，1680cm-1發(fā)明例503-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-1-甲基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物1.0g3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-1-甲基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯溶解在70ml乙醇中，在冰冷卻及攪拌過程中，將氯化氫鼓泡入如此制得的溶液中至飽和水平。該飽和溶液在25℃靜置20小時。在減壓下蒸掉溶劑后，如此所得的殘余物溶解在50ml含14％(W/V)的氨的乙醇中，所得的溶液在25℃靜置20小時。此后，通過蒸餾除去溶劑，以獲得3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-1-甲基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物氫。所得的酯化合物溶解在50ml2N的鹽酸中，并在加熱下回流30分鐘，在減壓下蒸掉溶劑后，所得的殘余物經(jīng)受柱色譜法，在該方法中使用由高孔隙的聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物DiaionHP-20)裝填的柱，并用水/乙腈混合物作為洗脫劑。如此匯集的所需的液分經(jīng)受逆相高效液體色譜法，在該方法中使用由十八烷鍵合的硅膠填充的柱體，并用水/乙腈的混合物作為洗脫劑。然后，匯集所需的洗脫液分并與稀鹽酸混合，接著濃縮至干。以此方法獲得200mg固體形式的標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.40-3.40(6H，m)，2.92(3H，m)，5.10-5.40(1H，br)，6.82(1H，s)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.82(2H，s)，8.17(1H，s)，9.34(2H，br)，9.53(2H，br)下面發(fā)明例51至82的化合物根據(jù)發(fā)明例50的方法制備。發(fā)明例512-[4-[((3S)-1-乙?；?3-比咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)丙酸鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.38(5H，m)，3.00-3.90(6H，m)，4.06(1H，t，J＝7.2Hz)，4.88(1H，br)，6.67(1H，s)，6.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.70(2H，s)，8.08(1H，s)，9.20(2H，br)，9.41(2H，br)發(fā)明例523-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-1-二甲基氨基甲?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.84-2.20(2H，m)，2.75(6H，s)，3.00-3.90(6H，m)，4.09(1H，t，J＝7.2Hz)，4.87-5.10(1H，br)，6.68(1H，s)，6.87(2H，d，J＝8.75Hz)，7.29(2H，d，J＝8.75Hz)，7.70(2H，s)，8.07(1H，s)，9.23(2H，br)，9.39(2H，br)發(fā)明例533-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95(4H，br)，6.71(1H，s)，6.97(2H，d)，7.27(2H，d)，7.71(2H，s)，8.06(1H，s)，9.15-9.35(5H)，9.7(1H)發(fā)明例543-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[(四氫-3-呋喃基)氧代]苯基]丙酸鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.6-2.4(2H，m)，3.0-3.9(6H，m)，4.0(1H，dd)，4.8-5.1(1H，m)，6.75(1H，s)，6.9(2H，d)，7.32(2H)，7.77(2H，s)，8.1(1H，s)，9.37(4H，d)發(fā)明例553-(5-脒基-3-甲基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.06(5H，m)，5.05(1H，br)，6.94(2H，d)，7.22(2H，d)，7.70(2H，s)，8.08(1H，s)，9.10-9.50(6H，m)發(fā)明例563-(5-脒基-7-甲氧基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.40(2H，m)，2.90-3.80(6H，m)，4.03(3H，s)，5.00-5.20(1H，br)，6.65(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，s)，7.68(1H，s)，9.16(2H，br)，9.40(2H，br)，9.20-10.0(2H，br)發(fā)明例573-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-1-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.1(2H，br)，3.00-4.00(7H，m)，5.08(1H，br)，6.90(2H，d，J＝8Hz)，7.30(2H，d，J＝8Hz)，7.77(3H)，8.22(1H，s)，9.0-10.00(6H)發(fā)明例585-脒基-2-[-2-[4-[((3S)吡咯烷基)氧代]苯基]乙基]-3-苯并呋喃羧酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMS0-d6)δ2.07(2H，m)，3.00-3.50(8H)，5.05(1H，br)，6.85(2H，d，J＝8.0Hz)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.82(2H，s)，8.35(1H，s)，9.30(2H，br)，9.50(4H，br)發(fā)明例593-[2-[2-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-4-乙氧基-5-[((3S)-1-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00-3.90(14H，m)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，6.94(1H，s)，6.96(1H，s)，7.39(1H，s)，7.79(1H，d，J＝9.0Hz)，8.20(1H，d，J＝9.0Hz)，8.37(1H，s)，9.41(2H，br)，9.59(2H，br)，9.0-10.0(2H，br)發(fā)明例603-[2-[2-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-4.80(14H，m)，5.08(1H，m)，6.77(1H，d，J＝8.5Hz)，6.82(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)，8.16(1H，d，J＝8.7Hz)，8.29(1H，s)，9.31(2H，br)，9.51(2H，br)，9.3-9.8(2H，br)發(fā)明例614-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丁酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.30(2H，m)，5.00-5.20(1H，m)，6.85(2H，d)，7.20(1H，s)，7.25(2H，d)，7.65(1H，dd)，8.05-8.25(2H，m)發(fā)明例623-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-[2-(乙氧基羰基亞氨基)六氫化嘧啶-5-基]氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，3.00-4.04(br)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，4.90-5.10(1H，br)，6.99(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝9.0and1.8Hz)，8.10(1H，d，J＝9.0Hz)，8.24(1H，d，J＝1.8Hz)，8.98(2H，br)，9.23(2H，br)，9.44(2H，br)，11.65(1H，s)發(fā)明例633-