專利名稱：新型紅霉素衍生物,其制法及其作為藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型紅霉素衍生物，其制法及其作為抗生素的應(yīng)用。
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的化合物
其中R代表氫原子；含多達12個碳原子的烷基，該烷基任選地被一個鹵素原子、(CH2)mAr或式
的基團所取代，其中m代表1-8之間的一個整數(shù)，n和p相同或不同，代表一個0-6之間的整數(shù)，A和B相同或不同，代表一個氫原子、鹵原子或含多達8個碳原子的烷基，且Ar代表一個任選地被取代的芳基或雜芳基；Z代表氫原子或含有多達18個碳原子的羧酸殘基。
在取代基的定義中，烷基可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、癸基或十二烷基。鹵原子優(yōu)選是氟原子、氯原子或溴原子。芳基可以是苯基或萘基。雜芳基可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、異吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹啉基。芳基或雜芳基可以被一個或多個取代基所取代，所述的取代基選自羥基；鹵原子；-NO2基；-C≡N基；含多達12個碳原子且任選地被一個或多個鹵原子取代的烷基、烯基、炔基、O-烷基、O-烯基、O-炔基、S-烷基、S-烯基、S-炔基、N-烷基、N-烯基或N-炔基；基團Ra-N-Rb，式中Ra和Rb相同或不同，代表氫原子或含有多達12個碳原子的烷基；基團
式中R3代表含多達12個碳原子的烷基；或被任選地取代的芳基或雜芳基，羥酸芳基，O-芳基或S-芳基；或5或6員含有一個或多個雜原子且任選地被一個或多個下述取代基所取代的雜環(huán)芳基，O-芳基或S-芳基。
作為優(yōu)選的雜環(huán)基，可以列舉如下
這些雜環(huán)基見述于歐洲專利申請487411、596802、676409和680967。
所述的基團可以被一個或多個上述基團所取代。
本發(fā)明更具體地涉及如下化合物式中Z代表氫原子的式(Ⅰ)化合物；式中R代表氫原子的式(Ⅰ)化合物；式中R代表(CH2)mAr的式(Ⅰ)化合物，其中m和Ar具有前述的定義；尤其是其中R代表基團(CH2)m’Ar的式(Ⅰ)化合物，其中m’代表數(shù)值3、4、5或6，例如其中Ar代表在其中兩個環(huán)之一上任選地被取代的4-喹啉基的化合物，更具體的是其中Ar代表未取代的4-喹啉基；或者其中Ar代表如下基團的式(Ⅰ)化合物
此基團任選地在兩個環(huán)中之一上被取代，更加特殊地，其中Ar未被取代。
本發(fā)明更具體地涉及在下文的實驗部分給出了其制備方法的化合物，尤其是實施例4的化合物。
通式(Ⅰ)的產(chǎn)品對于例如葡萄球菌、鏈球菌和肺炎球菌等革蘭陽性菌有相當良好的抗菌活性。
因此本發(fā)明的化合物可以作為藥物應(yīng)用在治療由于敏感菌引起的感染當中。所述的敏感菌尤其是葡萄球菌類，相應(yīng)的感染例如葡萄球菌敗血病、面部或皮膚的噁性葡萄球菌、膿皮炎、膿毒性或化膿性傷口、癤、炭疽病、蜂窩組織炎、丹毒和粉刺；葡萄球菌，相應(yīng)的感染例如急性原發(fā)性咽峽炎和感冒引起的咽峽炎、支氣管炎、肺部化膿；鏈球菌類，相應(yīng)的感染例如急性支氣管炎、耳炎、竇炎和腥紅熱；肺炎球菌類，相應(yīng)的感染例如肺炎、支氣管炎、波狀熱、白喉和淋球菌感染。
本發(fā)明的產(chǎn)品同樣對如下的細菌引起的感染具有活性流感嗜血菌、立克次氏體、肺炎枝原體、衣原體、軍團菌、尿枝原體、Toxoplasma或分支桿菌屬的細菌。
因此本發(fā)明同樣涉及作為藥物，尤其是作為抗菌藥物的如上所定義的式(Ⅰ)產(chǎn)品，及其與藥物上可接受的無機酸或有機酸的加成鹽。
本發(fā)明更具體地涉及作為藥物，尤其是作為抗菌藥物的各實施例中的產(chǎn)物。
