專利名稱：苯甲酰基芽子堿，芽子堿和芽子定衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的以共價鍵連結(jié)的苯甲酰基芽子堿，芽子堿和芽子定衍生物，它們用于緩解免疫調(diào)節(jié)障礙，神經(jīng)肌肉疾患，關(guān)節(jié)病，結(jié)締組織病癥，循環(huán)障礙以及疼痛的癥狀。因此，本發(fā)明還涉及藥物組合物以及它們的使用方法。
背景技術(shù)：
苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定是已知的柯卡因代謝物(例如參見，S.M.Roberts等人“利用高效液相色譜測定肝臟內(nèi)柯卡乙烯和其它柯卡因代謝物”(An Assay for Cocaethylene and Other Cocaine Metabolites inLiver Using High-Performance Liquid Chromatography)分析生物化學(xué)(Anal.Biochem.)， 202，第256-61頁(1992)；D.T.Chia和J.A.Gere，“利用毒性-實驗提取和毛細(xì)管氣相色譜/質(zhì)譜快速篩選藥物”(Rapid DrugScreening Using Toxi-Lab Extraction Followed by Capillary GasChromatography/Mass Spectroscopy)，臨床生物化學(xué)(Clin.Biochem.)，20，第303-06頁(1987)).它們的制備途徑已被確定(參見，例如，A.H.Lewin等人.，“柯卡因的2β-取代類似物，其合成及與柯卡因受體的結(jié)合”(2β-Substituted analogues of Cocaine.Synthesis and Binding to theCocaine Receptor)，醫(yī)學(xué)化學(xué)(J.Med.Chem.)，35，第135-40頁(1992)；M.R.Bell和S.Archer，“L(+)-2-托品酮”(L(+)-2-Tropinone)，美國化學(xué)會志(J.Amer.Chem.Soc.)，82，第4642-44頁(1960)).
我們已論證了苯甲?；孔訅A，芽子堿治療類風(fēng)溫關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎和相關(guān)炎癥的藥用功效(參見，例如，USP4,469,700，4,512,996和4,556,663)。我們還證實了苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定的一些2-β-衍生類似物的藥用功效(參見，例如，共同待審的的美國專利申請07/999,307)。我們現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，一類新的易合成的以共價鍵連結(jié)的苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定衍生物，它們具有新的治療特性并改進了未衍生的苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定衍生物所具有的一些治療特性。
發(fā)明概述本發(fā)明的首要目的是提供了易合成的以共價鍵連結(jié)的苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定衍生物，它們用于緩解免疫調(diào)節(jié)障礙，神經(jīng)肌肉疾患，關(guān)節(jié)病，結(jié)締組織病癥，循環(huán)障礙以及疼痛的癥狀。
本發(fā)明的苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定衍生物分別用式I和II表示 其中各R1獨立選自H；COR2；COBn；烷基，鏈烯基，和炔基，所述烷基，鏈烯基和炔基任選被OH，SH，NH2，CN，CF3或鹵素取代；A表示-L-(M)p；B表示-L-(M’)p’；各p和p’獨立選自1或2；各L獨立表示連接基，其中(a)如果連接一個M或M’到環(huán)系上，則其選自-(CR2R2)n-CO-Q-；-(CR2R2)n-Q-CO-；-(CR2R2)n-O-C(OH)-；和-(CR2R2)n-Q-；或(b)如果連接兩個相同或不同的M或M’到環(huán)系上，則其為 或(c)如果將兩個相同或不同選自式I和式II化合物的環(huán)系與M或M’連接，則其為 各n獨立選自0，1，2和3；各Q獨立選自-NH-，-O-和-S-；各M和M’獨立表示單獨或與其它M和M’部分結(jié)合能增強所述化合物的分布特性，內(nèi)在活性或效力的部分，其條件是當(dāng)B表示-O-CO-M’，-O-M’或當(dāng)B不存在時(即在式II化合物中)，M不代表具有式-CH2-CHX-R3的部分；各R2獨立選自H；烷基；鏈烯基；炔基；烷氧基；氨基烷基；鹵代烷基；芳基；雜環(huán)基；芳烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵素；芳?；?，?；?；和芳烷基；所述R2的任一基團任選被OH，SH，NH2，氧代和鹵素取代；X選自O(shè)H，SH，NH2和鹵素；和R3選自烷基，鏈烯基，和炔基，它們?nèi)芜x被OH，SH，NH2或鹵素取代；COCH3；COPh；和COBn。
本發(fā)明的另一目的是提供包含式I和II化合物，及其混合物的藥物組合物。
本發(fā)明的又一目的是提供使用本發(fā)明所述的化合物和藥物組合物緩解下述病癥的方法免疫調(diào)節(jié)障礙，神經(jīng)肌肉疾患，關(guān)節(jié)病，結(jié)締組織病癥，循環(huán)障礙以及疼痛。
發(fā)明詳述按照本發(fā)明，使用了下述定義本文使用了下列縮寫詞Bn＝芐基；和Ph＝苯基。
術(shù)語“烷基”單獨或結(jié)合存在時是指具有1-10，優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。這類烷基的實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，新戊基，己基和異己基。
術(shù)語“鏈烯基”和“炔基”單獨或結(jié)合存在時分別是指各自具有2-10，優(yōu)選2-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基或炔基。鏈烯基可以是順式，反式，E-或Z-形式。這類鏈烯基的實例包括乙烯基，丙烯基和1，4-丁二烯基。炔基實例包括乙炔基和丙炔基。
術(shù)語“烷氧基”單獨或結(jié)合存在時是指烷醚基，其中烷基定義如上。這類烷氧基的實例包括甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異丙氧基，正丁氧基和叔丁氧基。
術(shù)語“芳烷基”，“氨基烷基”和“鹵代烷基”單獨或結(jié)合存在時是指其中一個氫原子分別地被芳基，氨基或鹵素取代的上述烷基。芳基，氨基或鹵素可以位于烷基的端碳原子或中間碳原子上。