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((亞氨基)六氫化嘧啶-5-基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.20-4.20(3H，m)，3.44(4H)，4.80-5.00(1H，br)，6.98(2H，d，J＝8.31Hz)，7.17(2H，s)，7.29(1H，s)，7.34(2H，d，J＝8.31Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.2and2.0Hz)，8.06(2H，s)，8.12(1H，d，J＝8.2Hz)，8.25(1H，s)，9.46(2H，br)，9.57(2H，br)發(fā)明例643-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95(4H，m)，3.00-4.20(8H，m)，6.95(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(3H)，7.70(1H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，d，J＝8.0Hz)，8.23(1H，s)，9.20-9.50(6H)發(fā)明例653-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[(4-哌啶基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.15(4H，m)，3.00-3.25(4H，m)，3.30-4.00(3H，m)，4.60-4.70(1H，m)，6.97(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(3H，m)，7.69(1H，dd)，8.13(1H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，s)，9.31(2H，br)，9.50(2H，br)，9.00-10.00(2H，br)發(fā)明例663-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[(2-氨基乙基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.00-4.40(7H，m)，6.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，dd，J＝9.0and1.0Hz)，8.20(1H，d，J＝9.0Hz)，8.32(1H，s)，8.10-8.60(3H，br)，9.24(2H，br)，9.46(2H，br)發(fā)明例673-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[2-(1-吡咯啉-2-基)氨基乙氧基]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.30(2H，m)，2.60-3.00(2H，m)，3.00-4.30(9H，m)，6.90(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.50and1.00Hz)，5.11(1H，d，J＝8.50Hz)，8.25(1H，s)，9.28(2H，br)，9.48(2H，br)，10.00(1H，br)，10.19(1H，br)發(fā)明例683-(5-脒基-2-吲引哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.35(2H，m)，4.00-4.30(1H，m)，5.00-5.30(1H，br)，6.37(1H，s)，7.00(2H，d)，7.40(2H，d)，7.60(2H，d)，8.10(1H，s)，11.60(1H，s)發(fā)明例693-(6-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20(2H，m)，3.40(4H，m)，5.16(1H，br)，6.36(1H，s)，7.00(2H，d)，7.27(2H，d)，7.36-7.96(3H，m)，9.20-9.50(6H，m)，11.80(1H，s)發(fā)明例703-(5-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3R)-四氫-3-呋喃基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ5.00(1H，br)，6.28(1H，s)，6.82(2H，d)，7.30(2H，d)，7.58(2H，s)，8.00(1H，s)，9.10(4H)，11.8(1H，s)發(fā)明例713-(5-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-四氫-3-呋喃基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ5.10(1H，br)，6.27(1H，s)，6.82(2H，d)，7.29(2H，d)，7.58(2H，s)，8.00(1H，s)，9.12(4H)，11.8(1H，s)發(fā)明例723-(5-脒基-1-甲基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.25(2H，m)，3.73(3H，s)，5.00-5.20(1H，br)，6.40(1H，s)，6.95(2H，d)，7.40(2H，d)，7.62(2H，s)，8.10(1H，s)，9.00-9.80(6H，br)發(fā)明例733-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(3H，t)，1.95-2.30(2H，m)，5.10(1H，m)，6.37(1H，s)，6.92(2H，d)，7.30-7.70(4H，m)，8.10(1H，s)，9.30-9.90(6H，br)發(fā)明例743-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)-2-[4-[((3R)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(3H，t)，2.00-4.50(11H)，5.11(1H，br)，6.38(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.70(4H，m)，8.17(1H，s)，9.07(2H，br)，9.34(2H，br)，9.30-10.00(2H，br)發(fā)明例753-(6-脒基-1-(2-氯乙基)-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-5.00(13H)，5.13(1H，br)，6.42(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50-7.70(2H，m)，8.22(1H，s)，9.13(2H，br)，9.39(2H，br)，9.50-10.00(2H，br)發(fā)明例763-(6-脒基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-4.00(16H，m)，5.10(1H，m)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.70(5H，m)，9.18(2H，br)，9.34(2H，br)，9.50-10.00(2H，br)發(fā)明例773-(5-脒基-2-苯并咪唑基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.28(2H，br)，3.00-4.80(7H，m)，5.00-5.20(1H，br)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.34(2H，d，J＝9.0Hz)，7.91(2H，s)，8.28(1H，s)，9.36(2H，br)，9.61(2H，br)，9.40-10.10(2H，br)發(fā)明例783-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3R)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.20(2H，m)，3.00-4.20(7H，m)，5.10(1H，br)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.33(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50-8.20(5H，m)，8.43(1H，s)，9.39(2H，br)，9.60(2H，br)，9.50-10.00(2H，br)發(fā)明例793-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(4-哌啶基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