專(zhuān)利名稱(chēng)：新型抗腫瘤及抗白血病物質(zhì)、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-(3-羥基-4-甲氧基芐基)-7-亞甲基-1-乙烯基-2，3，3a，4，7，7a-六氫化茚-4-酮 和3-(3-羥基-4-甲氧芐基)-4-羥基-7-甲基-1-乙烯基-1，2-二氫化茚 及其立體異構(gòu)體、由植物水車(chē)前得到它們的方法及其藥物組合物。
更具體地，本發(fā)明涉及具有下列特征的化合物I-旋光本領(lǐng)[α]20(Na589)＝-20,8±1,0(CH2Cl2，c＝0,5)[α]20(Hg436)＝-32±1,2(CH2Cl2，c＝0,5)-紅外光譜主要特征吸收譜帶位于3400，3070，2925，2840，1660，1580，1500，1435，1270，1125和1025cm-1.
-質(zhì)譜(DCI NH3)328(M＋NH4)+(EI)311(M＋NH4-OH)+-質(zhì)子核磁共振光譜(600 MHz；CDCl3；δppm)6,99(d，J＝9Hz，1H)；6,80(d，J＝2Hz，1H)；6,77(d，J＝8Hz，1H)，6.69(dd，J＝2 et 8Hz，1H)；5,94(d，J＝9Hz，1H)；5,78(m，1H)；5053(s，1H)；5,32(m，2H)；4,98(d，J＝10Hz，1H)；4,95(d，J＝17Hz，1H)；3,88(s，3H)；3,07(m，1H)；2,88(dd，J＝6 et 8Hz，1H)；2,80(t，J＝8 et 8Hz，1H)；2,62(m，1H)；2,51(m，2H)；1,74(m，1H)；1,58(m，1H).
更具體地，本發(fā)明涉及具備下列特征的化合物II
-旋光本領(lǐng)[α]20(Na589)＝+32,3±1,3(CH2Cl2；c＝0.5)[α]20(Hg436)＝+75,0±1,8(CH2Cl2；c＝0,5)-紅外光譜主要特征吸收譜帶位于3419，3074，1635，1592，1495，1271，1126 et 1029cm-1.
-質(zhì)譜(DCI NH3)328(M＋NH4)+(EI)310(M)+-質(zhì)子的核磁共振譜(600MHz；CDCl3；δppm；耦合常數(shù)J Hz)1,95(m，1H)；2,05(m，1H)；2,18(s，3H)；2,62(d，J＝8 et 13，1H)；3,16(dd，J＝6 et 13，1H)；3,58(m，1H)；3,83(m，1H)；3,88(m，1H)；4,25(s，1H)；4,98(d，J＝8，1H)；5,01(d，J＝16，1H)；5,58(s，1H)；5,78(dd，J＝8 et 16，1H)；6,53(d，J＝7，1H)；6,69(dd，J＝7 et 1，1H)；6,79(d，J＝7，1H)；6,82(dd，J＝1，1H)；6,85(d，J＝7，1H)-紫外光譜λmax＝282nm(ε＝4650)；225nm(肩峰)；207(ε＝48800)(c＝10,1g/cm3；甲醇)λmax＝282nm；225nm(肩峰)；206nm(c＝10,1mg/cm3；甲醇-鹽酸)λmax＝297nm(肩峰)；288nm；243nm(肩峰)；214nm(c＝10,1mg/cm3；甲醇-茍性鉀)3-(3-羥基-4-甲氧芐基)-7-亞甲基-1-乙烯基-2，3，3a，4，7，7a-六氫化茚-4-酮和3-(3-羥基-4-甲氧基芐基)-4-羥基-7-甲基-1-乙烯基-1，2-二氫化茚可以通過(guò)借助適宜溶劑萃取植物水車(chē)前、隨后將所得到的萃取液中的上述兩種化合物進(jìn)行分離而得到。
