專利名稱：新的紅霉素衍生物、其制備方法及其作為藥物的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的紅霉素衍生物、其制備方法及其作為藥物的應用。
本發(fā)明的主題是式(I)的化合物及其酸加成鹽， 上式中R代表-(CH2)nAr基團，其中n代表3、4、5；Ar代表雜環(huán)基團，并且可任選地被一個或多個如下基團所取代 或者R代表如下基團 Z代表氫原子或酸根。
作為本發(fā)明衍生物與無機酸或有機酸的加成鹽的實例，可列舉出和如下酸生成的加成鹽乙酸、丙酸、三氟乙酸、馬來酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、特別是硬脂酸、乙基琥珀酸或月桂基硫酸。
該雜環(huán)基團可任選地被一個或多個如下基團所取代游離的、成鹽的、酯化的或酰胺化的羧基；羥基；鹵原子；NO2；CN基；線型的、支化的或環(huán)化的烷基；線型的、支化的鏈烯基和鏈炔基；可含有多至12個碳原子并被一個或多個鹵原子所取代的O-烷基、O-鏈烯基、O-鏈炔基、S-烷基、S-鏈烯基、S-鏈炔基、N-烷基、N-鏈烯基及N-鏈炔基； 基團，其中R1和R2可相同或不相同，代表氫原子；含有多至12個碳原子的烷基；碳環(huán)芳基、O-芳基或S-芳基；任選帶有一個或多個雜原子的雜環(huán)芳基、O-芳基或S-芳基；這些基團可任選地被一個或多個上述取代基團和 所取代，其中R3代表含有多至12個碳原子的烷基或被任意取代的碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基。
當雜環(huán)基帶有多個環(huán)(與雜環(huán)相連接或相縮合)，取代基可位于一個和/或另一個雜環(huán)或碳環(huán)上；作為實例，如果雜環(huán)核與一個芳基相連接或相縮合，則這個雜環(huán)核和芳環(huán)核兩者都可以帶有一個或多個取代基。
芳基優(yōu)選苯基或萘基。
--烷基、鏈烯基或鏈炔基優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、癸基、十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
--鹵素優(yōu)選氟、氯或溴。
--被鹵原子取代的烷基優(yōu)選如下基團CHCl2、CHBr2、CHF2、CCl3、CBr3、CF3、CH2CF3、CH2CH2CCl3、CH2CH2CF3。
--羧酸根優(yōu)選乙酸根、丙酸根、丁酸根、異丁酸根、正戊酸根、異戊酸根、叔戊酸根和叔戊酰基。
本發(fā)明的又一主題是式(I)化合物，其中Z代表氫原子和式(I)化合物中的n代表4的化合物。
本發(fā)明的另一主題是其中Ar代表如下可被任選取代的基團的式(I)化合物 以及R代表如下可被任選取代的基團的式(I)化合物 以及Ar代表如下可被任選取代的基團的式(I)化合物 或 或 以及特別地Ar代表可被任選取代的如下基團的式(I)化合物 本發(fā)明的又一個主題是式(I)的一些化合物，其制備方法由下述實驗部分給出。本發(fā)明優(yōu)選的化合物可具體地列出如下--11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-1 2，11-(氧羰基((-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；--11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3H-咪唑并(4，5-b)吡啶-3-基)丁基)亞氨基)紅霉素；
--11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(1H-咪唑并(4，5-b)吡啶-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；--11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧代羧基((-4-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；--11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；--11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(4-氟代苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；--11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(7-甲氧基-4-喹啉基)丁基)亞氨基))紅霉素；--11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-(2-吡啶基)-4-噻唑基)丁基)亞氨基))紅霉素；--11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3-(3-吡啶基)-1H-1、2、4-三唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；特別是如下化合物--11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；通式(I)的產物對革蘭氏陽性(Gram_)細菌如葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌均具有特別好的抗菌活性。
本發(fā)明的化合物因此可以作為藥物治療敏感細菌引起的感染，特別是治療葡萄球菌感染，如葡萄球菌引起的敗血癥、面部或皮膚惡性葡萄球菌感染、化膿性皮炎、腐爛性或化膿性的創(chuàng)傷、疔瘡、炭疽、蜂窩組織炎、丹毒和痤瘡；鏈球菌感染，如原發(fā)急性咽峽炎或流行性感冒后咽峽炎、支氣管炎、肺的化膿性感染；肺炎球菌感染，如急性咽峽炎、耳炎、鼻竇炎、猩紅熱；肺炎球菌感染癥，比如肺炎、支氣管炎；布魯氏桿菌癥、白喉、淋球菌。
本發(fā)明產物同時也對由于如下細菌引起的感染具有活性比如流行性感冒嗜血性桿菌、立克次氏體、肺炎支原體、衣原體、羅馬病原體(Legionella)、尿血漿體、弓形體；或分枝桿菌、單核細胞增多性李司忒氏菌、腦膜炎球菌、彎曲桿菌等類型桿菌引起的疾病。
因此本發(fā)明同樣的主題是作為藥物應用、特別是作為抗菌藥物應用的如上面已定義的式(I)的產物以及它們與無機酸或有機酸的加成鹽。
本發(fā)明的再一個主題是作為藥物應用、特別是作為抗菌藥物應用的前邊已定義的式(I)優(yōu)選的化合物，即實例1、2、3和29-35的產物及其可藥用鹽。
本發(fā)明的再一個主題是含有至少有一種上述定義的藥物作為活性組分的藥物組合物。
這些組合物可以通過口服、直腸、非腸道給藥方式或者通過涂敷于皮膚上或粘膜局部給藥的方式來治療；但優(yōu)選的給藥方式是口服。
這些組合物可以是固體或是液體，它們呈人用藥常用的形式，比如片劑、單劑、糖衣劑、膠囊劑、粒劑、栓劑、注射劑、膏劑、乳劑、凝膠劑；它們都是用常用方式制備。在這些劑形中，可將一種或多種活性組份加到在這些組合物中經常使用的賦形劑中比如滑石粉、阿拉伯膠、乳糖、阿咪酮、硬脂酸鎂、可可豆油、含水載體或非水載體、來源于動物的或植物的精制脂肪、石蠟衍生物、二元醇、各種濕潤劑、分散劑、乳化劑、防腐劑。
這些組合物也可在適當的載體(比如不致熱的滅菌水)中以即溶的粉末形式存在。
根據被治療者的感染程度、引起發(fā)病原因、給藥途徑、所希望用的化合物不同，處方的劑量也不同。比如對于成年人的劑量，采用實施例1和實施例2的化合物，每天需口服50mg至300mg。
本發(fā)明再一個主題是式(I)化合物的制備方法，其特征在于，讓式(II)化合物(其中Z′代表酸根) 與式RNH2(III)化合物(其中R如前面定義)反應，以便制備式(IA)化合物， 式(IA)的R和Z′定義如前述。然后，如果有必要，式(IA)化合物再與2′位羥基官能團的釋放劑反應，和/或必要地與酸反應生成鹽。-式(II)化合物與式(III)化合物在溶劑中進行反應，這些溶劑舉例如丙烯腈、二甲基甲酰胺或四氫呋喃、二甲氧基乙烷或二甲基亞砜。-酯官能團在2′位水解，在甲醇或鹽酸溶液存在下進行。-成鹽反應在酸存在下按照經典方法進行。