.20(4H，m)，2.80-4.10(7H，m)，4.50-4.80(1H，m)，6.95(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.60-8.50(6H，m)，9.35(2H，br)，9.57(2H，br)，9.10-9.80(2H，br)發(fā)明例803-(6-脒基-1-羧甲基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.30(2H，m)，2.80-3.80(6H，m)，3.90-4.25(1H，t)，5.00-5.50(3H，br)，6.41(1H，s)，7.00(2H，d)，7.42(2H，d)，7.60-7.90(2H，m)，8.30(1H，s)，發(fā)明例816-脒基-2-[3-羥基-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙基]-1-吲哚基乙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.20(2H，m)，4.90-5.15(3H，m)，6.20(1H，s)，6.90(2H，d)，7.25(2H，d)，7.57(2H，m)，8.20(1H，s)，9.20-9.90(6H，br)發(fā)明例826-脒基-2-[2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙基]-1-吲哚基乙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)S1.90-2.30(2H，m)，3.10-3.50(4H，m)，4.80-5.30(3H，br)，6.42(1H，s)，6.90(2H，d)，7.25(2H，d)，7.60(3H，m)，8.25(1H，s)，9.20-10.00(6H，br)發(fā)明例833-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-[4-[((2R)-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物4.34g2-[4-[((2R)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基丙酸乙酯溶解在150ml乙醇中，在冰冷卻及攪拌過程中，將氯化氫鼓泡入如此制備的溶液中達到飽和水平。該飽和溶液在室溫靜置18小時。在減壓下蒸餾除去溶劑后，如此所得的殘余物溶解在100ml含13％(W/V)氨的乙醇溶液中，如此所得溶液靜置24小時，在蒸掉溶劑后，所得殘余物經(jīng)受柱色譜法，在該方法中使用由高孔隙聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物DiaionHP-20)裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑。匯集的所需的液分并經(jīng)受逆相高效液體色譜法，在該方法中使用由十八烷基鍵合的硅膠裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑。然后匯集所需的洗脫液分，并與稀鹽酸混合，再濃縮至干涸，以此方法獲得1.0g以淺黃色固體形式存在的標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15(6H，t，J＝7.0Hz)，2.0(4H，br)，3.00-4.00(3H)，3.95(2H)，4.2(4H)，7.00(2H，d)，7.16(1H)，7.31(2H，d)，7.70(1H，dd)，8.10(1H，d)，8.26(1H，d)，9.20-9.60(5H)，9.9(1H)發(fā)明例843-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[(2-咪唑啉-2-基)甲氧基]苯基]丙酸二鹽酸化物1.6g3-[5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-[4-[(2-咪唑啉-2-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯溶解在100ml乙醇中，在冰冷卻及攪拌過程中，將氯化氫鼓泡入如此制備的溶液中達到飽和水平。該飽和溶液在5℃靜置18小時。在減壓下蒸餾除去溶劑后，如此所得的殘余物溶解在100ml含13％(W/V)氨的乙醇溶液中，所得溶液在室溫靜置24小時，然后蒸掉溶劑，得到3-[5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-[4-[(2-咪唑啉-2-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物。此所得的酯化合物溶解在50ml5N的鹽酸中，并將該溶液在加熱下回流1小時，在蒸餾除去溶劑后，所得殘余物經(jīng)受柱色譜法，在該方法中使用由高孔隙聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物DiaionHP-20)填充的柱體，并用水/乙腈混合物作為洗脫溶劑。如此匯集的所需的液分經(jīng)受逆相高效液體色譜法，在該方法中使用由十八烷基鍵合的硅膠裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑。然后，匯集如此洗脫的所需的洗脫液分，與稀鹽酸混合，并濃縮至干涸，以此方法獲得200mg以淺黃色固體形式存在的標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.35(1H，dd)，3.65(1H，dd)，3.89(4H，s)，3.99(1H，t)，5.07(2H，s)，6.98(2H，d)，7.32(1H，s)，7.37(2H，d)，7.66(1H，d)，8.12(1H，d)，8.21(1H，s)，9.10(2H)，9.39(2H)，10.38(2H)下面發(fā)明例85和86的化合物根據(jù)發(fā)明例82的方法制備。發(fā)明例853-[5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)硫代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.5-4.5(10H，m)，6.95(2H，d)，7.32(1H，s)，7.40(2H，d)，7.71(1H，d)，8.13(1H，d)，8.28(1H，s)，9.3(2H，br)，9.5(2H，br)，9.8(2H，br)發(fā)明例863-[5-脒基-2-苯并噻吩基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.08(2H，br)，3.00-4.25(7H)，5.10(1H，br)，6.95(2H，d)，7.34(2H，d)，7.82(1H，dd)，8.29(1H，d)，8.41(1H，d)，9.20-9.60(6H)FABMS(m/z)411(M++1)發(fā)明例872-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-脒基-2-苯并呋喃基]丙酸二鹽酸化物1.1g3-(5-脒基-2-苯并噻吩基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物溶解在20ml水中。在冰冷卻及攪拌過程中，將1.4g乙酰基亞氨酸乙酯鹽酸化物被逐漸添加到如此制備的溶液中，同時調(diào)整溶液的pH值到8.5(用1N氫氧化鈉水溶液)。所得的混合在冰冷卻的同時攪拌15分鐘，然后用稀鹽酸調(diào)整到pH值為2.0。將所得的反應(yīng)溶液濃縮至干后，如此獲得的殘余物經(jīng)受逆相高效液體色譜法，在該方法中使用由十八烷鍵合的硅膠裝填的柱，并使用水/乙腈混合物作為洗脫溶劑。然后，匯集所需的洗脫液分，再與稀鹽酸混合，并濃縮至干涸。以此方法，獲得780mg固體形式的標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.40(5H，m)，2.90-4.30(7H，br)，4.96(1H，br)，6.73(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(2H，s)，8.10(1H，s)，8.50-8.80(1H，br)，9.33(2H，br)，9.46(3H，br)下面發(fā)明例88至91的化合物根據(jù)發(fā)明例87的方法制備。