專利名稱：含n-乙酰-l-半胱氨酸的局部使用的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有N-乙酰-L-半胱氨酸作為活性組分的局部使用的組合物，特別是有改進的效力和穩(wěn)定性的這類組合物。
背景技術：
N-乙酰-L-半胱氨酸(下文供選擇地稱為“NAC”在治療和化妝品領域有許多應用。例如，口服或靜脈內給藥的NAC滅菌溶液會減小醋氨酚過量的毒性作用?？诜蛭敕ńo藥的NAC滅菌溶液還廣泛地用作粘液溶解劑。還可將NAC配制成油、洗劑、乳劑、軟膏、乳膏、凝膠、噴霧劑等。NAC局部使用具有許多種用途，所述用途包括治療粉刺、皮炎、濕疹、曬斑和修整皮膚皺紋。含NAC的組合物已經在例如1994年7月1日公開的WO94/14428；1995年5月2日授予Shander和Ahluwalia的美國專利No.5411991；1993年6月10日公開的WO93/10755；和1994年3月22日授予Hillebrand的美國專利No.5296500中描述。
對于許多局部適用癥來說，NAC被配制和包裝成多劑量。這通常需要保存NAC制劑使其免受微生物污染。為此，通常向NAC制劑中添加保存劑。例如，已經描述用于NAC組合物的保存劑是商標為GERMALL、GERMALL115和GLYDANT的商業(yè)上可得到的那些。
為了更有效地保存局部使用的NAC制劑，保存劑體系應當滿足三個基本要求。第一，保存劑應當在產品要在商業(yè)上銷售的情況下一段合理的期間內在組合物中保持抗菌有效性(即組合物必須有可接受的儲存期限或穩(wěn)定性)。(所述有效性還可被稱為保存效力)。保存效力的重要性不僅在于確保產品有外觀吸引力，還在于確保制劑的活性成分的活性。第二，保存劑(以及組合物的其它成分)不應對使用群引起任何不希望出現的反應(例如明顯的皮膚刺激或致敏)。最后，保存劑(以及組合物的其它組分)不應與任何配方成分特別是活性成分反應或引起其降解。
我們發(fā)現，某些試劑能使局部使用的制劑中的NAC的活性降低。首先，過多數量的細菌例如通過NAC的細菌代謝可降低NAC的活性。第二，已經發(fā)現甲醛與NAC發(fā)生化學反應，降低NAC活性。因此，當含NAC的組合物配有甲醛或生成甲醛的保存劑或其它物料時，相對不含甲醛或能生成甲醛的化合物的相應制劑來說，這種組合物可能會在一段時間內活性降低。從而，希望提供有保存效力且不含甲醛或生成甲醛的保存劑或其它物料的NAC組合物。
盡管現有技術已提供了許多種含NAC的組合物，但是到目前為此現有技術未提及需要含NAC和一種滿足上述保存效力、不存在不希望的使用者反應和NAC活性物的穩(wěn)定性這三個要求的保存劑體系的組合物。從而，現有技術沒有提供本發(fā)明這樣的或屬本發(fā)明范圍的NAC組合物。
本發(fā)明的一個目的是提供含NAC的組合物，所述組合物有能提供組合物的適當貯存期限(貯存穩(wěn)定性)的保存效力。
本發(fā)明的另一個目的是提供含NAC的組合物，所述組合物有能提供NAC的適當的貯存期限的保存效力。
本發(fā)明的另一個目的是提供含NAC的局部使用的組合物，所述組合物不對使用人群引起不希望發(fā)生的反應，例如，明顯的皮膚刺激，包括變干或皮膚過敏。
本發(fā)明的另一個目的是提供含NAC的局部使用的制劑，所述制劑不含能與NAC反應或使之降解從而降低其效力的成分。這樣，本發(fā)明的一個目的是提供含NAC的組合物，所述組合物與現有組合物相比有延長的NAC化學穩(wěn)定性。發(fā)明概述本發(fā)明涉及含有活性成分NAC、保存劑和化妝品中允許有的和/或制藥上可接受的載體的局部使用的組合物。所述組合物基本上不含甲醛和可以在存在于組合物中時生成或釋放甲醛的物料，這種物料包括可以在組合物中生成或釋放甲醛的保存劑。甲醛和可在組合物中生成或釋放甲醛的物料下文還稱為“甲醛供體”。
在優(yōu)選實施方案中，保存劑選自芐醇、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丁酯、對羥基甲酸甲酯、對羥苯甲酸芐酯、對羥苯甲酸異丁酯、苯氧基乙醇、乙醇、山梨酸、苯甲酸、甲基氯異噻唑啉酮、甲基異噻唑啉酮、甲基二溴戊二腈、脫氫乙酸、鄰苯基苯酚、亞硫酸氫鈉、二氯芬及其混合物和它們的鹽。