式(II)化合物作為初始原料，在歐洲專利申請EP059802中被描述及作為權利要求提出。
式RNH2化合物是一般公知產品，但是為了制備實施例中的產物所具體使用的化合物是新的，同樣是本發(fā)明的主題。它們的制備由下邊給出。
式RNH2(III)化合物可根據J.Med.Chem.(1982)，Vol.25P947和如下文獻描述的方法制備，即Tetrahedron Letters vol.32，n°14，p.1699-1702，(1991)；JOrg.Chem.54(18)4298，301(1989)；J.Org.Chem.28(101)2589 91(1963)或德國專利3406416.；J.Org.Chem.6-895-901(1941)或Synth.Commun17(14)1741-8(1987)。
本發(fā)明特殊主題之一是如上述定義的式(III)胺，其制備方法將在以后詳述。
本發(fā)明尤其特殊的主題是--4-苯基-1H-咪唑基-1-丁胺--3H-咪唑并(4，5-b)-吡啶-3-丁胺--1H-咪唑并(4，5-b)-吡啶-3-丁胺--2-苯基-4-喹啉丁胺--1H-苯并三唑-1-丁胺--2H-苯并三唑-2-丁胺--1-甲基-1H-咪唑并(4，5-C)-吡啶基-2-丁胺--3-甲基-3H-咪唑并(4，5-C)-吡啶基-2-丁胺--5-氯-1H-苯并咪唑-1-丁胺--7-甲氧基-4-喹啉丁胺--1H-咪唑并(4，5-C)-吡啶-1-丁胺--9H-嘌呤-9-丁胺--1-甲基-1H-吲哚-4-丁胺--3-苯基-1H-1，2，4-三唑-1-丁胺(鹽酸鹽)--5-苯基-1H-四唑-1-丁胺(鹽酸鹽)
--2-苯并噻唑丁胺--4-(噻嗯并(2，3-b)吡啶-4-基)丁胺--5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-丁胺--3-喹啉丁胺--2-喹啉丁胺--5H-咪唑并(4，5-C)-吡啶-5-丁胺--1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁胺--6-氯-1H-苯并咪唑-2-丁胺--2-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁胺--4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-丁胺--2-(3-吡啶基)噻唑-5-丁胺--7-甲氧基喹啉-4-丁胺--4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-丁胺--4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-丁胺--3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-丁胺--4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺--2-(2-吡啶基)三唑-4-丁胺--2-苯基噻唑-4-丁胺--4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-丁胺--異喹啉-4-丁胺--喹啉-4-丁胺--4，5-二苯基-1H-咪唑-1-丁胺--4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-丁胺--4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-丁胺--1，2，3，6-四氫-1，3-二甲基-2，6-二氧代7H嘌呤-7-丁胺--2-(4-吡啶基)三唑-4-丁胺--1H-吲哚-1-丁胺--2-(3-吡啶基)三唑-4-丁胺以及它們的酸加成鹽。
以下的實施例將對本發(fā)明進一步加以說明實施例111，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素3ml10％水的乙腈中的0.705g11-脫氧-10，11-二脫氫-3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-12-O-((-1H-咪唑-1-基)羰基)-6-O-甲基-3-氧代紅霉素的2′-乙酸酯(它可按歐洲專利申請EP0596802中的實施例1C指出的方法制備)產物與1.08g4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁胺的混合物升溫到63℃。在此溫度下維持該反應混合物5小時，然后將其降至室溫，將反應混合物倒入酸式磷酸鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機相，干燥，過濾和濃縮，得到1.5g產物，將其加入210ml甲醇。在氮氣、室溫下攪拌維持16h，濃縮得到1.4g產物，再用CHCl2-MeOH-NH4OH(93-7-0.4)為洗脫劑的硅膠色譜法提純，濃縮得到0.305g期望粗產物，然后在異丙醚中重結晶，洗滌，在50℃減壓下干燥，得到0.267g期望產物，熔點222℃-231℃。
RMN CDCl3ppmαD＝+18°(c＝0，9CHCl3)0，84(t)CH3-CH2；1，01(d)-1，17(d)-1，24(d)CH3-CH；1，30(d)-1，38(d)，1，34à1，476和12-Me；2，27(s)N(Me)2；2，45(-)H′3；2，61(m)H8；2，63(s)6-OMe；3，04(-)H4；3，13(q)H10；3，18(dd)H，2；3，53(-)H′5；3，56(s)H11；3，67(-)，3，75(-) 3，87(q)H2；3，99(t)CH2NC；4，23(d)H5；4，27(d)H′1；4，94(dd)H13；7，26(s)H″5；7，5(s)H″2；7，20對位H；7，35間位H；7，76鄰位H制備14-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁胺步驟A2-(4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁基-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮將5.05g4-苯基-1H-咪唑在25cm3二甲基甲酰胺中的溶液于1小時30分鐘內逐滴加入到7cm3二甲基甲酰胺和2.02g氫化鈉的混合物中；然后向其中加入10.86gN-4-溴丁基鄰苯二酰亞胺在25cm3二甲基甲酰胺中的溶液；將得到的上述溶液在約1小時30分鐘內加熱到70℃；讓其恢復到室溫并濃縮得到的溶液；再將其溶于水，用乙酸乙酯萃取；用水洗滌有機相，干燥，過濾和濃縮；得到15g產物，再用乙酸乙酯重結晶，干燥得到產物，用乙酸乙酯洗滌，于50℃減壓下干燥，得到5.5g期望產物，熔點130-132℃RMN CDCl3ppm1，75(m)(2H)-1，86(m)(2H)CH2(中間)；3，74(t)2H；4，032H；7，22(t)2HH4；7，26(m)1HH′3；7，36(t)2HH3和H5；7，56(d)H′5；-7，73(m)4H；-7，86(m)H2和H6.
步驟B4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁胺將步驟A得到的產物3.45g，100ml乙醇和0.97ml水合肼的混合物，維持回流8小時；濃縮反應混合物，加入約50ml2N碳酸鈉，用乙酸乙酯萃取，用2N碳酸鈉洗滌有機相，然后再用氯化鈉溶液洗滌有機相，干燥，過濾和濃縮，得到2.21g期望產物。
RMN CDCl3ppm1，47(m)-1，87(m)CH2(中間)；2，73(t)，3，97-CH2-NH2；7，20(d)H′3；7，50(d)H′5；7，37(tl)2HH3H5；7，24(it)1HH4；7，77(m)2HH2及H6.