屬于水鱉科的水車(chē)前是一種開(kāi)花后沉入水下生長(zhǎng)的或部分漂浮的水生植物。對(duì)于水下部分來(lái)說(shuō)，水車(chē)前的葉子是成形根部，呈縮小的冠狀。漂浮的長(zhǎng)的部分為有葉柄的、橢圓形和披針形、長(zhǎng)方形或心形，花朵為雌雄同體的和單生的、無(wú)柄的、具有長(zhǎng)的帶柄的佛焰苞，由3個(gè)線形和長(zhǎng)方形萼片和3個(gè)寬大的卵球形或環(huán)形花瓣構(gòu)成。
按照本發(fā)明，以整個(gè)植物形式存在的水車(chē)前通常被干燥和被粉碎并且被選自C1-4脂族醇和C1-6脂族醚的溶劑處理一次或多次以便于濃縮之后提供一種干燥萃取物，它被C5-8脂族烴或C5-7脂環(huán)烴溶解以便得到一種溶液，該溶液中的不溶物通過(guò)過(guò)濾被分離，經(jīng)過(guò)濃縮該溶液得到干燥萃取液，借助色譜法分離得到化合物I或II。
為了實(shí)施本發(fā)明方法制備化合物I，特別有利的作法是借助乙醇萃取整個(gè)植物并且用脂族烴如己烷處理所得到的干燥提取液。
為了實(shí)施本發(fā)明方法制備化合物II，特別有利的作法是借助甲基叔丁基醚萃取整個(gè)植物并且用與腈如乙腈結(jié)合使用的脂族烴如庚烷處理所得到的干燥萃取液。
一般借助高性能液相色譜或離心分配色譜由采用視需要與腈結(jié)合使用的脂族烴處理得到的萃取液分離化合物I或II。
化合物I和II具有顯著的生物特性。
在體外，化合物I和II能夠抑制微管蛋白聚合。
來(lái)自豬腦漿的微管蛋白通過(guò)按照M.L.SHFLANSKI等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA，70,765-768(1973)的方法進(jìn)行三次聚合一解聚過(guò)程、隨后按照M.D.WEINGARTEN等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA，72,1858-1862(1975)的方法在磷纖維素上進(jìn)行色譜提純。
處在緩沖液(Mes 0.05M(pH＝6.8)、MgCl20.25mM、EGTA 0.5mM、甘油3.4M、GTP1mM)中的濃度為8.5μM的微管蛋白在37℃于加入MgCl2(6mM)之后聚合30分鐘，以處在無(wú)水乙醇中的1mg/cm3溶液形式存在的化合物I或II的濃度由0.8μM升至16μM。
借助分光光度計(jì)于350nm處觀察到的濁度上升可以說(shuō)明微管蛋白形成微管。
化合物I和II能夠抑制微管蛋白聚合，這可以通過(guò)潛伏期延長(zhǎng)、聚合速度降低以及在靜置狀態(tài)下濁度更低得到證實(shí)?；衔颕對(duì)微管蛋白的聚合產(chǎn)生50％抑制作用的濃度低于5μM，甚至低于1μM。
在體外，化合物I和II對(duì)鼠類(lèi)白血病細(xì)胞系P388和抗性系P388/DOX的細(xì)胞毒性低于1μg/cm3，對(duì)化合物I來(lái)說(shuō)甚至低于1ng/cm3。