術(shù)語“芳基”單獨或結(jié)合存在時是指被一個或多個選自下述基團的取代基任意取代的苯基或萘基烷基，烷氧基，鹵素，羥基，氨基，硝基，氰基和鹵代烷基。芳基可以通過任何環(huán)原子連接以產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。這類芳基的實例包括甲苯基，二甲苯基，甲基·異丙基苯基，基和苯基。最優(yōu)選的芳基為苯基和被具有1-4個碳原子的烷基取代的苯基。
術(shù)語“芳酰基”是指由芳族羧酸衍生得到的?；?。這類芳?；膶嵗ㄈ我馊〈谋郊姿岷洼良姿岬孽；?，如苯甲?；?，4-氯苯甲?；?，4-羧基苯甲?；?，4-(芐氧羰基)苯甲酰基，1-萘甲?；?-萘甲?；?，6-羧基-2-萘甲?；?，6-(芐氧羰基)-2-萘甲?；?-羥基-2-萘甲酰基。
術(shù)語“苯甲?；孔訅A化合物”，“芽子堿化合物”和“芽子定化合物”不僅是指這些化合物，而且還包括那些苯甲酰基芽子堿，芽子堿，芽子定和式I和II化合物的相應(yīng)2-β衍生類似物(如相應(yīng)的2-β酸和2-β醇)。例如，式II化合物的2-β酸在本文中將稱作芽子定化合物。
術(shù)語“酰基”是指通過羰基連結(jié)的上面所定義的烷基。
術(shù)語“環(huán)烷基”單獨或結(jié)合存在時是指單環(huán)，二環(huán)或三環(huán)烷基，其中各環(huán)部分含有約3-8個碳原子。這類環(huán)烷基的實例有環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，和環(huán)己基。
術(shù)語“環(huán)烷基烷基”是指被含有約3-8個碳原子的環(huán)烷基取代的上面所定義的烷基。
術(shù)語“分布特性”是指分子到達靶部位的能力。式I和II化合物的分布特性可按下述文獻中所述方法測定例如，A.Leo等人，“分配系數(shù)及其應(yīng)用”(Partition Coefficients and Their Uses)，化學(xué)綜述(ChemicalReviews)，71，第535頁(1971)和C.Hansch，“藥物親脂活性與生物活性間的線形關(guān)系”，藥物科學(xué)(J.Pharm.Sci.)，61，第1頁(1972)。
術(shù)語“鹵素”是指氟，氯，溴或碘。
術(shù)語“雜環(huán)基”是指穩(wěn)定的5-7元單環(huán)，8-11元二環(huán)或8-16元三環(huán)的雜環(huán)，它們可以是飽和的，單不飽和的或多不飽和的，并且當(dāng)是單環(huán)時可任意苯并稠合。該術(shù)語既指芳族雜環(huán)又指非芳族雜環(huán)。各雜環(huán)由碳原子和1-4個選自氮，氧和硫的雜原子構(gòu)成。如文中所用，術(shù)語“氮和硫雜原子”包括處于其任何氧化態(tài)的氮和硫，以及任何堿性氮的季銨化形式。雜環(huán)基可通過任一環(huán)原子連接，從而產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的雜環(huán)基包括，例如，苯并咪唑基，咪唑基，咪唑啉基(imidazolinoyl)，咪唑烷基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，吡啶基，吡咯基，吡咯啉基，吡唑基，吡嗪基，喹喔啉基(quinoxolyl)，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，呋喃基，噻吩基，三唑基，噻唑基，四唑基，噻唑烷基，苯并呋喃基，硫代嗎啉基砜，苯并惡唑基，氧代哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代氮雜基，氮雜基，異噁唑基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，噻二唑基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，苯硫基，四氫化苯硫基和四氫噻吩砜基。
術(shù)語“內(nèi)在活性或效力”是指分子緩解免疫調(diào)節(jié)障礙，神經(jīng)肌肉疾患，關(guān)節(jié)病，結(jié)締組織病癥，循環(huán)障礙以及疼痛的癥狀的活性。內(nèi)在活性或效力可能與分子與靶標(biāo)受體間的相互作用有關(guān)。式I和II化合物的內(nèi)在活性或效力可通過例如下述文獻中所述方法測定；A.J.Clark，生理學(xué)(J.Physiol)，61，第547頁(1926)；J.H.Gaddum，生理學(xué)(J.Physiol)，61，第141頁(1926)；J.H.Gaddum，生理學(xué)(J.Physiol)，89，第7頁(1937)；E.J.Ariens和A.M.Simonis，藥理學(xué)(J.Pharm.Pharmacol.)，16，第289頁(1964)；或R.P.Stevenson，英國藥理學(xué)(Br.J.Pharmacol)，11，第379頁(1956)。特別相關(guān)的是《類風(fēng)濕病的動物模型CRC手冊》中所述的大鼠活體內(nèi)實驗方法[R.A.Greenwald和H.S.Diamond編輯，CRC出版社(Boca RatonFlorida)(1988)]。
術(shù)語“任意被取代”是指如果有取代，則在未取代部分上的一個或多個氫原子要被取代，以形成穩(wěn)定化合物。優(yōu)選的是，如果有取代，則該部分在1至3個位置被取代。更優(yōu)選的是，如果有取代，則該部分僅在一個任意位置上被取代。
術(shù)語“藥物有效量”是指能有效緩解哺乳動物(包括人)的免疫調(diào)節(jié)障礙，神經(jīng)肌肉疾患，關(guān)節(jié)病，結(jié)締組織病癥，循環(huán)障礙以及疼痛的癥狀的量。
術(shù)語“可藥用載體或輔助劑”是指可以與本發(fā)明的化合物，混合物或組合物一起給藥于哺乳動物(包括人)的載體或輔助劑，它們是無毒的，并且不破壞本發(fā)明化合物，混合物或組合物的藥物活性。
術(shù)語“環(huán)系”是指連接有給定取代基的相應(yīng)環(huán)狀部分的基團。例如，式I和II化合物的環(huán)系是指連接有取代基R1，A和B的化合物的部分?！叭魏纬Ｒ?guī)消炎藥或止疼劑的芳環(huán)系統(tǒng)”是指含有芳環(huán)系統(tǒng)的已知消炎藥或止疼劑化合物的部分，并且它們與本發(fā)明化合物的苯甲?；孔訅A，芽子堿或芽子定部分連接時，形成穩(wěn)定的以共價鍵連結(jié)的分子。優(yōu)選的適合本發(fā)明以共價鍵連結(jié)的衍生物中使用的任何常規(guī)消炎藥或止疼劑包括但不限于水楊酸的烷基酯，芳基酯，鹽和酰胺(如水楊酸鈉，硫代水楊酸鈉，水楊酸鎂，水楊酸膽堿，柳碳乙酯，水楊酸苯酚酯，水楊酰胺，阿司匹林(乙酰水楊酸)，乙酰水楊酸鋁，乙酰水楊酸鈣，水楊酰水楊酸，氟苯乙酰水楊酸)，N-芳基氨茴酸(如甲滅酸和甲氯滅酸鈉)，芳基乙酸衍生物(消淹痛，蘇靈大，甲苯酰吡酸，苯酰吡酸鈉，布洛芬，萘普生，苯氧苯丙酸，和炎痛喜康)。更優(yōu)選的適合本發(fā)明以共價鍵連結(jié)的衍生物中使用的任何常規(guī)消炎藥或止疼劑包括阿司匹林，萘普生和布洛芬。我們優(yōu)選將這些常規(guī)消炎藥和止疼劑與游離酸形式的苯甲酰基芽子堿和芽子堿連結(jié)。