實施例211，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3H-咪唑并(4，5-b)吡啶-3-基)丁基)亞氨基)紅霉素；將708.2mg按照歐洲專利申請EP0596802中的實施例1C指出的方法制備的11-脫氧-10，11-二脫氫-3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-12-O-((-1H-咪唑-1-基)羰基)-6-O-甲基-3-氧代紅霉素的2′-乙酸酯與958mg(3H-咪唑并(4，5-b)吡啶-3-丁胺溶于2.82cm3乙腈和0.28cm3水中，將該反應混合物升溫到80℃；降至室溫，并倒入酸式磷酸鈉溶液中，用二氯甲烷萃取，并用水洗滌，匯集水相，重新萃取，干燥，過濾，淋洗，得到826mg產物，將其溶于16.5cm3甲醇中，將該反應液在室溫下維持攪拌20小時，得到789mg粗產物，再用色譜法提純，用CH2Cl2-MeOH-NH3(94-16-0.4)洗脫，得到327mg期望產物，熔點200℃。αD＝+13°c＝1％CHCl3RMN CDCl3400MHz ppm0，85(t)CH3-CH2，1，01(d)-1，16(d)-1，25(d)CH3-CH；1，30(d)-1，26(d)，1，35et1，476et12Me；-1，63；-1，98鏈中間的CH2；2，27(s)N(CH3)2；2，46(m)H′3；-2，59(m)H8；2，61(s)6-OMe；3，07(m)H4；3，12(ql)H10；3，18(dd)H′2；3，54(m)H′5；3，57(s)H11；3，6a3，8 ；3，85(q)H2；4，24(d)H5；4，29(d)H′1；-4，35(m) 4，93(dd)H13；7，21(dd)H6；8，04(dd)H7芳香的；8，11(s)H2；8，38(dd)H5.
實施例311，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(1H-咪唑并(4，5-b)吡啶-1-基)丁基)亞氨基)紅霉素；把708mg按照歐洲專利申請EP 0596802中的實施例1C指出的方法制備的11-脫氧-10，11-二脫氫-3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-12-O-((-1H-咪唑-1-基)羰基)-6-O-甲基-3-氧代-紅霉素的2′-乙酸酯加到含有953mg(1H-咪唑并(4，5-b)吡啶-3-丁胺、28.2cm3乙腈和0.28cm3水的溶液中，將該反應混合物升溫到55℃；在該溫度下度下維持44小時，再加入0.5cm3乙腈；然后再加熱到55℃維持20小時；恢復到室溫，并倒入酸式磷酸鈉溶液中，用二氯甲烷萃取水相，并用水洗滌二氯甲烷相，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到806mg產物，向其加入16.1cm3甲醇，在室溫下將該反應混合物維持24小時，蒸干，得到656mg產物，混合物再用硅膠色譜法提純，用CH2Cl2-MeOH-NH3(94-6-0.4)洗脫，得到期望產物，然后再用硅膠色譜法提純，用CH2Cl2-MeOH-NH3(94-6-0.4)洗脫，殘余物重溶于乙酸乙酯-異丙醚混合物，過濾，蒸干，收集到所需產物。
熔點203αD＝17，6°c＝1％deCHCl3.0，81(t)CH3-CH2-1，00(d)-1，17(d)-1，25(d)-1，31(d)-1，38(d)les CH3-CH，1，35(s)-1，47(s)6et12-CH3；1，68(m)et1，93(m)鏈中間的CH2；2，27(s)N(CH3)2；2，61(s)6-OCH3；2，45(m)H′3；-2，60(m部分屏蔽H8；3，07(m)H4；-3，15(ql)H10；3，18(dd)H′2；3，56(s)H11；3，53(m)H′5；3，60à3，80(m)CO-N-CH2；3，87(q)H2；-4，25(m)CH2-N-C＝；4，24(d)H5；4，28(d)H′1；4，91(dd)H13；7，21(dd，J＝5et8)H6；7，80(dd，J＝8et 1，5)H7芳香的；8，56(dd，J＝5et1，5)H5；8，15(s)H2＋CH2Cl2.
制備2作為實施例2和實施例3的初始產物所用的胺的制備3H-咪唑并(4，5-b)吡啶-3-丁胺和1H-咪唑并(4，5-b)吡啶-1-丁胺步驟a在30cm3二甲基甲酰胺中溶有5.95g4-氮雜苯并咪唑和15.5gN-4-溴基丁基鄰苯二酰亞胺的溶液中，加入10.3g碳酸鉀，將該混合物在室溫下攪拌20小時，過濾出不溶物，用二氯甲烷漂洗，用水洗滌有機相，然后用硫酸鎂干燥和蒸發(fā)，得到的油狀剩余物用石油醚、然后用異丙醚洗滌，這樣得到16.3g粗產物，用硅膠色譜法提純，用二氯甲烷-丙酮洗脫，得到4-9g產物(A)，F＝143℃，3.9g(B)，F＝172步驟b13H-咪唑并(4，5-b)吡啶-3-丁胺(實施例2的起始產物)將32.86g上述步驟指出的方法制備的產物(A)，697cm3乙醇，20cm3肼的混合物加熱回流19小時，將其降至室溫，過濾，漂洗和蒸干，再溶于二氯甲烷中，過濾，漂洗和蒸干，得到18.87g期望產物。RMNCDCl3-250MHz1，52(m)-2，00(m)2中間CH2；1，63(s寬)2H移動；2，76(t)CH2-CH2-NH2；4，33(t) 7，24(dd，J＝8et5)H6；8，08(dd，J＝8et1，5)H7；8，40(dd.J＝5et1.5)H5；8，08(s)H2.
步驟b21H-咪唑并(4，5-b)吡啶-1-丁胺(實施例3的起始產物)將32g制備3制備的產物(B)，640cm3乙醇，24.8cm3肼的混合物加熱回流21小時，將其降至室溫，過濾，用乙醇漂洗，減壓下蒸干，再溶于二氯甲烷中，過濾，漂洗和蒸干，得到19.5g期望產物。RMN CDCl31，45(m)-1，96(m)2中間CH2；2，74(t)CH2-NH2；-1，45(m)移動；4，23(t) 7，24(dd，J＝8和5)H6；7，75(dd，J＝8和1，5)H7；8，58(dd，J＝5和1，5)H5；8，13(s)H2＋EtOH.
