專利名稱：芳基和雜芳基烷氧基萘衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及芳基和雜芳基烷氧基萘衍生物，涉及其制備方法和中間體，涉及含有它們的藥物組合物以及它們的醫(yī)藥用途。本發(fā)明的化合物是5-羥色胺1(5-HT1)受體的選擇性激動劑和拮抗劑。它們可用于治療或預(yù)防5-HT1激動劑或拮抗劑所指征的偏頭痛，抑郁和其他疾病。
歐洲專利公報434,561(1991年6月26日公布)涉及7-烷基，烷氧基和羥基取代的1-(4-取代的-1-哌嗪基)萘。這些化合物被稱為可用于治療偏頭痛，抑郁，焦慮，精神分裂癥，緊張和疼痛的5-HT1激動劑和拮抗劑。
歐洲專利公報343,050(1989年11月23日公布)涉及7-取代的，鹵化的且甲氧基取代的1-(4-取代的-1-哌嗪基)萘，它們可用作5-HT1A配體治療劑。
Glennon等在他們的文章“5-HT1D5-羥色胺受體”，ClinicalDrug Res.Dev.，22，25-36(1991)中提到可用作5-HT1配體的7-甲氧基-1-(1-哌嗪基)萘。
Glennon的文章“5-羥色胺受體臨床意義(SerotoninReceptorsClinical Implications)”，Neuroscience and BehavoralReviews，14，35-47(1990)涉及與5-羥色胺受體有關(guān)的藥理效應(yīng)，包括無食欲，溫度調(diào)節(jié)，心血管/低血壓效應(yīng)，睡眠，精神病，焦慮，抑郁，惡心，嘔吐，早老性癡呆，帕金森氏病和杭延頓氏舞蹈病。
對5-HT1受體具有高親合力的配體公認為對治療由5-羥色胺失調(diào)引起的人類疾病具有治療價值。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式化合物及其藥物上可接受的鹽 式中R1是 其中式III和V中的虛線是任意性可有可無的雙鍵，且當虛線為雙鍵時R5不存在；a是0，1或2；e是0，1或2；m是0-6的整數(shù)；n是1-3的整數(shù)；p是1-6的整數(shù)；t是0-3的整數(shù)；R2是在萘環(huán)的任一碳原子上能形成另一根鍵的取代基且R2的每次出現(xiàn)均獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，-CN，-NO2，任意性可有可無地用1-7個氟原子(優(yōu)選1-3個氟原子)取代的(C1-C6)烷基，任意性可有可無地用1-7個氟原子(優(yōu)選1-3個氟原子)取代的(C1-C6)烷氧基，任意性可有可無地用1-7個氟原子(優(yōu)選1-3個氟原子)取代的-(C1-C6)硫代烷基，-OH，-NR20R21，-CONR20R21和-CO2R20；
R3為氫，任意性可有可無地用1-7個氟原子(優(yōu)選1-3個氟原子)取代的(C1-C10)烷基，-(CH2)m-芳基，-(CH2)m-(C5-C7)環(huán)烷基，-(CH2)n-R27，-CO2R20或任意性可有可無地用1-7個氟原子(優(yōu)選1-3個氟原子)取代的(C1-C6)烷氧基；其中所述-(CH2)m-芳基基團的所述芳基部分可任意性可有可無地用1-3個獨立地選自對R2所列取代基中任一個的取代基取代；而且其中所述-(CH2)m-(C5-C7)環(huán)烷基基團的所述(C5-C7)環(huán)烷基部分可任意性可有可無地用1-3個獨立地選自對R2所列取代基中任一個的取代基取代；R4是 R5是氫，任意性可有可無地用1-7個氟原子(優(yōu)選1-3個氟原子)取代的(C1-C6)烷基，-OH或任意性可有可無地用1-7個氟原子(優(yōu)選1-3個氟原子)取代的(C1-C6)烷氧基；其中所述(C1-C6)烷基還可任意性可有可無地含有1-3根雙鍵或叁鍵；R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R18各自獨立地選自氫，溴，氯，氟，芳基，任意性可有可無地用1-7個氟原子(優(yōu)選1-3個氟原子)取代的(C1-C6)烷基，任意性可有可無地用1-7個氟原子(優(yōu)選1-3個氟原子)取代的(C1-C5)烷氧基，任意性可有可無地用1-7個氟原子(優(yōu)選1-3個氟原子)取代的(C1-C5)烷硫基，甲?；?，-(C＝O)R20，-CN，-OR20，-NR20R21，-NR20SO2R22，-NR20CO2R22，-N＝C-N(CH3)2，-S(O)eR20，-SO2NR20R21，-NO2，芳基，(C1-C6)烷基芳基，-(C＝O)OR20，-(C＝O)NR20R21，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鏈烯基和(C1-C6)炔基；R6和R7，R7和R8，R8和R9，R9和R10，R11和R12，R12和R13，R13和R14，R15和R16，R16和R17以及R17和R18可任意性地合在一起形成5-7元烷基環(huán)，6元芳環(huán)，5-7元具有一個N，O或S雜原子的雜烷基環(huán)，或5-6元具有1或2個N，O或S雜原子的雜芳環(huán)；R19為氫或(C1-C3)烷基；R20和R21的每次出現(xiàn)均獨立地為氫，(C1-C6)烷基，芳基，或(C1-C6)烷基芳基，或者R20和R21連于同一氮原子時其任一次出現(xiàn)都可與和其相連的氮原子一起形成(C4-C7)烷基環(huán)；R22為(C1-C6)烷基，芳基，或(C1-C6)烷基芳基；A，B，D，E和F各自獨立地為C，N，或(C＝O)；G，I，J和K各自獨立地為C，N，O，S或(C＝O)，條件是每環(huán)至多有一個O，(C＝O)或S；L和Z各自獨立地為C或N，其中R18在Z為N時不存在；M為C，N或(C＝O)，其中R19在M為C＝O時不存在；R23和R24獨立地選自氫，任意性可有可無地用1-7個氟原子，優(yōu)選1-3個氟原子取代的-(C1-C6)烷基，且當p大于1時，R23和R24各自獨立地選自任何其他的R23或R24；R25和R26獨立地選自氫，任意性可有可無地用1-7個氟原子，優(yōu)選1-3個氟原子取代的-(C1-C6)烷基，且當t大于1時，R25和R26各自獨立地選自任何其他的R25或R26；R27為-OR20，-C(＝O)NR20R21，-C(＝O)OR20，-CN，-NR20C(＝O)R21，-O(C＝O)R20；虛線表示雙鍵任意性可有可無地存在；和上述芳基和上述烷基芳基的芳基部分獨立地選自苯基，萘基，取代的萘基和取代的苯基，其中所述取代的萘基和取代的苯基可用1-3個獨立地選自任意性可有可無地用1-3個氟原子取代的(C1-C4)烷基，鹵素，羥基，氰基，羧酰氨基，硝基和任意性可有可無地用1-3個氟原子取代的(C1-C4)烷氧基的基團取代。
本發(fā)明還涉及式I化合物的藥物上可接受的酸加成鹽。用來制備本發(fā)明的上述堿化合物的藥物上可接受的鹽的酸是那些形成無毒的酸加成鹽的酸，即含藥理上可接受的陰離子的鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，糖二酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和pamoate〔即1，1’-亞甲基二(2-羥基-3-萘甲酸鹽〕。
本發(fā)明還涉及式I的堿加成鹽?？捎米髦苽淠切┍旧頌樗嵝缘氖絀化合物的藥物上可接受的堿鹽的試劑的化學(xué)堿是那些與此類化合物形成無毒堿鹽的堿。此類無毒堿鹽包括，但不限于，來自此類藥物上可接受的陽離子如堿金屬陽離子(例如鉀和鈉)和堿土金屬陽離子(例如鈣和鎂)的鹽，銨鹽或水溶性胺加成鹽如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)，以及低級鏈烷醇銨和其他藥物上可接受的有機胺的堿鹽的那些。
描述為R4的以上環(huán)體系包括，但不限于，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，1，3，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，5-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，5-噻二嗪基，1，2，5-噁噻嗪基(Oxathiazinyl)，1，2，6-噁噻嗪基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并異噁唑基，苯并嘧唑基，硫茚基，異硫茚基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并吡喃基，異吲哚基，吲哚基，吲唑基，異喹啉基，喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮雜萘基和苯并噁嗪基。
優(yōu)選取代基R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R18中僅有兩個可任意性地合在一起形成5-7元烷基環(huán)，6元芳基環(huán)，具有一個N，O或S雜原子的5-7元雜烷基環(huán)，或具有1或2個N，O或S雜原子的5-6元雜芳基環(huán)；本發(fā)明的化合物包括式I的所有立體異構(gòu)體和所有光學(xué)異構(gòu)體(例如R和S對映體)以及它們的外消旋和非對映體混合物。當R1為式III，IV或V所示基團時， 優(yōu)選在R1出現(xiàn)的環(huán)中用星號表示的手性碳原子處的R對映體(例如IIIa’，IVa’和Va’)。
除非另有指明，本文所涉及的烷基和鏈烯基以及本文所涉及的其他基團(如烷氧基)的烷基部分可以是直鏈或支鏈的，且它們也可以是環(huán)狀的(例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基)，或可以是直鏈的或支鏈的且含有環(huán)狀部分。除非另有指明，鹵素包括氟，氯，溴和碘。
優(yōu)選的式I化合物包括下列1-{7-〔5-(2-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽水合物；1-〔7-(5-叔丁基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪鹽酸鹽二水合物；1-甲基-4-〔7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪二鹽酸鹽半水合物；1-甲基-4-〔7-(5-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基〕哌嗪；1-{7-〔5-(3-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽水合物；
1-{7-〔5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽水合物；1-{7-〔3-(4-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽半水合物；2-〔8-(1-甲基哌啶-4-基)萘-2-基氧基〕嘧啶；1-甲基-4-〔7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶；和4-{7-〔5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-1-甲基哌啶。
式I的其他化合物包括下列2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕喹啉；1-甲基-4-〔7-(哌啶-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-〔7-(5-氯噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；1-〔7-〔2-(4-氯苯基)噻唑-4-基甲氧基〕萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；1-甲基-4-〔7-(3-吡啶-3-基丙氧基)萘-1-基〕哌嗪；6-氯-5-〔2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕乙基〕-1，3-二氫吲哚-2-酮；1-〔7-(6-氟-4H-苯并〔1，3-dioxin-8-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；1-〔7-(5，6-二氯吡啶-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；7-氯-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基甲基〕喹啉；1-〔7-(2-甲氧基-5-吡啶-2-基芐氧基)萘-1-基〕哌嗪；和1-甲基-4-〔7-(1-苯基-1H-四唑-5-基氧基)萘-1-基〕哌嗪二鹽酸鹽；1-甲基-4-{7-〔5-(3-三氟甲基苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}哌嗪二鹽酸鹽；1-{7-〔5-(4-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽水合物；1-{7-〔5-(4-氯苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽二水合物；1-{7-〔5-(2，4-二氯芐基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽水合物；1-{7-〔3-(4-氯芐基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽半水合物；5-氯-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并噁唑二鹽酸鹽水合物；2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕-5-三氟甲基苯并噻唑二鹽酸鹽二水合物；1-{7-〔3-(2-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽水合物；1-{7-〔3-(4-氯苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽；1-{7-〔5-(2-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽水合物；1-(7-{1-〔5-(4-氯苯基)-〔1，3，4〕噁二唑-2-基〕乙氧基}萘-1-基}-4-甲基哌嗪鹽酸鹽二水合物；1-{7-〔3-(2-氟苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽；5-溴-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并噁唑二鹽酸鹽；6-氟-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并噁唑二鹽酸鹽；6-甲氧基-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并噻唑二鹽酸鹽；2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕嘧啶；
2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕-5-三氟甲基嘧啶；5-氟-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕嘧啶；1-〔7-(5-氯吡啶-2-基氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕煙腈；2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕喹啉；3-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕-6-苯基噠嗪；1-甲基-4-〔7-(4-苯基噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-{7-(5-(4-氯苯基)噻吩-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪；1-〔7-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-4-基甲氧基)-萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；1-甲基-4-〔7-(2-甲基-6-苯基吡啶-4-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-{7-〔2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)乙氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪；1-甲基-4-〔7-(6-苯基吡啶-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-甲基-4-〔7-(2-吡啶-2-基乙氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-甲基-4-{7-〔3-(6-甲基吡啶-2-基)丙氧基)萘-1-基}哌嗪；2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕-4-苯基嘧啶；5-氟-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕嘧啶；4，6-二甲基-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕嘧啶；4-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕-2-苯基嘧啶；1-甲基-4-〔7-(5-苯基噻吩-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；2-〔8-(1-甲基哌啶-4-基)萘-2-基氧甲基〕-6-苯基吡嗪；2，4-二甲基-6-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕嘧啶；2-甲基-4-{2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕乙基}嘧啶；2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕-6-苯基吡嗪；2，3-二甲基-5-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕吡嗪；5-(4-氯苯基)-3-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基甲基〕噠嗪；4-(4-氯苯基)-3-乙基-6-〔8-(1-甲基哌啶-4-基)萘-2-基氧甲基〕噠嗪；5-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕-3-苯基噠嗪；1-〔7-(2，5-二氯噻吩-3-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；3-甲基-5-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕噠嗪；2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并噁唑；5-甲氧基-2-〔8-(1-甲基哌啶-4-基)萘-2-基氧甲基〕苯并噁唑；2-{1-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕乙基}苯并噁唑；2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕-6-三氟甲基苯并噻唑；