本發(fā)明以共價鍵連結(jié)的苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定衍生物分別用式I和II表示 其中各R1獨立選自H；COR2；COBn；烷基，鏈烯基，和炔基，所述烷基，鏈烯基和炔基任選被OH，SH，NH2，CN，CF3或鹵素取代；A表示-L-(M)p；B表示-L-(M’)p’；各p和p獨立選自1或2；各L獨立表示連接基，其中(a)如果連接一個M或M’到環(huán)系上，則其選自-(CR2R2)n-CO-Q-；-(CR2R2)n-Q-CO-；-(CR2R2)n-O-C(OH)-；和-(CR2R2)n-Q-；或(b)如果連接兩個相同或不同的M或M’到環(huán)系上，則其為 或(c)如果將兩個相同或不同選自式I和式II化合物的環(huán)系與M或M’連接，則其為 各n獨立選自0，1，2和3；各Q獨立選自-NH-，-O-和-S-；各M和M’獨立表示單獨或與其它M和M’部分結(jié)合能增強所述化合物的分布特性，內(nèi)在活性或效力的部分，其條件是當(dāng)B表示-O-CO-M’，-O-M’或當(dāng)B不存在時(即在式II化合物中)，M不代表具有式-CH2-CHX-R3的部分；各R2獨立選自H；烷基；鏈烯基；炔基；烷氧基；氨基烷基；鹵代烷基；芳基；雜環(huán)基；芳烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵素；芳?；?，?；?；和芳烷基；所述R2的任一基團任選被OH，SH，NH2，氧代和鹵素取代；X選自O(shè)H，SH，NH2和鹵素；和R3選自烷基，鏈烯基，和炔基，它們?nèi)芜x被OH，SH，NH2或鹵素取代；COCH3；COPh；和COBn。
優(yōu)選的式I和II化合物為定義如下的化合物，其中Q表示-O-；M’選自-OH，O-(CH2)n-芳基和O-C(O)-芳基；以及n選自0和1。
其它優(yōu)選的式I和II化合物為定義如下的化合物，其中A或B或者這二者獨立選自-(CR2R2)n-O-CO-(CR2R2)n-E；-(CR2R2)n-CO-O-(CR2R2)n-E；-(CR2R2)n-O-CH(OH)-(CR2R2)n-E和-(CR2R2)n-O-(CR2R2)n-E，其中各R2獨立選自H；烷基；鏈烯基；炔基；烷氧基；氨基烷基；鹵代烷基；芳基；雜環(huán)基；芳烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵素；芳?；；?；和芳烷基；所述R2的任一基團任選被OH，SH，NH2，氧代和鹵素取代，各n獨立選自0，1，2和3；和E表示任何常規(guī)消炎藥或止疼劑的芳環(huán)系統(tǒng)。
更優(yōu)選的式I和II化合物為定義如下的化合物，其中A或B或者這二者獨立選自-(CR2R2)n-O-CO-(CR2R2)n-E；-(CR2R2)n-CO-O-(CR2R2)n-E；-(CR2R2)n-O-CH(OH)-(CR2R2)n-E和-(CR2R2)n-O-(CR2R2)n-E，其中各R2獨立選自H；烷基；鏈烯基；炔基；烷氧基；氨基烷基；鹵代烷基；芳基；雜環(huán)基；芳烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵素；芳?；；缓头纪榛?；所述R2的任一基團任選被OH，SH，NH2，氧代和鹵素取代，各n獨立選自0，1，2和3；和E選自下述式III-VII基團 其中各R4獨立選自H；烷基；鏈烯基；炔基；?；环减；缓望u素，所述烷基，鏈烯基，炔基和烴基羰基任選被OH，SH，NH2，氧代和鹵素取代；和各R5獨立選自烷基；鏈烯基；炔基；烷氧基；氨基烷基；鹵代烷基；芳基；雜環(huán)基；芳烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵素；芳?；；?；和芳烷基；所述R5的任一基團任選被OH，SH，NH2，氧代和鹵素取代。
在更優(yōu)選的式I和II化合物(即其中E選自式III-VII基團)的各化合物中，我們特別優(yōu)選其中A選自-CH2-O-C(O)-E和-C(O)-O-CH2E且B表示O-CO-Ph的那些化合物。
最優(yōu)選的式I和II化合物為具有式VIII-XV結(jié)構(gòu)的化合物
式VIII和IX化合物為以共價鍵連接的苯甲酰基芽子堿-阿司匹林衍生物。式X和XI化合物為以共價鍵連接的苯甲?；孔訅A-布洛芬衍生物。式XII和XIII化合物為以共價鍵連接的苯甲酰基芽子堿-苯甲?；孔訅A衍生物。式XIV和XV化合物為以共價鍵連接的苯甲?；孔訅A-萘普生衍生物。
式I和II化合物(包括上述優(yōu)選，更優(yōu)選和最優(yōu)選的化合物)用于緩解免疫調(diào)節(jié)障礙，神經(jīng)肌肉疾患，關(guān)節(jié)病，結(jié)締組織病癥，循環(huán)障礙以及疼痛的癥狀。有經(jīng)驗的專業(yè)人員會意識到，兩種或多種式I和II化合物的混合物也將適用于單一式I和II化合物所使用的任何場合。
在不希望受到理論約束的同時，我們相信本發(fā)明化合物可用作前藥。我們認(rèn)為在生理條件下，式I和II化合物的2-β位以及式I化合物的3-β位可能會緩慢發(fā)生水解或其它代謝過程(如氧化或O-脫烷基化)，從而導(dǎo)致相應(yīng)的苯甲酰基芽子堿，芽子堿和芽子定化合物的形成。同樣，在優(yōu)選的的本發(fā)明化合物情況下，如果代謝副產(chǎn)物也為治療活性化合物，則在相應(yīng)的苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定化合物形成的同時，還形成一種或多種附加的治療活性化合物。然而，應(yīng)當(dāng)提出的是，本發(fā)明化合物以其初始， 未水解或未代謝形式也顯示出效力。
未水解或未代謝的式I和II化合物由于增加的親脂性，較相應(yīng)的苯甲酰基芽子堿，芽子堿和芽子定化合物更迅速被吸收到血流內(nèi)。我們認(rèn)為通過在2-和3-位衍生苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定，這些化合物的親脂性被增加，而同時保留或增強了相應(yīng)的苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定化合物的所要性質(zhì)。將本發(fā)明化合物給藥于患者，較之用同樣劑量水平給藥的苯甲?；孔訅A，芽子堿，芽子定化合物本身，將有較多量的活性成分進入血流中并到達靶區(qū)。因此，在較低劑量水平下，苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定的藥物作用被增強而沒有附加的副作用。