按照上述方法操作，采用適當的胺，制備出如下的產物實施例411，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(噻嗯并(2，3-b)吡啶-4-基)丁基)亞氨基)紅霉素F＝176-178℃αD＝+17°C＝0.9％(在CHCl3中)實施例511，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；F＝208-210℃αD＝+17°C＝1％(在CHCl3中)實施例611，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(1-甲基-1H-咪唑并(4，5-c)吡啶-2-基)丁基)亞氨基)紅霉素；αD＝+19℃C＝1％(在CHCl3中)實施例711，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3-甲基-3H-咪唑并(4，5-c)吡啶-2-基)丁基)亞氨基)紅霉素；αD＝+16°C＝1％(在CHCl3中)實施例811，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(7-甲氧基-4-喹啉基)丁基)亞氨基)紅霉素；αD＝+15.8°C＝1％(在CHCl3中)實施例911，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(5-苯基-1H-四唑-1-基)丁基)亞氨基)紅霉素；F＝132-134℃αD＝+25°C＝1％(在CHCl3中)實施例1011，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-苯并噻唑基)丁基)亞氨基)紅霉素；F＝179-181℃αD＝+18°C＝1％(在CHCl3中)實施例1111，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-(3-吡啶基)-4-噻唑基)丁基)亞氨基)紅霉素；F＝150-152℃αD＝+17°C＝0.9％(在CHCl3中)實施例1211，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-(3-吡啶基)-5-噻唑基)丁基)亞氨基)紅霉素；F＝155-159℃αD＝+12°C＝1％(在CHCl3中)實施例13
11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(-9H-嘌呤-9-基)丁基)亞氨基)紅霉素；實施例1411，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(1H-咪唑并(4，5-C)吡啶-1-基)丁基)亞氨基)紅霉素；rf＝0.42 CHCl3+8％的MeOH于8％的NH4OH實施例1511，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-5-(1H-苯并咪唑-1-基)戊基)亞氨基)紅霉素；用2-(4-溴戊基)-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮為原料制備。
實施例1611，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-5-氯-1H苯并咪唑-1-基)丁基)亞氨基)紅霉素；F＝145-148℃實施例1711，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-12，11-(氧羰基((-4-(1H-吲哚-1-基)丁基)亞氨基)紅霉素；實施例1811，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-12，11-(氧羰基((-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)丁基)亞氨基)紅霉素；αD＝20° C＝1％(在CHCl3中)實施例1911，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-苯基-4-喹啉基)丁基)亞氨基)紅霉素；F＝195-197℃
實施例2011，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(-1H-苯并三唑-1-基)丁基)亞氨基)紅霉素；F＝200-202℃實施例2111，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(-2H-苯并三唑-2-基)丁基)亞氨基)紅霉素；F＝164-166℃實施例2211，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)丁基)亞氨基)紅霉素；F＝174-176℃實施例2311，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3-喹啉基)丁基)亞氨基)紅霉素；F＝195-197℃實施例2411，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-喹啉基)丁基)亞氨基)紅霉素；F＝179-181℃實施例2511，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)丁基)亞氨基)紅霉素；F＝128-132℃實施例2611，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)丁基)亞氨基)紅霉素；F＝192-194℃實施例2711，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，1 1-(氧羰基((-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)丁基)亞氨基)紅霉素；實施例2811，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-5H-咪唑并(4，5-c)吡啶-5-基)亞氨基)紅霉素；(αD＝12.2 C＝1％(在CHCl3中)實施例2911，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-\吡喃己核糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(-4(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基)紅霉素；把1g按照歐洲專利申請EP0596802中的實施例1C指出的方法制備的11-脫氧-10，11-二脫氫-3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-12-O-((-1H-咪唑-1-基)羰基)-6-O-甲基-3-氧代-紅霉素的2′-乙酸酯溶于4cm3含10％水的乙腈中與1.4g 4-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑基)丁胺一起，升溫到75℃維持7小時；恢復到室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸出溶劑，得到2.3g在2′位乙?；漠a物，向其加入60ml甲醇，在攪拌下將該反應混合物維持16小時，蒸出溶劑，再用硅膠色譜法提純殘余物，(用CH2Cl2-MeOH-NH4OH(95-5-0.4)洗脫)，濃縮，在乙醚中結晶殘余物，在80℃減壓下干燥結晶產物，收集到381mg產物，F＝192-194℃。RMNCDCl3ppm0，83(t)CH3-CH2；1，00(d)-1，16(d)-1，24(d)-1，30(d)-1，38(d)CH3-CH；1，33(s)-1，47(s)6和12Me；2，26(s)N(Me)2；2，44(m)H′3；2，61(s)6-OMe；2，60(m)H8；3，00à3，21H4，H10和H′2；3，55(m)H′5；3，56(s)H11；3，603，802H-3，99(t)2HCH2NC；3，87(q)H2；4，23(d)H5；4，28(d)H1；4，93(dd)H13；7，26(d)H5咪唑；7，50(d)H2咪唑；7，32-7，70芳香；3，51OH.
實施例29初始產物所用的4-(4-氯苯基)-1H-咪唑)-1-丁胺的制備步驟A4-(4-氯苯基)-1H-咪唑將溶于150ml甲酰胺中的23.34g ω-溴-4-氯苯乙酮，加熱回流1小時，冷卻，用碳酸鈉溶液堿化，用二氯甲烷萃取，用水洗滌，干燥和蒸發(fā)出溶劑，用硅膠色譜法提純殘余物[(用CH2Cl2-MeOH-NH4OH(8-2-0.04)洗脫)]，得到13.4g期望的產物，F＝146-148℃步驟B2-(4-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮用實施例1中的制備方法步驟A的操作方法，用12.2g步驟A得到的產物，4.96g氫化鈉，23.83gN-4-溴-丁基鄰苯酰亞胺，得到9.7g期望的產物。
步驟C4-(4-氯苯基)-1H-咪唑1-丁胺將14.2g上述步驟B得到的產物，3.6ml水合肼，溶于200ml乙醇中，用實施例1制備方法中的步驟B那樣操作，得到12g粗產物，用硅膠色譜法提純[(用CH2Cl2-MeOH-NH4OH(8-2-0.04)洗脫)]，得到合成使用的產物。RMN(CDCl3) ppm1，22(sl)2H活動的；1，47(m)-1，88(m)2中間CH2；2，74(m)CH2-CH2-N；3，98(m) 7，19(d，J＝1，5)-7，50(d，J＝1，5)H2和H5；7，33和7，70芳香實施例3011，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；溶于3ml乙腈中的706mg實施例29的初始化合物(按照歐洲專利申請EP 0596802中的實施例1C指出的方法制備)和908mg4-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)丁胺，在80℃下加熱8小時，降至室溫，再倒入磷酸氫二鈉0.5M溶液中，用乙酸乙酯萃取，水洗滌，干燥，蒸出溶劑，得到1.6g在2′位乙?；漠a物，向其中加入50ml甲醇，攪拌16小時，蒸出溶劑，硅膠色譜法提純，(用4％AcOEt-TEA洗脫)，并在醚中結晶，得到194mg期望的產物，F＝143-145℃。RMNCDCl3ppm0，85(t)CH3-CH2；1，01(d)-1，16(d)-1，24(d)-1，30(d)-1，37(d)lesCH3-CH；1，34(s)-1，47(s)6和12Me；2，26(s)N(Me)2；2，44(m)H′3；2，60(m)H8；2，64(s)6-OMe；3，08(m)H4；3，12(ql)H10；3，17(dd)H′2；3，54(m)H′5；3，57(s)H11；3，66(m)-3，74(m) 3，85(q)H2；3，95(s)Φ-OMe；3，99(ql)CH2-N-C＝；4，24(d)H5；4，27(d)H′1；4，93(dd)H136，97(dl)H6；7，51(s)中間H咪唑7，02H6苯基；7，19(ddd)H4和H5苯基；8，19(dd)H2.