6-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕-3H-苯并噁唑-2-酮；7-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并〔d〕異噻唑；6-氟-7-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并〔d〕異噁唑；1-〔7-(5-叔丁基噻吩-3-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；1-甲基-4-〔7-(4-甲基-5-苯基噻吩-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-甲基-4-{7-〔5-(2’-甲基聯(lián)苯-4-基)噻吩-3-基甲氧基〕萘-1-基}哌嗪；1-甲基-4-〔7-(5-對甲苯基噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-甲基-4-〔7-(5-甲基噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-〔7-(3，5-二氯噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；N-{2-〔8-(1-甲基哌啶-2-基)萘-2-基氧甲基〕-5-苯基噻吩-3-基}乙酰胺；1-{7-〔4-(4-氯苯基)噻吩-2-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪；1-甲基-4-〔7-(5-甲基噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶；1-甲基-4-〔7-(1-甲基-5-苯基-1H-吡咯-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-甲基-4-〔7-(1，4，5-三甲基-1H-吡咯-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-〔7-(5-異丙基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(1-甲基-5-苯基-1H-吡咯-2-基甲氧基)萘1-基〕哌啶；1-{7-〔5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪；1-{7-〔4-(2-甲氧苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪；1-甲基-4-〔7-(3-苯基異噁唑-5-基甲氧基〕萘-1-基〕哌嗪；4-{7-〔3-(2，4-二氯苯基)異噁唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-1-甲基哌啶；1-甲基-4-〔7-(4-甲基-3-苯基異噁唑-5-基甲氧基〕萘-1-基〕哌嗪；1-甲基-4-{7-〔4-(3-三氟甲基苯基)噻吩-2-基甲氧基〕萘-1-基}哌嗪；1-〔7-(3-異丙基異噁唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；1-{7-〔3-(3-甲氧苯基)異噻唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪；1-甲基-4-〔7-(3-苯乙基異噻唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-甲基-4-〔7-(5-苯基異噻唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；4-{7-〔5-(4-氯苯基)異噻唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-1-異丙基哌啶；1-異丙基-4-{7-〔5-(3-三氟甲基苯基)異噁唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}哌嗪；1-甲基-4-{7-〔1-(5-苯基異噁唑-3-基)乙氧基〕-萘-1-基}哌嗪；1-甲基-4-〔7-(3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(1-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-乙基-4-〔7-(1-苯基-1H-咪唑-4-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-甲基-4-〔7-(5-甲基-4-苯基噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-{7-〔2-(4-氯苯基)噁唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪；1-甲基-4-〔4-甲基-7-(2-苯基噁唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；4-{7-〔2-(3-氯苯基)噁唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-1-甲基哌啶；1-〔7-(2-叔丁基噁唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；1-甲基-4-〔7-(2-苯基噻唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-異丁基-4-〔7-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶；4-{7-〔2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}哌嗪-1-羧酸乙酯；1-{7-〔5-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪；1-〔7-(5-芐基噻唑-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；1-甲基-4-〔7-(5-對甲苯基噁唑-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-〔7-(4-叔丁基噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；1-甲基-4-〔7-(4-甲基-5-苯基噁唑-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-〔7-(5-異丙基噁唑-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；4-{7-〔5-(2-甲氧苯基)噁唑-2-基甲氧基〕萘-1-基}-1-甲基哌啶；1-甲基-4-〔7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-〔4-氯-7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；1-{7-〔3-(4-氯苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-環(huán)丙基哌嗪；1-異丙基-4-{7-〔3-(2-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}哌嗪；1-芐基-4-{7-〔3-(4-三氟甲基苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}哌嗪；4-〔7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪-1-羧酸乙酯；1-甲基-4-{7-〔3-(2’-甲基聯(lián)苯-4-基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}哌嗪；1-〔7-(5-氯-3，4-二甲基噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；4-〔7-(3-環(huán)己基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕-1-甲基哌啶；1-甲基-4-{7-〔1-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基)乙氧基〕萘-1-基}哌嗪；1-甲基-4-{7-〔2-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基)乙氧基〕萘-1-基}哌嗪；1-乙基-4-{7-〔3-(4-氟苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌啶；1-甲基-4-〔7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶；
1-甲基-4-〔7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-甲基-4-{7-〔1-(3-苯基-〔1，2，4〕噻二唑-5-基)乙氧基〕萘-1-基}哌嗪；1-甲基-4-{7-〔3-(4-三氟甲氧基苯基)-〔1，2，4〕噻二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}哌啶；1-甲基-4-〔7-(4-苯基噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶；1-{7-〔3-(4-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噻二唑-5-基甲氧基〕-2-甲基萘-1-基}-4-甲基哌嗪；1-甲基-4-〔7-(5-苯基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-{7-〔5-(4-氯苯基)-〔1，2，4〕噻二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪；1-甲基-4-〔7-(5-苯基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶；1-〔7-(5-環(huán)戊基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；2-{4-〔7-(5-苯基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪-1-基}乙醇；1-甲基-4-〔7-(5-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-{7-〔5-(4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪；1-〔7-(5-異丙基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；1-乙基-4-甲基-4-〔7-(5-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶；1-甲基-4-〔7-(5-苯基噻吩-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶；
1-〔7-(5-氯苯并〔b〕噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；1-甲基-4-〔7-(3-甲基苯并〔b〕噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-甲基-4-〔7-(4，5，6，7-四氫苯并〔b〕噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-甲基-4-〔7-(1-苯基-1H-〔1，2，3〕三唑-4-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；1-甲基-4-〔7-(5-甲基-1-苯基-1H-〔1，2，3〕三唑-4-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；4-{7-〔1-(4-氯苯基)-1H-〔1，2，3〕三唑-4-基甲氧基〕萘-1-基}-1-甲基哌啶；1-甲基-4-〔7-(4-甲基-5-苯基-4H-〔1，2，4〕三唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；4-{7-〔5-(4-氯苯基)噻吩-3-基甲氧基〕萘-1-基}-1-甲基哌嗪；1-〔7-(4，5-二甲基-4H-〔1，2，4〕三唑-3-基甲氧)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；1-甲基-4-〔7-(4-甲基-5-苯基-4H-〔1，2，4〕三唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶；1-〔7-(5-芐基-4-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；1-甲基-4-〔7-(2-苯基-2H-四唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；4-{7-〔2-(4-氯苯基)-2H-四唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-1-乙基哌啶；1-甲基-4-〔7-(6-甲基-4-苯基吡啶-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；4-(4-氯苯基)-2-〔8-(1-甲基哌啶-4-基)萘-2-基氧基甲基〕哌啶；和
1-〔7-(4-叔丁基吡啶-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪。
本發(fā)明的其他實施方案包括其中p為1，t為0，而R2，R23，R24各為氫的式I化合物。
本發(fā)明的其他實施方案包括其中R4為吡啶，三唑，咪唑并〔4，5-b〕吡啶，咪唑-2-酮〔4，5-b〕吡啶和苯并咪唑的式I化合物。
本發(fā)明的其他實施方案包括其中R4為選自1，2，4-噁二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，5-噁二唑基和1，3，5-噻二唑基的5元雜環(huán)的式I化合物。 式中Q為-(CR25R26)t或C＝O，R1，R2，R25，R26和t如上所定義。