本發(fā)明同樣涉及含作為活性成分的至少一種如上所定義的藥物的藥物組合物。
該組合物可以經(jīng)口服、直腸、非腸胃，或者涂覆于皮膚或粘膜的表面而局部施藥。但是優(yōu)選的施藥方式為口服。
該組合物可以呈固體、液體形式或者人用藥常用的藥物形式，例如簡單片劑、糖衣片劑、膠囊劑、小丸劑、栓劑、注射制劑、軟膏劑、霜劑和凝膠劑。它可以使用常用的方法來制備?；钚猿煞挚梢约尤氲剿幬锝M合物中常用的賦形劑中，例如滑石、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂、含水載體或非含水載體、植物或動物脂肪、石蠟衍生物、二元醇、各種潤溫劑、分散劑或乳化劑，以及防腐劑。
該組合物還可以呈用于即時溶解于合適載體中的粉末形式，所述的載體例如不致熱滅菌水。
依感染情況、病因、給藥方式以及所用產(chǎn)品的不同，給藥劑量有所變化。例如對于成人和實施例4的產(chǎn)品而言，其口服劑量可以為每日50毫克至500毫克之間。
式(Ⅱ)化合物作為起始化合物已經(jīng)在歐洲專利申請EP0596802中描述和要求保護。
本發(fā)明同樣涉及一種方法，其特征在于使式(Ⅱ)的化合物
式中Z定義如前；與羥胺或羥胺的氫鹵酸鹽反應(yīng)，以得到式(ⅠA)的化合物
如果需要的話，使該化合物與2’位的甲醇解試劑反應(yīng)，以得到相應(yīng)的式(ⅠB)化合物，式中Z代表氫原子
然后使式(ⅠA)或式(ⅠB)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)R’Hal(Ⅲ)式中R’具有與R相同的定義，但是不為氫；Hal代表鹵原子，以得到相應(yīng)的式(ⅠC)化合物；任選地使之與
中任意的雙鍵的氫化試劑進行反應(yīng)，或者使之與2’位羥基的釋放劑反應(yīng)。
本發(fā)明同樣涉及式(Ⅲ)的化合物，其制備方法提供于下文的實驗部分中。
在本發(fā)明方法的一個優(yōu)選實施方案中-在過量羥胺或羥胺的氫鹵酸鹽存在下，在如乙腈、二噁烷、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或二甲亞砜的溶劑中進行操作；
-2’位羥基的釋放通過甲醇解完成；-2’位的酯化按照標準方法進行，式(Ⅲ)化合物中的Hal優(yōu)選為氯、溴或碘；-式(ⅠA)和式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)在氫化鈉的存在下進行；-鏈
的任選還原用氫，在例如鈀或鉑的催化劑存在下，并可以存在或不存在例如鹽酸或乙酸的酸中進行。
以下實施例說明本發(fā)明。
實施例111,12-二脫氧-3-脫((2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(肟基))-紅霉素向含有5.9克鹽酸羥胺和20毫升的水溶液中加入200毫升乙腈和20克11-脫氧-10,11-二脫氫-3-脫-(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧))-12-O-(11H-咪唑-1-基)羰基)-6-O-甲基-3-氧代紅霉素的2’-乙酸酯。攪拌3小時，蒸發(fā)至干，溶解于甲醇，再在室溫下攪拌20小時。蒸發(fā)至干后，再將剩余物溶解于二氯甲烷，水洗，用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸發(fā)至干。用硅膠色譜提純，洗脫劑為AcOEt-TEA-MeOH(98∶0.75∶0.75)，得到17.4克產(chǎn)品。當用異丙醚-TEA-MeOH(90∶5∶59)體系為洗脫劑進行色譜分離時，得到2.06克產(chǎn)品。由此得到標題產(chǎn)物。