實施例30應用的起始原料4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-丁胺的制備步驟A4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑將溶于50ml甲酰胺中的9.36g2-溴-2′-甲氧基苯乙酮，加熱回流，降至室溫，用2N鹽酸溶液洗滌，過濾，用2N碳酸鈉溶液堿化至pH值到8-9，用二氯甲烷萃取，用水洗滌，干燥和蒸發(fā)出溶劑，用硅膠色譜法提純[用CH2Cl2-MeOH-NH4OH(95-5-0.4)洗脫]，得到6.15g期望的產物。
步驟B2-(4-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮用實施例1中的制備方法步驟A的操作方法，用6g步驟A制備的產物，1.99g氫化鈉，9.93gN-4-溴丁基鄰苯酰亞胺，得到6.15g期望的產物。
步驟C4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑)-1-丁胺(反丁烯二酸酯)將5.65g上述實施例1步驟B得到的產物，1.45ml水合肼，溶于75ml乙醇中，用實施例1制備方法中的步驟B那樣操作，得到3.8g粗產物，將其溶于4ml四氫呋喃中，然后加入1.87g反丁烯二酸在20ml甲醇中的溶液，再加入10ml醚，分離出形成的結晶，于80℃減壓下干燥，收集到3.77g期望的產物反丁烯二酸酯。
F＝160-162℃RMN(CDCl3) ppm1，48(m)2H-1，87(m)2H中間CH2；3，46NH2；2，73(t)CH2N；3，94(s)Φ-OMe；3，97(t) 6，94(dd)H6；7，04(dt)-7，21(ddd)H5和H4；7，51H′2和H′5；8，19(dd)H2.
實施例3111，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(4-氟代苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；將溶于9ml乙腈中的2.11g按照歐洲專利申請EP0596802中的實施例1C指出的方法制備的實施例29的初始化合物和2.8g4-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)丁胺一起加熱到60℃維持4小時，降至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，水洗滌，干燥，蒸出溶劑，得到5.2g在2′位置乙?；漠a物，向其中加入20ml甲醇，攪拌3.5小時，蒸出溶劑，硅膠色譜法提純[用CH2Cl2-MeOH-NH4OH(95-5-0.3)洗脫]，得到1.34g期望的產物，F＝190-192℃。RMNCDCl3ppm1，33(s)-1，47(s)6和12Me；2，27(s)N(Me)2；2，61(s)6-OMe；3，0à3，18H4和H10；3，56(s)H11；3，59 3，81 3，98(t) -7，05-7，73氟代苯基；7，21(d)H5咪唑；7，49(d)H2咪唑實施例31應用的起始原料4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-丁胺的制備步驟A4-(4-氟苯基)-1H-咪唑將溶于60ml甲酰胺中的10.85g4-氟苯甲酰甲基溴，加熱回流2小時，降至室溫，用1N鹽酸酸化到pH＝2，過濾，加入氨中和，用二氯甲烷萃取，用水洗滌，干燥和蒸發(fā)出溶劑，用硅膠色譜法提純[用CH2Cl2-MeOH-NH4OH(95-5-0.4)洗脫]，得到5.8g期望的產物。F＝130-132℃步驟B2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮用實施例1中的制備方法步驟A的操作方法，用10g步驟A制備的產物，1.95g氫化鈉，11.80gN-4-溴-丁基鄰苯酰亞胺，得到7.53g期望的產物。F＝138-140℃步驟C4-(4-氟苯基)-1H-咪唑)-1-丁胺將3.64g上述步驟B得到的產物，1ml水合肼，溶于80ml乙醇中，用實施例1制備方法中的步驟B那樣操作，得到2.4g粗產物，用硅膠色譜法提純[用CH2Cl2-MeOH-NH4OH(8-2-0.03)洗脫]，得到用于合成的產物。RMN(CDCl3) ppm1，48(m)-1，81(m)中間CH2；2，74(t)N-CH3；3，98(t)＞N-CH2-CH2；7，06(t)＞CH-F；7，22(m) 7，49(s)H2咪唑；7，15(s)H5咪唑.
實施例3211，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(7-甲氧基(-4-喹啉基)丁基)亞氨基))紅霉素將溶于4ml乙腈中的706mg按照歐洲專利申請EP0596802中的實施例1C指出的方法制備的實施例29的初始化合物和1.43g4-(4-7-甲氧基-4-喹啉基)丁胺，加熱到50℃維持53小時，降至室溫，倒入0.5M磷酸氫二鈉溶液中，用二氯甲烷萃取，水洗滌，干燥，蒸出溶劑，得到1.09g在2′位乙酰化的產物，向其加入10ml甲醇，攪拌16小時，蒸出溶劑，硅膠色譜法提純，[用CH2Cl2-MeOH(95-5)洗脫]，在醚中結晶，得到295mg期望的產物，F≈110℃RMN CDCl3ppm3，06(m)-(CH2)2-CH＜；3，70(m)-N-CH2-；3，95(s)-OCH3；7，12(d)-7，19(dd)-7，42(d)-7，94(d)-8，70(d)吡啶.