本發(fā)明還涉及一種用于在哺乳動物，優(yōu)選人類中治療或預(yù)防選自下列的疾病的藥物組合物高血壓，抑郁，泛化焦慮癥，恐怖癥(例如廣場恐怖癥，社交恐怖癥和單純恐怖癥)，外傷后緊張綜合癥，回避性人格失常，早泄，飲食疾病(例如神經(jīng)性食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過盛)，肥胖，化學(xué)品依賴性(例如酒精癮，可卡因癮，海洛因癮，苯巴比妥癮，尼古丁癮和苯并二氮雜草癮)，簇頭痛(Cluster headache)，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強迫觀念與行為疾病，恐慌癥，記憶疾病(例如癡呆，遺忘癥和與年齡有關(guān)的記憶減退)，帕金森氏病(例如帕金森氏癡呆，精神抑制藥誘發(fā)的帕金森氏綜合征和遲發(fā)性運動障礙)，內(nèi)分泌紊亂(例如催乳激素過多)，血管痙攣(特別是在大腦脈管系統(tǒng)中)，胃腸道疾病(其中涉及能動性和分泌作用的變化)和慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛，該組合物包含有效治療或預(yù)防此類疾病量的式I化合物或其藥物上可接受的鹽和一種藥物上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種用于在哺乳動物，優(yōu)選人類中治療或預(yù)防選自下列的疾病的藥物組合物，這些疾病的治療或預(yù)防由增強的含血清素的神經(jīng)傳導(dǎo)來促進高血壓，抑郁，泛化焦慮癥，恐怖癥(例如廣場恐怖癥，社交恐怖癥和單純恐怖癥)，外傷后緊張綜合癥，回避性人格失常，早泄，飲食疾病(例如神經(jīng)性食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過盛)，肥胖，化學(xué)品依賴性(例如酒精癮，可卡因癮，海洛因癮，苯巴比妥癮，尼古丁癮和苯并二氮雜草癮)，簇頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強迫觀念與行為疾病，恐慌癥，記憶疾病(例如癡呆，遺忘癥和與年齡有關(guān)的記憶減退)，帕金森氏病(例如帕金森氏癡呆，精神抑制藥誘發(fā)的帕金森氏綜合征和遲發(fā)性運動障礙)，內(nèi)分泌紊亂(例如催乳激素過多)，血管痙攣(特別是在大腦脈管系統(tǒng)中)，胃腸道疾病(其中涉及能動性和分泌作用的變化)和慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛，該組合物包含有效治療或預(yù)防此類疾病量的式I化合物或其藥物上可接受的鹽和一種藥物上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種用于在哺乳動物，優(yōu)選人類中治療或預(yù)防選自下列的疾病的方法高血壓，抑郁，泛化焦慮癥，恐怖癥(例如廣場恐怖癥，社交恐怖癥和單純恐怖癥)，外傷后緊張綜合癥，回避性人格失常，早泄，飲食疾病(例如神經(jīng)性食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過盛)，肥胖，化學(xué)品依賴性(例如酒精癮，可卡因癮，海洛因癮，苯巴比妥癮，尼古丁癮和苯并二氮雜草癮)，簇頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強迫觀念與行為疾病，恐慌癥，記憶疾病(例如癡呆，遺忘癥和與年齡有關(guān)的記憶減退)，帕金森氏病(例如帕金森氏癡呆，精神抑制藥誘發(fā)的帕金森氏綜合征和遲發(fā)性運動障礙)，內(nèi)分泌紊亂(例如催乳激素過多)，血管痙攣(特別是在大腦脈管系統(tǒng)中)，胃腸道疾病(其中涉及能動性和分泌作用的變化)和慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛，該方法包括向需要此種治療或預(yù)防的哺乳動物給予有效治療或預(yù)防此種疾病量的式I化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種用于在哺乳動物，優(yōu)選人類中治療或預(yù)防選自下列的疾病的方法，這些疾病的治療或預(yù)防可由增強的含血清素的神經(jīng)傳導(dǎo)來促進高血壓，抑郁，泛化焦慮癥，恐怖癥(例如廣場恐怖癥，社交恐怖癥和單純恐怖癥)，外傷后緊張綜合癥，回避性人格失常，早泄，飲食疾病(例如神經(jīng)性食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過盛)，肥胖，化學(xué)品依賴性(例如酒精癮，可卡因癮，海洛因癮，苯巴比妥癮，尼古丁癮和苯并二氮雜草癮)，簇頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強迫觀念與行為疾病，恐慌癥，記憶疾病(例如癡呆，遺忘癥和與年齡有關(guān)的記憶減退)，帕金森氏病(例如帕金森氏癡呆，精神抑制藥誘發(fā)的帕金森氏綜合征和遲發(fā)性運動障礙)，內(nèi)分泌紊亂(例如催乳激素過多)，血管痙攣(特別是在大腦脈管系統(tǒng)中)，胃腸道疾病(其中涉及能動性和分泌作用的變化)和慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛，該方法包括向需要此種治療或預(yù)防的哺乳動物施予有效治療或預(yù)防此類疾病量的式I化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種用于在哺乳動物，優(yōu)選人類中治療或預(yù)防選自下列的疾病的藥物組合物高血壓，抑郁，泛化焦慮癥，恐怖癥(例如廣場恐怖癥，社交恐怖癥和單純恐怖癥)，外傷后緊張綜合癥，回避性人格失常，早泄，飲食疾病(例如神經(jīng)性食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過盛)，肥胖，化學(xué)品依賴性(例如酒精癮，可卡因癮，海洛因癮，苯巴比妥癮，尼古丁癮和苯并二氮雜草癮)，簇頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強迫觀念與行為疾病，恐慌癥，記憶疾病(例如癡呆，遺忘癥和與年齡有關(guān)的記憶減退)，帕金森氏病(例如帕金森氏癡呆，精神抑制藥誘發(fā)的帕金森氏綜合征和遲發(fā)性運動障礙)，內(nèi)分泌紊亂(例如催乳激素過多)，血管痙攣(特別是在大腦脈管系統(tǒng)中)，胃腸道疾病(其中涉及能動性和分泌作用的變化)和慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛，該組合物包含能有效對抗或激動5-羥色胺受體量的式I化合物或其藥物上可接受的鹽和一種藥物上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種用于在哺乳動物，優(yōu)選人類中治療或預(yù)防選自下列的疾病的藥物組合物，這些疾病的治療或預(yù)防由增強的含血清素的神經(jīng)傳導(dǎo)來促進高血壓，抑郁，泛化焦慮癥，恐怖癥(例如廣場恐怖癥，社交恐怖癥和單純恐怖癥)，外傷后緊張綜合癥，回避性人格失常，早泄，飲食疾病(例如神經(jīng)性食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過盛)，肥胖，化學(xué)品依賴性(例如酒精癮，可卡因癮，海洛因癮，苯巴比妥癮，尼古丁癮和苯并二氮雜草癮)，簇頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強迫觀念與行為疾病，恐慌癥，記憶疾病(例如癡呆，遺忘癥和與年齡有關(guān)的記憶減退)，帕金森氏病(例如帕金森氏癡呆，精神抑制藥誘發(fā)的帕金森氏綜合征和遲發(fā)性運動障礙)，內(nèi)分泌紊亂(例如催乳激素過多)，血管痙攣(特別是在大腦脈管系統(tǒng)中)，胃腸道疾病(其中涉及能動性和分泌作用的變化)和慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛，該組合物包含可有效對抗或激動5-羥色胺受體量的式I化合物或其藥物上可接受的鹽和一種藥物上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種用于在哺乳動物，優(yōu)選人類中治療或預(yù)防選自下列的疾病的方法高血壓，抑郁，泛化焦慮癥，恐怖癥(例如廣場恐怖癥，社交恐怖癥和單純恐怖癥)，外傷后緊張綜合癥，回避性人格失常，早泄，飲食疾病(例如神經(jīng)性食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過盛)，肥胖，化學(xué)品依賴性(例如酒精癮，可卡因癮，海洛因癮，苯巴比妥癮，尼古丁癮和苯并二氮雜草癮)，簇頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強迫觀念與行為疾病，恐慌癥，記憶疾病(例如癡呆，遺忘癥和與年齡有關(guān)的記憶減退)，帕金森氏病(例如帕金森氏癡呆，精神抑制藥誘發(fā)的帕金森氏綜合征和遲發(fā)性運動障礙)，內(nèi)分泌紊亂(例如催乳激素過多)，血管痙攣(特別是在大腦脈管系統(tǒng)中)，胃腸道疾病(其中涉及能動性和分泌作用的變化)和慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛，該方法包括向需要此種治療或預(yù)防的哺乳動物施予能有效對抗或激動5-羥色胺受體量的式I化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種用于在哺乳動物，優(yōu)選人類中治療或預(yù)防選自下列的疾病的方法，這些疾病的治療或預(yù)防由增強的含血清素的神經(jīng)傳導(dǎo)來促進高血壓，抑郁，泛化焦慮癥，恐怖癥(例如廣場恐怖癥，社交恐怖癥和單純恐怖癥)，外傷后緊張綜合癥，回避性人格失常，早泄，飲食疾病(例如神經(jīng)性食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過盛)，肥胖，化學(xué)品依賴性(例如酒精癮，可卡因癮，海洛因癮，苯巴比妥癮，尼古丁癮和苯并二氮雜草癮)，簇頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強迫觀念與行為疾病，恐慌癥，記憶疾病(例如癡呆，遺忘癥和與年齡有關(guān)的記憶減退)，帕金森氏病(例如帕金森氏癡呆，精神抑制藥誘發(fā)的帕金森氏綜合征和遲發(fā)性運動障礙)，內(nèi)分泌紊亂(例如催乳激素過多)，血管痙攣(特別是在大腦脈管系統(tǒng)中)，胃腸道疾病(其中涉及能動性和分泌作用的變化)和慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛，該方法包括向需要此種治療或預(yù)防的哺乳動物施予能有效對抗或激動5-羥色胺受體量的式I化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明涉及一種用于在哺乳動物，優(yōu)選人類中治療或預(yù)防疾病的藥物組合物，這些疾病的治療或預(yù)防由增強的含血清素的神經(jīng)傳導(dǎo)來促進，該組合物包含a)一種藥物上可接受的載體；b)一種式I化合物或其藥物上可接受的鹽；和c)一種5-HT再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林，或其藥物上可接受的鹽；其中各活性成分(即式I化合物和5-HT再攝取抑制劑)的量應(yīng)使該組合能有效治療或預(yù)防這種疾病。
本發(fā)明還涉及一種用于在哺乳動物，優(yōu)選人類中治療或預(yù)防疾病的方法，這些疾病由增強的含血清素的神經(jīng)傳導(dǎo)來促進，該方法包括向需要此種治療或預(yù)防的所述哺乳動物施予a)一種上面定義的式I化合物或其藥物上可接受的鹽；和b)一種5-HT再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林，或其藥物上可接受的鹽；其中各活性成分(即式I化合物和5-HT再攝取抑制劑)的量應(yīng)使該組合能有效治療或預(yù)防該疾病。
本文所使用的“增強的含血清素的神經(jīng)傳導(dǎo)”指增加或改進神經(jīng)細胞過程，從而在受激時由前聯(lián)合細胞釋放5-羥色胺且使突觸跨接(cross)刺激或抑制后聯(lián)合細胞。
本文所用的“化學(xué)品依賴性”意指對藥品具有異常的嗜欲或渴求，或成癮。此類藥品通常由各種給藥方法，包括經(jīng)口，非腸道，經(jīng)鼻或通過吸入，施給感染的個體?？捎帽景l(fā)明方法治療的化學(xué)品依賴性的實例是對酒精，尼古丁，可卡因，海洛因，苯巴比妥和苯并二氮雜草(例如Vallium(商標))的依賴性。本文所使用的“治療化學(xué)品依賴性”指降低或減緩此種依賴性。
本文所用的舍曲林，(1S-順式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺具有C17H17NCl2化學(xué)式和如下結(jié)構(gòu)式 其合成描述于美國專利4,536,518中，該專利轉(zhuǎn)讓給Pfizer Inc.。舍曲林鹽酸鹽是有用的抗抑郁藥和厭食藥，且也可用于治療抑郁，化學(xué)品依賴性，焦慮強迫觀念與行為疾病，恐怖癥，恐慌癥，外傷后緊張綜合征和早泄。
本發(fā)明的詳細說明式I化合物可按如下反應(yīng)方案和討論制備。除非另有所指，在下面的反應(yīng)方案和討論中的a，e，m，n，p，t，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，A，B，D，E，F(xiàn)，G，I，J，K，L，Z，M和O以及結(jié)構(gòu)式I，II，III，IV，V，VI’，XV，XVI和XVII如上所定義。
反應(yīng)方案1
反應(yīng)方案2 反應(yīng)方案3
反應(yīng)方案4
反應(yīng)方案5
根據(jù)反應(yīng)方案1，通式I的化合物可由如下通式的化合物對式VI中間體的烷基化制備R4-(CR23R24)p-Y式中Y為離去基團如氯，溴，碘，-OSO2Ph，-OSO2PhCH3，-OSO2CH3，-OSO2CF3(三氟甲烷磺酰氧基)或OH。
烷基化反應(yīng)可在堿如三乙胺，碳酸鈉或鉀，碳酸氫鈉或鉀，氫化鈉或鉀，或4-二甲氨基吡啶存在下進行。該反應(yīng)的合適溶劑可選自非質(zhì)子溶劑如乙醚，四氫呋喃(THF)，1，4-二噁烷，氯仿(CHCl3)，二氯甲烷(CH2Cl2)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，苯，甲苯或二甲苯。該反應(yīng)可在約0℃至約所用溶劑的沸點(例如對DMF為約100℃)的溫度和約1至約3大氣壓的氣壓力下進行。
該反應(yīng)優(yōu)選在N，N-二甲基甲酰胺中，以氫化鈉為堿，在約25-100℃溫度和一大氣壓力下進行。
另外，式I化合物可通過Mitsunobu化學(xué)方法由式VI化合物合成。根據(jù)該方法，式VI化合物與醇類，例如2-吡嗪甲醇或4-吡唑甲醇，在三苯膦和偶氮二羧酸二烷基酯，優(yōu)選偶氮二羧酸二乙酯存在下反應(yīng)。Mitsunobu反應(yīng)在本技術(shù)領(lǐng)域中是已知的，例如公開于Synthesis，1981，1。
根據(jù)反應(yīng)方案2的方法，式VI化合物可由式VIII化合物制備。式VI化合物然后可按反應(yīng)方案1的程序轉(zhuǎn)化為式I化合物。
式VIII化合物通過與三氟甲磺酸(triflic acid)的活化形式，例如三氟甲磺酸酐，酰氯或N-苯基三氟甲磺酰亞胺，優(yōu)選三氟甲磺酸酐，反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為式VII的三氟甲磺酸酯(CF3SO3)，其中L為CF3SO3-。通常該反應(yīng)在堿如三乙胺或二異丙基乙胺，優(yōu)選三乙胺存在下進行。該反應(yīng)可在惰性溶劑如THF或CH2Cl2中在約-78℃至約25℃溫度，優(yōu)選低于約0℃下進行。該方法在本技術(shù)領(lǐng)域中是已知的，例如在J.Amer.Chem.S0c.，1987，109，5478中有說明。
式VII化合物然后可通過與一氧化碳在鈀催化劑存在下在醇溶劑如甲醇中反應(yīng)轉(zhuǎn)化成式VII化合物，其中L為式-CO2R的酯，式中R為(C1-C6)烷基或芐基。催化劑可選自常用于所謂的Heck反應(yīng)的那些(例如乙酸鈀，氯化鈀，氯化二(乙腈)鈀)。該反應(yīng)可無溶劑進行或在醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇或芐醇中進行。該反應(yīng)適當?shù)氖窃?0℃-100℃，優(yōu)選60℃-100℃下進行。該類反應(yīng)的詳細情況在文獻(OrganicReactions 1982，27，345)中有說明。
式其L為-CO2R的式VII酯然后可用催化劑還原形成其中t為1和R25及R26為氫的式VI的羥甲基化合物。將酯基還原成羥甲基對本技術(shù)領(lǐng)域的熟練人員來說是眾知的。優(yōu)選該酯使用甲硼烷-四氫呋喃配合物在惰性溶劑如THF中還原。
式中t為1的式VI醇可用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員眾知的方法轉(zhuǎn)化為其他式VI醇。具體而言，式中t為1的式VI醇可通過如下方法轉(zhuǎn)化為式中t為2的式VI化合物使該醇與活化基團如三乙胺(TEA)中的甲磺酰氯在惰性溶劑如CH2Cl2中反應(yīng)而產(chǎn)生一個其中醇已被CH3SO3-置換的活化離去基團，然后用親核試劑如氰化鈉或鉀在溶劑如二甲亞砜中處理活化的 該氰基然后可在酸性條件下水解，產(chǎn)生羧酸。該酸又可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法轉(zhuǎn)化為酯。例如，該酸可與式ROH的醇(其中R如上所定義)在酸催化劑存在下反應(yīng)，產(chǎn)生酯。該酯可按類似于該酯還原成式中t為1的式VI化合物的方式還原成式中t為2的式VI化合物。
根據(jù)反應(yīng)方案3的方法，式VIII化合物(式中R1為哌嗪)通過式IX的α-四氫萘酮與式X的合適哌嗪反應(yīng)形成式XI的烯胺，然后氧化成式VIII化合物而制備。
式XI的烯胺通常通過式IX的化合物與式X的化合物在酸催化劑如對甲苯磺酸或TiCl4存在下反應(yīng)而制備。若需要，反應(yīng)副產(chǎn)物水可通過使用干燥試劑如分子篩或硫酸鈣，或通過用回流溶劑以Dean Stark阱共沸除去而在形成時有效地從反應(yīng)中除去。該反應(yīng)一般在反應(yīng)惰性溶劑如苯，甲苯，THF或CH2Cl2中在約-78℃至約150℃溫度下進行。當TiCl4用作酸催化劑時，反應(yīng)溫度優(yōu)選為約-78℃至約25℃。當使用共沸水分離法時，反應(yīng)溫度優(yōu)選為具體反應(yīng)溶劑的沸騰溫度。
通常，式IX的α-四氫萘酮在文獻中已知或可由本領(lǐng)域熟練人員容易地制備。典型的制備是對7-羥基-α-四氫萘酮所作的說明，(Tetrahedron Lett.，1981，22，603)其他式IX的α-四氫萘酮使用本文中和在標準合成著作如Organic Synthesis，Wiley，New York中所述的烷基化，?；陀袡C金屬反應(yīng)容易地制備。式X的哌嗪可市購或可使本領(lǐng)域的已知方法制備。
式XI的烯胺可由氧化方法轉(zhuǎn)化為式VIII的化合物。該反應(yīng)可使用許多本領(lǐng)域已知方法進行。在可接受的方法中，氧化劑為貴金屬催化劑如載于活性炭上的鈀或鉑，如果需要還有四氯苯醌，以及硫。優(yōu)選氧化劑為載于活性炭上的鈀。該反應(yīng)可在反應(yīng)惰性溶劑如甲苯，二甲苯，THF，CH2Cl2，優(yōu)選甲苯或二甲苯中進行，然而溶劑并不總是必要，尤其對于用單質(zhì)硫進行的氧化。優(yōu)選溶劑為甲苯。氧化反應(yīng)通常在約0℃至約250℃溫度下進行。優(yōu)選的氧化溫度取決于使用的具體氧化劑，對貴金屬催化氧化來說為約60℃至約150℃，對硫氧化來說為約150℃至約250℃，對四氯苯醌氧化來說為約0℃至約100℃。