下列實(shí)施例描述本發(fā)明。
實(shí)施例18.8kg整個(gè)植物被干燥并被細(xì)碎的水車(chē)前被置于配有Tergal網(wǎng)和60升99.9％乙醇的單片濾器中攪拌，在環(huán)己烷存在下變性一小時(shí)。在2巴的氮?dú)鈮毫ο逻^(guò)濾后，用60升乙醇再次萃取植物1小時(shí)，隨后用30升乙醇萃取12小時(shí)。用30升乙醇洗滌植物。
在溫差散熱蒸發(fā)器中濃縮如此得到的乙醇溶液直至體積降至15升為止，隨后在40℃減壓濃縮至干。
如此得到的80g綠色半液萃取溶于3升己烷。過(guò)濾不溶物(7g)后，將濾液濃縮至干。得到73g產(chǎn)物(萃取物A)，其對(duì)微管蛋白的聚合的抑制活性(CI50)為75μg/cm3。
用200cm3環(huán)己烷溶解9.4g萃取物A。濾除惰性不溶物(2g)后，將環(huán)己烷溶液置于二氧化硅Merck(0.040～0.063mm)200g柱上(直徑/高度比值為15)。以5％CH2Cl2的梯度增長(zhǎng)的環(huán)己烷/CH2Cl2混合物進(jìn)行洗提，得到500cm3餾分。合并用環(huán)己烷-CH2Cl245-55、40-60和35-65(體積)混合物洗提得到的餾分并在約20℃減壓濃縮至干。得到1.2g其活性為2.5μg/cm3的產(chǎn)物。
將此產(chǎn)物溶于5cm3CH2Cl2/MeOH(99/1體積)混合物并且在50g二氧化硅Merck60H柱上(直徑/高度比值為1.5)進(jìn)行色譜提純(使用同種溶劑制備)。用CH2Cl2-MeOH(99-1體積)混合物洗提，得到2cm3餾分。合并餾分41～68并且減壓濃縮至干。得到70mg活性為1μg/cm3的產(chǎn)物，用柱BIORAD C18 HL-90-10進(jìn)行高性能液相色譜提純，用乙腈-水混合物以3cm3/分鐘的流速進(jìn)行洗提，借助紫外吸收于254nm處檢測(cè)。與19分鐘的滯留峰值對(duì)應(yīng)的峰值收集提供14mg淺黃色半固體純態(tài)3-(3-羥基-4-甲氧基芐基)-7-亞甲基-1-乙烯基-2，3，3a，4，7，7a-六氫化茚-4-酮，其特征如下-旋光本領(lǐng)[α]20(Na589)＝-20,8±1,0(CH2Cl2，c＝0,5)[α]20(Hg436)＝-32±1,2(CH2Cl2，c＝0,5)-紅外光譜主要特征吸收譜帶位于3400，3070，2925，2840，1660，1580，1500，1435，1270，1125 et 1025cm-1.
-質(zhì)譜(DCI NH3)328(M＋NH4)+(EI)311(M＋NH4-OH)+
質(zhì)子核磁共振譜(600MHz；CDCl3；δppm)6,99(d，J＝9 Hz，1H)；6,80(d，J＝2Hz，1H)；6,77(d，J＝8Hz，1H)，6.69(dd，J＝2 et 8Hz，1H)；5,94(d，J＝9Hz，1H)；5,78(m，1H)；5053(s，1H)；5,32(m，2H)；4,98(d，J＝10Hz，1H)；4,95(d，J＝17Hz，1H)；3,88(s，3H)；3,07(m，1H)；2,88(dd，J＝6 et 8Hz，1H)；2,80(t，J＝8 et 8Hz，1H)；2,62(m，1H)；2,51(m，2H)；1,74(m，1H)；1,58(m，1H).