優(yōu)選的組合物有7或7以下的pH值且基本上不含泛酰醇和角菜酸鹽。優(yōu)選的組合物還只含有(如果有的話)有限量的可能對使用群引起反應的物料，例如一價醇。發(fā)明詳述這里所用的術語“局部使用的組合物”是指一種適合于直接涂或噴散到表皮上的組合物。
這里所用的術語“基本上不含甲醛供體”是指沒有可測出的甲醛供體，優(yōu)選無甲醛供體。甲醛供體的存在可以使用任何適合的分析技術例如高壓液相色譜法由組合物中存在甲醛來示出。所述供體的存在可以在一開始就檢測出或者由經過一段時間后產生甲醛來證實。
這里所用的術語“活性物質”是指一種試劑，它存在于組合物中能給該組合物的使用者提供益處例如皮膚益處。
這里所用的術語“保存劑”是指一種物料，它能防止可以損害產品或在產品中生長或污染產品的細菌的生長或與所述細菌反應和/或滅菌。
這里所用的術語“化妝品中允許有的和/或制藥上可接受的”是指術語所指的鹽、藥劑、藥物或惰性成分，它們適合于與人和低等動物的組織接觸使用而無過分的毒性、不相容性、不穩(wěn)定性、刺激性、過敏性反應等，具有合理的利/害比。
這里所用術語“基本上不含泛酰醇”是指組合物含有少于0.08％(wt)的泛酰醇。
這里所用術語“基本上不含角菜酸鹽”是指組合物含有少于0.15％(wt)的角菜酸鹽。
這里所用術語“安全且有效的量”是指足以在待治療的狀況下顯著地誘導積極的改善，但低得足以避免嚴重的副作用(有合理的利/害比)的化合物或組合物的量，所述狀況在可靠的診斷范圍內。由于本組合物可適合于某些用途，化合物或組合物的安全且有效的量將隨著治療的具體狀況、治療的患者的年齡和身體狀況、病況的嚴重性、治療持續(xù)時間、同時進行的療法的性質、所用的特定的化合物或組合物、所用的制藥上可接受的載體之類的因素而變，這都屬于主治醫(yī)生的知識和經驗的范圍內。
除非另有說明，這里所用的所有百分比都是重量百分比。
本發(fā)明的局部使用的組合物含有作為活性成分的安全且有效量的NAC。NAC提供多種皮膚治療效用，例如本領域中公知的包括但不限于治療粉刺、皮炎、濕疹、曬斑和修整皮膚皺紋。
這里所用的術語NAC包括N-乙酰-L-半胱氨酸本身及其衍生物。N-乙酰-L-半胱氨酸的衍生物包括它的在化妝品中允許有的和/或制藥上可接受的鹽，所述鹽包括但不限于堿金屬鹽，例如鈉、鋰、鉀和銣鹽；堿土金屬鹽，如鎂、鈣和鍶鹽；無毒的重金屬鹽，例如鋁鹽和鋅鹽；硼鹽；硅鹽；銨鹽；三烷基銨鹽，例如三甲銨鹽和三乙銨鹽；和四烷基鎓鹽。N-乙酰-L-半胱氨酸的優(yōu)選的在化妝品中允許有的和/或制藥上可接受的鹽包括Na+、K+、Ca++、Mg++、Al2(OH)5+、NH4+、(HOCH2CH2)3NH+、(CH3CH2)3NH+、(CH3CH2)4N+、C12H25(CH3)3N+和C12H25(C5H4N)3N+鹽。N-乙酰-L-半胱氨酸的更優(yōu)選的鹽包括Na+、K+、NH4+和(HOCH2CH2)3NH+鹽。N-乙酰-L-半胱氨酸的最優(yōu)選的鹽包括Na+和NH4+鹽。例如在1994年3月22日授予Hillebrand的美國專利No.5296500中描述了N-乙酰-L-半胱氨酸的適當的鹽，這篇文獻結合在此作為參考。包括N-乙酰-L-半胱氨酸和/或其衍生物的混合物適合用于此處。
有上面提到的U.S.5296500中所闡明的結構的活性化合物也適合用于本發(fā)明，它們可代替N-乙酰-L-半胱氨酸或它的一種衍生物或與其一起使用。那些活性化合物的化妝品允許有的和/或制藥上可接受的鹽也適合用于此處，它們可代替N-乙酰-L-半胱氨酸或它的一種衍生物或與其一起使用。優(yōu)選的這類鹽包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、無毒的重金屬鹽、硼鹽、硅鹽、銨鹽、三烷基銨鹽和四烷基鎓鹽，如上面關于N-乙酰-L-半胱氨酸的鹽所提到的那些。這些活性成分的適合的鹽公開在例如上述US.5296500中。這些活性化合物的任一種和/或其衍生物的混合物也適合用于此處。所述活性化合物優(yōu)選N-乙酰-L-半胱氨酸或其衍生物。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有約0.005％-約25％，更優(yōu)選約0.1％一約15％，進一步優(yōu)選約0.5％-約10％，再進一步優(yōu)選約1％-約7％，更進一步優(yōu)選約2％-約5％，最優(yōu)選約2％的NAC。