NMR譜(400兆赫，CDCl3)ppm0.88:CH3CH2；1.2:8Me；1.25:5’Me；1.31:4Me；1.39:2Me；1.33-1.49:6和12Me；1.55和1.94:13位CH2；1.67和1.89:7位CH2；1.67:3’位CH2；2.27:N(Me)2；2.46:H3’；2.68:60Me；2.72:H8；3.04:H4；3.14:H10；3.18:H2’；3.57:H5’；3.82:H11；3.84:H2；4.26:H5；4.35:H1’；5.14:H13。
實施例2(E)11,12-二脫氧-3-脫(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(((3-苯基-2-丙烯基)氧)亞胺基))紅霉素將含有328毫克實施例1產(chǎn)物和4毫升DMF的溶液冷卻到0℃。加入41毫克氫化鈉的60％油溶液。在0℃攪拌15分鐘，并通過siliporite加入113毫克苯乙烯基溴在2毫升DMF中的溶液。將反應(yīng)物傾至冰中，用二氯乙烷萃取，水洗，干燥并蒸發(fā)至干。用硅膠色譜提純，以異丙醚-三乙胺-甲醇(9∶0.4∶0.4)體系為洗脫劑，得到420毫克產(chǎn)物。由此得到標題產(chǎn)物。
NMR譜(300兆赫，CDCl3)ppm0.74:CH3CH2；1.14:8和10Me；1.24:5′Me；1.31:4Me；1.41和1.49∶6和12Me；1.39:2Me；1.50和1.82:14位CH3；1.25和1.68:4′位CH2；2.29:N(Me)2；2.48:H3’；2.80:H8；2.83:60me；3.03:H10；3.19:H2’；3.54:H5’；3.84:H2；4.18:H11；4.24:H5；4.29:H1′；4.52和4.61OCH2CH3；5.11:H13；6.40和6.76烯鍵；7.2-7.43芳香烴。
實施例3:11,12-二脫氧-3-脫((2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基((3-苯基丙氧基)亞氨基))-紅霉素將含有57毫克實施例2產(chǎn)物，15毫升乙酸乙酯和8毫克鈀-炭的混合物放在氫氣氛中并攪拌2小時，過濾，用乙酸乙酯沖洗并蒸發(fā)至干。得到56毫克粗標題產(chǎn)物，將其用硅膠色譜提純，洗脫劑為異丙醚-三乙胺-甲醇混合物(9∶0.45∶0.45)。在該方法中得到45毫克標題產(chǎn)物。
NMR譜(300兆赫，CDCl3)ppm0.89:CH3CH2；1.13-1.15-1.24-1.29-1.36:CH3-CH；1.37-1.50:6和12Me；1.99中間CH2；2.27:N(Me)2；2.46:H3’；2.69:60Me；2.74:CH2Ph和H8；2.97:H10；3.08:H4；3.17:H2’；3.52:H5’；3.82:H2；3.90和3.98:CH2O-N；4.2:H5；4.21:H11；4.26；H1’；5.12:H13；7.1至7.3苯基。
實施例4
11,12-二脫氧-3-脫((2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-(4-喹啉基)丙氧基)亞胺基)紅霉素從實施例1和制備1的產(chǎn)物出發(fā)，按照實施例2操作，得到標題產(chǎn)物。熔點=224℃。
NMR譜(CDCl3)ppm0.88:CH3CH2；1.13:8Me；1.18:10Me；1.23:5’Me；1.29:4Me；1.35:2Me；1.34-1.51:6和12Me；1.25和1.69:4’位CH2；1.59和1.92:7位CH2；2.13鏈中間的CH2；2.28:N(Me)2；2.45:H3’；2.68:6OMe；2.72:H8；3.05:H10；3.07:H4；3.17:H2’；3.28:CH2C=；3.52:H5’；3.89:H2；4.01和4.08:CH2ONC=O；4.16:H11；4.2:H5；4.27:H1’；5.12:H13；7.33-7.56-7.69-8.10-8.80喹啉。