所得到的產(chǎn)物可以借助Merck F254二氧化硅薄層色譜被直觀表示，用CH2Cl2-MeOH(99-1體積)混合物洗提，于100℃加熱爐上加熱后用0.1％硫酸鈰的乙醇溶液進(jìn)行顯色。產(chǎn)物呈Rf＝0.5的紫紅色亮斑。
實(shí)施例2將2g實(shí)施例1得到的萃取物A溶于10cm3乙酸乙酯/庚烷/甲醇/水(1/2/2/1體積)并且用具有245cm3柱的CPCSANKI裝置進(jìn)行逆流分配色譜提純，操作條件如下固定相重相流動(dòng)相輕相方向上升旋轉(zhuǎn)速度 1000轉(zhuǎn)/分鐘流量 3cm3/分鐘滯留 80％方向反轉(zhuǎn) 170分鐘在二相平衡的條件下進(jìn)行注射。每2分鐘收集餾分。薄層色譜和測(cè)定表明餾分56～85含有(3-羥基-4-甲氧芐基)-7-亞甲基-1-乙烯基-2，3，3a，4，7，7a-六氫化茚-4-酮。在實(shí)施例1所述條件下借助HPLC提純產(chǎn)物得到2mg純化合物I。
實(shí)施例385kg整個(gè)植物被干燥并被細(xì)碎的水車(chē)前被置于配有Tergal網(wǎng)和400升甲基叔丁基醚的單片濾器中攪拌一小時(shí)，靜置接觸12小時(shí)。在2巴氮?dú)鈮毫ο逻^(guò)濾后，再次用400升甲基叔丁基醚萃取植物1小時(shí)。靜置接觸12小時(shí)。用200升甲基叔丁基醚洗滌植物。
在溫差散熱蒸發(fā)器中濃縮該醚溶液直到體積為15升為止，隨后在40℃減壓濃縮至干。
因此得到754g綠色半液萃取，被溶于30升庚烷/乙腈(1/1體積)混合物。濾除惰性不溶物后，將濾液濃縮至干。得到270g油狀棕綠色產(chǎn)物。
將10g萃取物溶于150cm3乙酸乙酯/庚烷/甲醇/水(2/3/3/2體積)混合物，隨后用被分為3個(gè)筒管的體積為2500cm3的SECC800型ITO裝置進(jìn)行逆流分配色譜提純，操作條件如下固定相重相流動(dòng)相輕相方式 上升轉(zhuǎn)速 380轉(zhuǎn)/分鐘流速 8cm3/分鐘滯留 46％在2相平衡條件下進(jìn)行注入。每8分鐘收集餾分?；厥?0份餾分后停止分離。合并餾分19～26并濃縮至干。得到3.5g油狀萃取物，借助二氧化硅Amicon(0.030-0.070mm)柱(3cm高，直徑為1.2cm)進(jìn)行色譜分離化合物II。用庚烷洗提(甲基叔丁基醚梯度增長(zhǎng))，得到5cm3餾分。合并用庚烷/甲基叔丁基醚(8-2，體積)混合物洗提的餾分22和23并且減壓濃縮至干。得到0.5mg淺黃色固體化合物II，其特征如下-旋光本領(lǐng)[α]20(Na589)＝+32,3±1,3(CH2Cl2；c＝0.5)[α]20(Hg436)＝+75,0±1,8(CH2Cl2；c＝0,5)-紅外光譜主要特征吸收譜帶位于3419，3074，1635，1592，1495，1271，1126 et 1029cm-1.
-質(zhì)譜(DCI NH3)328(M＋NH4)+(EI)310(M)+-質(zhì)子核磁共振譜(600MHz；CDCl3；δppm；耦合常數(shù)J Hz)1,95(m，1H)；2,05(m，1H)；2,18(s，3H)；2,62(d，J＝8 et 13，1H)；3,16(dd，J＝6 et 13，1H)；3,58(m，1H)；3,83(m，1H)；3,88(m，1H)；4,25(s，1H)；4,98(d，J＝8，1H)；5,01(d，J＝16，1H)；5,58(s，1H)；5,78(dd，J＝8 et 16，1H)；6,53(d，J＝7，1H)；6,69(dd，J＝7 et 1，1H)；6,79(d，J＝7，1H)；6,82(dd，J＝1，1H)；6,85(d，J＝7，1H)-紫外光譜
λmax＝282nm(ε＝4650)；225nm(肩峰)；207(ε＝48800)(c＝10,1g/cm3；甲醇)λmax＝282nm；225nm(肩峰)；206nm(c＝10,1mg/cm3；甲醇鹽酸)λmax＝297nm(肩峰)；288nm；243nm(肩峰)；214nm(c＝10,1mg/cm3；甲醇-茍性鉀)。