除NAC外，本發(fā)明的組合物還可含有一種或多種其它活性物質，所述活性物質包括但不限于防曬劑、抗炎劑、增濕劑、抗氧化劑和游離基清除劑。這些類型的若干活性物質是本領域中公知的且適合用于此處。優(yōu)選的其它活性物質是不顯著地降低NAC的活性的那些。在一個優(yōu)選的實施例方案中，活性物質主要由NAC組成。
本發(fā)明的局部使用的組合物還含有一種或多種保存劑。適合的保存劑是基本上不含甲醛供體的那些。這樣，這里用的保存劑是在保存過程中或在一個非相關的過程中在組合物中不生成或釋放甲醛的那些。與適合于本發(fā)明的保存劑相反，生成或釋放甲醛的保存劑在保存過程中或在一個非相關的過程中在組合物中生成或釋放甲醛。生成或釋放甲醛的保存劑的實例包括DMDM乙內酰脲、二吡咯烷基脲、咪唑烷基脲(前述保存劑是可在商業(yè)上得到的，例如分別為GLYDANT、GERMALL、和GERMALL115)、甲醛本身等。
適合用于此處的優(yōu)選的保存劑包括芐醇、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丁酯、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸芐酯、對羥苯甲酸異丁酯、苯氧基乙醇、乙醇、山梨酸、苯甲酸、甲基氯異噻唑啉酮、甲基異噻唑啉酮(一種含有甲基氯異噻唑啉酮和甲基異噻唑啉酮的混合物的保存劑是可在商業(yè)上得到的，例如，由Rohm&Haas得到商標為Kathon CG的產品)、甲基二溴戊二腈(可由例如Calgon得到，商標為Tektamer 38)、脫氫乙酸、鄰苯基苯酚、亞硫酸氫鈉、二氯芬、前述任何化合物的鹽和前述任何化合物的混合物。
更優(yōu)選的保存劑選自由芐醇、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇、甲基氯異噻唑啉酮、甲基異噻唑啉酮、苯甲酸、前述任何保存劑的鹽和前述任何化合物的混合物組成的組。
再優(yōu)選的保存劑為芐醇、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇和其混合物。進一步優(yōu)選的保存劑是對羥苯甲酸丙酯和對羥苯甲酸甲酯與芐醇和苯氧基乙醇之一或兩者的混合物。除了NAC穩(wěn)定性外，這些混合物還提供充足的保存效力而沒有或只有最小程度的對使用者的皮膚刺激的可能性。最優(yōu)選的保存劑是芐醇、對羥苯甲酸丙酯和對羥苯甲酸甲酯的混合物。除了NAC穩(wěn)定性和充足的保存效力外，該混合物還提供特別低的對使用者皮膚刺激的可能性。
在供選擇的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合物可含有(1)約0.002％-約2％的苯甲酸，更優(yōu)選約0.02％-約1％、進一步優(yōu)選約0.01％-約0.5％的苯甲酸。例如，優(yōu)選的組合物含有約0.2％的苯甲酸。(2)約0.01％-約10％的芐醇，更優(yōu)選約0.1％-約5％、進一步優(yōu)選約0.2％-約3％、最優(yōu)選約0.2％-約1％的芐醇。例如，優(yōu)選的組合物含有約0.5％的芐醇。含有少于約3％的量的芐醇的組合物是優(yōu)選的，因為這種組合物對使用者提供較低的出現反應的風險，少于約1％的量是更優(yōu)選的，因為這種組合物提供甚至更低的出現這類反應的風險。