實施例32應用的起始原料7-甲氧基喹啉-4-丁胺的制備步驟AN-(3-溴丙基)鄰苯酰亞胺的三苯基鹽將懸浮于75ml二甲苯中的13.4g N-(溴丙基)鄰苯酰亞胺和13.15g三苯基膦懸浮液加熱回流44小時，降至室溫，分離出沉淀物，再用乙醚洗滌，在60℃減壓下干燥，收集得到24.88g期望的產物。F＝220-222℃步驟BZ-(2-(4-(7-甲氧基喹啉基)-3-丁烯基-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮將4g 7-甲氧基-4-喹啉基甲醛加入到懸浮于200ml四氫呋喃中的12.47g3-溴丙基鄰苯酰亞胺三苯基鹽中，冷卻到-50℃，加入2.72g叔丁醇鉀鹽，慢慢升溫到-6℃，過濾，濃縮過濾液，濾餅溶于乙酸乙酯中，水洗，干燥，蒸出溶劑，收集到9.26g粗產物，用硅膠色譜法提純[用CHCl3-AcOEt(80-20，然后70-30)洗脫]，收集得到3.575g期望的產物。
步驟C2-(4-(7-甲氧基-4-喹啉基)-丁基)-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮將3.50g上述步驟B得到的產物溶于50ml甲醇中，加入0.36g載于活性炭上的鈀，在600mbar壓力下氫化3小時，過濾，蒸出溶劑，收集得到3.48g期望的產物。
步驟D7-甲氧基喹啉基-4-丁胺將3.46g步驟C得到的產物加熱下溶于70ml乙醇中，加入1.86g水合肼，加熱回流17小時，過濾除去沉淀物，蒸出溶劑，將濾餅溶于70ml二氯甲烷中，過濾，蒸出溶劑，收集到2.19g期望產物。RMN(CDCl3) ppm1，6(m)-1，79(m)中間CH2；2，75(t)＞-CH2-(CH2)3；3，05(t)CH2-NH2；3，95(s)O-CH3；7，10(d，J＝4，5)-7，21(dd)-7，92(d)-8，71(d，J＝4，5)喹啉實施例3311，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-(2-吡啶基)-4-噻唑基)丁基)亞氨基))紅霉素；將溶于3ml乙腈中的705mg按照歐洲專利申請EP0596802中的實施例1C指出的方法制備的實施例29的初始化合物和0.705g4-(2-(2-吡啶基)-4-噻唑基)丁胺，加熱到60℃維持5小時，降至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，水洗滌，干燥，蒸出溶劑，得到1.8g在2′位上乙?；漠a物，向其加入15ml甲醇，加熱回流2小時，蒸出溶劑，硅膠色譜法提純，[用CH2Cl2-MeOH-NH4OH(95-5-0.3)洗脫，然后用AcOEt-TEA(9-1)洗脫]，在醚中結晶，得到194mg期望的產物，F＝157-159℃。RMN(CDCl3) ppm1，33和1，476和12Me；2，26(s)N(CH3)2；2，86(t) 3，12(ql)H10；3，60(s)H11；3，66(m) 7，03(s)H5噻唑；7，27(ddd)H5吡啶；7，77(dt)H4吡啶；8，18(dd)H3吡啶；8，53(ddd)H6pyridyne.
實施例33應用的起始原料2-(2-吡啶基)噻唑)-4-丁胺的制備步驟A2-氨基羰基吡啶將50ml重氮甲烷溶液(0.4M/L)滴入含有2g吡啶甲酸、20ml二氯甲烷和5ml甲醇的溶液中，在室溫下攪拌30分鐘后，減壓下蒸出溶劑，硅膠色譜法提純殘余物，(用石油醚(60-80)-AcOEt(5-5)洗脫)，收集到1.48g甲酯。將溶于5ml氨中的1.42g上述該酯，加熱到50℃維持4小時，降至室溫，用醚萃取，水洗滌，干燥，蒸出溶劑，收集到1.05g期望的產物。F＝105℃步驟B2-吡啶硫代羧酰胺將43g五硫化磷慢慢地加入到46.8g在700ml四氫呋喃中的步驟A制備的酰胺中，室溫下攪拌4小時，倒入水中，用醚萃取，干燥，減壓下蒸出溶劑，用硅膠色譜法提純，[用CH2Cl2-AcOEt(8-2)洗脫]，收集得到10g期望的產物。F＝137℃步驟C2-(2-吡啶基)-4-噻唑甲酸乙酯將16.3ml溴代丙酮酸乙酯滴入到15.9g溶于250ml乙醇中的步驟B制備的產物中，加熱回流5小時，減壓下蒸出溶劑，用硅膠色譜法提純[用己烷-AcOEt(1-1)洗脫]，得到10.2g期望的產物。F＝69.1℃。
步驟D2-(2-吡啶基)-4-噻唑甲醇將40ml甲醇慢慢地加到在100ml四氫呋喃中的含有9.3g步驟C制備方法得到的酯和4.1g硼氫化鈉的混合物中，加熱回流2小時，然后降至室溫，倒入水中，用N鹽酸中和，用二氯甲烷萃取，干燥有機相，減壓蒸出溶劑，用硅膠色譜法提純?yōu)V餅[用CH2Cl2-AcOEt(1-1)洗脫]，得到5.8g期望的產物。F＝100℃。
步驟E2-(2-吡啶基)-4-噻唑甲醛將溶于60ml甲苯中的5.8g在步驟D得到的產物，在13g氧化錳存在下，加熱回流2小時，過濾，減壓蒸出溶劑，得到5g期望產物，F＝131℃。
步驟F(Z)2-(4-(2-(2-吡啶基)-4-噻唑基)-3-丁烯基)-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮用5.70g上述步驟E制備的醛和15.9g3-溴丙基 的三苯基的鹽和3.70g叔丁醇鉀，用實施例32制備方法步驟A的方法那樣操作，得到8.73g期望產物，F＝139-141℃。
步驟G(2-(4-(2-(2-吡啶基)-4-噻唑基)丁基)-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮用7.22g上述步驟F制備的產物和1.5g活性炭上的鈀，在1800mbar壓力下氫化2小時，用實施例32制備方法步驟B的方法那樣操作，得到6.33g期望產物，F＝119-121℃。
步驟H2-(2-吡啶基)噻唑-4-丁胺將5.45g上述步驟G制備方法得到的產物、1.6ml水合肼，用實施例32制備方法步驟C的方法那樣操作，加熱回流6小時，蒸出溶劑，用乙酸乙酯溶解，用水洗滌，干燥，蒸出溶劑，用硅膠色譜法提純[用CH2Cl2-MeOH-NH4OH(9-1-0.03)洗脫]，得到1.65g期望的產物。RMN(CDCl3) ppm1，50(m)-1，82(m)中間CH2；2，76(t)-2，85(t)CH2-C＝etCH2-NH2；7，85(s)H5噻唑；7，31(m)H′57，78(dt)H′4；8，18(dt)H′3；8，61(ddd)H′6；1，40(s)NH2.