實施例511,12-二脫氧-3-脫-((2,6-二脫氧-3-C-甲基-C-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙氧基)亞胺基)紅霉素從實施例1和制備2的產(chǎn)物出發(fā)，按照實施例2操作，得到標題產(chǎn)物。
NMR譜(CDCl3)ppm0.88:CH3CH2；1.15:10Me；1.17:8Me；1.24:5’Me；1.29:4Me；1.35:2Me；1.37-1.51:6和12Me；1.30-1.75:4’CH2；1.62-1.72:4’CH2；1.62-1.72:7位CH2；1.60-1.92:14位CH2；2.17中間CH2；2.29:N(Me)2；2.48:H3’；2.68:60Me和H8；3.06:H3；3.08:H10；3.19:H2’；3.53:H5’；2.83:H2；3.98:CH2-N；4.05:H11；4.21:H5；4.27:H1’；4.15-4.40:NO-CH2；5.09:H13；7.49和7.68咪唑；7.29-8.1-8.46-8.90吡啶。
制備14-(3-碘丙基)喹啉步驟A4-(3-氯代丙基)-2-(乙氧基氧膦基)-1(2H)-喹啉羧酸乙酯將7.0克2-(乙氧基氧膦基)-1(2H)-喹啉羧酸乙酯和70毫升THF的溶液冷卻到-65℃。15分鐘內(nèi)加入15毫升的丁基鋰和4毫升的溴氯丙烷。攪拌3小時30分鐘，將反應(yīng)物傾入50毫升冰水中，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥和蒸發(fā)至干。得到標題產(chǎn)物的粗品，用硅膠色譜提純，以環(huán)己烷-乙酸乙酯(4∶6)混合物為洗脫劑，得到6.541克標題產(chǎn)物。
NMR譜(250兆赫，CDCl3中)ppm0.98-1.19-1.33:CH3；2.01中間CH2；2.55-2.85:=CH2；3.59:CH2-CH2-X；3.71-4.14:POEt的CH2；4.30:CO2Et的CH2；5.57:P-CH；5.92:=CH-CH-P；7.11-7.26-7.60芳香族。
步驟B4-(3-氯丙基)喹啉將6.5克步驟A得到的產(chǎn)品，65毫升乙醇和65毫升2N蘇打溶液在120℃攪拌2小時。蒸發(fā)至于后，乙醚萃取之，水洗，干燥并蒸發(fā)至干，得到1.87克產(chǎn)物。用二氯甲烷-乙酸乙酯(8∶2)為洗脫劑，硅膠色譜提純，得到0.617克標題產(chǎn)品。
NMR譜(CDCl3)ppm2.24中間CH3；3.27:CH2C=；3.62:CH2-X；7.28-7.59-7.72-8.06-8.13-8.83喹啉；步驟C4-(3-碘丙基)喹啉60℃下，將268毫克步驟B的產(chǎn)物、5毫升丙酮、1.042碘化鈉和30毫克四丁基碘化銨的混合物攪拌4小時。將丙酮蒸發(fā)，重溶于二氯甲烷中，用10％硫酸鈉溶液洗滌，干燥和蒸發(fā)至干。得到3.91克標題產(chǎn)物。
制備23-[1-(3-溴丙基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶60℃下，將含400毫克3-(1H-咪唑-4-基)吡啶、3毫升DMF和132毫克氫化鈉60％油溶液的溶液攪拌1小時。逐滴加入3.22克二溴丙烷在2毫升DMF中的溶液。室溫下攪拌1小時，傾入冰水中，乙酸乙酯萃取之，干燥并蒸發(fā)至干。硅膠色譜提純得到的產(chǎn)物，以二氯甲烷-甲醇(9∶1)為洗脫劑。得到306毫克標題產(chǎn)物。
藥物組合物實施例制備含如下組分的組合物實施例4的產(chǎn)物…………………………………………………150毫克賦形劑適量至……………………………………………………1克賦形劑淀粉、滑石、硬脂酸鎂本發(fā)明產(chǎn)品的藥理學研究在液體介質(zhì)中的稀釋方法準備一系列的試管，其中裝有相同量的無菌營養(yǎng)培養(yǎng)基。向每一試管中加入遞增量的待研究產(chǎn)物，然后向各試管中接種菌株。
在37℃恒溫箱中溫育24小時之后，用透射法評價對菌株生長的抑制。由此可以確定最低抑制濃度(M.I.C.)，以微克/毫升表示。