此外，當(dāng)苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定以共價鍵與其它已知消炎藥或止疼劑結(jié)合時，這些以共價鍵連接的化合物在體內(nèi)水解或被代謝，產(chǎn)生兩個或多個活性化合物。我們認(rèn)為，一旦發(fā)生水解或代謝過程，活性化合物將發(fā)生顯著協(xié)同作用。該作用過程也可能導(dǎo)致復(fù)合治療劑更好地被定向到特定部位(即通過將它們一同傳送和通過改變以共價鍵連接的分子的親脂性，極性和其它藥化性質(zhì)來實現(xiàn))。此作用過程也可用作延長作用形式，從而使以共價鍵連接的活性化合物在體內(nèi)在一定時期內(nèi)緩慢釋放。通過以單一分子傳送數(shù)種活性藥物，從而實現(xiàn)了以單一劑量療法獲得多種藥物傳送。這種傳送系統(tǒng)應(yīng)能減少口服消炎藥和止疼劑時時常伴有的副作用。重要的是，由于導(dǎo)致形成多種活性化合物的水解和其它代謝過程大部分發(fā)生于腸道內(nèi)(而非胃內(nèi))，從而最低程度地減少了胃腸問題。
以共價鍵連接在單一分子內(nèi)的活性組分的數(shù)目和性質(zhì)的靈活性為本發(fā)明的獨特特征。如上式I和II中所述，一個或兩個M或M’基團可以連接在這些分子的A和B位置。因此，通過水解可釋放出一至四個M或M’單元。應(yīng)當(dāng)提出的是，每一個可能的連接位置不一定都是可水解的。例如，式I化合物，位置A可被可水解部分占據(jù)(如-O-CO-(CR2R2)n-E，其中R2，n和E的定義同上式I和II化合物中所述)，而位置B可被非-水解部分占據(jù)(如OH)。此外，兩個或多個苯甲酰基芽子堿，芽子堿和芽子定分子可彼此連接(例如，參見上面式XII和XIII)。
此外，以前用特殊給藥方式(如局部給藥)達不到的藥用效果現(xiàn)在由于降低了所需劑量水平而能實現(xiàn)了。并且由于它們在溶液內(nèi)的溶解性提高，使得含有本發(fā)明化合物的藥物組合物的實際給藥量減少，組合物更易施用以及治療方式更易被病人接受。因此，有可能以多種劑量形式有效地給用本發(fā)明化合物。
并且，未水解或未代謝形式的式I和II化合物能夠以有效治療某些CNS病(如帕金森病)的量進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(“CNS”)，而不會引起常規(guī)中樞-活性藥物通常伴有的不良副作用(如欣快感，心動過速和血管收縮)。我們認(rèn)為以前藥形式，式I和II化合物能透入血/腦障壁內(nèi)，然后水解成相應(yīng)的苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定化合物(它們不能通過血/腦障壁內(nèi))在這種方式下，藥物有效量苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定能成功地靶向性進到CNS。
我們還認(rèn)為，原始的，未水解或未代謝形式的式I和II化合物不需通過隨后的水解或其它代謝過程形成苯甲酰基芽子堿，芽子堿和芽子定，也可用于緩解前述病癥的癥狀。例如式I和II化合物可進行外周作用，改善向病灶區(qū)的循環(huán)。此外，通過增加外周循環(huán)的多巴胺的水平(例如，通過防止突觸體上多巴胺再吸收)，本發(fā)明化合物可以產(chǎn)生化學(xué)性交感神經(jīng)阻斷。
盡管本發(fā)明化合物的準(zhǔn)確作用方式并不清楚，但一種理論是式I和II化合物與肌肉和關(guān)節(jié)囊的纖維質(zhì)進行螯合反應(yīng)，使結(jié)締組織的纖維質(zhì)放松并拉長。這種結(jié)締組織纖維質(zhì)的伸長通過增加循環(huán)和肌肉活性以及通過促進關(guān)節(jié)運動會導(dǎo)致炎癥消退。這種理論解釋了實驗治療患有關(guān)節(jié)，神經(jīng)肌肉，結(jié)締組織和循環(huán)系統(tǒng)疾病的積極的治療結(jié)果。
另一方面，式I和II化合物也可用作體內(nèi)某些神經(jīng)傳導(dǎo)質(zhì)或輔因子(例如，鈣，鈉和鉀離子)的螯合劑。游離的神經(jīng)傳導(dǎo)質(zhì)或輔因子的血含量對離子道的功能有直接影響，從而，對各種刺激素的細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答(例如，兒茶酚胺應(yīng)答通過cAMP系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)間介作用)也有影響。因此，螯合配合物的形成在本發(fā)明化合物的藥物活性中其著重要作用。在這些螯合理論下，特別優(yōu)選位置A和B上的一個或多個L，L’，M和M’內(nèi)存在高極性或氫鍵鍵合部分的取代基(如羥基，硫羥基，氨基或鹵素取代基)。
另一種理論涉及本發(fā)明化合物的細(xì)胞內(nèi)降解作用，導(dǎo)致產(chǎn)生某些止疼，抗氧化劑，和消炎化合物(如苯甲酸和水楊酸)。這些活性化合物在體內(nèi)的生成將獲得這些藥劑的益處，而同時避免了給用它們伴有的副作用(如胃腸和腎的毒性)?？寡趸瘎┑捏w內(nèi)生成可解釋本發(fā)明化合物表現(xiàn)出的顯著的免疫調(diào)節(jié)作用。同樣，止疼劑和消炎藥在體內(nèi)生成也將有助于解釋本發(fā)明化合物緩解疼痛的作用方式。
另一種可能的作用方式涉及抑制磷脂酶的作用而減少前列腺素的合成。在發(fā)炎，疼痛，發(fā)燒和血小板聚集的癥狀中，花生四烯酸被磷脂酶A2從細(xì)胞膜的磷脂成分中釋放出。花生四烯酸然后轉(zhuǎn)化成其它產(chǎn)物，如中間體環(huán)狀橋過氧化物前列腺素。這些中間體產(chǎn)生疼痛，炎癥和血管收縮。前列腺素具有許多其它的生理作用，包括能夠產(chǎn)生紅斑，水腫，疼痛，發(fā)燒，血管收縮和子宮收縮。因此，通過抑制前列腺素的合成，可以獲得眾多所需的生理作用。
其它可能的作用方式包括抑制受炎性過程牽連的細(xì)胞的趨藥性，抑制溶酶體膜的活化作用，對非前列腺素的介體(例如，組胺和緩急肽)的拮抗作用，抑制粘多糖的生物合成，偶聯(lián)氧化性磷酸化作用，溶解纖維蛋白的活性和巰基二硫化物穩(wěn)定作用。
本發(fā)明化合物很容易采用已知技術(shù)合成。具有反酯連鍵(即-C(O)-O-)L或L’的式I和II化合物可由芽子堿或苯甲?；孔訅A化合物通過用具有任何需要的M或M’部分的醇簡單酯化游離酸而制得。具有作為縮醛或半縮醛連接基的L或L’的式I和II化合物也可以采用已知技術(shù)制備。典型地是還原游離酸形式的苯甲?；孔訅A，芽子堿或芽子定化合物，形成相應(yīng)的醇。然后一摩爾醇與一摩爾具有所需M或M’部分的醛或酮反應(yīng)，形成半縮醛(酮)。另一方面，兩摩爾醇與一摩爾具有所需M或M’部分的醛或酮反應(yīng)，形成縮醛(酮)。同樣，所需的M或M’部分也可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醇，然后與游離酸形式的苯甲?；孔訅A，芽子堿或芽子定化合物反應(yīng)，產(chǎn)生縮醛或半縮醛。