(3)約0.0015％-約2％的對羥苯甲酸芐酯、對羥苯甲酸丁酯和/或脫氫乙酸，更優(yōu)選約0.015％-約0.6％、進一步優(yōu)選約0.05％-約0.5％的對羥苯甲酸芐酯、對羥苯甲酸丁酯和/或脫氫乙酸。例如，優(yōu)選的組合物含有約0.15％的對羥苯甲酸芐酯、對羥苯甲酸丁酯和/或脫氫乙酸。(4)約0.004％-約4％的二氯芬，更優(yōu)選約0.04％-約2％、再優(yōu)選約0.02％-約1％的二氯芬。例如，優(yōu)選的組合物含約0.4％的二氯芬。(5)約0.01％-約50％的乙醇，更優(yōu)選約0.1％-約30％、進一步優(yōu)選約1％-約20％的乙醇。例如，優(yōu)選的組合物含約10％的乙醇。乙醇的量較低如小于約15％時，它與其說作為保存劑，倒不如說作為如這里所述的保存促進劑。(6)約0.0015％-約2％的對羥苯甲酸乙酯和/或對羥苯甲酸異丁酯，更優(yōu)選約0.015％-約15％、進一步優(yōu)選約0.05％-約0.4％的對羥苯甲酸乙酯和/或對羥苯甲酸異丁酯。例如，優(yōu)選的組合物含有約0.15％的對羥苯甲酸乙酯和/或對羥苯甲酸異丁酯。(7)約0.001％-約2％的Kathon CG，更優(yōu)選約0.01％-約0.5％、再優(yōu)選約0.05％-約0.4％的Kathon CG。例如，優(yōu)選的組合物含有約0.1％的Kathon CG。(8)約0.003％-約3％的對羥苯甲酸甲酯，更優(yōu)選約0.03％-約1％、再優(yōu)選約0.03％-約0.5％的對羥苯甲酸甲酯。例如，優(yōu)選的組合物含有約0.3％的對羥苯甲酸甲酯。(9)約0.0014％-約10％的鄰苯基苯酚和/或苯酚，更優(yōu)選約0.014％-約5％、進一步優(yōu)選約0.14％-約3％的鄰苯基苯酚和/或苯酚。例如，優(yōu)選的組合物含有約1.4％的鄰苯基苯酚和/或苯酚。(10)約0.01％-約10％的苯氧基乙醇，更優(yōu)選約0.1％-約5％、再優(yōu)選約0.2％-約2％的苯氧基乙醇，最優(yōu)選約0.75％-約1.0％。例如，優(yōu)選的組合物含有約0.5％的苯氧基乙醇。(11)約0.002％-約2％的對羥苯甲酸丙酯和/或亞硫酸氫鈉，更優(yōu)選約0.02％-約1％、進一步優(yōu)選約0.1％-約0.5％的對羥苯甲酸丙酯和/或亞硫酸氫鈉。例如，優(yōu)選的組合物含有約0.2％的對羥苯甲酸丙酯和/或亞硫酸氫鈉。(12)約0.005％-約1％的山梨酸，更優(yōu)選約0.005％-約0.5％、再優(yōu)選約0.025％-約0.1％的山梨酸。例如，優(yōu)選的組合物含有0.05％的山梨酸。(13)約0.0006％-約1％的Tektamer 38，更優(yōu)選約0.006％-約0.5％、進一步優(yōu)選約0.03％-約0.1％的Tektamer 38。例如，優(yōu)選的組合物含有約0.06％的Tektamer 38。
在本發(fā)明的更優(yōu)選的實施方案中，組合物可含有約0.01％-約10％的芐醇和/或約0.01％-約10％的苯氧基乙醇以及約0.002％-約2％的對羥苯甲酸丙酯和約0.003％-約3％的對羥苯甲酸甲酯。在進一步優(yōu)選的實施方案中，組合物含有0.1％-約5％的芐醇和/或約0.1％-約5％的苯氧基乙醇以及約0.02％-約1％的對羥苯甲酸丙酯和約0.03％-約1％的對羥苯甲酸甲酯。更進一步優(yōu)選的實施方案包括0.2％-約3％的芐醇和/或約0.2％-約2％的苯氧基乙醇以及約0.1％-約0.5％的對羥苯甲酸丙酯和約0.03％-約0.5％的對羥苯甲酸甲酯。在最優(yōu)選的實施方案中，組合物含有約0.2％-約1％的芐醇和/或約0.75-約1.0％的苯氧基乙醇、約0.1％-約0.5％的對羥苯甲酸丙酯和約0.03％-約0.5％的對羥苯甲酸甲酯。關于前述百分比的組合物，進一步優(yōu)選的保存劑是芐醇、對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯的混合物。