實施例3411，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；將溶于4ml乙腈中的1g按照歐洲專利申請EP0596802中的實施例1C指出的方法制備的實施例29的初始化合物和936mg4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁胺，加熱到70℃維持20小時，降至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，水洗滌，干燥，蒸出溶劑，得到1.34g在2′位上乙?；漠a物，向其加入40ml甲醇，攪拌2小時，蒸出溶劑，硅膠色譜法提純[(用CH2Cl2-MeOH-NH4OH(95-5-0.4)洗脫)]，在醚中結晶，得到310mg期望的產物，F＝187-188℃RMN(CDCl3) ppm0，83(t)CH3-CH2；1，01(d)-1，17(d)-1，25(d)-1，31(d)-1，38(d)les CH3-CH；1，34(s)-1，47(s)6和12Me；2，27(s)N(Me)2；2，45(m)H′3；2，62(s)6-OMe；2，60(m)H8；2，85至3，25H4和H10，H′2；3，52(m)H′5；3，56(s)H11；3，60至3，85(m) 4，23(d)H5；4，27(d)H′1；4，93(dd)H13；7，29(ddd)H5吡啶；8，08(dt)H4吡啶；8，45(dd)H6吡啶；8，97(dd)H2吡啶7，35(d)et7，53(d)H2etH5咪唑實施例34應用的起始原料4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺的制備步驟A2-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮將290mgJ.Chem.SoC.753-5(1938)指出的方法制備的3-吡啶基-1H-咪唑、115mg氫化鈉、633mgN-4-溴丁基鄰苯酰亞胺，用實施例1制備方法步驟A的方法那樣操作，得到277mg期望的產物。F＝150-152℃步驟B4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺將1.66g上述步驟A得到的產物、0.46ml水合肼，在30ml乙醇中，按照實施例1制備方法步驟B的方法那樣操作，得到936mg用于合成的產物。RMN(CDCl3) ppm1，49(m)-1，89(m) 中間CH2；2，75(t)CH2-CH2-N；4，01(t) 7，29(d，J＝1)-7，55(d，J＝1)H2和H5；7，30(部分屏蔽masqué)H′5；8，09(dt，J＝8et2)H′4；8，47(dd，J＝5和2)H′6；8，96(d，J＝2)H′2；1，49(sl)≈2H活動實施例3511，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；將溶于4ml乙腈中的1g按照歐洲專利申請EP0596802中的實施例1C指出的方法制備的實施例29的初始化合物和1.21g4-(3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁胺加熱到75℃維持8小時，降至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，水洗滌，干燥，蒸出溶劑，得到2g在2′位置乙?；漠a物，向其加入40ml甲醇，攪拌16小時，蒸出溶劑，硅膠色譜法提純[用CH2Cl2-MeOH-NH4OH(90-10-0.04)洗脫]，在醚中結晶，得到292mg期望的產物，F＝190-192℃RMN(CDCl3) ppm0，84(t)CH3-CH2；1，01(d)OMe；1，16(d)8Me；1，25(d)5Me；1，30(d)4Me；1，34(d)2Me；1，33(s)et1，47(s)6et12Me；1，67(m)-1，99(m)中間CH22，26(s)N(Me)2；2，44(m)H′3；2，58(m)H8；2，61(s)6-OMe；3，06(m)H4；3，12(q)H10；3，17(dd)H′2；3，52(m)H′5；3，56(s)H11；3，64至3，75(-) 3，85(q)H2；-4，25H′1，H5和 4，91(dd)H13；8，15(s)H三唑；7，35(dd)H5吡啶；8，34(dt)H4啶；8，62(dd)H6吡啶；9，31(d1)H2吡啶實施例35應用的起始原料3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-丁胺的制備步驟A2-(4-(3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基-1H-異吲哚基-1，3-(2H)-二酮將2.1g用J.Org.Chem.(44)N0.33，4160-4164(1979)指出的方法制備的3-吡啶基-1H-1，2，4-三唑、1.02g氫化鈉、4.13gN-4-溴丁基鄰苯酰亞胺，用實施例1制備方法步驟A的方法那樣操作，得到2.4g期望的產物。F＝150-152℃步驟B3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4三唑-1-丁胺(反丁烯二酸酯)用3.46g上述步驟A制備方法得到的產物、1ml水合肼，在50ml乙醇中，按照實施例1制備方法步驟B的方法那樣操作，得到2.1g粗產物，再按照實施例30制備方法將其轉化為反丁烯二酸酯，得到1.13g期望的產物反丁烯二酸酯。F＝190-192℃RMN(CDCl3) ppm1，50(m)-2，01(m)中間CH2；2，76(t)NH2-CH2-；4，24＝N-N-CH2；7，37(ddd)H5；8，35(dt)H4；8，63(dd)H6；9，32(dd)H2；8，12(s)＝CH三唑用適宜的胺按照上述方法操作，可制備出以下產物實施例3611，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3-喹啉基)丁基)亞氨基))紅霉素；F＝190-192℃實施例3711，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；F＝152-154℃實施例3811，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-d-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-苯基-4-噻唑基)丁基)亞胺基)紅霉素；F＝141-143℃實施例3911，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；F＝144-146℃實施例4011，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4，5二苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；F＝180-182℃實施例4111，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-喹唑啉基)丁基)亞氨基))紅霉素；F＝212-214℃實施例4211，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-(4-吡啶基)-4-噻唑基)丁基)亞氨基))紅霉素；F＝192-194℃實施例4311，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(1，2，3，6-四氫-1，3-二甲基-2，6-二氧代-7H-嘌呤-7-基)丁基)亞氨基))紅霉素；F＝251-253℃實施例4411，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(4-三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)丁基)亞氨基))紅霉素；F＝168-170℃根據以下方法可以制備出作為起始產物用的如下一些胺類A如果鏈連接于碳上，例如 則可以相應的醛為起始原料 采用上述方法，能夠制備出實施例4、8、11、12、18、19、23和24產物用的一些胺類。
B如果鏈連接于氮原子，則可以如下方式制得該胺類化合物 采用上述方法，能夠制備出實施例1、2、3、5、9、13、14、15、16、17、20、21、22、25、26、28產物用的一些胺類。
C某些胺類，采用特殊的方法制備構成雜環(huán)并同時引入鏈中(實施例6、7、10及27)。
藥物組合物的實例已制備含如下成分的組合物實施例1的產物 150g賦型劑(具體為淀粉，滑石粉，硬脂酸鎂)適量至 1g實施例2的產物 150g