可容易地制得具有酯連鍵(即-O-C(O)-)L或L’的式I和II化合物，即通過還原游離酸形式的苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定化合物產(chǎn)生醇，然后與具有所需M或M’部分的游離酸進行酯化。眾多這類技術(shù)見A.H.Lewin等人的下述文獻中所述“可卡因的2β-取代類似物，合成及與可卡因受體的結(jié)合”，醫(yī)學(xué)化學(xué)(J.Med.Chem.)，35，第135-140頁(1992)。設(shè)計及實施這類反應(yīng)路線對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟知的。
本領(lǐng)域普通化學(xué)人員能夠懂得，上述簡單合成路線能被改進，以制備任何式I和II化合物。這些改進包括改變起始原料或者添加其它合成步驟(如官能團的轉(zhuǎn)換)。精確地取決于合成路線的如何改進，特定的反應(yīng)條件(如確切的溫度和反應(yīng)時間)也可能需改進。由于反應(yīng)的進程能容易地采用下列技術(shù)監(jiān)控，如高效液相色譜，氣相色譜，質(zhì)譜，薄層色譜，核磁共振譜等，這些改進在本領(lǐng)域中是熟知的。
本發(fā)明化合物及其混合物可以單獨給藥，或與其它化合物，例如苯甲酰基芽子堿，芽子堿和芽子定化合物一同給藥。當(dāng)式I或II化合物，或其混合物與苯甲?；孔訅A，芽子堿或芽子定一同給藥時，后一化合物的治療功效可被提高。我們優(yōu)選含有本發(fā)明化合物，或其混合物，以及與苯甲?；孔訅A，芽子堿和/或芽子定結(jié)合的藥物組合物中含有至少5％，較優(yōu)選至少10％一種或多種式I和H化合物(w/w)。我們還優(yōu)選本發(fā)明及含其的混合物的藥物組合物，其中含有不多于0.1％可卡因(w/w)。
本發(fā)明還預(yù)計將式I和II化合物與常規(guī)治療劑聯(lián)合給藥。較有利的是，這種聯(lián)合療法使用較低劑量常規(guī)治療劑，從而避免了所使用的那些制劑單獨治療時可能帶來的毒性和有害的副作用。例如，本發(fā)明化合物可與下列藥物聯(lián)合使用常規(guī)腫瘤藥物(如，甲氨喋呤，紫杉酚，5-氟尿嘧啶，順-鉑，考的松，氮芥，噻替派和亞硝基脲)，關(guān)節(jié)炎藥(如非甾類消炎藥，青霉胺，甲氨喋呤，考的松，和金鹽)以及神經(jīng)系統(tǒng)藥劑(如金剛烷胺，L-DOPA和CNS-抗膽堿能劑)。
根據(jù)本發(fā)明，式I和II化合物或其混合物，以及含有這些化合物的藥物組合物可以給藥于任何哺乳動物(包括人)。本發(fā)明化合物和藥物組合物可以任何藥學(xué)上可接受的劑型給藥，它們包括(但不限于)靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，皮下，關(guān)節(jié)內(nèi)，滑膜內(nèi)，鞘內(nèi)，骨膜內(nèi)，瘤內(nèi)，瘤周，病灶內(nèi)，病灶周給藥，或輸注，舌下，向頰，經(jīng)皮，口服，局部或吸入給藥法給藥。我們優(yōu)選口服，局部和經(jīng)皮給藥以及吸入給藥。
劑型可以包括本領(lǐng)域人員已知的藥學(xué)上可接受的載體和輔助劑。這些載體和輔助劑包括如離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清白蛋白，緩沖物如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體二氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素基物質(zhì)和聚乙二醇。對于局部使用形式或凝膠基質(zhì)形式的本發(fā)明化合物和組合物而言，輔助劑包括但不限于，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蠟，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙二醇，丙二醇，和羊毛脂。對于局部給藥，優(yōu)選使用丙二醇。
對于各種給藥而言，可以使用常規(guī)給藥劑型，這些劑型包括，例如，片劑，膠囊，小罩(caplet)，液體，溶液，懸浮液，乳液，錠劑，糖漿，可再構(gòu)成粉劑，粒劑，栓劑，經(jīng)皮斑貼。制備這些劑型的方法是已知的(例如，參見，H.C.Ansel和N.G.Popovish，藥物劑型和藥物傳送系統(tǒng)，第5版，Lea和Febiger1990)。
本發(fā)明化合物和藥物組合物可按常規(guī)手段使用以緩解上述任何病癥的癥狀(即向哺乳動物， 包括人施用藥物有效量本發(fā)明藥物組合物)。這些方法和其劑量水平及需要量是本領(lǐng)域共知的，并可由本領(lǐng)域技術(shù)人員從現(xiàn)有的方法和技術(shù)中選擇。典型地，劑量水平范圍為每70kg患者約25-200mg/劑。盡管每天一個劑量通常是足夠的，但每天可多至5個劑量?？诜┝棵刻炜啥嘀?500mg。對于70kg重的患有關(guān)節(jié)病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)或免疫調(diào)節(jié)性障礙(例如自身免疫病)的患者，典型的治療方式為4個劑量/天(200mg/劑)，局部用藥兩周。但是，某些疾病(例如骨關(guān)節(jié)炎)僅需要1個劑量/天，共用藥2天。一旦疾病的癥狀消減，可在p.r.n.基礎(chǔ)上施用維持劑量。有經(jīng)驗的技術(shù)人員會意識到，可以需要低于或高于上文列舉的那些劑量。特定的劑量和治療方式將取決于下列因素患者的一般健康狀況，病人所患疾病的過程和嚴(yán)重程度或治療醫(yī)生的處置和意見。
可用本發(fā)明化合物和組合物治療的免疫調(diào)節(jié)性疾病包括，但不限于炎癥，自身免疫病，過敏反應(yīng)(例如，蟲咬傷和蟄傷(如蚊，火螞蟻，蜜蜂或蒼蠅)，毒葉藤病，櫟葉漆樹病和接觸性皮炎。
可用本發(fā)明化合物和組合物治療的神經(jīng)肌肉疾患包括，但不限于肌萎縮性[脊髓]側(cè)索硬化，多發(fā)性硬化，骨骼肌肉創(chuàng)傷，發(fā)作后痙攣，感覺敏度的喪失，虛弱，大腦水腫，Reiter綜合癥，多肌炎，帕金森病，Huntington病，心絞痛和急性背部勞損。
可用本發(fā)明化合物和組合物治療的關(guān)節(jié)病包括，但不限于凍肩，運動范圍受限，骨折后攣縮，關(guān)節(jié)炎(例如，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，混合型關(guān)節(jié)炎，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)，炎性痛風(fēng)或青少年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)，滑囊炎，關(guān)節(jié)性硬性脊椎炎，類風(fēng)濕性脈管炎和關(guān)節(jié)僵硬。