其中R1為式III，IV或V基團(即四氫吡啶，哌啶或氮雜環(huán)烷基甲基)的式VIII化合物可由8-溴-β-四氫萘酮按美國專利號4,897,405中程序或由反應(yīng)方案4中所述方法制備。
根據(jù)反應(yīng)方案4，式XIX的8-溴-β-四氫萘酮首先使用氧化試劑如上面反應(yīng)方案3中式XI的烯胺的氧化所述的單質(zhì)硫氧化(脫氫化)，形成式XVIII的7-羥基-1-溴萘。然后用合適的保護基團來保護羥基形成式XIV化合物。合適保護基的形成和選擇為本技術(shù)領(lǐng)域熟練人員所知(例如，Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991)。優(yōu)選羥基保護基為叔丁基二甲基甲硅烷基。
在羥基被保護后，式XIV的溴代萘用下式的乙烯基錫烷處理 該處理在催化劑如四(三苯膦)鈀((Ph3P)4Pd)或三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)，無配體催化劑(Tet.Letters，34，4243(1991))存在下，單獨或與所加入的膦或胂配體一起(JACS，113，9585(1991))在Stille反應(yīng)中進行，形成其中R1為IIIb，IVb或Vb的式XIII化合物 進行該反應(yīng)的條件和程序?qū)Ρ炯夹g(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是已知的，例如在Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，25，508(1986)中。該反應(yīng)的變化，其中使用三氟甲磺酸酯，在本技術(shù)領(lǐng)域也是已知的，例如在J.Amer.Chem.Soc.，109.5478(1987)中。該方法的另一變化，其中在CO氣體和鈀催化劑存在下使用烷基鹵或芳基鹵，也是已知的，例如在J.Amer.Chem.S0c.，110，1557(1988)。
然后可除去式XIII中的羥基保護基，形成式VIII化合物。除去保護基的合適試劑和條件的選擇為本技術(shù)領(lǐng)域熟練者所知(例如，Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley，NewYork，1991)。
其中R1為飽和雜環(huán)(即哌啶)的式I化合物可使用本技術(shù)領(lǐng)域中已知的標準方法，通常以炭載鈀作催化劑，對XIII化合物進行催化氫化而制備。其中R1為在發(fā)明概述中所述的式IIIa，IVa或Va的對映體純凈基團的式I化合物可通過式XIII化合物的立體有擇還原來制備。立體有擇還原通過用聯(lián)萘基釕催化劑如〔(R)-2，21-二(二苯基膦基)-1，11-聯(lián)萘基〕釕二乙酸鹽按Takaya等在Organic Synthesis，72，D.L.C0ffen編輯，74-85(1993)中的方法處理式XIII化合物而進行。
另外，反應(yīng)方案4的式XIV1-溴-7-羥基保護的萘化合物可用烷基鋰試劑如丁基鋰，仲丁基鋰或叔丁基鋰，優(yōu)選丁基鋰在惰性溶劑中按如下所示進行處理。 合適的溶劑包括例如乙醚或THF，優(yōu)選THF。反應(yīng)溫度為約-110℃至約0℃。由此形成的中間體鋰陰離子然后可與合適的親電試劑進一步反應(yīng)，親電試劑的選擇取決于R1和R2位置上的取代基。用來制備式XIII的羥基保護的化合物的合適親電試劑包括例如羰基衍生物或烷基化試劑如1-BOC-4-哌啶酮，1-BOC-脯氨醛(prolinal)或1-FMOC-2-氯甲基吡咯烷。BOC為本技術(shù)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所了解，指丁氧羰基。FMOC為本領(lǐng)域熟練人員所了解，指三氟甲氧羰基。
溴取代基官能化后，可使用本技術(shù)領(lǐng)域熟練人員眾知的程序除去羥基保護基，形成其中R1為四氫吡啶，哌啶或氮雜環(huán)烷基甲基的式VIII化合物。
游離羥基然后可如反應(yīng)方案2中所述衍生形成式VI化合物。
式VIII的化合物也可根據(jù)反應(yīng)方案5的方法由式XXI被保護的或未保護的羥基化合物與下式化舍物的縮合而制備 LG為Sn2離去基團如氯，溴，碘，-OSO2Ph，-OSO2PhCH3，-OSO2CH3，-OSO2CF3，形成式XX的羥基保護化合物。該反應(yīng)在惰性溶劑中在堿存在下進行。優(yōu)選離去基團為碘，且由氯代衍生物在反應(yīng)混合物中使用化學(xué)計量的鈉或鉀碘化物就地制備。合適的溶劑包括(C1-C4)醇，二甲亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈和丙酮。乙腈是優(yōu)選的溶劑。合適的堿包括NaOH，KOH，三乙胺，碳酸鈉或鉀，碳酸銫和碳酸氫鈉或鉀。優(yōu)選的堿是碳酸氫鈉。該反應(yīng)一般在約50℃至約154℃，優(yōu)選約70-90℃溫度下進行。
式XX的羥基保護的化合物可按本領(lǐng)域熟練人員眾知的方法解保護，形成式VIII化合物(例如Greene和Wuts，Proteetive Groups in OrganicSynthesis，第二版，Wiley，New York，1991)。式VIII化合物可按反應(yīng)方案1和2的方法轉(zhuǎn)化為式I化合物。
其中R2不為氫的式I化合物可按本領(lǐng)域熟練人員眾知的方法由其中R2為溴的其他式I化合物制備。其中R2為溴的式I化合物可由類似于制備11所述方法制備。
除非另有所指，以上各反應(yīng)的壓力均不重要。通常，各反應(yīng)在約1至約3大氣壓下進行，優(yōu)選在環(huán)境壓力(約1大氣壓)下進行。
本身為堿性的式I化合物可與許多無機和有機酸形成各種不同的鹽。盡管此類鹽必須對給藥動物是藥物上可接受的，但通常希望首先以藥物上不可接受的鹽從反應(yīng)混合物中分離出式I化合物，然后將后者用堿性試劑處理簡單地轉(zhuǎn)化成游離堿化合物，隨后將游離堿轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明堿化合物的酸加成鹽可通過用基本等當量的選定的無機或有機酸在含水溶劑介質(zhì)中或在合適的有機溶劑如甲醇或乙醇中處理該堿化合物而容易地制備。小心蒸發(fā)溶劑后得到期望的固體鹽。
用來制備本發(fā)明堿化合物的藥物上可接受的酸加成鹽的酸是形成無毒酸加成鹽的酸，即含藥理上可接受的陰離子的鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽或酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，糖二酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽和pamoate〔即1，1’-亞甲基二(2-羥基-3-萘甲酸鹽)〕。
本質(zhì)上也為酸性的式I化合物，例如R2含有羧酸鹽的那些化合物，能形成帶各種藥理上可接受的陽離子的堿鹽。此類鹽的實例包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽均由常規(guī)技術(shù)制備。用作制備本發(fā)明藥物上可接受的堿鹽的試劑的化學(xué)堿是與本文所述式I的酸性化合物形成無毒堿鹽的那些。這些無毒堿鹽包括衍生自諸如鈉，鉀，鈣和鎂等的藥理上可接受的陽離子的那些。這些鹽可通過用含期望的藥理上可接受的陽離子的水溶液處理相應(yīng)的酸性化合物，然后將所得溶液蒸發(fā)至干，優(yōu)選在減壓下，而容易地制備。另外，它們也可通過將酸性化合物的低級鏈烷醇溶液和期望的堿金屬醇鹽混在一起，然后以與前面相同的方式將所得溶液蒸干而得到。在每一情況下，優(yōu)選使用化學(xué)計量的試劑，以確保反應(yīng)完全和產(chǎn)物產(chǎn)率最大。
式I化合物和其藥物上可接受的鹽(下文也稱作“活性化合物”)是有用的精神治療藥且是有效的5-羥色胺(5-HT1)激動劑和拮抗劑，且可用于治療高血壓，抑郁，泛化焦慮癥，恐怖癥(例如廣場恐怖癥，社交恐怖癥和單純恐怖癥)，外傷后緊張綜合癥，回避性人格失常，早泄，飲食疾病(例如神經(jīng)性食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過盛)，肥胖，化學(xué)品依賴性(例如酒精癮，可卡因癮，海洛因癮，苯巴比妥癮，尼古丁癮和苯并二氮雜草癮)，簇頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強迫觀念與行為疾病，恐慌癥，記憶疾病(例如癡呆，遺忘癥和與年齡有關(guān)的記憶減退)，帕金森氏病(例如帕金森氏癡呆，精神抑制藥誘發(fā)的帕金森氏綜合征和遲發(fā)性運動障礙)，內(nèi)分泌紊亂(例如催乳激素過多)，血管痙攣(特別是在大腦脈管系統(tǒng)中)，胃腸道疾病(其中涉及能動性和分泌作用的變化)和慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛。這些化合物也可用作血管舒張藥。
本發(fā)明化合物對各種5-羥色胺-1受體的親合力如文獻所述使用標準放射配體結(jié)合試驗評價。5-HT1A親合力可使用Hoyer等人的方法測量(Brain Res.，1986，376，85)。5-HT1C親合力可使用Pazos等人的方法測量(Eur.J.Pharmacol.，1985，106，539)。5-HT1D親合力可使用Heuring和Peroutka的方法測量(J.Neurosci..1987，7，894)。
本發(fā)明化合物在5-HT1D結(jié)合位點的體外活性可根據(jù)如下方法測量?？蓪⑴Ｎ步M織在20倍體積的pH為7.7的含50mM TRIS·鹽酸鹽(三〔羥甲基〕氨基甲烷鹽酸鹽)的緩沖液中均化并懸浮。然后可在45000G下離心分離勻漿10分鐘。然后拋棄上層清液并將所得小丸再懸浮于大約20倍體積的pH為7.7的50mM TRIS·鹽酸鹽(HCl)緩沖液中。然后將該懸浮液在37℃下預(yù)培養(yǎng)15分鐘，之后該懸浮液再次在45000G下離心分離10分鐘并拋棄上層清液。所產(chǎn)生的小丸(約1g)可再懸浮于150ml最終pH為7.7且含0.01％抗壞血酸，10μM帕吉林和4mM CaCl2的15mMTRIS·鹽酸鹽(HCl)緩沖液中。該懸浮液使用前在冰上保持至少30分鐘。
然后可按如下方法培養(yǎng)抑制劑，對照物或賦形劑。往50μ120％二甲亞砜(DMSO)/80％蒸餾水溶液中加入200μl在pH為7.7且含0.01％抗壞血酸以及10μM帕吉林和4μM CaCl2加上100mM8-羥基DPAT(二丙氨基四氫萘)和100nM美舒麥角的50mM TRIS·鹽酸鹽緩沖液中的氚化的5-羥基色胺(2nM)。往該混合物中加入750μl牛尾組織并將所產(chǎn)生的懸浮液旋轉(zhuǎn)以確保均勻懸浮。該懸浮液然后可在25℃下于振搖水浴中培養(yǎng)30分鐘。培養(yǎng)完成后，懸浮液可使用玻璃纖維過濾器(例如Whatman GF/B-過濾器TM)過濾。然后用4ml pH為7.7的50mMTRIS·鹽酸鹽緩沖液洗滌小丸三次。將小丸置于含5ml閃爍液(aquasol2TM)的閃爍管中并放置一夜。對各劑量的化合物計算百分抑制率。然后可由百分抑制率值計算IC50值。
本發(fā)明化合物對5-HT1A結(jié)合能力的活性可按如下方法確定。將大鼠腦皮質(zhì)組織均化并分成1g的許多樣品，用10倍體積的0.32M蔗糖溶液稀釋。然后可在900G下離心分離懸浮液10分鐘，分離上層清液并再在70000G下離心分離15分鐘。拋棄上清液并將小丸再懸浮于10倍體積的pH為7.5的15mM TRIS·鹽酸鹽中。懸浮液在37℃下培養(yǎng)15分鐘。預(yù)培養(yǎng)完成后在70000G下離心分離懸浮液15分鐘并拋棄上層清液。所產(chǎn)生的組織小丸再懸浮于pH7.7且含4mM CaCl2和0.01％抗壞血酸的50mM TRIS·鹽酸鹽緩沖液中。該組織在-70℃下儲存直至用于試驗。使用前立即融化組織，用1μM帕吉林稀釋并保持在冰上。
然后按下列方法培養(yǎng)組織。以各種劑量制備50μl對照，抑制劑或賦形劑(1％DMSO，最終濃度)。往該溶液中加入200μl濃度為1.5nM且溶于pH7.7的含50mM TRIS·鹽酸鹽，4mM CaCl2，0.01％抗壞血酸和帕吉林的緩沖液中的氚化DPAT。然后往該溶液中加入750μl組織并將所產(chǎn)生的懸浮液旋轉(zhuǎn)以確保均化。然后該懸浮液可在37℃振搖水浴中培養(yǎng)30分鐘。然后過濾該溶液，用4ml 10mM pH7.5且含154mM NaCl的TRIS·鹽酸鹽洗滌兩次。對各劑量的化合物，對照或賦形劑計算百分抑制劑。由百分抑制率值計算IC50值。
使用上述方法評價下列實施例中所述本發(fā)明式I化合物的5-HT1A和5-HT1D親合力。所有測試化合物的IC50低于0.60μM。
按下列方法測試本發(fā)明化合物對豚鼠的5-HT1D激動劑誘發(fā)的低溫的體內(nèi)拮抗活性。
將來自Charles River，買來時重250-272g，試驗時300-600g的雄性Hartley豚鼠用作本試驗中的主體。豚鼠在試驗前在標準實驗室條件下、在上午7點至下午7點的光照程序下關(guān)養(yǎng)至少7天。食物和水在試驗前隨著可取。
本發(fā)明化合物可以1ml/kg的量以溶液給藥。所用賦形劑隨化合物溶解度而變化。實驗化合物一般在5-HT1D激動劑之前60分鐘經(jīng)口(p.o.)給藥或0分鐘皮下(s.c.)給藥，該激動劑以5.6mg/kg s.c.給藥。在讀取第一個溫度讀數(shù)以前，將各豚鼠放在含木片和金屬柵條地板的干凈塑料鞋盒內(nèi)，并使其適應(yīng)周圍環(huán)境30分鐘。然后將動物在每次溫度讀數(shù)后送回同一鞋盒內(nèi)。在各次測量溫度之前用一只手牢牢握住各動物30秒。使用帶小的動物探針的數(shù)字式溫度計進行溫度測量。該探針由半柔韌性尼龍制成，帶有環(huán)氧尖端。該溫度探針插入直腸中6cm，并保持30秒或直到讀數(shù)穩(wěn)定。然后記錄溫度。
在p.o.篩選試驗中，“前藥”基線溫度讀數(shù)設(shè)在-90分鐘，試驗化合物在-60分鐘處給入，讀取額外30分鐘讀數(shù)。然后在0分鐘時給予5-HT1D激動劑，并在30，60，120和240分鐘后讀取溫度。
在皮下篩選試驗中，前藥基線溫度讀數(shù)設(shè)在-30分鐘。試驗化合物和5-HTD激動劑同時給入，并在30，60，120和240分鐘后讀取溫度。
在Newman-Keuls post hoc分析中對重復(fù)測量的變量進行兩重(two-way)分析來分析數(shù)據(jù)。
美國專利4,536,518描述了舍曲林的合成，藥物組合物及其在抑郁癥中的用途，因而在此全部引作參考。鹽酸舍曲林的化學(xué)式為C17H17NCl2，結(jié)構(gòu)式如下 其合成描述于轉(zhuǎn)讓給Pfizer Inc.的美國專利4,536,518。鹽酸舍曲林可用作抗抑郁藥或厭食藥，還可用于治療抑郁，化學(xué)品依賴性，與焦慮有關(guān)的疾病和早泄。美國專利4,536,518因此全部引入本文供參考。
式I化合物可有利地與一種或多種其他治療劑一起使用，這些治療劑例如是不同的抗抑郁藥，如三環(huán)抗抑郁藥(例如阿米替林，度硫平，多塞平，曲米帕明，布替林，氯米帕明，despramine，米帕明，伊普吲哚，洛非帕明，去甲替林或普羅替林)，單胺氧化酶抑制劑(例如異卡波肼，苯乙肼或反苯環(huán)丙胺(tranylcyclopramine)或5-HT再攝取抑制劑(例如氟伏沙明，舍曲林，fluoxetine或帕羅西汀)，和/或與抗帕金森病藥物一起使用，該藥物如多巴胺抗帕金森病藥物(例如左旋多巴，優(yōu)選與外周脫羧酶抑制劑如芐絲肼或卡比多巴組合，或與多巴胺激動劑如溴隱亭，麥角乙脲或培高利特組合)。應(yīng)理解本發(fā)明覆蓋與一種或多種其他治療劑組合的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽或其溶合物的使用。
5-HT再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林，對在包括人在內(nèi)的哺乳動物中的抑郁；化學(xué)品依賴性；包括恐慌癥，泛化焦虛癥，廣場恐怖癥，單純恐怖癥，社交恐怖癥和外傷后緊張綜合癥在內(nèi)的焦慮疾??；強迫觀念與行為疾?。换乇苄匀烁袷С：驮缧咕哂姓孀饔?，部分是因為其阻斷5-羥色胺的突觸體攝取的能力。
優(yōu)選地，與5-HT再攝取抑制劑(例如氟伏沙明，舍曲林，fluoxetine或帕羅西汀)，優(yōu)選舍曲林，或其藥物上可接受的鹽或多晶形物組合的式I化合物和其藥物上可接受的鹽(本文中式I化合物與5-HT再攝取抑制劑的組合統(tǒng)稱為“活性組合”)是有用的精神治療藥且可用于治療或預(yù)防疾病，這些疾病的治療或預(yù)防由增強的含血清素的神經(jīng)傳導(dǎo)促進(例如高血壓，抑郁，泛化焦慮癥，恐怖癥，外傷后緊張綜合癥，回避性人格失常，性機能障礙，飲食疾病，肥胖，化學(xué)品依賴性，簇頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強迫觀念與行為疾病，恐慌癥，記憶疾病(例如癡呆，遺忘癥和與年齡有關(guān)的記憶減退)，帕金森氏病(例如帕金森氏癡呆，精神抑制藥誘發(fā)的帕金森綜合征和遲發(fā)性運動障礙)，內(nèi)分泌紊亂(例如催乳激素過多)，血管痙攣(特別是在大腦脈管系統(tǒng)中)，胃腸道疾病(其中涉及能動性和分泌作用的變化)和慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛)。
本發(fā)明的活性化合物可通過測試其在收縮由狗分離的隱靜脈條中模仿舒馬坦的程度來作抗偏頭痛藥評價〔P.P.A.Humphrey等，Br.J.Pharmacol.，94，1128(1988)〕。該效應(yīng)可由甲硫噻庚嗪，一種已知的5-羥色胺拮抗劑來阻斷。已知舒馬坦可用于治療偏頭痛，并在麻醉的狗中使頸動脈血管耐性選擇性增加。舒馬坦效力的藥理基礎(chǔ)已在W.Fenwick等人的Br.J.Pharmacol.，96，83(1989)中討論。