可以借助二氧化硅Merck F254的薄層色譜使所得到的產(chǎn)物可被看到，用CH2Cl2-甲醇(99-1體積)混合物洗提，用酚的特定GIBBS試劑進(jìn)行顯色。產(chǎn)物呈Rf＝0.48的藍(lán)色亮斑。
化合物I和II具備明顯的抑制不正常細(xì)胞增殖的活性并且能夠?qū)εc不正常細(xì)胞增殖相關(guān)的病癥患者產(chǎn)生治療作用。這些病癥包括不同組織和/或器官的惡性細(xì)胞或非惡性細(xì)胞的不正常細(xì)胞增殖，這些器官和/或組織包括，但不限于肌肉組織、骨骼或結(jié)締組織、皮膚、腦、肺、性器官、淋巴系統(tǒng)或腎、乳房細(xì)胞或血細(xì)胞、肝、消化器官、腎上腺、胰腺或甲狀腺。這些病癥還包括固體腫瘤、牛皮癬、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、前列腺癌、腸癌、胃癌、腎癌或睪丸癌、Kaposi肉瘤、膽管癌、絨毛膜癌、神經(jīng)母細(xì)胞癌、Wilms腫瘤、Hodgkin病、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病、急性或慢性顆粒細(xì)胞淋巴瘤。本發(fā)明的新型化合物特別適用于治療乳腺癌、腸癌、腎癌或卵巢癌。本發(fā)明化合物可被用于防治或延緩這些病癥的出現(xiàn)或復(fù)發(fā)或用于治療這些疾病。
本發(fā)明的化合物可以依據(jù)適用于所選用的給藥途徑的不同形式被施用于患者，這些給藥途徑以非腸胃方式為佳。非腸胃給藥包括靜脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、肌肉或皮下給藥。更優(yōu)選腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。
本發(fā)明還包括含有其數(shù)量足以適用于人體或獸體治療的化合物I或II的藥物組合物。該組合物可按照常規(guī)方法采用一種或多種藥物可接受的助劑、載體或賦形劑來(lái)制備。適宜的載體包括稀釋劑、無(wú)菌含水介質(zhì)和無(wú)毒溶劑。該組合物優(yōu)選以水溶液或懸浮液、可被注射溶液的形式存在，其中含有乳化劑、著色劑、防腐劑或穩(wěn)定劑。
可以依據(jù)產(chǎn)物的溶解性和化學(xué)性質(zhì)、具體的給藥途徑和有經(jīng)驗(yàn)的藥劑實(shí)踐選擇助劑或賦形劑。
對(duì)于非腸胃給藥來(lái)說(shuō)，可以使用含水或不含水無(wú)菌溶液或懸浮液。為了制備非水溶液或懸浮液，可以使用天然植物油如橄欖油、芝麻油或石蠟油或可注射有機(jī)酯如油酸乙酯。這些水溶液適合于在宜于通過(guò)例如足量NaCl或葡萄糖調(diào)節(jié)其PH值和實(shí)現(xiàn)等滲性的條件下進(jìn)行靜脈內(nèi)注射。可以通過(guò)加熱或其它任何不改變組成的方式進(jìn)行滅菌處理。
當(dāng)然，所有進(jìn)入本發(fā)明組合物的化合物都應(yīng)該是純態(tài)的或者對(duì)其用量來(lái)說(shuō)是無(wú)毒的。
該組合物可以含有至少0.001％治療活性化合物。組合物中活性化合物的數(shù)量符合劑量學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。優(yōu)選地，該組合物的制備方式導(dǎo)致非腸胃給藥單位劑量含約0.01-100mg活性化合物。
治療過(guò)程可以與包括抗致瘤藥療法、單克隆抗體療法、免疫治療或放射治療在內(nèi)的其它療法或生物響應(yīng)改性療法共同進(jìn)行。響應(yīng)改性劑包括，但不限于淋巴細(xì)胞活素和細(xì)胞因子如白介素、干擾素(α、β或δ)和TNF。