下述結(jié)果是針對實施例4的產(chǎn)物得到的(24小時之后讀數(shù))革蘭陽性菌株
另外，實施例4的產(chǎn)物對革蘭陰性菌株流感嗜血菌351HT3、351CB12、351CA1和351GR6表現(xiàn)出顯著的活性。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)的化合物
其中R代表氫原子；含多達12個碳原子的烷基，該烷基任選地被一個鹵素原子或式
的基團所取代，其中m代表1-8之間的一個整數(shù)，n和p相同或不同，代表一個0-6之間的整數(shù)，A和B相同或不同，代表一個氫原子、鹵原子或含多達8個碳原子的烷基，且Ar代表一個任選地被取代的芳基或雜芳基；Z代表氫原子或含有多達18個碳原子的羧酸殘基。
2．權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅰ)化合物，其中Z代表氫原子。
3．權(quán)利要求1或2所定義的式(Ⅰ)化合物，其中R代表氫原子。
4．權(quán)利要求1、2或3所定義的式(Ⅰ)化合物，其中R代表(CH2)mAr，m和Ar定義于權(quán)利要求1。
5．權(quán)利要求4所定義的式(Ⅰ)化合物，其中R代表基團(CH2)m’Ar，其中m代表整數(shù)3、4、5或6。
6．權(quán)利要求5所定義的式(Ⅰ)化合物，其中Ar代表4-喹啉基，該喹啉基在喹啉的兩個環(huán)之一上被任選地取代。
7．權(quán)利要求6所定義的式(Ⅰ)化合物，其中Ar代表未取代的4-喹啉基。
8．權(quán)利要求5所定義的式(Ⅰ)化合物，其中Ar代表基團
該基團在兩個環(huán)中之一上被任選地取代。
9．權(quán)利要求8所定義的式(Ⅰ)化合物，其中Ar未被取代。
10．權(quán)利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物，其名稱如下-11,12-二脫氧-3-脫-(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(3-(4-喹啉基)丙氧基)亞胺基)紅霉素。
11．權(quán)利要求1-10中任一項所定義的式(Ⅰ)化合物用作藥物。
12．含有權(quán)利要求11中的至少一種藥物作為其活性成分的藥物組合物。
13．權(quán)利要求1-10中任一項所定義的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于使式(Ⅱ)化合物
其中Z具有前述定義；與羥胺或羥胺的氫鹵酸鹽反應(yīng)，以得到式(ⅠA)的化合物
如果需要的話，使該化合物與2’位的甲醇解試劑反應(yīng)，以得到相應(yīng)的式(ⅠB)化合物，式中Z代表氫原子
然后使式(ⅠA)或式(ⅠB)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)R’Hal (Ⅲ)式中R’具有與R相同的定義，但是不為氫；Hal代表鹵原子，以得到相應(yīng)的式(ⅠC)化合物；任選地使之與
中可能的雙鍵的氫化試劑進行反應(yīng)，或者使之與2’位羥基的釋放劑反應(yīng)。
14．作為新型化學產(chǎn)物的式(Ⅲ)化合物，其名稱如下-4-(3-碘丙基)-喹啉；-3-[1-(3-溴丙基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶。
全文摘要
本發(fā)明涉及(Ⅰ)的化合物,其中R代表:氫原子;烷基,該烷基任選地被一個鹵素原子、(CH
文檔編號A61P31/04GK1226252SQ9719671
公開日1999年8月18日 申請日期1997年7月23日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月24日
發(fā)明者C·阿古里達斯, J·-F·尚托特, A·德尼斯, J·－M·佩雅斯 申請人:赫斯特·馬里恩·魯索公司