本發(fā)明的組合物還包括化妝品中允許有的和/或制藥上可接受的載體(還可稱為“載體”)，所述載體能使NAC和供選擇的其它活性物質以適當的濃度被送至所希望的目標(如皮膚)。這樣載體可用作活性物質的稀釋劑、分散劑或溶劑，它確?；钚晕镔|可以適當的濃度施加且均勻分布到所選定的目標上。載體可以是固體、半固體或液體。載體本身可以是惰性的，或者載體本身可具有生理或藥用益處。
根據所希望的組合物產品形式載體的選擇有非常多的可能性。用于本發(fā)明的組合物的載體可包括水、一種或多種化妝品中允許有的和/或制藥上可接受的除水以外的物料，或其混合物。一般來說，載體是水性的或有機性的或是水乳液，且能使NAC分散或溶解到其中。有機載體的實例是低級一價醇(如C1-C4)和低分子量二元醇或多元醇。其它的化妝品中允許有的和/或制藥上可接受的物料包括潤膚劑、皮膚滲透促進劑、著色劑、香料、乳化劑、增稠劑和溶劑，所述溶劑例如能溶解一種或多種活性物質。其它的這類化妝品中允許有的和/或制藥上可接受的物料是本領域中公知的，例如，這類物料在《哈里的美容學》(Harry’sCosmeticology)，第7版，Harry和Wilkinson(Hill出版社，倫敦1982)；《藥物的劑量劑形-分散體系)》(Pharmaceutical Dosage Forms-DisperseSystems)Lieberman，Rieger和Banker，卷.1(1988)和2(1989)；MarcelDecker，Inc.公司；《化妝品的化學性質和生產》(The Chemistry andManufacture of Cosmetics)，第2版。deNavarre(Van Nostrand 1962-1965)；以及《化妝品科學和技術手冊》(The Hanbook of Cosmetic Scienceand Technology)第一版.，Knowlton和Pearce(Elsevier 1993)中都有描述。
這里所用術語“潤膚劑”是指用于預防或減輕皮膚干燥以及保護皮膚的物質。許多適合的潤膚劑是公知的且可以用于此處。這類潤膚劑包括但不限于烴油和蠟、硅油、三酸甘油酯的脂和油、乙酰甘油酯、乙氧基甘油酯、有10-20個碳原子的脂肪酸烷基酯、有10-20個碳原子的脂肪酸的鏈烯基酯、有8-22個碳原子的脂肪酸、有8-22個碳原子的脂肪醇、脂肪醇醚、醚酯、羊毛脂和衍生物、多元醇和它們的多醚衍生物、蠟酯、蜂蠟衍生物、植物蠟、磷脂、甾醇和酰胺?！禨AGARIN，化妝品，科學與技術》(SAGARIN，COSMETICS，SCIENCE ANDTECHNOLOGY)，第2版，第1卷，32-43頁(1972)中有許多適合的潤膚物質的實例，這篇文獻結合在此作為參考。本發(fā)明的組合物一般含有約1％-約50％、優(yōu)選約5％-約20％的潤膚劑。
載體優(yōu)選是可以幫助和/或促進滲入皮膚的這種。用于本發(fā)明的局部使用的組合物中的載體可包括滲透促進劑如本領域中公知的那些，所述滲透促進劑包括微脂粒、膠乳體(Latex Lattices)、微球、環(huán)葡聚糖(cyclodextran)以及活性物質的各種形式的微膠囊。滲透促進劑的優(yōu)選的量為組合物的約1％-約5％。
用于本發(fā)明的優(yōu)選載體包括安全且有效量的保存促進劑。這里所用的術語“保存促進劑”是指其作用是增加保存劑的活性的試劑。正如本領域普通技術人員會理解的，保存促進劑本身一般不提供足夠的效力；它有助于增加保存劑的效力。保存效力的增加可能與螯合作用有關。用于本發(fā)明中的優(yōu)選的保存促進劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)、丁二醇、丙二醇、乙醇及其混合物。