發(fā)明例882-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.50(5H，m)，3.10-4.20(7H，m)，4.96(1H，br)，6.93(2H，d，J＝7.9Hz)，7.29(1H，s)，7.34(2H，d，J＝7.9Hz)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，s)，8.50-9.30(1H，br)，9.37(2H，br)，9.54(2H，br)發(fā)明例892-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-脒基-2-苯并噻唑基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00(2H，br)，2.26(1.5H)，2.30(1.5H)，3.00-4.25(7H)，5.17(1H，br)，6.99(2H，d)，7.31(2H，d)，7.88(1H，d)，8.25(1H，d)，8.44(1H，d)，8.50(1H)，9.33(2H，br)，9.55(2H，br)發(fā)明例902-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMS0-d6)δ1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，2.15-2.40(2H，m)，2.28(1.5H)，2.31(1.5H)，3.15(1H，dd)，3.40-4.05(5H)，4.10(1H，t)，4.28(2H，m)，5.16(0.5H，br)，5.22(0.5H，br)，6.40(1H，s)，6.97(2H，dd)，7.40(2H)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，8.13(1H，s)，8.50(0.5H，s)，8.59(0.5H，s)，8.98(2H，s)，9.32(2H，s)，9.25-9.35(1H)發(fā)明例912-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.40(5H，m)，2.90-4.10(7H，m)，5.15(1H，br)，6.93(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50-8.40(6H，m)，8.50-8.70(1H)，9.30(3H，br)，9.55(2H，br)發(fā)明例922-[4-[((2R)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基]丙酸二鹽酸化物1.0g3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-[4-[((2R)-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物溶解在20ml乙醇中，接著添加0.42g乙?；鶃啺彼嵋阴}酸化物。在冰冷卻及攪拌過程中，0.51g三乙基胺添加到如此制得的溶液中，所得的混合物加熱到室溫并攪拌18小時，此后，蒸掉溶劑，以得到2-[4-[((2R)-1-亞氨代乙?；?2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-2-乙氧基羰基-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基]丙酸二鹽酸化物。如此所得的酯化合物溶解在50ml5N的鹽酸中，并在加熱下回流60分鐘。在蒸掉溶劑后，所得的殘余物經(jīng)受柱色譜法，在該方法中使用由高孔隙聚合型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物DiaionHP-20)填充的柱體，并用水/乙腈混合物作為洗脫溶劑。匯集并濃縮所需的液分，所得殘余物經(jīng)受逆相高效液體色譜法，在該方法中使用由十八烷基鍵合的硅膠裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑。然后，匯集所需的洗脫液分，再與稀鹽酸混合，并濃縮至干涸，以此方法獲得360mg以淺黃色固體形式存在的標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00(4H，br)，2.24-2.43(3H)，3.00-4.00(5H)，4.00(2H)，4.50(1H，br)，6.90(2H，d)，7.30(3H)，7.70(1H，d)，8.10(1H，d)，8.23(1H，s)，9.20-9.60(5H，m)發(fā)明例933-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-1-亞氨芐基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物1.0g3-[5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物溶解在15ml乙醇中，將733mg苯亞氨酸乙酯鹽酸化物添加到該溶液中，苯亞氨酸乙酯鹽酸化物可由苯基氰在氯化氫存在下與乙醇反應(yīng)而制得。631mg三乙基胺在冰冷卻攪拌過程中加到如此制備的溶液中，該混合物加熱至室溫，攪拌18小時。然后蒸掉溶劑而得到3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-1-亞氨芐基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物。如此得到的酯化合物溶解在60ml的3N鹽酸中，并加熱回流30分鐘。在蒸餾除去溶劑后，所得殘余物經(jīng)受柱色譜法，在該方法中使用由高孔隙聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物DiaionHP-20)填充的柱體，并用水/乙腈混合物作為洗脫溶劑。匯集所需的液分并濃縮，所得的殘余物經(jīng)受逆相高效液體色譜法，在該方法中使用由十八烷基鍵合的硅膠裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑。然后，匯集所需的洗脫液分，與稀鹽酸混合，并濃縮至干涸，以此方法獲得350mg的標題化合物(以淺黃色固體形式存在)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.80(2H，m)，3.00-3.30(7H，m)，4.04(0.5H，br)，4.30(0.5H，br)，6.80-7.90(11H，m)，8.12(1H，d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，s)，9.20-9.70(6H，m)下面發(fā)明例94至100的化合物根據(jù)發(fā)明例93的方法制備。發(fā)明例943-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-1-亞氨正己基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80-0.95(3H，m)，1.20-1.40(4H，m)，1.45-1.70(2H，m)，2.15-2.40(2H，m)，2.45-2.60(2H，m)，3.25-3.90(6H，m)，3.96(1H，t，J＝7.5Hz)，6.85-7.00(2H，m)，7.25-7.40(3H，m)，7.69(1H，dd，J＝8.3and1.5Hz)，8.11(1H，d，J＝8.3Hz)，8.25(1H，s)，8.58(0.5H，s)，8.66(0.5H，s)，9.20-9.30(3H，br)，9.47(2H，br)發(fā)明例953-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-1-環(huán)丙烷亞氨代甲酰-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90-1.30(3H，m)，1.80-4.10(10H，m)，5.10-5.30(1H，m)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，d，J＝7.4Hz)，8.14(1H，d，J＝7.4Hz)，8.29(1H，s)，8.40-8.70(2H，m)，9.36(2H，br)，9.52(2H，br)發(fā)明例962-[4-[((2S)-1-亞氨代乙?；?2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05(4H，br)，2.25-2.43(3H)，3.00-4.50(8H)，6.95(2H)，7.30(3H)，7.70(1H，d)，8.10(1H，d)，8.25(1H，s)，8.60(1H，s)，9.20-9.60(5H，m)發(fā)明例972-[4-[(1-亞氨代乙?；?4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-2.10(4H，m)，2.32(3H，s)，3.20-4.00(7H，m)，4.60-4.70(1H，m)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(3H，m)，7.69(1H，d，J＝8.3Hz)，8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，8.26(1H，s)，8.95(1H，s)，9.32(2H，br)，9.52(2H，br)發(fā)明例982-[4-[((2S)-1-亞氨代乙?