其它在治療由于細(xì)胞不正常增值造成的疾病過(guò)程中適用的化學(xué)治療劑包括，但不限于烷基化劑如氮芥類(lèi)例如氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖和苯丁酸氮芥，磺酸烷基酯如白消安，亞硝替脲如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和鏈佐星，三氮烯如達(dá)卡巴嗪，抗代謝物如葉酸類(lèi)似物例如甲氨蝶呤，嘧淀類(lèi)似物如氟尿嘧啶和阿糖胞苷，嘌呤的類(lèi)似物如巰嘌呤和硫鳥(niǎo)嘌呤，天然化合物如長(zhǎng)春花屬生物堿如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿和Vendesine，表鬼臼毒素如依托泊甙和替尼泊甙，抗生素如放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、博來(lái)霉素、普卡霉素和絲裂霉素C，酶如L-天冬酰胺酶，其它試劑如鉑的配合物例如順鉑、被取代尿素例如羥基脲，甲肼衍生物如丙卡巴肼，腎上腺皮質(zhì)抑制劑如米托坦和氨魯米特，激素與拮抗劑如腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇如潑尼松，黃體制劑如羥孕酮己酸酯、甲氧孕甾酮乙酸酯和甲地孕酮乙酸酯，雌激素如己烯雌酚和乙炔雌二醇；抗雌激素如他莫昔芬，雄激素如丙酸睪酮和氟甲睪酮。
實(shí)施本發(fā)明方法的劑量可以進(jìn)行預(yù)防治療或產(chǎn)生最大治療響應(yīng)。劑量根據(jù)給藥形式和待治療客體的具體特征確定。一般地，其劑量對(duì)于由于不正常細(xì)胞增殖導(dǎo)致的疾病具有療效。本發(fā)明化合物可以隨時(shí)被施用以便產(chǎn)生所需療效。一些患者可以對(duì)較重或較輕劑量迅速產(chǎn)生反應(yīng)，隨后需要少量藥劑維持藥物作用或完全不需要這種維持作用。一般地，在治療初期采用小劑量，必要時(shí)，劑量越來(lái)越大，直至產(chǎn)生最佳療效為止。對(duì)于其它患者而言，根據(jù)患者的生理需要每日可以保持1-8次用藥、以1-4次為佳，對(duì)于某些患者同樣可能的是有必要每日只用藥1-2次。
人體靜脈內(nèi)給藥劑量通常為0.05～50mg/kg，以0.01-5mg/kg為佳，以0.1-2mg/kg為更佳。當(dāng)然，為選擇更適宜的劑量，應(yīng)該考慮給藥途徑、患者體重、其總體健康狀況、其年齡和可以影響療效的所有因素。
下列實(shí)施例描述本發(fā)明組合物。
實(shí)施例將40mg實(shí)施例1得到的化合物溶于1cm3Emlphor EL 620和1cm3乙醇中，隨后用18cm3生理鹽水稀釋該溶液。
通過(guò)導(dǎo)入生理溶質(zhì)之中將該組合物灌注1小時(shí)。
權(quán)利要求
1.3-(3-羥基-4-甲氧基芐基)-7-亞甲基-1-乙烯基-2，3，3a，4，7，7a-六氫化茚-4-酮 和3-(3-羥基-4-甲氧基芐基)-4-羥基-7-甲基-1-乙烯基-1，2-二氫化茚 及其立體異構(gòu)體形式。
2.3-(3-羥基-4-甲氧基芐基)-7-亞甲基-1-乙烯基-2，3，3a，4，7，7a-六氫化茚-4-酮，其特征在于-旋光本領(lǐng)[α]20(Na 589)＝-20,8±1,0(CH2Cl2，c＝0,5)[α]20(Hg436)＝-32±1,2(CH2Cl2，c＝0,5)-紅外光譜主要特征吸收譜帶位于3400，3070，2925，2840，1660，1580，1500，1435，1270，1125 et 1025 cm-1.-質(zhì)譜( DCI NH3)328(M＋NH4)+(EI)311(M＋NH4-OH)+- 質(zhì)子的核磁共振譜(600 MHz；CDCl3；δenppm)6,99(d，J＝9Hz，1H)；6,80(d，J＝2Hz，1H)；6,77(d，J＝8Hz，1H)，6.69(dd，J＝2et 8Hz，1H)；5,94(d，J＝9Hz，1H)；5,78(m，1H)；5053(s，1H)；5,32(m，2H)；4,98(d，J＝10Hz，1H)；4,95(d，J＝17Hz，1H)；3,88(s，3H)；3,07(m，1H)；2,88(dd，J＝6 et 8Hz，1H)；2,80(t，J＝8 et 8Hz，1H)；2,62(m，1H)；2,51(m，2H)；1,74(m，1H)；1,58(m，1H).