在供選擇的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的局部使用的組合物含有(1)約0.001％-約5％的EDTA，更優(yōu)選約0.01％-約1％、進一步優(yōu)選約0.05％-約0.5％的EDTA。例如，優(yōu)選的組合物含有約0.1％的EDTA。(2)約0.01％-約1％的丁二醇，更優(yōu)選約0.1％-約5％、進一步優(yōu)選約0.5％-約3％的丁二醇。例如，優(yōu)選的組合物含有約1.5％的丁二醇。(3)約0.01％-約50％的丙二醇，更優(yōu)選約0.1％-約20％、進一步優(yōu)選約1％-約15％的丙二醇。例如，優(yōu)選的組合物含有約10％的丙二醇。(4)作為保存促進劑的約0.01％-少于約15％的乙醇。例如，優(yōu)選的組合物含有約10％的乙醇。
當保存劑包括有對羥苯甲酸酯如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯時，EDTA是優(yōu)選的保存促進劑且優(yōu)選以上述量使用。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有鋅或鋅鹽，所述鋅或鋅鹽可與NAC配合。不受理論限制，鋅很可能通過與惡臭的H2S配合除掉臭味，所述H2S可能在NAC分解時痕量生成。鋅還可以增加巰基化合物的穩(wěn)定性。以適合于本發(fā)明的方式使用的鋅鹽在上述參考文獻U.S.5296500中有進一步的描述。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選被配制成有7或更低的pH值。這些組合物的pH值優(yōu)選在約2-約7、更優(yōu)選約3-約6、最優(yōu)選約4.5-約5.5的范圍。pH值在約4.5-7范圍內的組合物相對于pH值大于約8.5的相應組合物會顯示出較小的皮膚刺激性、較少的臭味和較高的貯存穩(wěn)定性。
本發(fā)明的優(yōu)選組合物除了基本上不含甲醛和生成甲醛的成分外，還基本上不含泛酰醇且基本上不含角菜酸鹽。
對于局部使用來說，本發(fā)明的組合物優(yōu)選為洗劑、溶液、軟膏、漿液、噴霧劑、補劑(tonic)、乳膏、棒料、乳膏狀清洗液、凝膠、粘貼料(stick)、乳脂凍、糊劑、乳劑等形式。這些形式是本領域中公知的并且在例如上面提到的文獻中描述，所述文獻涉及公知的化妝品中允許有的和/或制藥上可接受的物質。
所以，本發(fā)明的局部使用的組合物可被配制成液體，例如配制成洗劑、乳脂凍、溶液或乳劑。這類液態(tài)組合物可被配制成適合與施藥器一起使用，所述施藥器例如是滾球(roll-ball)施藥器、鋪墊施藥器、或噴霧裝置如含推進劑的噴霧劑，或者一種與泵配合以分散液體產物的容器，或者一種浸有液體的織物，如紗擦拭物。供選擇的是，本發(fā)明的組合物可以是固體或半固體，例如粘貼料、漿液、乳膏或凝膠。這類固體或半固體組合物可以被配制成適合與一種適合的施藥器或簡單的一種管、瓶或其它方便的容器一起使用。
本發(fā)明的優(yōu)選的洗劑含有安全且有效量的NAC；約1％-約50％、優(yōu)選約3％-約15％的潤膚劑；和約45％-約85％、優(yōu)選約50％-約75％的水。供選擇的方案是，洗劑可含有一種適合的乳化劑，乳化劑占組合物的約3％-約50％，優(yōu)選約10％-約20％。乳化劑可以是非離子型的、陰離子型的或陽離子型的。適合的乳化劑在例如1973年8月28日授予Dickert等人的美國專利No.3755560；1983年12月20日授予Dixon等人的美國專利No.4421769；和McCutchton的《洗滌劑和乳化劑》，北美版，317-324頁(1986)中有描述；這些文獻結合在此作為參考。優(yōu)選的乳化劑是陰離子型的或非離子型的。
本發(fā)明的優(yōu)選的溶液含有安全且有效量的NAC、水和一種適合的有機溶劑。用作溶劑或溶劑體系的一部分的適合的有機物料包括水溶的或可分散于水中的羥基化合物、這類羥基化合物的有機酸或酯或酸，如丙二醇、甘油、聚乙二醇(如分子量為約200-600)、聚丙二醇(如分子量為約425-2025)、山梨醇酯、1，2，6-己三醇、乙醇、異丙醇、酒石酸二乙酯、丁二醇及其混合物。