5-羥色胺5-HT1激動劑活性如對5-HT1A受體所述使用大鼠皮質(zhì)作受體源和〔3H〕-8-OH-DPAT作放射配體〔D.Hoyer等人Eur.J.Pharm.，118，13(1985)〕和如對5-HT1D受體所述使用牛尾作受體源和〔3H〕5-羥色胺作放射配體〔R.E.Heuring和S.J.Peroutka，J.Neuroscience，7，894(1987)〕通過體外受體結(jié)合試驗來測定。在所測試的活性化合物中，所有的都顯示出IC50為250nM或更低。
活性組合作抗抑郁劑的活性以及相關(guān)的藥理性能可由以下方法(1)-(4)測定，這些方法描述于Koe，B.等人的Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，226(3)，686-700(1983)。具體地說，活性可通過對如下能力進行研究來確定(1)它們影響小鼠逃離游泳箱的努力的能力(Porsolt小鼠“行為失望”試驗)，(2)它們在體內(nèi)增強小鼠中的5-羥基色氨酸誘發(fā)的行為癥狀的能力；(3)它們在體內(nèi)拮抗對氯苯異丙胺鹽酸鹽在大鼠腦內(nèi)的5-羥色胺減少活性的能力和(4)它們在體外阻斷5-羥色胺，去甲腎上腺素和多巴胺被突觸體大鼠腦細胞攝取的能力。活性組合在體內(nèi)抵抗小鼠的利血平低溫的能力根據(jù)美國專利No.4,029,731中所述方法測定。
本發(fā)明組合物可使用一種或多種藥物上可接受的載體以常規(guī)方式配制。因此，本發(fā)明的活性化合物可配制用于經(jīng)口，經(jīng)頰，鼻內(nèi)，腸胃外(例如靜脈內(nèi)，肌內(nèi)或皮下)或經(jīng)直腸給藥，或配制成適于經(jīng)吸入或吹入給藥的形式。
對于經(jīng)口給藥，藥物組合物可采取例如片劑或膠囊的形式，它們由常規(guī)方法使用藥物上可接受的賦形劑制備，這些賦形劑例如是粘合劑(例如預(yù)凝膠化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂，滑石或硅石)；崩解劑(例如土豆淀粉或淀粉甘醇酸鈉)；或潤濕劑(例如月桂基硫酸鈉)。片劑可用本領(lǐng)域公知的方法包覆。用于經(jīng)口給藥的液體制劑可采取例如溶液，糖漿或懸浮液形式，或它們可制成干性產(chǎn)品，在使用前用水或其他合適載體配制。此類液體制劑可由常規(guī)方法用藥物上可接受的添加劑制備，這些添加劑例如是懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿，甲基纖維素或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水載體(例如杏仁油，含油酯或乙醇)；以及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸(Sorbidacid))。
對于經(jīng)頰給藥，該組合物可采取以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式。
本發(fā)明的活性化合物可配制用于經(jīng)注射腸胃外給藥，包括使用常規(guī)的導(dǎo)管插入技術(shù)或輸注。注射用制劑可呈單位劑形，例如安瓿或多劑量容器，其中加有防腐劑。該組合物可采取諸如懸浮液，溶液或在油狀或含水載體中的乳液的形式，且可含有配制劑如懸浮，穩(wěn)定和/或分散劑。另外，活性成分可呈粉末形式，用于在使用前用合適載體如無菌無熱原水重新配制。
本發(fā)明的活性化合物也可配成經(jīng)直腸的組合物如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)如可可油或其他甘油酯。
對入經(jīng)鼻內(nèi)給藥或吸入給藥，本發(fā)明的活性化合物可方便地以溶液或懸浮液形式從被患者擠壓或泵激的泵噴射容器輸送，或以氣霧劑噴霧形式從加壓容器或噴霧器輸送，使用合適的揮發(fā)劑，例如二氯二氟甲烷，三氯一氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他合適氣體。在加壓氣霧劑情況下，劑量單位可通過提供一個閥以計量釋放來確定。加壓容器或噴霧器可含有活性化合物的溶液或懸浮液。用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(例如由明膠制造)可配制成含有本發(fā)明化合物和適當?shù)姆勰┗|(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于治療上面提及的疾病(例如偏頭痛)的經(jīng)口，腸胃外或經(jīng)頰給藥于正常成人的本發(fā)明活性化合物的建議劑量為0.1-200mg活性成分/單位劑量，可每天給藥1-4次。
用于在正常成人中治療上面提到的疾病(例如偏頭痛)的氣霧劑制劑優(yōu)選制成氣霧劑的每一計量的劑量或“一股”含有20μg-1000μg本發(fā)明化合物。氣霧劑的總?cè)談┝繛?00μg-10mg。一天給藥幾次，例如，2，3，4或8次，每次1，2，或3個劑量。
關(guān)于本發(fā)明活性化合物與5-HT再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林一起用于治療具有上述任一癥狀的主體，應(yīng)注意這些化合物可由前述任一途徑單獨給藥或與藥物上可接受的載體組合給藥，而且該給藥可以單一劑量或多劑量進行。更具體地說，活性組合可以許多不同的劑形給藥，即它們可與各種藥物上可接受的惰性載體以片劑，膠囊，錠劑，糖錠，手形糖(handcandy)，粉劑，噴霧劑，水懸浮液，可注射溶液，酏劑，糖漿等形式組合。此類載體包括固體稀釋劑或填料，無菌含水介質(zhì)和各種無毒有機溶劑等。此外，此類經(jīng)口藥物制劑可適當甜化和/或調(diào)味，用各種類型的常用于這些目的的試劑進行。通常，式I化合物以約0.5wt％-約90wt％總組合物的濃度水平存在于這些劑形中，即其量足以提供所需的單位劑量，而5-HT再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林以約0.5wt％-約90wt％總組合物的濃度水平存在于這些劑形中，即其量足以提供所需的單位劑量。本發(fā)明的化合物可以不同的多晶形形式存在，即不同的結(jié)晶形式。
本發(fā)明活性化合物在用于治療上面提到的疾病的經(jīng)口，腸胃外，直腸或頰給藥于正常成人的組合制劑(含本發(fā)明活性化合物和5-HT再攝取抑制劑的制劑)中的建議日劑量為約0.01mg-約2000mg，優(yōu)選約0.1mg-約200mg式I活性成分/單位劑量，可一天給藥1-4次。
5-HT再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林，在用于治療上面提到的疾病的經(jīng)口，腸胃外或頰給藥于正常成人的組合制劑中的建議日劑量為約0.1mg-約2000mg，優(yōu)選約1mg-約200mg 5-HT再攝取抑制劑/單位劑量，可一天給藥1-4次。
舍曲林與本發(fā)明活性化合物在用于治療上面提到的疾病的經(jīng)口，腸胃外或頰給藥于正常成人的組合制劑中的優(yōu)選劑量比為約0.00005-約20000，優(yōu)選約0.25-約2000。
用于在正常成人中治療上面提到的疾病的氣霧劑組合制劑優(yōu)選制成氣霧劑的每一計量的劑量或“一股”含有約0.01μg-約1000μg本發(fā)明活性化合物，優(yōu)選約1μg-約10mg該化合物?？梢惶旖o藥幾次，例如2，3，4或8次，例如每次給予1，2或3個劑量。
用于在正常成人中治療上面提到的疾病的氣霧劑制劑優(yōu)選制成氣霧劑的每一計量的劑量或“一股”含有約0.01mg-約2000mg 5-HT再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林，優(yōu)選約1mg-200mg舍曲林?？梢惶旖o藥幾次，例如2，3，4或8次，例如每次給予1，2或3個劑量。
如前所述，與式I化合物組合的5-HT再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林非常適于用作抗抑郁藥。通常，這些含5-HT再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林和式I化合物的抗抑郁組合物通常以約0.01mg-約100mg 5-HT再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林/kg體重/天的劑量給藥，優(yōu)選約0.1mg-約10mg舍曲林/kg體重/天；約0.001mg-約100mg式I化合物/kg體重/天，優(yōu)選約0.01mg-約10mg式I化合物/kg體重/天，但根據(jù)被治療主體的狀況和選定的具體給藥途徑必然會發(fā)生變化。
下列實施例說明本發(fā)明化合物的制備。熔點未經(jīng)校正。NMR數(shù)據(jù)以每百萬的份數(shù)(δ)記錄并參照來自樣品溶劑(氘代氯仿，除非另有指明)的氘鎖峰信號。旋光率使用鈉D線(589nm)在室溫下測量。商購試劑無需進一步純化直接使用。THF指四氫呋喃。DMF指N，N-二甲基甲酰胺。色譜法指使用32-63μm硅膠并在氮氣壓力(快速色譜法)條件下進行的柱色譜。室溫指20-25℃。所有非水反應(yīng)為方便起見和為使產(chǎn)率達到最大在氮氣氛下進行。減壓濃縮指使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀。
實施例11-甲基-4-〔7-(5-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪二鹽酸鹽二水合物往80mg(3.33mmol)無油氫化鈉在2.0ml無水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中加入400mg(1.65mmol)在4.0ml DMF中的1-(7-羥基萘基)-4-甲基哌嗪。室溫攪拌20分鐘后，加入380mg(1.95mmol)反應(yīng)物5-氯甲基-3-苯基-1，2，4-噁二唑在2.0ml DMF中的溶液并將混合物在90℃加熱16小時。然后將反應(yīng)液冷至室溫并傾入大約50mlH2O中。攪拌20分鐘后，將產(chǎn)物萃取到乙醚中，用H2O洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)得紅色油。使用甲醇/濃氫氧化銨/二氯甲烷(CH3OH∶濃NH4OH∶CH2Cl2)(2.5∶0.5∶97)在硅膠上進行色譜分離，得到淡黃色油狀純凈游離堿。將該油溶于乙酸乙酯中并用氯化氫氣體(HCl)飽和的乙酸乙酯處理，放置約30分鐘后標題產(chǎn)物以無色固體沉淀，311mg(47％)，Mp82℃。1H-NMR(CDCl3，游離堿)δ2.5(s，3H)，2.7(bs，4H)，3.1(bs，4H)，5.2(s，2H)，6.5(d，1H)，7.1(dd，1H)，7.2-7.6(m，9H)，7.7(d，1H)。質(zhì)譜(m/e，％)，401(M+1，100)，373(5)，272，255，243.C24H24N4O2·2HCl·2H2O的元素分析計算值C，56.58；H，5.94；N，11.00。實測值C，56.36；H，6.21；N，10.87。
按與實施例1相同的方法，但反應(yīng)物不同，類似地制備實施例2-40的如下化合物實施例21-甲基-4-〔7-(1-苯基-1H-四唑-5-基氧基)萘-1-基〕哌嗪二鹽酸鹽Mp219℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.4(s，3H)，2.7(bs，4H)，3.2(bs，4H)，7.2(d，1H)，7.4(m，2H)，7.6(m，4H)，7.9(m，3H)，8.3(d，1H).
質(zhì)譜m/e387(M+1)。
C22H22N6O·2HCl的元素分析計算值C，57.52；H，5.27；N，18.29。
實測值C，57.78；H，5.72；N，18.40.
實施例31-甲基-4-{7-〔5-(3-三氟甲基苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}哌嗪二鹽酸鹽MP175℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.4(s，3H)，2.8(bs，4H)，3.2(bs，4H)，5.5(s，2H)，7.1(d，1H)，7.3(m，2H)，7.5(d，1H)，7.7(t，2H)，7.8(d，1H)，7.9(d，1H)，8.3(d，1H)，8.5(d，1H).
質(zhì)譜m/e387(M+1)。
C25H23F3N4O2·2HCl·H2O的元素分析計算值C，53，67；H，4.87；N，10.02.
實測值C，53.64；H，5.27；N，9.86。
實施例41-{7-〔5-(3-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽水合物Mp174℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.5(s，3H)，2.7(bs，4H)，3.2(bs，4H)，4.0(s，3H)，5.5(s，2H)，7.1(m，2H)，7.3(m，2H)，7.5(m，2H)，7.7(m，2H)，7.9(d，2H).
質(zhì)譜m/e432(M+2)。
C25H26N4O3·2HCl·H2O的元素分析計算值C，57.58；H，5.80；N，10.75。
實測值C，58.03；H，6.20；N，10.78。
實施例51-{7-〔5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽水合物Mp222-223℃.
1H NMR(CDCl3)δ2.5(s，3H)，2.6(s，3H)，2.7(bs，4H)，2.8(s，3H)，3.2(bs，4H)，5.5(s，2H)，7.1(d，1H)，7.4(m，2H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，7.8(d，1H).
質(zhì)譜m/e420(M+1)。
C23H25N5O3·2HCl·H2O的元素分析計算值C，54.12；H，5.73；N，13.72.
實測值C，53.75；H，6.02；N，13.66.
實施例61-{7-〔5-(2-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽水合物Mp186℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.5(s，3H)，2.7(bs，4H)，3.2(bs，4H)，4.0(s，3H)，5.5(s，2H)，7.1(m，3H)，7.3(m，2H)，7.5(m，2H)，7.7(d，1H)，7.8(d，1H)，8.1(bs，1H).
質(zhì)譜m/e432(M+2)。
C25H26N4O3·2HCl·H2O的元素分析計算值C，57.58；H，5.80；N，10.75。
實測值C，57.67；H，5.95；N，10.72。
實施例71-〔7-(5-叔丁基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪鹽酸鹽二水合物Mp85℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ1.5(s，9H)，2.5(s，3H)，2.8(bs，4H)，3.2(bs，4H)，5.4(s，2H)，7.1(d，1H)，7.3(m，2H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，7.8(d，1H).
質(zhì)譜m/e381(M+1)。
C22H28N4O2·HCl·2H2O的元素分析計算值C，58.33；H，7.34；N，12，37。
實測值C，58.52；H，7.18；N，12.39。
實施例81-甲基-4-〔7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪二鹽酸鹽半水合物Mp160℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.4(s，3H)，2.7(bs，4H)，3.2(bs，4H)，5.6(s，2H)，7.1(d，1H)，7.3(m，2H)，7.5(m，4H)，7.6(d，1H)，7.8(d，1H)，8.2(m，2H).
質(zhì)譜m/e401(M+1)。
C24H24N4O2·2HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，59.75；H，5.64；N，11.61。
實測值C，59.50；H，5.70；N，11.47。
實施例91-{7-〔5-(4-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽水合物Mp149℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.5(s，3H)，2.7(bs，4H)，3.2(bs，4H)，3.9(s，3H)，5.4(s，2H)，7.0(d，2H)，7.1(d，1H)，7.25(m，2H)，7.5(d，1H)，7.65(d，1H)，7.7(d，1H)，8.1(d，2H).
質(zhì)譜m/e431(M+1)。
C25H26N4O3·2HCl·1.5H2O的元素分析計算值C，56.60；H，5.89；N，10.56。
實測值C，56.30；H，5.76；N，10.28。
實施例101-{7-〔5-(4-氯苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽二水合物Mp186℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ 2.5(s，3H)，2.7(bs，4H)，3.2(bs，4H)，5.4(s，2H)，7.05(d，1H)，7.25(m，2H)，7.5(d，3H)，7.65(d，1H)，7.7(d，2H).8.1(d，2H).