可用本發(fā)明化合物和組合物治療的結(jié)締組織病癥包括，但不限于系統(tǒng)性狼瘡，Burger病，結(jié)節(jié)性動脈外膜炎，增殖性疾病(如瘢痕瘤顏痕的形成，大量瘢痕的形成，具搔痕纖維的不可觸摸性和增埴腫瘤如癌瘤和肉瘤)，硬皮病和膠原性疾病。
可用本發(fā)明化合物和組合物治療的循環(huán)障礙包括，但不限于心絞疼，心肌局部缺血，壞疽和糖尿病(例如糖尿病和尿崩癥)。
我們認(rèn)為本發(fā)明化合物和組合物特別適合用于緩解疼痛，以及緩解炎癥，帕金森病，急性背部勞損，運動范圍受限，關(guān)節(jié)炎，滑囊炎，關(guān)節(jié)性硬性脊椎炎，Burger病和心肌局部缺血。
為了更完整地說明本發(fā)明，下面給出一些實施例。這些實施例的目的僅在于說明本發(fā)明，不能認(rèn)為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
化學(xué)合成下述實施例中使用了這些儀器和方法步驟在裝有使用Teknivent Vector/一個數(shù)據(jù)系統(tǒng)軟件(St.Louis，MO)的IBM-AT計算機的Finnigan9610型氣相色譜-4000質(zhì)譜儀上進行GC/MS分析。質(zhì)譜儀用全氟三丁胺校準(zhǔn)。色譜分離在30×0.32mm，0.25μm膜厚度的二甲基硅氧烷熔凝硅石毛細(xì)管柱中進行(BD-1，J&WScientific，F(xiàn)olson，CA)。超純氦氣用作載氣，壓縮空氣用作補充氣體(Sunox Inc.Charleston，SC)。
試劑和樣品在2406型微量天平(范圍0-20g，Sartorius Werke GMBHGottigen，Germany)，4503型微量天平(范圍0-1g，Sartorius WerkeGMBH Gottigen，Germany)，或2842型微量天平(范圍0-160g，Sartorius Werke GMBH Gottigen，Germany)上稱量。
使用 Vortex-Genie(Scientific Industries，Inc.Bohemia，NewYork)來混合標(biāo)準(zhǔn)物。使用Varian Aerograph1400系列氣相色譜爐加熱所有需要衍生化的樣品。使用Fisher Isotem 500系列干燥箱干燥玻璃儀器。
使用三頸圓低燒瓶(250ml，50ml，100ml和500ml)進行合成。離心管(15ml)用二甲基二氯甲硅烷的甲苯溶液硅烷化。使用FisherScientific Company的一次性硼硅酸鹽移液管(1，5和10ml)。衍生化反應(yīng)使用特氟隆標(biāo)線的1，2和3英錢管瓶進行。所有其它玻璃儀器為適合合成或分析目的用的常規(guī)科研玻璃儀器。HPLC分析是用如下的HPLC系統(tǒng)進行的，該系統(tǒng)包括Beckman M-45給料泵，Model Lambda Max481LC分光光度計可變波長UV吸收檢測器，裝有自動進樣的710B型Wisp注射器附件，以及Shimadzu C-R3A Chromatopac積分儀。固定相為反相C18柱(μm Bondapak of Millipore，P/N27324，(3.9mmID×30cm))。
薄層色譜(TLC)采用Whatman硅膠60TLC板進行。
所有HPLC分析都是采用UV檢測器于232波長下操作進行。流動相為20％v/v乙腈的0.01M KHPO4溶液(pH范圍2.1-2.9)，流速2.0ml/min。注射體積為15μl，操作范圍是0.1AUFS。對于HPLC，未使用內(nèi)標(biāo)。
使用配有300ml多孔玻璃載材(4.7mm)的過濾組箱(Fisher牌)除去HPLC流動相的氣體。使用過濾紙(0.22μ，Lazar Scientific，LosAngeles，California)過濾HPLC分析的流動相。
從Alddrlch Chemicl Co.(Milwaukee，WI)得到溴酸后馬托品，五氟丙酸酐(PFPA)和五氟丙醇(PFP)。
使用高線性真空(high line vacuum)蒸發(fā)或蒸餾丙二醇溶液。
在氮氣流下通過蒸發(fā)(用蒸發(fā)針)除去衍生作用中的溶劑。蒸發(fā)過程中需要加熱的溶劑在沙浴中加熱。
所有的質(zhì)譜分析都使用Finnigan體系。氦氣的線速度為50cm/s。數(shù)據(jù)系統(tǒng)掃描速率是每0.2s掃描寬度0.1μ，積分每個獲取樣品達4ms。用全氟三丁胺校準(zhǔn)MS。電子碰撞電離電壓為60ev，電離電流300μA.。在1700v下操作電子倍增器。注射口和MX離子源的溫度分別設(shè)定在250℃和260℃，使用多極線形程序溫度完成分離，該溫度最初為130℃，并以2℃/分的速度增加到140℃，最后以17℃/分的速度提高到258℃。使用恒溫條件時，柱溫保持在160℃，185℃，200℃或220℃。對于典型的分析步驟而言，迅速將0.05μl或0.1μl的樣品與等量氣體注射到GC注射器口，當(dāng)注射樣品時，開始溫度程序，監(jiān)視獲得物，注射樣品后，使熱絲活化1.5分鐘。
化合物的衍生化作用在GC/MS分析之前完成。將10μl待衍生化的化合物置于特氟隆封口的管瓶內(nèi)并用35μl體積的PFP和70μlPFPA衍生化。該管瓶在100℃加熱20分鐘，冷卻，蒸去過量試劑，用乙腈再配制到所需體積，然后進行GC/MS分析。
可卡因基物按下列步驟制備將鹽酸可卡因(5.0g)溶于150ml蒸餾水內(nèi)。攪拌下加入1N KOH，至最終pH約為10。生成的白色固體用濾紙和紙巾墊著干燥。固體然后放入500ml燒杯內(nèi)并使其在100-110℃油浴中融化。一旦固體完全融化，則移出燒杯并使其冷卻至室溫。傾出過量水，使結(jié)晶的可卡因基物空氣干燥。
苯甲?；孔訅A按下述步驟合成將可卡因基物(9.3g)與20ml蒸餾水混合并回流5小時。冷卻所形成的溶液并用乙醚提取5次。減壓蒸發(fā)水層，殘留物從水中重結(jié)晶。收集針形白色晶體(大致產(chǎn)率50％)。
采用M.R.Bell和S.Archer“L(+)-2-托品酮”，美國化學(xué)會志，82，第4642-44頁(1960)中所述的步驟，直接酸水解可卡因合成鹽酸芽子堿鹽酸可卡因(9.0g)溶于10ml12N HCl和50ml蒸餾水中并回流15小時。冷卻所形成的溶液并用乙醚提取5次，合并水相并減壓蒸發(fā)。殘留物從乙醇和水中重結(jié)晶，得白色晶體(大致產(chǎn)率50％)。
用GC/MS解釋結(jié)構(gòu)，并利用觀察到的氟化衍生物的保留時間及觀察到的MS指紋碎片離子確認(rèn)。
采用下述步驟還原苯甲?；孔訅A成相應(yīng)的醇(即3β-(苯甲酰氧基)-2β-(羥甲基)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷)0℃下，15分鐘內(nèi)，向攪拌的苯甲酰基芽子堿(1.45g，5mmol)在新蒸THF(75ml)中的懸浮液內(nèi)滴加入二硼烷-THF配合物(18ml，18mmol)。于0℃再攪拌2小時之后，然后于室溫攪拌1小時，小心滴加MeOH分解過量二硼烷?；旌衔镉?N HCl酸化至pH1，蒸發(fā)濃縮。溶液然后用6N NH4OH堿化并用二氯甲烷提取。干燥(用Na2SO4)并蒸發(fā)濃提取液。殘留物通過薄層色譜純化，純化時用10％MeOH/CH2Cl2洗脫。合并含產(chǎn)物部分，蒸發(fā)并從CH2Cl2/石油醚中結(jié)晶(大致產(chǎn)率30％)。在下述實施例中，該產(chǎn)物稱作BEc(OH)。實施例1--合成化合物VIII