適當的賦型劑(具體為淀粉，滑石粉，硬脂酸鎂)適量至 1g實施例3的產物 150g適當的賦型劑(具體為淀粉，滑石粉，硬脂酸鎂)適量至 1g本發(fā)明產物的藥理學研究用液體介質稀釋的方法準備一系列試管，在其中分別裝入等量的滅菌培養(yǎng)基。每個試管中裝入的期望產物量遞增，然后每個試管中接種菌株，在37℃溫箱中溫育24小時，進行接種培養(yǎng)，通過透射法(transillumination)估價對增長的抑止作用，它可以測定最低抑制濃度(C.M.I)，用微克/立方厘米表示。
得到的結果列表如下
革蘭氏陽性菌株化合物 Ex 1 Ex.2 Ex.3 Ex.29 Ex.31 Ex.32 Ex.34Ex.35金色葡萄球菌 0，04 0，04 0，080，04 0，04 0，08 0，040，08金色葡萄球菌 0，08 0，15 0，150，15 0，08 0，15 0，080，6表皮葡萄球菌 0，08 0，04 0，150，04 0，4 0，08 0，04 -釀膿鏈球菌A組0，04 ≤0，02 0，04 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02無乳鏈球菌B組 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02類鏈球菌D組 0，04 ≤0，02 0，04 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02 ≤0，02
革蘭氏陽性菌株(續(xù))化合物 Ex 1 Ex.2 Ex.3 Ex.29 Ex.31 Ex.32 Ex.34 Ex.35糞便鏈球菌D組 ≤0，02 ≤0，02 0，04≤0，02≤0，02≤0，02 0，3≤0，02鏈球菌SPG組 0，04 ≤0，02 0，04≤0，02≤0，02≤0，02≤0，02≤0，02輕型鏈球菌 ≤0，02 ≤0，02≤0，02≤0，02≤0，02≤0，02≤0，02≤0，02輕型鏈球菌 ≤0，020，15 0，04≤0，02≤0，02≤0，02≤0，02≤0，02無乳鏈球菌B組0，080，08 0，04 - 0，08 0，04 0，04 0，08肺炎雙球菌 0，040，04 0，15 0，04 0，15 0，15≤0，02≤0，02
另外，實施例1、2和3的化合物對于如下的革蘭氏陰性細菌表現出有意義的活性流感嗜血桿菌351HT3、351CB12、351CA1和351GR6。
權利要求
1.式(I)化合物及其與酸的加成鹽， 上式中R代表-(CH2)nAr基團，其中n代表3、4、5；Ar代表雜環(huán)基團，并且可任選地被一個或多個如下基團所取代 或者R代表如下基團 Z代表氫原子或酸根。
2.根據權利要求1所定義的式(I)化合物，其中Z代表氫原子。
3.根據權利要求1或2所定義的式(I)化合物，其中n代表4。
4.根據權利要求1、2或3所定義的式(I)化合物，其中Ar代表可被任選取代的如下基團
5.根據權利要求1、2或3所定義的式(I)化合物，其中R代表可被任選取代的如下基團
6.根據權利要求1、2或3所定義的式(I)化合物，其中Ar代表可被任選取代的如下基團 或 或
7.根據權利要求1、2或3所定義的式(I)化合物，其中Ar代表可被任選取代的如下基團
8.根據權利要求1所定義式(I)的新的化合物，其名稱如下11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3H-咪唑并(4，5-b)吡啶-3-基)丁基)亞氨基)紅霉素；11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(1H-咪唑并(4，5-b)吡啶-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(4-氟代苯基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素；11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(7-甲氧基-4-喹啉基)丁基)亞氨基))紅霉素；11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(2-(2-吡啶基)-4-噻唑基)丁基)亞氨基))紅霉素；11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(3-(3-吡啶基)-1 H-1、2、4-三唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素。
9.根據權利要求1所定義式(I)的新的化合物，其名稱為11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基((-4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))紅霉素。
10.作為藥物的根據權利要求1至7中任一項所定義的式(I)化合物，及其與藥物上可接受的酸的加成鹽。
11.作為藥物的根據權利要求8所定義的化合物，及其與藥物上可接受的酸的加成鹽。
12.作為藥物的根據權利要求9所定義的化合物，及其與藥物上可接受的酸的加成鹽。
13.含有根據權利要求10至12中任一項所述至少一種藥物作為活性組分的藥物組合物；
14.根據權利要求1所定義的式(I)化合物的制備方法，其特征在于，使式(II)的化合物 其中Z′代表酸根；與式(III)的化合物反應RNH2(III)式中R定義如權利要求1；以得到式(IA)化合物 式中R和Z′的定義如上所述，如果有必要，式(IA)化合物與能在2′位釋放羥基的試劑反應，和/或如果有必要，與酸反應生成鹽。
15.根據權利要求14所定義的式(III)化合物。
16.根據權利要求15所定義的式(III)的胺類化合物，其名稱如下4-苯基-1H-咪唑-1-丁胺；3H-咪唑并(4，5-b)-吡啶-3-丁胺；1H-咪唑并(4，5-b)-吡啶-3-丁胺；2-苯基-4-喹啉丁胺；1H-苯并三唑-1-丁胺；2H-苯并三唑-2-丁胺；1-甲基-1H-咪唑并(4，5-C)-吡啶-2-丁胺；3-甲基-3H-咪唑并(4，5-C)-吡啶-2-丁胺；5-氯-1H-苯并咪唑-1-丁胺；7-甲氧基-4-喹啉丁胺；1H-咪唑并(4，5-C)-吡啶-1-丁胺；9H-嘌呤-9-丁胺；1-甲基-1H-吲哚-4-丁胺；3-苯基-1H-1，2，4-三唑基-1-丁胺(鹽酸鹽)；5-苯基-1H-四唑-1-丁胺(鹽酸鹽)；2-苯并噻唑丁胺；4-(噻嗯并(2，3-b)吡啶-4-基)丁胺；5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-丁胺；3-喹啉丁胺；2-喹啉丁胺；5H-咪唑并(4，5-C)-吡啶-5-丁胺；1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁胺；6-氯-1H-苯并咪唑-2-丁胺；2-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁胺；4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-丁胺；2-(3-吡啶基)噻唑-5-丁胺；7-甲氧基喹啉-4-丁胺；4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-丁胺；4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-丁胺；3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-丁胺；4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺；2-(2-吡啶基)三唑-4-丁胺；2-苯基噻唑-4-丁胺；4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-丁胺；異喹啉-4-丁胺；喹唑啉基-4-丁胺；4，5-二苯基-1H-咪唑-1-丁胺；4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-丁胺；4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-丁胺；1，2，3，6-四氫-1，3-二甲基-2，6-二氧代7H-嘌呤-7-丁胺；2-(4-吡啶基)三唑-4-丁胺；1H-吲哚-1-丁胺；2-(3-吡啶基)三唑-4-丁胺；及其酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明的主題是式(I)化合物，其中R代表-(CH
文檔編號A61P31/04GK1151746SQ9519391
公開日1997年6月11日 申請日期1995年5月2日 優(yōu)先權日1994年5月3日
發(fā)明者C·阿古里達斯, J·F·尚托, A·丹尼斯, S·古因達布里爾斯, O·勒馬特雷特 申請人:魯索-艾克勒夫公司