質(zhì)譜m/e435(M+1)。
C24H23N4O2·2HCl·2H2O的元素分析計算值C，53.00；H，5.37；N，10.30。
實測值C，52.95；H，5.05；N，10.22。
實施例111-{7-〔5-(2，4-二氯芐基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽水合物Mp90℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.5(s，3H)，2.7(bs，4H)，3.1(bs，4H)，5.3(s，2H)，5.4(s，2H)，6.8(m，1H)，7.1(m，2H)，7.3(m，2H)，7.4(d，1H)，7.5(d，1H)，7.6(d，1H)，7.7(d，1H).
質(zhì)譜m/e499 C25H24N4O3Cl2·2HCl·H2O的元素分析計算值C，50.86；H，4.78；N，9.49.
實測值C，51.24；H，4.70；N，9.38.
實施例121-{7-〔3-(4-氯芐基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽半水合物Mp118℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.5(s，3H)，2.7(bs，4H)，3.1(bs，4H)，4.1(s，2H)，5.4(s，2H)，7.1(d，1H)，7.15-7.4(m，6H)，7.5(d，1H)，7.6(d，1H)，7.7(d，1H).
質(zhì)譜m/e449(M+1)。
C25H25ClN4O2·2HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，56.56；H，5.32；N，10.55。
實測值C，56.89；H，5.24；N，10.56。
實施例135-氯-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并噁唑二鹽酸鹽Mp195℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.5(s，3H)，2.7(bs，4H)，3.1(bs，4H)，5.5(s，2H)，7.1(d，1H)，7.2-7.4(m，3H)，7.5(m，2H)，7.6-7.8(m，3H).
質(zhì)譜m/e408(M+1)。
C23H22ClN3O2·2HCl的元素分析計算值C，57.45；H，5.03；N，8.74。
實測值C，57.11，H，5.10；N，8.69。
實施例142-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕-5-三氟甲基苯并噻唑二鹽酸鹽二水合物Mp179℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.5(s，3H)，2.6(bs，4H)，3.1(bs，4H)，5.2(s，2H)，7.0(d，1H)，7.2(m，2H)，7.5(d，1H)，7.6(m，2H)，7.7(d，1H)，8.0(d，1H)，8.3(s，1H).
質(zhì)譜m/e458(M+1)。
C24H22F3N3OS·2HCl·2H2O的元素分析計算值C，46.10；H，4.64；N，6.45。
實測值C，46.56；H，4.70；N，6.55。
實施例151-{7-〔3-(4-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽半水合物Mp184℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.4(s，3H)，2.7(bs，4H)，3.1(bs，4H)，3.8(s，3H)，5.5(s，2H)，7.0(d，2H)，7.1(d，1H)，7.2(m，2H)，7.5(d，1H)，7.6(d，1H)，7.7(d，1H)，8.0(d，2H).
質(zhì)譜m/e431(M+1)。
C25H26N4O3·2HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，58.59；H，5.70；N，10.93。
實測值C，56.68；H，5.43；N，10.72。
實施例161-{7-〔3-(2-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽水合物Mp206℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.4(s，3H)，2.7(bs，4H)，3.1(bs，4H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.0(m，3H)，7.2(m，2H)，7.4(m，2H)，7.6(d，1H)，7.7(d，1H)，8.2(dd，1H).
質(zhì)譜m/e431(M+1)。
C25H26N4O3·2HCl·H2O的元素分析計算值C，57.58；H，5.80；N，10.75。
實測值C，57.70；H，5.48；N，10.37。
實施例171-{7-〔3-(4-氯苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽Mp231-232℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.4(s，3H)，2.7(bs，4H)，3.2(bs，4H)，5.5(s，2H)，7.1(d，1H)，7.3(m，2H)，7.5(m，3H)，7.6(d，1H)，7.7(d，1H)，8.0(d，2H).
質(zhì)譜m/e435(M+1)。
C24H23ClN4O2·2HCl的元素分析計算值C，56.76；H，4.96；N，11.03。
實測值C，56.36；H，4.88；N，10.78。
實施例181-{7-〔5-(2-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基甲基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽水合物Mp135℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.5(s，3H)，2.7(bs，4H)，3.2(bs，4H)，4.0(s，3H)，4.9(s，2H)，5.0(s，2H)，7.1(m，3H)，7.4(t，1H)，7.5(m，3H)，8.1(dd，1H)，8.2(s，1H).
質(zhì)譜m/e444(M+1)C26H28N4O3·2HCl·1.5H2O的元素分析計算值C，57.35；H，6.11；N，10.29。
實測值C，57.31；H，6.20；N，10.20。
實施例191-(7-{1-〔5-(4-氯苯基)-〔1，3，4〕噁二唑-2-基〕乙氧基}萘-1-基}-4-甲基哌嗪鹽酸鹽二水合物Mp65℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.0(d，3H)，2.5(s，3H)，2.7(bs，4H)，3.2(rn，4H)，5.9(q，1H)，7.1(d，1H)，7.2-7.4(m，2H)，7.5(m.3H)，7.7(d，1H)，7.75(d，1H)，8.0(d，2H).
質(zhì)譜m/e449(M+1)C25H25ClN4O2·HCl·2H2O的元素分析計算值C，57.58；H，5.80；N，10.74。
實測值C，58.15；H，5.99；N，10.52。
實施例201-{7-〔3-(2-氟苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽Mp144℃.
1H NMR(CDCl3)δ2.4(s，3H)，2.74(bs，4H)，3.09(bs，4H)，5.54(s，2H)，7.12(dd，1H)，7.21-7.35(m，4H)，7.51(m，2H)，7.60(d，1H)，7.79(d，1H)，8.08(t，1H).
質(zhì)譜m/e419(M+1)C24H23FN4O2·2HCl·1H2O的元素分析計算值C，56.58；H，5.34；N，11.00。
實測值C，56.71；H，5.40；N，10.86。
實施例215-溴-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并噁唑二鹽酸鹽Mp182℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.44(s，3H)，2.67(bs，4H)，3.07(bs，4H)，5.48(s，2H)，7.11(dd，1H)，7.29(m，2H)，7.41-7.52(m，3H)，7.66(d，1H)，7.77(d，1H)，7.89(d，1H).
質(zhì)譜m/e452(M+1)C23H22BrN3O2·2HCl·0.5H2O的元素分析計算值C，51.70；H，4.72；N，7.86。
實測值C，52.07；H，4.62；N，7.74。
實施例226-氟-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并噁唑二鹽酸鹽Mp175℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ 2.44(s，3H)，2.70(bs，4H)，3.08(bs，4H)，5.47(s，2H)，7.12(m，2H)，7.25-7.33(m，3H)，7.51(d，1H)，7.68(m，2H)，7.78(δ，1H).
質(zhì)譜m/e392(M+1)。
實施例236-甲氧基-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并噻唑二鹽酸鹽Mp191℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.42(s，3H)，2.63(bs，4H)，3.03(bs，4H)，3.87(s，3H)，5.61(s，2H)，7.10(m，2H)，7.25-7.33(m，3H)，7.50(d，1H)，7.63(d，1H)，7.78(d，1H)，7.93(d，1H).
質(zhì)譜m/e420(M+1)C24H25N3O2S·3HCl·3H2O的元素分析計算值C，49.45；H，5.88；N，7.21。
實測值C，49.75；H，5.83；N，7.02。
實施例242-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕嘧啶Mp150-152℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ 2.33(s，3H)，2.61(bs，4H)，3.08(bs，4H)，6.95(t，1H)，7.06(d，1H)，7.30(m，2H)，7.50(d，1H)，7.82(d，1H)，8.00(s，1H)，8.48(d，2H).
C19H20N4O的HRMS計算值320.1642。
實測值320.16536。
實施例252-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕-5-三氟甲基嘧啶Mp84-86℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.37(s，3H)，2.65(bs，4H)，3.12(bs，4H)，7，03(d，1H)，7.13(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.40(t，1H)，7.56(d，1H)，7.88(d，1H)，7.95(d，1H)，8.45(d，1H).
質(zhì)譜m/e388(M+1)實施例265-氟-2-〔8-(4-甲基哌嗪-l-基)萘-2-基氧基〕嘧啶1H NMR(CDCl3)δ2.45(s，3H)，2.70(bs，4H)，3.15(bs，4H)，7.12(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.30(dd，1H)，7.40(t，1H)，7.55(t，1H)，7.80-7.95(m，2H)，8.00(d，1H)，8.45(s，1H).
實施例272-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕喹啉1H NMR(CDCl3)δ2.3(s，3H)，2.6(bs，4H)，3.2(bs，4H)，7.1(m，2H)，7.4(m，3H)，7.6(m，2H)，7.7(m，2H)，7.8(d，1H)，8.1(d，1H)，8.2(d，1H).
質(zhì)譜m/e370(M+1)C24H23N3O的HRMS計算值369.1841。
實測值369.18087。
實施例281-〔7-(5-氯吡啶-2-基氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪1H NMR(CDCl3)δ2.38(s，3H)，2.65(bs，4H)，3.12(bs，4H)，6.90(d，1H)，7.11(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.37(t，1H)，7.55(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.90(d，1H)，8.12(d，1H).
C20H20ClN3O的HRMS計算值353.1295。
實測值353.11642。
實施例291-〔7-(5-氯噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪mp83-85℃質(zhì)譜m/e373(M+1)1H NMR(CDCl3)δ2.43(s，3H)，2.70(bs，4H)，3.10(bs，4H)，5.25(s，2H)，6.80(d，1H)，6.90(d，1H)，7.10(d，1H)，7.16(dd，1H)，7.27(t，1H)，7.50(d，1H)，7.58(d，1H)，7.75(d，1H).
實施例302-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕煙腈(nicotinonitrile)1H NMR(CDCl3)δ2.37(s，3H)，2.65(bs，4H)，3.10(bs，4H)， 7.05(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.37(t，1H)，7.55(d，1H)，7.85(d，1H)，7.98(dd，2H)，8.25(dd，1H).
C21H20N4O的HRMS計算值344.1637。
實測值344.16176。
實施例312-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕喹啉1H NMR(CDCl3)δ2.25(s，3H)，2.35(bs，4H)，2.85(bs，4H)，5.55(s，2H)，7.0(d，1H)，7.2(t，1H)，7.3(dd，1H)，7.45(m，3H)，7.6(d，1H)，7.7(m，3H)，8.05(d，1H)，8.15(d，1H).
C25H25N3O的HRMS計算值383.1992實測值383.19964實施例322-〔8-(1-甲基哌啶-4-基)萘-2-基氧基〕嘧啶Mp134-135℃.
1H NMR(CDCl3)δ2.01(m，4H)，2.25(m，2H)，2.41(s，3H)，3.11(bd，2H)，3.21(m，1H)，7.07(t，1H)，7.35(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.45(s，1H)，7.74(m，1H)，7.89(d，1H)，7.93(d，1H)，8.59(d，2H).
C20H21N3O的HRMS計算值319.1680實測m/e319.1676C20H21N3O·H2O的元素分析計算值C，73.15；H，6.75；N，12.79。
實測值C，72.94；H，6.78；N，12.66。
實施例331-甲基-4-〔7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶Mp106-108℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.85-2.03(m，4H)，2.22(m，2H)，2.36(s，3H)，3.02(bd，2H)，3.13(m，1H)，5.50(s，2H)，7.25-7.42(m，3H)，7.45-7.58(m，4H)，7.65(d，1H)，7.82(d，1H)，8.10(dd，2H).
C25H25N3O2的HRMS計算值399.4914實測m/e399.1965C25H25N3O2·0.25H2O的元素分析計算值C，74.33；H，6.36；N，10.40實測值C，74.23；H，6.42；N，10.49。
實施例341-甲基-4-〔7-(吡啶-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪
1H NMR(CDCl3)δ2.38(s，3H)，2.60(bs，4H)，2.99(bs，4H)，5.35(s，2H)，7.03(d，1H)，7.23(m，3H)，7.43-7.53(m，3H)，7.63(m，1H)，7.71(d，1H)，8.59(m，1H).
C21H23N3O的HRMS計算值333.1841實測m/e333.18425實施例351-甲基-4-〔7-(3-吡啶-3-基丙氧基)萘-1-基〕哌嗪1H NMR(CDCl3)δ2.2(q，2H)，2.4(s，3H)，2.75(bs，4H)，2.9(t，2H)，3.15(bs，4H)，4.1(t，2H)，7.05-7.30(m，4H)，7.5(m，3H)，7.7(d，1H)，8.45(dd，1H)，8.52(d，1H).
C23H27N3O的HRMS計算值361.2148實測m/e361.21118實施例361-{7-〔2-(4-氯苯基)噻唑-4-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪1H NMR(CDCl3)δ2.25(s，3H)，2.6(bs，4H)，3.05(bs，4H)，5.4(s，2H)，7.05(d，1H)，7.25(m，3H)，7.35(m，2H)，7.5(d，1H)，7.55(d，1H)，7.75(d，1H)，7.85(d，2H).
C25H24ClN3OS的HRMS計算值449.1407實測m/e449.13387實施例374-{7-〔5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-1-甲基哌啶Mp84-86℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.80-2.00(m，4H)，2.23(dt，2H)，2.39(s，3H)，2.59(s，3H)，2.81(s，3H)，3.06(bd，2H)，3.18(m，1H)，5.40(s，2H)，7.26-7.32(m，1H)，7.36(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.67(d，1H)，7.82(d，1H).
C24H26N4O3的HRMS計算值418.1999實測m/e418.1996實施例387-氯-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕喹啉
Mp246-247℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.30(s，3H)，2.40(bs，4H)，2.86(bs，4H)，5.52(s，2H)，7.01(d，1H)，7.25(m，2H)，7.45(m，3H)，7.63(m，2H)，7.73(d，1H)，8.02(d，1H)，8.13(d，1H).
13H NMR(CDCl3)ppm46.1，52.2，55.5，71.1，103.9，115.4，118.7，119.1，123.2，123.9，125.8，127.5，128.2，128.9，129.8，130.2，130.3，135.6，136.6，148.0，148.6，155.9，159.7質(zhì)譜m/e418(M+1)實施例396-氯-5-{2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕乙基}-1，3-二氫吲哚-2-酮Mp93℃(分解)1H NMR(CDCl3)δ2.4(s，3H)，2.75(bs，4H)，3.15(bs，4H)，3.25(t，2H)，3.50(s，2H)，4.35(t，2H)，6.9(s，1H)，7.1(t，2H)，7.25(t，2H)，7.50(d，1H)，7.55(m，1H)，7.70(d，1H)，9.40(s，1H).
C25H26ClN3O2的HRMS計算值435.1714實測值435.17042實施例403-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕-6-苯基噠嗪Mp158-160℃.
1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H)，2.64(bs，4H)，3.12(bs，4H)，7.11(d，1H)，7.23(t，1H)，7.33-7.46(m，5H)，7.55(d，1H)，7.85(m，2H)，8.00(m，3H).