3·3-(3-羥基-4-甲氧基芐基)-4-羥基-7-甲基-1-乙烯基-1，2-二氫化茚，其特征在于-旋光本領(lǐng)[α]20(Na589)＝+32,3±1,3(CH2Cl2；c＝0.5)[α]20(Hg436)＝+75,0±1,8(CH2Cl2；c＝0,5)-紅外光譜主要特征吸收譜帶位于3419，3074，1635，1592，1495，1271，1126 et 1029 cm-1.-質(zhì)譜(DCI NH3)328(M＋NH4)+(EI)310(M)+- 質(zhì)子核磁共振譜(600 MHz；CDCl3；δppm；耦合常數(shù)J Hz)1,95(m，1H)；2,05(m，1H)；2,18(s，3H)；2,62(d，J＝8 et 13，1H)；3,16(dd，J＝6 et 13，1H)；3,58(m，1H)；3,83(m，1H)；3,88(m，1H)；4,25(s，1H)；4,98(d，J＝8，1H)；5,01(d，J＝16，1H)；5,58(s，1H)；5,78(dd，J＝8 et 16，1H)；6,53(d，J＝7，1H)；6,69(dd，J＝7 et 1，1H)；6,79(d，J＝7，1H)；6,82(dd，J＝1，1H)；6,85(d，J＝7，1H)-紫外光譜λmax＝282 nm(ε＝4650)；225 nm(肩峰)；207(ε＝48800)(c＝10,1g/cm3；甲醇)λmax＝282nm；225nm(肩峰)；206nm(c＝10,1mg/cm3；甲醇-鹽酸)λmax＝297nm(肩峰)；288nm；243nm(肩峰)；214nm(c＝10,1mg/cm3；甲醇-茍性鉀)
4.權(quán)利要求1，2或3中任一項(xiàng)的化合物的制備方法，其特征在于借助適宜溶劑萃取植物水車(chē)前，隨后由所得到的萃取物中分離權(quán)利要求1的化合物。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其特征在于借助選自C1-4脂族醇和C1-6脂族醚的溶劑萃取植物，于濃縮之后得到的干燥萃取物溶解于選自C5-8脂族烴或C5-7脂環(huán)族烴、視需要而定與C1-4腈締合的溶劑之中，得到的溶液經(jīng)濃縮、分離不溶物之后得到萃取物，借助色譜技術(shù)分離3-(3-羥基-4-甲氧芐基)-7-亞甲基-1-乙烯基-2，3，3a，4，7，7a-六氫化茚-4-酮或3-(3-羥基-4-甲氧芐基)-4-羥基-7-甲基-1-乙烯基-1，2-二氫化茚。
5.藥物組合物，其特征在于含有純的或與一種或多種稀釋劑或助劑以及視具體情況而定與一種或多種治療活性化合物自身結(jié)合的權(quán)利要求1，2或3中之一的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及3-(3-羥基-4-甲氧基芐基)-7-亞甲基-1-乙烯基-2，3，3a，4，7，7a-六氫化茚-4-酮和3-(3-羥基-4-甲氧芐基)-4-羥基-7-甲基-1-乙烯基-1，2-二氫化茚及其立體異構(gòu)體、由植物水車(chē)前得到它們的方法及其藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/085GK1151154SQ95193728
公開(kāi)日1997年6月4日 申請(qǐng)日期1995年6月20日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月23日
發(fā)明者J·雷博爾, J·普羅沃斯特 申請(qǐng)人:羅納-布朗克羅萊爾股份有限公司