室溫下，向攪拌的BEc(OH)(155mg，0.55mmol)和Et3N(0.2ml，1.4mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液內(nèi)滴加2-[乙酰氧基]-苯甲酰氯(1.2mmol)的CH2Cl2溶液。3小時后，用水(2ml)處理混合物。分出有機相并將水相用CH2Cl2(2×5ml)提取。合并的有機提取液用水洗滌并用Na2SO4干燥。移去溶劑，得化合物VIII。實施例2--合成化合物X采用下述合成路線制備化合物X 在該實施例中，通過在50ml裝有磁力攪拌器和橡膠隔片的錐形燒瓶內(nèi)，將苯甲酰基芽子堿(1.00g，3.5mmol)溶于最小量干ACN中制備BEc(OH)。該混合物置于0℃冰浴內(nèi)并在N2氛下，6-10分鐘內(nèi)通過注射器緩慢加入1.0M二硼烷-THF(12.5ml)。溶液于0℃攪拌兩小時，然后升至室溫并攪拌過夜。小心滴加MEOH分解過量二硼烷。通過減壓蒸發(fā)以濃縮溶液并加入6N HCl，至殘留物用石蕊試紙檢測呈酸性。然后減壓蒸發(fā)混合物至干，并使之冷卻至室溫。溶液然后用6N NH4OH堿化至石蕊試紙檢測呈堿性，并用二氯甲烷提取。有機層用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干。GC/MS分析表明為純凈醇產(chǎn)物(褐色固體，934.8mg，98.2％產(chǎn)率)。
向裝在50ml裝有磁力攪拌器的錐形燒瓶內(nèi)的羰基二咪唑(CMBI)(30.8mg，0.20mmol)的10ml重蒸硝基甲烷(CH3NO2)的冷溶液(冰水浴)內(nèi)滴加三氟甲烷磺酸甲酯(CH3OTf)(0.02ml，0.18mmol)。該溶液于6-10分鐘內(nèi)滴加到裝在配有冷凝柱和磁力攪拌器的50ml圓低燒瓶中的布洛芬(117.4mg，0.57mmol)的10ml硝基甲烷懸浮液內(nèi)。5分鐘后，加入BEc(OH)(49.0mg，0.18mmol)。反應(yīng)混合物在N2氛中回流。2小時后GC/MS檢測，發(fā)現(xiàn)無殘留的BEc(OH)。反應(yīng)過夜之后，GC/MS譜圖無變化。使反應(yīng)混合物升至室溫，用5ml水驟冷并提取到乙醚內(nèi)。乙醚提取液用等份飽和碳酸氫鈉洗滌2次以及等體積鹽水洗滌2次。有機層用硫酸鈉干燥，過濾并于風(fēng)罩下蒸發(fā)。
固體探針GC/MS表明，結(jié)果為與所期望的產(chǎn)物，化合物X，一致的單一組分樣品(琥珀色油，70.1mg，83％粗產(chǎn)率)。
1H NMR6，0.9(d，6H)；1.5(d，3H)；2.4(d，2H)；4.1(dq，3H)；7.2(m，2H)；7.6(m，2H)。
MSm/z＝465(分子離子)206(布洛芬)275(BEc)105，77，121，300(莨菪烷)實施例3--合成化合物XIII室溫下，向攪拌的BEc(OH)(155mg，0.55mmol)和三乙胺(0.2ml，1.4mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液內(nèi)滴加苯甲酰基芽子堿的酰氯(1.2mmol)的CH2Cl2溶液。3小時后，用水(2ml)處理混合物。分出有機相并將水相用CH2Cl2(2×5ml)提取。合并的有機提取液用水洗滌并用Na2SO4干燥。移去溶劑，得化合物XIII。實施例4--合成化合物XV室溫下，向攪拌的BEc(OH)(155mg，0.55mmol)和三乙胺(0.2ml，1.4mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液內(nèi)滴加2-甲基-2-[6-甲氧基-2-萘基]乙酰氯(1.2mmol)的CH2Cl2溶液。3小時后，用水(2ml)處理混合物。分出有機相并將水相用CH2Cl2(2×5ml)提取。合并的有機提取液用水洗滌并用Na2SO4干燥。移去溶劑，得化合物XV。
盡管我們已描述了本發(fā)明的眾多方案，但利用本發(fā)明的教導(dǎo)，顯然可以改變我們的設(shè)計方案以提供其它方案。因此，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的范圍是由所附加的權(quán)利要求限定，而不受實施例方式所提供的具體方案限制。
權(quán)利要求
1.式I和II化合物 其中各R1獨立選自H；COR2；COBn；烷基，鏈烯基，和炔基，所述烷基，鏈烯基和炔基任選被OH，SH，NH2，CN，CF3或鹵素取代；A表示-L-(M)p；B表示-L-(M)p；各p和p’獨立選自1或2；各L獨立表示連接基，其中(a)如果連接一個M或M’到環(huán)系上，則其選自-(CR2R2)n-CO-Q-；-(CR2R2)n-Q-CO-；-(CR2R2)n-O-C(OH)-；和-(CR2R2)n-Q-；或(b)如果連接兩個相同或不同的M或M’到環(huán)系上，則其為 或(c)如果將兩個相同或不同選自式I和式II化合物的環(huán)系與M或M’連接，則其為 各n獨立選自0，1，2和3；各Q獨立選自-NH-，-O-和-S-；各M和M’獨立表示單獨或與其它M和M’部分結(jié)合能增強所述化合物的分布特性，內(nèi)在活性或效力的部分，其條件是當(dāng)B表示-O-CO-M，-O-M’或當(dāng)B不存在時(即在式II化合物中)，M不代表具有式-CH2-CHX-R3的部分；各R2獨立選自H；烷基；鏈烯基；炔基；烷氧基；氨基烷基；鹵代烷基；芳基；雜環(huán)基；芳烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵素；芳酰基，酰基；和芳烷基；所述R2的任一基團任選被OH，SH，NH2，氧代和鹵素取代；X選自O(shè)H，SH，NH2和鹵素；和R3選自烷基，鏈烯基，和炔基，它們?nèi)芜x被OH，SH，NH2或鹵素取代；COCH3；COPh；和COBn。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q表示-O-；M’選自-OH，O-(CH2)n-芳基和O-C(O)-芳基；以及n選自0和1。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A或B或者這二者獨立選自-(CR2R2)n-O-CO-(CR2R2)n-E，-(CR2R2)n-CO-O-(CR2R2)n-E，-(CR2R2)n-O-CH(OH)-(CR2R2)n-E和-(CR2R2)n-O-(CR2R2)n-E，其中各R2獨立選自H；烷基；鏈烯基；炔基；烷氧基；氨基烷基；鹵代烷基；芳基；雜環(huán)基；芳烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵素；芳?；?，?；?；和芳烷基；所述R2的任一基團任選被OH，SH，NH2，氧代和鹵素取代，各n獨立選自0，1，2，和3；和E表示任何常規(guī)消炎藥或止疼劑的芳環(huán)系統(tǒng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中E選自式III-VII的基團 其中各R4獨立選自H；烷基；鏈烯基；炔基；?；?；芳?；?；和鹵素，所述烷基，鏈烯基，炔基和烴基羰基任選被OH，SH，NH2，氧代和鹵素取代；和各R5獨立選自烷基；鏈烯基；炔基；烷氧基；氨基烷基；鹵代烷基；芳基；雜環(huán)基；芳烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；鹵素；芳酰基，?；?；和芳烷基；所述R5的任一基團任選被OH，SH，NH2，氧代和鹵素取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的化合物，其中A選自-CH2-O-C(O)-E和-C(O)-O-CH2E且B表示O-CO-Ph。