；?4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.73-2.10(4H，m)，2.31(3H，s)，3.10(1H，m)，3.30-3.80(5H)，4.05(1H，t)，4.30(2H，m)，4.70(1H，br)，6.38(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，8.14(1H，s)，8.86(1H，br)，9.15-9.50(5H，m)發(fā)明例993-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代丁基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.60-4.00(16H)，5.00(1H，br)，6.79(2H，d，J＝8.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30-8.10(5H，m)，8.34(1H，s)，8.30(1H，s)，8.40-8.70(1H)，9.00-10.00(5H)發(fā)明例1003-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-1-亞氨芐基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-4.10(9H)，4.90(0.5H，br)，5.20(0.5H，br)，6.70-8.10(14H，m)，8.32(1H，s)，9.10-9.50(4H)發(fā)明例1013-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-1-(N-甲基-亞氨代乙?；?-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物2.0g3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物溶解在由10ml水和10ml乙腈組成的溶劑混合物中，隨著攪拌，將20g(N-甲基)乙?；鶃啺彼嵋阴}酸化物(根據(jù)公開于《有機化學(xué)雜志》第33卷、第1679-1681頁，1968年的方法制備)逐漸加入如此制備的溶液中，同時用2N的氫氧化鈉水溶液保持溶液的pH值在8.5。在蒸除去溶劑后，所得的殘余物用二氯甲烷洗滌，然后經(jīng)受柱色譜法，在該方法中使用由高孔隙聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物DiaionHP-20)填充的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑，由此達到脫鹽。匯集的所需液分后使之經(jīng)受逆相高效液體色譜柱法(使用由十八烷基鍵合的硅膠填充的柱)。然后，匯集洗提出的所需液份，并使其通過Cl型強堿離子交換樹脂(DiaionSA-10，NipponRensuiCo.，Ltd.)濃縮至干。以此方法，370mg標題化合物以固體形式獲得。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.44(2H，m)，2.30(1.5H)，2.33(1.5H)，2.98(3H)，3.06-4.20(7H，m)，5.00-5.40(1H，br)，6.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.72(1H，d，J＝9.0Hz)，8.06(1H，d，J＝9.0Hz)，8.28(1H，s)，8.8-9.20(1H，br)，9.23(2H，br)，9.50(2H，br)發(fā)明例1023-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((2R)-2-氨基-1-丁基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物在300ml四氫呋喃中溶解1.1g3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-(4-羥基苯基)丙酸乙酯，1.24g(2R)-2-叔丁氧基羰基-氨基-1-丁醇和1.72g三苯基膦。如此制備的溶液與1.14g偶氮二羧酸二乙酯混合，并在室溫攪拌18小時。所得溶液進一步與0.83g(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-丁醇、1.2g三苯基膦和0.76g偶氮二羧酸二乙酯混合，并在室溫攪拌該混合物18小時。在將如此制備的反應(yīng)溶液濃縮至干涸后，所得殘余物通過硅膠柱色譜法而純化，在該方法中使用甲苯/醋酸乙酯混合物作展開溶劑，由此得到660mg2-[4-[((2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-丁基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯(以無色油狀形式存在)。然后，上述所得的660mg2-[4-[((2R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-1-丁基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸乙酯以描述于發(fā)明例50中相同的方式處理及純化得78mg固體標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.04(3H，t)，1.70(2H)，3.0-4.2(6H)，6.71(1H，s)，6.99(2H，d)，7.27(2H，d)，7.72(2H，s)，8.07(1H，s)，8.3(3H，br)，9.34-9.40(4H)發(fā)明例1033-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((2S)-2-氨基-1-丁基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物除了以(2S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-1-丁醇代替(2R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-1-丁醇外，重復(fù)發(fā)明例102的方法，制得620mg固體形式的標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.04(3H，t)，1.70(2H)，3.0-4.2(6H)，6.68(1H，s)，6.96(2H，d)，7.24(2H，d)，7.70(2H，s)，8.05(1H，s)，8.4(3H，br)，9.40(4H，br)發(fā)明例1043-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-4-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丁酸二鹽酸化物將1ml亞硫酰氯滴入到50ml乙醇中，隨著在室溫攪拌，將1.0g4-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丁酸二鹽酸化物加入該溶液，接著加熱回流1小時。在冷卻和接著通過蒸餾除去溶劑后，如此制備的反應(yīng)溶液通過在減壓下徹底干燥，以獲得4-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丁酸乙酯二鹽酸化物。如此獲得的酯化合物溶解在20ml四氫呋喃中，在冰冷卻和攪拌過程中，如此制備的溶液與三乙基胺混合，再與360mg乙?；鶃啺彼嵋阴}酸化物混合，所得混合物攪拌1小時。在蒸發(fā)掉溶劑后，所得殘余物經(jīng)受柱色譜法，在該方法中使用由高孔隙的聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物DiaionHP-20)填充的柱體，并用水/乙腈混合物作為洗脫溶劑。匯集所需的液分被匯集，并濃縮至干涸，所得的殘留物溶解在50ml2N的鹽酸中，加熱回流1小時。在蒸發(fā)除掉溶劑后，所得殘余物經(jīng)受柱色譜法，在該方法中使用由高孔隙的聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物DiaionHP-20)填充的柱體，并用水/乙腈混合物作為洗脫溶劑。匯集所需的液分，并經(jīng)受逆相高性能液體色譜法，在該方法中使用十八烷基鍵合的硅膠裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑。此后，匯集所需液分，并與稀鹽酸混合，然后濃縮至干涸。以此方法獲得850mg以固體形式的標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.0-2.45(2H，m)，2.32(3H，d)，2.5-2.9(2H，m)，3.1-4.0(7H，m)，5.1-5.35(1H，m)，6.92(2H，d)，7.30(2H，d)，7.8(1H，d)，8.20(1H，d)，8.37(1H，s)，8.6-8.9(1H，m)，9.30-9.80(5H)FABMS(m/z)465發(fā)明例1052-[4-[((3S)-1-(亞氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基]丙酸二鹽酸化物該化合物根據(jù)發(fā)明例104的方法制備。