質(zhì)譜m/e397(M+1)根據(jù)現(xiàn)已放棄的美國專利申請08/032,042和PCT申請?zhí)朠CT/US94/01206的方法制備下列實施例的化合物。
實施例418-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸〔1-(4-氯苯基)乙基〕酰胺Mp152.5-153℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.65(d，3H)，2.45(s，3H)，2.75(bs，4H)，3.20(bs，4H)，5.38(m，1H)，6.45(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.27(s，1H)，7.40(m，3H)，7.50(t，1H)，7.60(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.90(d，1H)，8.75(s，1H).
質(zhì)譜m/e407(M+)實施例428-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸〔3-(4-氯苯基)丙基〕酰胺Mp121.5-123℃.
1H NMR(CDCl3)δ2.05(m，2H)，2.45(s，2H)，2.75(m，6H)，3.20(bs，4H)，3.55(m，2H)，6.35(bs，1H)，7.10-7.35(m，5H)，7.48(m，1H)，7.55(d，1H)，7.68(m，1H)，7.85(dd，1H)，8.68(bs，1H).
質(zhì)譜m/e421(M+)實施例438-(哌嗪-1-基)萘-2-羧酸4-氯苯甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.78(s，1H)，3.05(m，9H)，4.60(d，2H)，6.85(t，1H)，7.07(dd，1H)，7.23(m，3H)，7.45(m，2H)，7.74(m，2H)，8.65(s，1H).
實施例448-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸(4-氯芐基)甲基酰胺二鹽酸鹽1H NMR(CDCl3，游離堿)δ2.7(s，1H)，2.95-3.80(m，13H)，4.07(d，1H)，4.7(d，1H)，7.2-7.65(m，7H)，7.75(d，1H)，7.95(d，1H)，8.25(d，1H).
質(zhì)譜m/e407(M+1)實施例458-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸〔2-(4-氯苯基)乙基〕酰胺Mp122-123℃.
1H NMR(CDCl3)δ2.45(s，3H)，2.77(bs，4H)，2.95(t，2H)，3.12(bs，4H)，3.32(m，1H)，3.68(t，2H)，7.17(dd，1H)，7.30(m，4H)，7.50(t，1H)，7.60(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.90(d，1H)，8.62(d，1H).
質(zhì)譜m/e408(M+1)實施例468-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸嘧啶-4-基酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.36(s，3H)，2.70(bs，4H)，3.10(bs，4H)，7.15(dd，1H)，7.55(q＋t，2H)，7.91(d，1H)，8.41(dd，1H)，8.65(d，1H)，8.73(d，1H)，8.82(s，1H)，9.48(s，1H).
C20H21N5O的HRMS計算值347,1742實測值347.16974實施例47-50的化合物由制備5的中間體制備。
實施例471-(1-甲基哌啶-4-基)-7-萘甲酸3-苯基丙基酰胺用一氧化碳氣氛(氣瓶)包封1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-三氟甲烷磺酰氧基萘(0.25g，0.67mm0l)，三乙胺(0.373ml，2.68mmol)，3-苯基丙胺(0.286ml，2.01mmol)和氯化二(三苯基膦)鈀(0.025g，0.033mmol)的混合物并加熱至105℃，保持16小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液并用硅藻土過濾。濾液用水和鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘余物在硅膠上進行快速色譜分離(1×3英寸，用75％乙酸乙酯/己烷裝填)。洗脫胺如下進行75％乙酸乙酯/己烷，150ml，零；乙酸乙酯，150ml，零；2％甲醇/1％三乙胺/乙酸乙酯，200ml和2％甲醇/1％三乙胺/乙酸乙酯，100ml，0.21g油狀物。球-球蒸餾除去雜質(zhì)(罐溫高達120℃，1mm汞(Hg))。罐中殘余物為純產(chǎn)物，重0.190g(73％)。放置時以此方式得到的1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-萘甲酸3-苯基丙基酰胺固化，mp47-50℃；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ 8.67(s，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(d，J＝6.5Hz，1H)，7.61-7.43(m，3H)，7.36-7.18(m，5H)，6.33(brs，1H)，3.58(q，J＝6.5Hz，2H)，3.42(symm，1H)，3.05(brd，J＝11.5Hz，2H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.27(symm，2H)，2.10-1.88(m，6H).C26H30N2O·0.75H2O的元素分析計算值C，78.06；H，7.94；N，7.00。實測值C，77.92；H，7.91；N，6.70。
實施例48
1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-萘甲酸3-(4-氯苯基)丙基酰胺用一氧化碳氣氛(氣瓶)包封1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-三氟甲烷磺酰氧基萘(0.25g，0.67mmol)，三乙胺(0.373ml，2.68mmol)，3-(4-氯苯基)丙胺(0.341ml，2.01mmol)和氯化二(三苯基膦)鈀(0.025g，0.033mmol)的混合物并加熱至105℃，保持16小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液并用硅藻土過濾。濾液用水和鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘余物在硅膠上進行快速色譜分離(1×3英寸，用75％乙酸乙酯/己烷裝填)。洗脫胺如下進行75％乙酸乙酯/己烷，150ml，零；乙酸乙酯，150ml，零；2％甲醇/1％三乙胺/乙酸乙酯，200ml和2％甲醇/1％三乙胺/乙酸乙酯，150ml，0.196g緩慢結(jié)晶的黃色油狀物。該物質(zhì)用氯仿/乙醚重結(jié)晶得到0.064g(23％)白色晶狀1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-萘甲酸3-(4-氯苯基)丙基酰胺，mp132-133.5℃；1HNMR(250MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58-7.46(m，3H)，7.27-7.23(m，2H，被NMR溶劑部分模糊)，7.15(長程偶合的d，J＝8.5Hz，2H)，6.23(brt，1H)，3.55(q，J＝6.5Hz，2H)，3.39(symm，1H)，3.02(brd，J＝12Hz，2H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.23(symm，2H)，2.04-1.89(m，6H).
C26H29ClN2O·0.25H2O的元素分析計算值C，73.40；H，6.99；N，6.58。
實測值C，73.30；H，7.12；N，6.56。
實施例491-(1-甲基哌啶-4-基)-7-(嘧啶-5-基)萘將1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-三氟甲烷磺酰氧基萘(0.304g，0.819mmol)，5-三甲基甲錫烷基嘧啶(0.220g，0.905mmol)，三乙胺(0.55ml，3.95mmol)，氯化鋰(0.107g，2.53mmol)，氯化二(三苯基膦)鈀(0.029g，0.041mmol)和丁基化羥甲苯(BHT，約0.01g，抗氧化劑)在二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物加熱至115℃并保持1小時。冷卻反應(yīng)液并用乙酸乙酯稀釋?；旌衔镉?N氯化鋰(25ml)和1N NaOH(3ml)的混合物，1N氯化鋰和鹽水萃取，有機相用硫酸鈣干燥并濃縮。殘余物在硅膠上進行快速色譜分離(1×2.5英寸，用75％乙酸乙酯/己烷裝填)。洗脫按如下進行75％乙酸乙酯/己烷，225ml，零；乙酸乙酯，200ml，零，1％甲醇/乙酸乙酯，200ml，零；5％甲醇/乙酸乙酯，300ml，零；和7％甲醇/1％三乙胺/乙酸乙酯，250ml，0.130g(52％)褐色泡沫狀1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-嘧啶-5-基萘。樣品與乙醚研制得到白色晶體，mp121.5-123℃，1H NMR(250MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，9.08(s，2H)，8.26(s，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝3，6.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，7.57-7.50(m，2H)，3.36(symm，1H)，3.09(brd，J＝12Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.28(symm，2H)，2.06-1.90(m，4H).C20H21N3的元素分析計算值C，79.17；H，6.98；N，13.85。實測值C，78.46；H，7.14；N，13.89.HRMS m/e303.1731實測m/e303.1700實施例501-(1-甲基哌啶-4-基)-7-(3-甲氧苯基)萘將1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-三氟甲烷磺酰氧基萘(0.264g，0.712mmol)，3-三甲基甲錫烷基苯甲醚(0.212g，0.783mmol)，三乙胺(0.476ml，3.42mmol)，氯化鋰(0.093g，2.21mmol)，氯化二(三苯基膦)鈀(0.025g，0.036mmol)和丁基化羥甲苯(BHT，約0.01g，抗氧化劑)在二甲基甲酰胺(12.5ml)中的混合物加熱至115℃并保持2小時。冷卻反應(yīng)液并用乙酸乙酯稀釋?；旌衔镉?N氯化鋰(25ml)和1N NaOH(3ml)的混合物，1N氯化鋰和鹽水萃取，有機相用硫酸鈣干燥并濃縮。殘余物在硅膠上進行快速色譜分離(1×2.5英寸，用75％乙酸乙酯/己烷裝填)。洗脫按如下進行75％乙酸乙酯/己烷，300ml，零；乙酸乙酯，200ml，0.104g黃色油狀物。蒸餾該油(球-球)，收集3個餾分25-143℃(1mmHg)，0.037g，確定為1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-甲基萘；143-168℃(1mmHg)，0.008g混合餾分；168-200℃，0.049g(21％)1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-(3-甲氧苯基)萘，透明黃色油狀物，1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.47-7.40(m，3H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.27-7.25m，1H，被1H NMR溶劑部分模糊)，6.96(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.38(symm，1H)，3.07(brd，J＝11.5Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.25(dt，J＝3.5，11Hz，2H)，2.08-1.89(m，4H).將該產(chǎn)品溶于氯仿中并將HCl(氣體)鼓泡通過該溶液。除去溶劑并將殘余物與乙醚研制得到鹽酸鹽，mp212-214℃。C23H25N·HCl的元素分析計算值C，75.09；H，7.12；N.3.81。實測值C，75.22；H，7.44；N4.19。
實施例511-(甲基哌啶-4-基)-7-(吡啶-3-基)萘將1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-三氟甲烷磺酰氧基萘(0.250g，0.67mmol)，5-三甲基甲錫烷基吡啶(0.227g，0.94mmol)，三乙胺(0.448ml，3.22mmol)，氯化鋰(0.093g，2.21mmol)，氯化二(三苯基膦)鈀(0.025g，0.036mmol)和丁基化羥甲苯(BHT，約0.01g，抗氧化劑)在二甲基甲酰胺(12.5ml)中的混合物加熱至115℃并保持2.5小時。冷卻反應(yīng)液并用乙酸乙酯稀釋。混合物用1N氯化鋰(25ml)和1NNaOH(3ml)的混合物，1N氯化鋰和鹽水萃取，有機相用硫酸鈣干燥并濃縮。殘余物在硅膠上進行快速色譜分離(1×3英寸，用75％乙酸乙酯/己烷裝填)。洗脫按如下進行75％乙酸乙酯/己烷，300ml，零；乙酸乙酯，200ml，零；4％甲醇/1％三乙胺/乙酸乙酯，300ml，0.091g(45％)棕色油狀1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-(吡啶-3-基)萘。該產(chǎn)品通過球-球蒸餾進一步純化，在220℃(1mmHg)下得到橙色油狀產(chǎn)物，1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.99(m，1H)，8.66(dd，J＝1.5，5Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.06-7.97(m，3H)，7.81-7.76(m，1H)，7.70(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，7.52-7.40(m，3H)，3.38(symm，1H)，3.10(brd，J＝11.5Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.28(symm，2H)，2.10-1.93(m，4H).將產(chǎn)物溶于氯仿中并將HCl(氣體)鼓泡進入該溶液中。除去溶劑并用乙醚研制殘余物得到0.08g非晶形固體狀鹽酸鹽，熔程130-160℃。C21H22N2·2HCl·2.5H2O的元素分析計算值C，60.00；H，6.95；N，6.66。實測值C，59.49；H，6.85；N，6.35。
實施例52合成1-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(1，2，4-噁二唑-5-基)萘的一般程序向鈉(2.5當量)在無水乙醇(25ml/g鈉)中的0℃攪拌溶液中加入固體鹽酸羥胺(2.5當量)，所得混合物于室溫在氮氣下攪拌30分鐘。然后加入合適的腈(1.0當量)，回流加熱所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物一夜(16小時)。然后冷卻反應(yīng)混合物，用Celite過濾，減壓蒸發(fā)濾液得到相應(yīng)的粗制偕胺肟，立即直接用于下一步驟中。
向粗制偕胺肟(2.0當量)在無水四氫呋喃(20ml/g偕胺肟)中的攪拌溶液中加入氫化鈉(2.2當量)，在氮氣下回流加熱所產(chǎn)生的反應(yīng)溶液30分鐘。冷卻反應(yīng)溶液，加入1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸芐基酯(1.0當量)在無水四氫呋喃(10mg/g1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸芐基酯〕中的溶液。然后在氮氣下回流加熱所得反應(yīng)溶液2小時。減壓蒸發(fā)所產(chǎn)生的反應(yīng)溶液，殘余物使用硅膠(50g/g殘余物)進行色譜分離，用合適溶劑體系進行洗脫，得到相應(yīng)的1-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(1，2，4-噁二唑-5-基)萘。
使用該一般程序，制備如下化合物A.7-(3-(4-氯苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘使用鈉(5.6g，0.25mol)，鹽酸羥胺(17.3g，0.25mol)和(4-氯苯基)乙腈(15.1g，0.10mol)以及甲醇(150ml)來按如上所述制備(4-氯苯基)乙酰偕胺肟(acetamidoxime)(18.5g，0.10mol，100％)。
使用(4-氯苯基)乙酰偕胺肟(0.374g，2.00mmol)，氫化鈉(60％的油懸浮液，0.093g，2.3mmol)，1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸芐基酯(0.360g，1.00mmol)和無水四氫呋喃(總共12ml)來按如上所述形成標題化合物。使用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫進行色譜純化得到米色泡沫狀標題化合物(0.105g，0.25mmol，25％)13C NMR(丙酮，d6)δ176.7，170.8，150.0，137.4，135.8，133.1，131.6，130.6，129.7，129.3，128.9，125.2，124.9，124.8，121.9，117.9，55.2，51.3，44.2，31.9；LRMS(m/z，相對強度)420([M+，37Cl]，36)，419(46)，418([M+，35Cl]，100)，403(14)，151(86)，113(77)；C24H23ClN4O的HRMS計算值418.1555實測值418.1543。
B.1-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-(吡啶-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)萘使用鈉(0.253g，11.5mmol)，鹽酸羥胺(0.570g，8.20mmol)和鹽酸(4-吡啶基)乙腈(0.500g，3.20mmol)以及甲醇(5ml)來按如上所述制備(4-吡啶基)乙酰偕胺肟(0.580g，＞100％)。
使用(4-吡啶基)乙酰偕胺肟(0.580g，3.2mmol)，氫化鈉(60％的油懸浮液，0.160g，4.0mmol)，1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸芐基酯(0.600g，1.66mmol)和無水四氫呋喃(總共16ml)來按如上所述形成標題化合物。使用3％甲醇/二氯甲烷洗脫進行色譜純化得到米色泡沫狀標題化合物(0.075g，0.19mmol，12％)13C NMR(CD3OD)δ176.4，168.8，150.5，149.0，148.9，146.4，136.8，129.4，128.7，128.1，124.7，124.6，123.2，122.5，120.2，116.1，55.0，52.4，44.8，30.9；FAB LRMS(m/z，相對強度)387(32)，386(M+，100).C23H23N5O·0.33NH2OH〔羥胺〕的元素分析計算值C，69.70；H，6.10；N，18.84。實測值C，69.89；H，6.00；N，18.94。
C.1-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-吡啶-3-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)萘使用鈉(0.183g，7.96mmol)，鹽酸羥胺(0.570g，8.20mmol)和(3-吡啶基)乙腈(0.375g，3.17mmol)以及甲醇(5ml)來按如上所述制備(3-吡啶基)乙酰偕胺肟(0.50g，＞100％)。
使用(3-吡啶基)乙酰偕胺肟(0.50g，3.17mmol)，氫化鈉(60％的油懸浮液，0.282g，7.0mmol)，1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸芐基酯(0.576g，1.60mmol)和無水四氫呋喃(總共16ml)來按如上所述形成標題化合物。使用6％甲醇/二氯甲烷洗脫進行色譜純化得到米色泡沫狀標題化合物(0.160g，0，42mmol，26％)
13C NMR(CD3OD)δ176.4，169.5，150.5，149.2，147.4，137.6，136.8，132.5，129.4，128.7，128.1，124.5，123.9，123.2，123.2，120.3，116.1，55.0，52.4，44.7，28.9；LRMS(m/z，相對強度)386(18)，385(M+，61)，370(63)，342(100)，315(29)，287(22)，71(59)；C23H23N5O的HRMS計算值385.1898實測值385.1906C23H23N5O·0.5H2O的元素分析計算值C，70.03；H，6.13；N，17.75。實測值C，69.67；H，6.12；N，17.71。
D.1-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-吡啶-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)萘使用鈉(0.183g，7.96mmol)，鹽酸羥胺(0.570g，8.20mmol)和(2-吡啶基)乙腈(0.375g，3.17mmol)以及甲醇(5ml)來按如上所述制備(2-吡啶基)乙酰偕胺肟(0.55g，＞100％)。
使用(2-吡啶基)乙酰偕胺肟(0.55g，3.17mmol)，氫化鈉(60％的油懸浮液，0.282g，7.0mmol)，1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸芐基酯(0.576g，1.60mmol)和無水四氫呋喃(總共16ml)來按如上所述形成標題化合物。使用6％甲醇/二氯甲烷洗脫進行色譜純化得到米色泡沫狀標題化合物(0.122g，0.32mmol，20％)LRMS(m/z，相對強度)386(18)，385(M+，100)；370(27)，182(59)，154(45)；C23H23N5O的HRMS計算值385.1898，實測值385.1910.