本發(fā)明的粘貼型組合物優(yōu)選含有安全且有效量的NAC，和約50％-約98％、優(yōu)選約60％-約90％的一種或多種前述潤膚劑。這類組合物可供選擇地進一步含有約1％-約20％、優(yōu)選約5％-約15％的一種適合的增稠劑、一種或多種乳化劑和/或水。
本發(fā)明的凝膠型組合物可以簡單地通過將一種適合的增稠劑混入前述溶液組合物中而配制成。凝膠組合物優(yōu)選含有安全且有效量的NAC；約5％-約75％、優(yōu)選約10％-約50％的如前述溶液用的有機溶劑；和約0.5％-約20％、優(yōu)選約1％-約10％的增稠劑。
本發(fā)明的優(yōu)選的乳膏含有安全且有效量的NAC；約5％-約50％、優(yōu)選約10％-約25％的潤膚劑；和約25％-約95％的水。供選擇的方案是，乳膏含有一種或多種適合的乳化劑。當含有乳化劑時，乳化劑在組合物中的量為約3％-約50％，優(yōu)選約5％-約20％。適合的且優(yōu)選的乳化劑的實例是上述洗劑配方中用的那些。
優(yōu)選的洗劑、溶液、粘貼料、凝膠和乳膏更優(yōu)選還含有一種保存促進劑，鋅和/或前述鋅鹽。這些試劑可按前述量混入上述制劑中。
本發(fā)明的組合物一般按常規(guī)方法如制造局部使用的組合物領域公知的方法制備。這類方法一般包括使這些成分混合成較均勻的狀態(tài)，進行或不進行加熱、冷卻、施加真空等。
為獲得NAC最佳的穩(wěn)定性，本發(fā)明的組合物應當以避免NAC簡單空氣氧化的方式制造、包裝和貯存。所以，在制造、包裝和貯存過程中應使組合物暴露在空氣中的時間最短。
本發(fā)明的組合物局部施加到需要治療的哺乳動物皮膚上，所述哺乳動物包括人和其它動物。這種組合物可適合于許多用途，包括治療粉刺、皮炎、溫疹、曬斑和調節(jié)皮膚皺紋和頭發(fā)生長。
實施例為闡明本發(fā)明的局部使用的組合物的制備方法提供下列非限制性的實施例。本發(fā)明的范圍由權利要求確定。除非另有說明，這里所用的所有份數、百分比和比值都以重量計。
實施例I通過利用常規(guī)混合技術混合下列成分制備了溶液形式的局部使用組合物，并用氫氧化鈉調節(jié)pH值到約6.0。
實施例II通過利用常規(guī)的混合技術混合下列成分并用氫氧化鈉調節(jié)pH值到約4.5來制備溶液型的局部使用的組合物。
實施例III通過利用常規(guī)的混合技術混合下列成分并用氫氧化鈉調節(jié)pH值到約3.0來制備溶液型的局部使用的組合物。
實施例IV通過利用常規(guī)的混合技術混合下列成分并用氫氧化鈉調節(jié)pH值到約5.0來制備溶液型的局部使用的組合物。
實施例V通過利用常規(guī)的混合技術混合下列成分并用氫氧化鈉調節(jié)pH值到約4.0來制備洗劑。
*二甲基聚硅氧烷可由陶氏化學公司得到。
實施例VI-VIII通過利用常規(guī)混合技術混合下列成分并用氫氧化鈉調節(jié)pH值到約4.5來制備洗劑。
實施例IX通過利用常規(guī)混合技術混合下列成分并用氫氧化鈉調節(jié)pH值到約6.5來制備油包水乳液。
實施例X通過混合下列成分并用氫氧化鈉調節(jié)pH值到約3.5制備水包油乳膏。通過首先分別(1)混合油相并加熱到65℃和(2)混合水相并加熱到70℃；然后在適宜攪拌下將水相加入至油相；然后冷卻混合物到室溫制備乳膏。冷卻時施加中度攪拌。
實施例XI通過混合下列成分并調節(jié)pH值到4.5制備水包油乳膏。如實施例X所述制備乳膏。
相對于含有甲醛供體如作為保存或另一過程的一部分在組合物中生成或釋放甲醛的保存劑的相應的組合物來說，這種乳膏顯示出增加的貯存穩(wěn)定性，特別是NAC的貯存穩(wěn)定性。這樣，相對于相應的組合物來說，該乳膏顯示出增加的NAC效力。
盡管已描述了本發(fā)明的具體的實施方案，本領域技術人員顯然可以對本發(fā)明進行各種改變和改進，但不脫離本發(fā)明的實質和范圍。權利要求為覆蓋本發(fā)明范圍內的所有這些改進。
權利要求