(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(3H，t)，2.37(3H)，4.10-4.40(1H，m)，6.42(1H，s)，7.00(2H，d)，7.45(2H，d)，7.60(2H，m)，8.30(1H，s)，8.70(1H，br)，9.25-9.80(5H)發(fā)明例1063-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二鹽酸化物2.0g3-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸乙酯溶解在100ml乙醇中，隨著冰冷卻及攪拌，將氯化氫鼓泡入如此制備的溶液中達到飽和水平。所得溶液在室溫靜置18小時。在蒸餾掉溶劑后，如此所得的殘余物溶解在100ml含13％(W/N)氨的乙醇溶液中，并靜置該溶液18小時。然后蒸掉溶劑后，所得殘余物經(jīng)受柱色譜法，在該方法中使用由高孔隙聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物DiaionHP-20)填充的柱體，并用水/乙腈混合物作為洗脫溶劑，由此獲得1.1g2-[5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸乙酯二鹽酸化物。將1.1g如此所得的化合物溶解在15ml乙醇中，所形成的溶液按順序與566mg乙酰基亞氨酸乙酯鹽酸化物及694mg三乙基胺混合，接著在室溫攪拌18小時。在蒸餾除去溶劑后，如此所得的殘余物溶解在50ml2N鹽酸中，然后加熱回流30分鐘。在冷卻并接著蒸餾掉溶劑之后，所得殘余物經(jīng)受柱色譜法，在該方法中使用由高孔隙聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物DiaionHP-20)填充的柱體，并用水/乙腈混合物作為洗脫溶劑。如此匯集的所需的液分經(jīng)受逆相高效液體色譜法，在該方法中使用由十八烷基鍵合的硅膠裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑。此后，匯集如此洗脫的所需的液分，再與稀鹽酸混合，并濃縮至干涸，以此方法獲得490mg以固體形式的標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.1-2.4(2H，m)，2.22(1.5H)，2.29(1.5H)，3.08(1H，dd，J＝13.7and7.8Hz)，3.30-4.00(5H，m)，4.36(1H)，5.00-5.20(1H)，6.80-6.90(2H，m)，7.15-7.25(2H，m)，7.44(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.3Hz)，8.15(1H，d，J＝8.3Hz)，8.32(1H，s)，8.58(0.5H)，8.66(0.5H)，9.32(2H，br)，9.38(0.5H)，9.45(0.5H)，9.50(2H，br)下面發(fā)明例107至110的化合物根據(jù)發(fā)明例106的方法制備。發(fā)明例1072-[4-[((3S)-1-(亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.40(5H，m)，2.90-4.10(7H，m)，5.20(1H，br)，6.93(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.56(1H，d)，7.70-8.20(4H，m)，8.45(1H，s)，8.50-8.80(1H)，9.45(3H，br)，9.63(2H，br)發(fā)明例1082-[4-[(1-亞氨代乙酰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-2.10(4H，m)，2.31(3H，s)，3.00-4.20(7H，m)，4.60-4.80(1H，m)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.31(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50-8.50(6H，m)，8.93(1H)，9.45(3H，br)，9.62(2H，br)發(fā)明例1093-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(1-(亞氨代丁基-4-哌啶基)氧代]苯基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMS0-d6)δ0.96(3H，t，J＝7.0Hz)，1.57(2H，m)，1.71(2H，br)，2.03(2H，br)，2.52(2H，t)，3.18(1H，m)，3.40-3.90(5H)，4.00(1H，t)，4.68(1H，br)，6.96(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.60-8.40(6H，m)，8.86(1H)，9.32(3H，br)，9.58(2H，br)發(fā)明例1102-[4-[((2R，4S)-1-亞氨代乙?；?2-甲基-4-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基]丙酸二鹽酸化物(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(3H，m)，2.27(1.5H，s)，2.37(1.5H，s)，5.10-5.50(1H，br)，7.00(2H，d)，7.10-8.70(6H，m)，9.10-9.60(6H，br)發(fā)明例1113-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((2S)-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸二鹽酸化物a)3.2g2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩2-基)丙酸乙酯溶解在50ml乙醇和50ml二氯甲烷的溶劑混合物中，在冰冷卻及攪拌過程中，氯化氫被鼓泡入該溶液中，直至達到飽和水平。如此制備的反應(yīng)混合物在5℃靜置48小時。在蒸餾掉溶劑后，如此所得的殘余物溶解在100ml含13％(W/V)氨的乙醇溶液中，將該溶液保持在室溫24小時。以后，通過蒸餾除去溶劑，以獲得3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((2S)-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯鹽酸化物。如此所得的酯化合物溶解在30ml四氫呋喃和30ml水的溶劑混合物中。將1.6g2-叔-丁氧基羰基亞氨基-2-苯基乙腈和2ml1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯加到該所得的混合物中。在室溫攪拌24小時后，所得反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取并干燥，在蒸餾除去溶劑后，所得殘余物通過硅膠柱色譜法(使用氯仿/甲醇混合物作洗脫劑)而純化，由此所得2.4g3-[5-(N-叔-丁氧基羰基)氨基亞氨基甲基苯并[b]噻吩-2-基]2-[4-[((2S)-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(固體)1H-NMR(CDC13)δ1.18(3H，t)，1.58(9H，s)，1.80-2.50(4H，m)，3.28(1H，dd)，3.70(1H，dd)，3.80-4.50(6H，m)b)2.4g在上述步驟a)中獲得的3-(N-叔丁氧基羰基)氨基亞氨基甲基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((2S)-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯溶解在30ml四氫呋喃中，如此制備的溶液與溶解200mg氫氧化鈉于5ml水中所形成的水溶液混合，將該混合物攪拌72小時。在蒸餾除去溶劑后，如此所得的殘余物溶解在10ml濃鹽酸中，并將該溶液在室溫攪拌1小時。在蒸餾掉溶劑后，所得殘余物經(jīng)受柱色譜法，在該方法中使用由高孔隙聚合物型的合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物DiaionHP-20)填充的柱，并用水/乙腈混合物作為洗脫溶劑，匯集如此洗脫的所需的液分，再與稀鹽酸混合，并濃縮至干涸，以此方法獲得1.1g的標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.30(4H，m)，6.90(2H，d)，7.29(2H，d)，7.30(1H，s)FABMS(m/z)438(M++1)發(fā)明例112[2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]氧乙酸二鹽酸化物1.6g的[5-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]-2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯基]氧乙酸甲酯溶解在100ml的乙醇中，隨著冰冷卻及攪拌，將氯化氫鼓泡入所制備的溶液中至飽和程度。