6.具有下述式VIII-XV任一結(jié)構(gòu)的化合物
7.一種藥物組合物，該藥物組合物包括權(quán)利要求1-6任一項所述的化合物，或其混合物，以及可藥用載體或輔助劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，所述組合物進一步包括至少一種選自苯甲酰基芽子堿，芽子堿和芽子定的附加組分。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的藥物組合物，其中所述組合物包括至少約5％權(quán)利要求1-6任一項的化合物，或其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或8的藥物組合物，所述組合物進一步包括至少一種選自下述藥物的附加組分甲氨喋呤，紫杉酚，5-氟尿嘧啶，順-鉑，考的松，氮芥，噻替派和亞硝基脲；非甾類消炎藥，青霉胺，甲氨喋呤，考的松，和金鹽；金剛烷胺，L-DOPA和CNS-抗膽堿能劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求7或8的藥物組合物，其中所述組合物是以選自片劑，膠囊，小罩，液體，溶液，懸浮液，乳液，錠劑，糖漿，可再構(gòu)成粉劑，粒劑，栓劑，經(jīng)皮斑貼的劑型給用。
12.一種緩解免疫調(diào)節(jié)障礙，神經(jīng)肌肉疾患，關(guān)節(jié)病，結(jié)締組織病癥，循環(huán)障礙以及疼痛的癥狀的方法，包括對哺乳動物，包括人，施用藥物有效量權(quán)利要求7或8的藥物組合物的步驟。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中藥物組合物以靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，皮下，關(guān)節(jié)內(nèi)，滑膜內(nèi)，鞘內(nèi)，骨膜內(nèi)，瘤內(nèi)，瘤周，病灶內(nèi)，病灶周，或輸注，舌下，向頰，經(jīng)皮，口服，局部或吸入給藥方式給用。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中所述病癥選自疼痛，炎癥，自身免疫病，過敏反應(yīng)，毒葉藤病，櫟葉漆樹病，接觸性皮炎，肌萎縮性[脊髓]側(cè)索硬化，多發(fā)性硬化，骨骼肌肉創(chuàng)傷，發(fā)作后痙攣，感覺敏度的喪失，虛弱，大腦水腫，Reiter綜合癥，多肌炎，帕金森病，Huntington病，心絞痛，急性背部勞損，凍肩，運動范圍受限，骨折后攣縮，關(guān)節(jié)炎，滑囊炎，關(guān)節(jié)性硬性脊椎炎，類風(fēng)濕性脈管炎，關(guān)節(jié)僵硬，骨關(guān)節(jié)炎，混合型關(guān)節(jié)炎，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)，炎性痛風(fēng)，青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性狼瘡，Burger病，結(jié)節(jié)性動脈外層炎，增生性疾病，硬皮病，膠原性疾病，心絞疼，心肌局部缺血，壞疽和糖尿病。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述病癥為疼痛，炎癥，帕金森病，急性背部勞損，運動范圍受限，關(guān)節(jié)炎，滑囊炎，關(guān)節(jié)性硬性脊椎炎，Burger病和心肌局部缺血。
16.權(quán)利要求7或8的藥物組合物在緩解免疫調(diào)節(jié)障礙，神經(jīng)肌肉疾患，關(guān)節(jié)病，結(jié)締組織病癥，循環(huán)障礙以及疼痛的癥狀方面的應(yīng)用。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中所述病癥選自炎癥，自身免疫病，過敏反應(yīng)，毒葉藤病，櫟葉漆樹病，接觸性皮炎，肌萎縮性[脊髓]側(cè)索硬化，多發(fā)性硬化，骨骼肌肉創(chuàng)傷，發(fā)作后痙攣，感覺敏度的喪失，虛弱，大腦水腫，Reiter綜合癥，多肌炎，帕金森病，Huntington病，心絞痛，急性背部勞損，凍肩，運動范圍受限，骨折后攣縮，關(guān)節(jié)炎，滑囊炎，關(guān)節(jié)性硬性脊椎炎，類風(fēng)濕性脈管炎，關(guān)節(jié)僵硬，骨關(guān)節(jié)炎，混合型關(guān)節(jié)炎，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)，炎性痛風(fēng)，青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性狼瘡，Burger病，結(jié)節(jié)性動脈外膜炎，增生性疾病，硬皮病，膠原性疾病，心絞疼，心肌局部缺血，壞疽和糖尿病。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述病癥為炎癥，帕金森病，急性背部勞損，運動范圍受限，關(guān)節(jié)炎，滑囊炎，關(guān)節(jié)性硬性脊椎炎，Burger病和心肌局部缺血。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類新的以共價鍵連結(jié)的苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定衍生物，它們用于緩解免疫調(diào)節(jié)障礙，神經(jīng)肌肉疾患，關(guān)節(jié)病，結(jié)締組織病癥，循環(huán)障礙以及疼痛的癥狀。因此，本發(fā)明還涉及藥物組合物以及它們的使用方法。
文檔編號A61P43/00GK1150802SQ95193632
公開日1997年5月28日 申請日期1995年6月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月16日
發(fā)明者J·E·溫尼, L·M·索墨斯 申請人:恩卓平股份公司