1.一種局部使用的組合物，其特征在于它含有(a)一種含有N-乙酰-L-半胱氨酸或其衍生物的活性物質；和(b)一種選自下列物質的保存劑；0.002％-2％的苯甲酸；0.01％-3％的芐醇；0.0015％-2％的對羥苯甲酸芐酯、對羥苯甲酸丁酯和/或脫氫乙酸；0.004％-4％的二氯芬；0.0015％-2％的對羥苯甲酸乙酯和/或對羥苯甲酸異丁酯；0.001％-約2％的甲基氯異噻唑啉酮和/或甲基異噻唑啉酮；0.003％-3％的對羥苯甲酸甲酯；0.0014％-10％的鄰苯基苯酚和/或苯酚；0.01％-10％的苯氧基乙醇；0.002％-2％的對羥苯甲酸丙酯和/或亞硫酸氫鈉；0.0005％-1％的山梨酸；0.0006％-1％的Tektamer 38前述任何化合物的鹽；和前述任何物質的混合物；所述保存劑優(yōu)選選自苯甲酸、芐醇、甲基氯異噻唑啉酮、甲基異噻唑啉酮、對羥苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇、對羥苯甲酸丙酯、前述任何化合物的鹽、和前述任何物質的混合物；更優(yōu)選芐醇、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇及其混合物；和(C)一種化妝品允許有的和/或制藥上可接受的載體；該組合物的進一步的特征是基本上不含甲醇供體且優(yōu)選也基本上不含泛酰醇和角菜酸鹽；該組合物的進一步特征是優(yōu)選有小于7的pH值。
2.一種局部使用的組合物，其特征在于它含有(a)一種含有N-乙酰-L-半胱氨酸或其衍生物的活性物質；(b)一種基本上由一種或多種化合物組成的保存劑，所述化合物選自苯甲酸、芐醇、甲基氯異噻唑啉酮、甲基異噻唑啉酮、對羥苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇、對羥苯甲酸丙酯、前述任何化合物的鹽和前述任何物質的混合物；優(yōu)選芐醇、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇及其混合物；和(C)一種化妝品中允許有的和/或制藥上可接受的載體；該組合物進一步的特征是基本上不含甲醛供體且優(yōu)選還基本上不含泛酰醇和角菜酸鹽；該組合物的進一步特征是優(yōu)選有小于7的pH值。
3.一種局部使用的組合物，其特征在于它含有(a)一種含有N-乙酰-L-半胱氨酸或其衍生物的活性物質；(b)一種含有(i)對羥苯甲酸甲酯；(ii)對羥苯甲酸丙酯；和(iii)芐醇和/或苯氧基乙醇的混合物的保存劑；和(c)一種化妝品中允許有的和/或制藥上可接受的載體；該組合物的進一步特征是基本上不含甲醛供體且優(yōu)選還基本上不含泛酰醇和角菜酸鹽；該組合物的進一步特征是優(yōu)選有小于7的pH值。
4.權利要求1，2或3的組合物，其中所述保存劑含有芐醇、對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯。
5.權利要求4的任一組合物，其中所述保存劑主要由芐醇、對羥苯甲酸丙酯和對羥苯甲酸甲酯組成。
6.權利要求1、2或3的組合物，其中所述保存劑含有苯氧基乙醇、對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯。
7.權利要求6的組合物，其中所述保存劑主要由苯氧基乙醇、對羥苯甲酸丙酯和對羥苯甲酸甲酯組成。
8.前述權利要求的任一項的組合物，其中該組合物含有0.005％-25％的N-乙酰-L-半胱氨酸或其衍生物。
9.前述權利要求的任一項的組合物，進一步含有一種保存促進劑，優(yōu)選乙二胺四乙酸。
10.前述權利要求的任一項的組合物，進一步含有一種選自潤膚劑、皮膚滲透劑、鋅和鋅鹽的試劑。
全文摘要
一種組合物，含有(i)一種含有NAC的活性物質和(ii)一種不生成甲醛的保存劑，且所述組合物基本上不含甲醛和生成甲醛的成分。所述組合物有比含甲醛或生成甲醛的成分的相應組合物高的效力和穩(wěn)定性。
文檔編號A61K8/00GK1151115SQ95193729
公開日1997年6月4日 申請日期1995年6月23日 優(yōu)先權日1994年6月23日
發(fā)明者G·G·海勒布蘭德, M·S·施尼克 申請人:普羅克特和甘保爾公司