將如此處理的溶液加熱至室溫，并在此溫度保持18小時，在蒸餾掉溶劑后，如此獲得的殘余物溶解在20ml乙醇中，并將該溶液在攪拌的同時滴加到5N的氫氧化鈉水溶液中。攪拌10分鐘后，所得反應(yīng)溶液用氯化鈉飽和，并用氯仿萃取三次(按順質(zhì)序200ml、100ml、和100ml)然后用碳酸鉀/硫酸鎂混合物干燥，在蒸餾掉溶劑后，如此所得殘余物溶解在50ml乙醇中。將所得的溶液與1.0g氯化銨混合，然后與200ml含12％氨的乙醇溶液混合，并攪拌該混合物96小時，在蒸餾掉溶劑后，如此獲得的殘余物經(jīng)受逆相高效液體色譜法，在該方法中使用由十八烷基鍵合的硅膠裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑。此后，匯集如此洗脫的所需的液分，并與稀鹽酸混合，然后濃縮至干涸。以此方法，獲得0.7g粉狀標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.32(2H，br)，2.80-3.60(8H，br)，4.75(2H，s)，5.10(1H，br)，6.48(1H，d，J＝8.8Hz)，6.51(1H，s)，6.76(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.74(2H，s)，8.10(1H，s)，9.27(2H，br)，9.42(2H，br)，9.00-10.20(2H，br)發(fā)明例113[2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]氧乙酸二鹽酸化物0.65g的[2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]氧乙酸二鹽酸化物被溶解在50ml乙醇中，將0.2ml亞硫酰氯添加到上述冰冷卻的溶液中，將所得混合物在室溫攪拌18小時。此后，將得到的反應(yīng)溶液濃縮至干涸，在水中溶解一次，然后再濃縮至干涸，以此方法獲得0.65g固體形式的標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(3H，t)，2.11(2H，br)，3.30(4H，br)，4.20(2H，q)，4.84(2H，s)，5.08(1H，br)，6.53(2H，s)，6.75(1H，s)，7.10(1H，d)，7.72(2H，s)，8.07(1H，s)，9.18(2H)，9.38(2H)，9.66(2H，br)試驗例1水溶性測量將定量的水加到不同量的各試樣中，將此混合物在攪拌機上于25℃攪拌10分鐘，結(jié)果列于表1中。表1*1DABE，1，2-雙(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙烷這樣，本發(fā)明的化合物比現(xiàn)有技術(shù)的化合物明顯地更容易溶于水。試驗例2抗凝血活性的測量用離心機由人血制造血漿試樣。將100μl血漿制品添加到100μl含或不含試驗化合物的生理鹽水溶液中，將混合物在37℃靜置2分鐘，把預(yù)先在37℃恒溫的100μl0.02M氯化鈣溶液添加到該混合物中，然后用CLOTEC(SankoJunyakuCo.，Ltd.)測量凝固時間。未加入試驗化合物而測量出的凝固時間作為對照，二倍于對照的凝固時間的試驗化合物的濃度(此后以“CT2”表示)被計作抗凝血活性指數(shù)。典型例子的結(jié)果顯示于表2中。試驗例3活化的凝血因子X(FXa)抑制活性的測量180μl含試驗化合物的生理鹽水與200μl的Tris-HCl緩沖液(pH8.4)和100μl1mMS-2222(KabivitrumAB)的水溶液混合，該混合物在37℃培育。20μl含0.6單位/ml的人FXa的Tris-HCl緩沖鹽水被添加到該混合物中。在此溫度培育15分鐘后，通過添加100μl160％乙酸停止反應(yīng)，并測量反應(yīng)混合物的吸收率。未添加試驗化合物的反應(yīng)混合物用作空白，而另外一個在添加FXa之前加入60％乙酸的反應(yīng)混合物用作對照，每種試驗化合物的能抑制50％FXa活性的濃度(此后用“IC50”表示)被計作Fxa抑制活性指數(shù)，典型例子的結(jié)果顯示于表2中。試驗例4凝血酶抑制活性的測量含6mg/ml血纖維蛋白原(類型1，DaiichiPureChemicalsCo.，Ltd.)的100μlTris-HCl的緩沖鹽水(pH7.45)(TBS)與100μl生理鹽水溶液混合。在37℃將100μl含不同量凝血酶(用于局部施用SankyoCo.，Ltd.)的Tris-HCl緩沖鹽水(pH7.45)加到上述制備的混合物中，以便用CLOTEC(SankoJunyakuCo.，Ltd.)測量凝固時間，并制出校準曲線。使用添加了每種化合物的100μl生理鹽水溶液測量凝固時間，由此獲得每種試驗化合物的抑制率(％)。根據(jù)抑制百分比計算抑制50％凝血酶活性的每種化合物濃度(此后用“IC50”表示)，該化合物的濃度被定作抗凝血酶活性指數(shù)。典型例子的結(jié)果顯示于表2中。表2從表2所示的結(jié)果可明顯看出，與已知作為抗凝血劑的DABE相比，本發(fā)明的每種化合物通過它的特有的抗Fxa性顯示了很強的抗凝血活性。試驗例5口服抗凝血活性的測量在麻醉情況下，給每個雄STDWistar大鼠分別口服每種試驗化合物的水溶液，劑量為每公斤體重10ml。定期收集血液樣品，并由樣品獲得血漿制品，以測量活化部分促凝血酶原激酶時間(APTT)。以同樣方式，服用純水測量APTT，并用作對照例。計算該試驗例/對照例的APTT比率，并用作抗凝血活性指數(shù)。典型例子的結(jié)果顯示于表3。表3<p>如表3所示，口服每種本發(fā)明的化合物可明顯觀察到血漿凝固時間的延長效果。試驗例6給大鼠一次口服的毒性試驗將發(fā)明例45的化合物溶解在蒸餾水中，以每公斤體重2000mg的劑量給二只六周大的每只雄性SLcSD大鼠口服，在14天的觀察中未發(fā)現(xiàn)致命情況。試驗例7給大鼠重復(fù)口服的毒性試驗將本發(fā)明化合物的每一種溶解在蒸餾水中，給五只五周大的雄SLcSD大鼠按每只每公斤體重800mg的口服量服用，一天口服一次，重復(fù)10天以觀察死亡率。結(jié)果顯示于表4中。表4化合物口服的各個數(shù)致命情況發(fā)明例19的化合物50發(fā)明例25的化合物50發(fā)明例45的化合物50發(fā)明例69的化合物50發(fā)明例88的化合物50</table></tables>試驗例8以動靜脈分路模式通過給大鼠口服施用的抗血栓形成效果通過稍微改進的公開于ThrombosisResearch，第54卷，第399-410頁(1989年)的方法測量口服本發(fā)明化合物的抗血栓形成效果。將預(yù)定量的試驗化合物溶解在純水中，并給雄STDWistar大鼠口服，在服用后將鼠麻醉15分鐘。將動脈夾鉗夾到如此麻醉的老鼠最靠近頸動脈處，以停止血液循環(huán)，把用生理鹽水填充的分路器的一端插入并固定，同時分路的另一端插入頸靜脈并固定。在這個例子中，分路器是這樣制備的，使銅線(0.17mm直徑及20cm長)處于聚乙烯管(HibikiNo.5；5/3mm外徑及21cm長)中，并用3mm硅氧烷管將管子的每一端與一聚乙烯管(HibikiNo.3，1mm外徑及3cm長)連接起來。在服用30分鐘后，除去動脈夾鉗，以便讓血液流入分路器。血液循環(huán)7分鐘后，將銅線與形成的血栓一起拉出，用10ml生理鹽水洗滌。此后，形成在銅線上的血栓量根據(jù)公開于JournalofBiologicalChemistry第193卷，第265-275頁(1951年)的方法作為蛋白質(zhì)測定。作為對照例。以水代替試驗的化合物服用，以計算服用化合物后的血栓形成抑制率。結(jié)果于表5中。表5<tablesid="table5"num="005"><tablewidth="769">化合物劑量(mg/kg)形成的血栓(μg)血栓形成抑制(％)水-890±102-例45的化合物10585±85*13430356±51*160</table></tables>平均值±標準誤差(n＝6)*1P＜0.05(每個對照例)如表5所示，口服觀察到了有效的血栓形成抑制效果。盡管本發(fā)明已通過詳細說明及其實施例進行了描述，很明顯本領(lǐng)域的熟練人員在不脫離本發(fā)明的精神及范圍的情況下，可以做出多種改變和改進。權(quán)利要求1.一種制備以下述式(1e)表示的化合物或其鹽的方法式中R1是氫原子；R2是氫原子或C1-C6烷基；R3是氫原子；R4是氫原子；n是0-4的一個整數(shù)；A2是具有1-4個碳原子的亞烷基，該亞烷基被羧基或羧基-C1-C6烷基取代；X是上個單鍵、氧原子或硫原子；Y2是吡咯烷基或哌啶基，該基團被一個基團取代，其中R6和R7(各自是氫原子或C1-C6烷基，而用式表示的基團是苯并呋喃基或苯并噻吩基，該方法包括使以下所示的式(3)化合物式中R1是氫原子；R2是氫原子或C1-C6烷基；R3是氫原子；R4是氫原子；n是0至4的一個整數(shù)；A是具有1至4個碳原子的亞烷基，該亞烷基被C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷氧基-羰基-C1-C6烷基取代；X是一個單鍵、氧原子或硫原子，Y是吡咯烷基或哌啶基，該基團被一個叔丁氧羰基取代；而由式代表的基團是苯并呋喃基或苯并噻吩基，在鹵化氫存在下與下式化合物反應(yīng)R5OH式中R5是C1-C6烷基然后將所得到的以下所示的式(4)化合物或其鹽，式中R1，R2，R3，R4，R5，n，A，X和基團的定義如上所述而Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基，與氨反應(yīng)而得到以下所示的式(Ia)化合物或其鹽式中R1，R2，R3，R4，n，A，X和基團的定義如上所述，而Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基，接著進行以下的步驟(a)或步驟(b)步驟(a)包括用一種無機酸、有機酸或苛性堿的水溶液進行水解，并與以下所示的式(5)表示的亞氨酸酯(imidate)化合物反應(yīng)式中R6和R7各自是氫原子或C1-C6烷基而R8是C1-C6烷基以引入一個亞氨(imidoyl)；或步驟(b)包括與以如下的式(5)表示的亞氨酸酯化合物反應(yīng)式中R6，R7和R8的定義如上所述，以引入一個亞氨基，并用一種無機酸、有機酸或苛性堿的水溶液進行水解。2.一種制備以下式(1a)表示的化合物或其鹽的方法式中R1是氫原子；R2是氫原子或C1-C6烷基；R3是氫原子；R4是氫原子；n是0至4的一個整數(shù)；A是具有一至4個碳原子的亞烷基，該亞烷基被C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷氧基-羰基-C1-C6烷基取代；X是一個單鍵、氧原子或硫原子；Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基；而以式表示的基團是苯并呋喃基或苯并噻吩基，該方法包括將如下所示的式(3)化合物式中R1是氫原子；R2是氫原子或C1-C6烷基；R3是氫原子；R4是氫原子；n是0至4的一個整數(shù)；A是具有1至4個碳原子的亞烷基，該亞烷基被C1-C6烷氧基-羰基或C1-C6烷氧基-羰基-C1-C6烷基取代；X是一個單鍵、氧原子或硫原子；Y是吡咯烷基或哌啶基，該該基團被叔丁氧基羰基取代；用式表示的基團是苯并呋喃基或苯并噻吩基，在鹵化氫存在下與下式的化合物進行反應(yīng)R5OH式中R5是C1-C6烷基；然后將所得到的如下所示的式(4)化合物或其鹽式中R1，R2，R3，R4，R5，n，A，X和基團的定義如上所述，而Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基，與氨反應(yīng)而得到式(Ia)的化合物或其鹽。3.一種制備以如下所示的式(Ie)表示的化合物或其鹽的方法式中R1是氫原子；R2是氫原子或C1-C6烷基；R3是氫原子；R4是氫原子；n是0至4的一個整數(shù)；A2是具有1至4個碳原子的亞烷基，該亞烷基被羧基或羧基-C1-C5烷基取代；X是一個單鍵、氧原子或硫原子；Y2是吡咯烷基或哌啶基，該基團被基團取代，其中R6和R7各自是氫原子或C1-C6烷基；而用式表示的基團是苯并呋喃基或苯并噻吩基，該方法包括用一種無機酸，有機酸或苛性堿的水溶液水解以下所示的式(Ia)化合物或其鹽式中R1是氫原子；R2是氫原子或C1-C6烷基；R3是氫原子；R4是氫原子；n是0至4的一個整數(shù)；A是具有1至4個碳原子的亞烷基，該亞烷基被C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷氧基-羰基-C1-C6烷基取代；X是一個單鍵、氧原子或硫原子；Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基；而用式表示的基團是苯并呋喃基或苯并噻吩基，然后使所得到的如下所示的式(Id)化合物或其鹽式中R1是氫原子；R2是氫原子或C1-C6烷基；R3是氫原子；R4是氫原子；n是0至4的一個整數(shù)；A2是具有1至4個碳原子的亞烷基，該亞烷基被羧基或羧基-C1-C6烷基取代；X是一個單鍵、氧原子或硫原子；Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基；而用式表示的基團是苯并呋喃基或苯并噻吩基，與如下所示的式(5)亞氨基酸酯化合物反應(yīng)，式中R6和R7各自是氫原子或C1-C6烷基而R8是C1-C6烷基，以引入一個亞氨基。4.一種制備由以下式(1e)表示的化合物或其鹽的方法式中R1是氫原子；R2是氫原子或C1-C6烷基；R3是氫原子；R4是氫原子；n是0至4的一個整數(shù)；A2是具有1至4個碳原子的亞烷基，該亞烷基被羧基或羧基-C1-C6烷基取代；X是一個單鍵、氧原子或硫原子；Y2是吡咯烷基或哌啶基，該基團被基團，該取代基中R6和R7各自是氫原子或C1-C6烷基；而用式表示的基團是苯并呋喃基或苯并吩基，該方法包括將以下所示的式(Ia)化合物或其鹽式中R1是氫原子；R2是氫原子或C1-C6烷基；R3是氫原子；R4是氫原子；n是0至4的一個整數(shù)；A是具有1至4個碳原子的亞烷基，該亞烷基被C1-C6烷氧基-羰基或C1-C6烷氧基-羰基-C1-C6烷基取代；X是一個單鍵、氧原子或硫原子；Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基；而用式表示的基團是苯并呋喃基或苯并噻吩基，與以下所示的式(5)亞氨酸酯反應(yīng)，式中R6和R7各自是氫原子或C1-C6烷基而R8是C1-C6烷基，以引入一個亞氨基，并用一種無機酸、有機酸或苛性堿的水溶液水解所得到的化合物。5.一種制備以下所示的式(1e)化合物或其鹽的方法式中R1是氫原子；R2是氫原子或C1-C6烷基，R3是氫原子；R4是氫原子；n是0至4的一個整數(shù)；A2是具有1至4個碳原子的亞烷基，該亞烷基被羧基或羧基-C1-C6烷基取代；X是一個單鍵、氧原子或硫原子；Y2是吡咯烷基或哌啶基，該基團被基團取代，其中R6和R7各自是氫原子或C1-C6烷基；而用式表示的基團是苯并呋喃基或苯并噻吩基，該方法包括將以下所示的式(Id)化合物或其鹽式中R1是氫原子；R2是氫原子或C1-C6烷基；R3是氫原子；R4是氫原子；n是0至4的一個整數(shù)；A2是具有1至4個碳原子的亞烷基，該亞烷基被羧基或羧基-C1-C6烷基取代；X是一個單鍵、氧原子或硫原子；Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基；而用式表示的基團是苯并呋喃基或苯并噻吩基，與如下所示的式(5)亞氨基酸酯化合物反應(yīng)，式中R6和R7各自是氫原子或C1-C6烷基而R8是C1-C6烷基，以引入一個亞氨基。6.一種制備由如下式(1d)表示的化合物或其鹽的方法式中R1是氫原子；R2是氫原子或C1-C6烷基；R3是氫原子；R4是氫原子；n是0至4的一個整數(shù)；A2是具有1至4個碳原子的亞烷基，該亞烷基被羧基或羧基-C1-C6烷基取代；X是一個單鍵、氧原子或硫原子；Y1是未被取代的吡咯烷基或哌啶基；而用式表示的基團是苯并呋喃基或苯并噻吩基，該方法包括用一種無機酸、有機酸或苛性堿的水溶液水解以下所示的式(Ia)化合物或其鹽式中R1，R2，R3，R4，n，X，Y1和的定義如上所述而A是具有1至4個碳原子的亞烷基，該亞烷基被C1-C6烷氧基-羰基或C1-C6烷氧基-羰基-C1-C6烷基取代。7.制備2-[4-[(1-乙酰亞氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸或其鹽的方法，該方法包括將2-[4-[(1-叔丁基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸-C1-C6烷酯與C1-C6烷醇和鹽酸的混合物進行反應(yīng)；將反應(yīng)所得到的混合物與氨反應(yīng)；再將反應(yīng)所得的化合物與乙酰亞氨基酸C1-C6烷酯或其鹽反應(yīng)；然后將反應(yīng)所得的化合物與無機酸、有機酸或苛性堿的水溶液反應(yīng)。8.制備(+)-2-[4-[((2S)-1-乙酰亞氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸或其鹽的方法，該方法包括將(+)-2-[4-[((2S)-1-乙酰亞氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸C1-C6烷酯或其鹽與無機酸、有機酸或苛性堿的水溶液反應(yīng)。全文摘要本發(fā)明涉及制備新的以下述通式(I)表示的化合物及其鹽的方法，式中用式II表示苯并呋喃基或苯并噻吩基；R文檔編號A61K31/50GK1168886SQ97110748公開日1997年12月31日申請日期1997年4月16日優(yōu)先權(quán)日1991年10月31日發(fā)明者永原孝恭,金谷直明,稻村和枝,橫山幸夫申請人:第一制藥株式會社