E.7-(3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘使用鈉(0.24g，10.4mmol)，鹽酸羥胺(0.70g，10mmol)和4-氯芐腈(0.548g，3.98mmol)以及甲醇(10ml)來按如上所述制備(4-氯苯基)偕胺肟(0.70g，100％)。
使用(4-氯苯基)偕胺肟(0.70g，3.97mmol)，氫化鈉(60％的油懸浮液，0.176g，4.4mmol)，1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸芐基酯(0.720g，2.0mmol)和無水四氫呋喃(總共25ml)來按如上所述形成標題化合物。使用6％甲醇/二氯甲烷洗脫進行色譜純化得到米色泡沫狀標題化合物(0.164g，0.41mmol，20％)13C NMR(CDCl3)δ176.4，168.2，151.0，137.5，136.8，129.5，129.2，128.9，128.5，125.8，125.3，124.0，123.2，120.7，116.1，55.5，53.2，LRMS(m/z，相對強度)406(〔M+，37Cl〕，52)，405(45)，404(〔M+，35Cl〕，100)，319(34)，70(75)；C23H21N4O的HRMS計算值404.1399，實測值404.1386。C23H21N4O的元素分析計算值C68.23；H，5.23；N，13.84；實測值C，68.12；H，5.31；N，13.96。
F.7-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘使用鈉(0.24g，10.4mmol)，鹽酸羥胺(0.70g，10mmol)和乙腈(1.2ml，23.0mmol)以及甲醇(10ml)來按如上所述制備乙酰偕胺肟(0.80g，＞100％)。
使用乙酰偕胺肟(0.80g，10mmol)，氫化鈉(60％的油懸浮液，0.174g，4.4mmol)，1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸芐基酯(0.760g，2.1mmol)和無水四氫呋喃(總共25ml)來按如上所述形成標題化合物。使用6％甲醇/二氯甲烷洗脫進行色譜純化得到米色非晶形固體狀標題化合物(0.120g，0.39mmol，19％)13C NMR(CD3OD)δ177.2，169.1，151.9，138.1，130.8，130.0，129.5，125.8，124.6，124.5，121.8，117.4，56.4，53.9，46.2，11.5；LRMS(m/z，相對強度)309(17)，308(M+，100)，293(11)，223(20)，71(39)；C18H20N4O的HRMS計算值308.1633，實測值308.1617。C18H20N4O·0.25H2O的元素分析計算值；C，69.10；H，6.60；N，17.91。實測值C，69.24；H，6.55；N，17.79。
G.7-(3-(4-氯苯氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘使用鈉(0.24g，10.4mmol)，鹽酸羥胺(0.72g，10mmol)和(4-氯苯氧基)乙腈(0.67g，4.0mmol)以及甲醇(5ml)來按如上所述制備(4-氯苯氧基)乙酰偕胺肟(0.85g，＞100％)。
使用(4-氯苯氧基)乙酰偕胺肟(0.85g，4.00mmol)，氫化鈉(60％的油懸浮液，0.190g，4.7mmol)，1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸芐基酯(0.720g，2.00mmol)和無水四氫呋喃(總共25ml)來按如上所述形成標題化合物。使用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺〔65∶1∶1〕洗脫進行色譜純化得到米色泡沫狀標題化合物(0.238g，0.55mmol，27％)13C NMR(CDCl3)δ177.0，167.2，156.6，151.0，136.8，129.6，129.5，128.9，128.4，126.8，125.5，123.9，123.3，120.3，116.4，116.1，61.6，55.4，53.2，46.1；LRMS(m/z，相對強度)436(〔M+，37Cl〕，17)，435(12)，434(〔M+，35Cl〕，100)，71(97)，70(84)；C24H23ClN4O2的HRMS計算值434.1504；實測值434.1490。C24H23ClN4O·0.5H2O的元素分析計算值C，64.93；H，5.45；N，12.62；實測值C，64.74；H，5.46；N，12.38。
H.7-(3-(1，1-二甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘使用鈉(0.112g，4.9mmol)，鹽酸羥胺(0.35g，5mmol)和三甲基乙腈(0.334g，2.0mmol)以及甲醇(5ml)來按如上所述制備三甲基乙酰偕胺肟(0.35g，100％)。
使用三甲基乙酰偕胺肟(0.35g，2.00mmol)，氫化鈉(60％的油懸浮液，0.090g，2.2mmol)，1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸芐基酯(0.360g，1.00mmol)和無水四氫呋喃(總共15ml)來按如上所述形成標題化合物。使用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺〔40∶1∶1〕洗脫進行色譜純化得到淺黃色泡沫狀標題化合物(0.168g，0.48mmol，48％)1HNMR(CDCl3)δ9.00(brs，1H)，8.16(dd，J＝1.6和8.6Hz，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59-7.49(m，2H)，7.18(dd，J＝1.1和7.2Hz，1H)，3.23(brm，4H)，2.84(brm，4H)，2.51(s，3H)，1.49(s，9H)；LRMS(m/z，相對強度)351(18)，350(M+，100)，335(10)，293(29)，182(29)，71(50)，70(46)；C21H26N4O的HRMS計算值350.2101；實測值350.2111。C21H26N4O·H2O的元素分析計算值C，68.45；H，7.66；N，15.20。實測值C，68.14；H，7.32；N，14.91。
I.7-(3-(3-氯苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘使用鈉(0.120g，5.2mmol)，鹽酸羥胺(0.35g，5.0mmol)和(3-氯苯基)乙腈(0.303g，2.0mmol)以及甲醇(5ml)來按如上所述制備(3-氯苯基)乙酰偕胺肟(0.42g，＞100％)。
使用(3-氯苯基)乙酰偕胺肟(0.42g，2.00mmol)，氫化鈉(60％的油懸浮液，0.093g，2.3mmol)，1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸芐基酯(0.360g，1.00mmol)和無水四氫呋喃(總共12ml)來按如上所述形成標題化合物。使用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫進行色譜純化得到淺黃色泡沫狀標題化合物(0.105g，0.25mmol，25％)13C NMR(CDCl3)δ176.4，169.6，150.9，137.5，136.6，134.5，129.9，129.5，129.3，128.7，128.3，127.4，127.3，125.2，123.9，123.2，120.7，116.0，55.5，53.2，46.1，32.1；LRMS(m/z，相對強度)420(〔M+，37Cl〕，29)，419(32)，418(〔M+，35Cl〕，100)，403(14)；350(53)，293(28)，182(39)，154(39)，71(95)，70(63)；C24H23ClN4O的HRMS計算值418.1555，實測值418.1583。C24H23ClN4O·0.5H2O的元素分析計算值C，67.36；H，5.65；N，13.09。實測值C，67.28；H，5.54；N，12.95。
J.7-(3-苯基丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘使用鈉(0.235g，10.2mmol)，鹽酸羥胺(0.70g，10.1mmol)和4-苯基丁腈(0.58g，4.0mmol)以及甲醇(6ml)來按如上所述制備4-苯基丁酰偕胺肟(butyroamidoxime)(0.79g，＞100％)。
使用4-苯基丁酰偕胺肟(0.79g，4.0mmol)，氫化鈉(60％的油懸浮液，0.210g，5.2mmol)，1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸芐基酯(0.720g，2.00mmol)和無水四氫呋喃(總共20ml)來按如上所述形成標題化合物。使用4-10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫進行色譜純化得到淡黃色非晶形固體狀標題化合物(0.363g，0.88mmol，44％)1H NMR(丙酮-d6)δ9.01(brs，1H)，8.11(dd，J＝8.6 and 1.7Hz，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56(t，J＝8.2Hz，1H)，7.32-7.15(m，6H)，3.12(brm，4H)，2.83(t，J＝7.4Hz，2H)，2.77(t，J＝7.4Hz，2H)，2.70(brm，4H)，2.35(s，3H)，2.18-2.08(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ176.3，171.9，151.8，142.4，137.4，130.4，129.6，129.3，129.1，129.0，126.6，125.4，124.4，123.9，121.6，116.8，56.1，53.9，46.2，35.5，25.9；FAB LRMS(m/z，相對強度)413(MH+，100).
實施例53氨解1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸的一般方法在室溫下向1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸(0.270g，1.00mmol)在無水四氫呋喃(5ml)中的攪拌溶液中直接加入固體羰基二咪唑(0.178mg，1.10mmol，1.1當量)。在室溫下于氮氣中攪拌所產(chǎn)生的反應(yīng)溶液3小時。然后加入合適的胺(1.1mmol，1.1當量)，在氮氣下室溫攪拌所產(chǎn)生的反應(yīng)溶液16小時。加入碳酸氫鈉的飽和溶液，用乙酸乙酯萃取所產(chǎn)生的含水混合物(2×25ml)。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。殘余物使用硅膠(約50g)和合適的溶劑體系進行柱色譜分離得到相應(yīng)的1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酰胺。
使用該方法制備下列化合物A.N-(2-(吲哚-3-基)乙基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酰胺色胺為所用的胺。使用20％甲醇/乙酸乙酯洗脫進行色譜分離得到白色泡沫狀標題化合物(63％)Rf＝0.20〔20％甲醇/乙酸乙酯〕；13C NMR(丙酮-d6)δ167.9，151.7，137.7，136.8，132.7，129.2，128.9，128.6，128.3，124.6，124.3，123.6，123.3，122.0，119.3，119.3，116.0，113.4，112.1，56.0，53.8，46.3，41.5，26.3；LRMS(m/z，相對強度)412(M+，100)，269(41)，143(60)，130(36)，71(43)，70(30)；C26H28N4O的HRMS計算值412.2229，實測值412.2305。
B.1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酰胺氨為所用的胺。萃取反應(yīng)液直接得到白色泡沫狀標題化合物(35％)1H NMR(CDCl3)δ8.71(brs，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(dd，J＝1.6和8.5Hz，1H)，7.59(brd，J＝8.1Hz，1H)，7.51(t，J＝7.3Hz，1H)，7.17(d，J＝1.1和7.2Hz，1H)，6.4-5.8(br，2H)，3.17(brm，4H)，2.76(brm，4H)，2.45(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ170.0，150.8，136.4，130.1，129.0，128.2，128.0，123.8，123.2，115.7，55.5，53.2，46.1；C16H19N3O的HRMS計算值269.1530，實測值269.1542。
C.N-(4-吡啶基甲基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酰胺
4-(氨基甲基)吡啶為所用的胺。使用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨〔10∶4∶0.4〕洗脫進行色譜分離得到咪唑酰(imidazoyl)鹽標題化合物。將該物質(zhì)溶于二氯甲烷(25ml)中，并用Na2CO3溶液(1M，2×20ml)萃取該溶液。乙酸乙酯層干燥(K2CO3)并減壓蒸發(fā)得到淡黃色泡沫狀標題化合物(35％)LRMS(m/z，相對強度)360(M+，50)，345(46)，317(100)，290(27)，225(27)，154(35)，71(66)，70(48)；C22H24N4O的HRMS計算值360.1945，實測值360.1932。C22H24N4O·H2O的元素分析計算值C，69.82；H，6.92；N，14.80。實測值C，69.82；H，6.91；N，14.53。
D.N-(3-吡啶基甲基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酰胺3-(氨基甲基)吡啶為所用的胺。使用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨〔20∶1∶0.1〕洗脫進行色譜分離得到咪唑酰鹽標題化合物。將該物質(zhì)溶于二氯甲烷(25ml)中，并用Na2CO3溶液(1M，2×20ml)萃取該溶液。乙酸乙酯層干燥(K2CO3)并減壓蒸發(fā)得到白色非晶形固體狀標題化合物(17％)13C NMR(CD3OD)δ170.7，160.7，151.9，149.2，148.6，137.6，137.2，137.0，132.0，130.0，129.5，129.2，125.2，125.2，124.4，116.9，56.4，53.8，46.2，42.2；LRMS(m/z，相對強度)360(M+，36)，345(43)，317(100)，290(30)，242(30)，208(35)，71(75)；C22H24N4O的HRMS計算值360.1945，實測值360.1946。
E.N-(2-吡啶基甲基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酰胺2-(氨基甲基)吡啶為所用的胺。使用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨〔9∶1∶0.1〕洗脫進行色譜分離得到咪唑酰鹽標題化合物。將該物質(zhì)溶于二氯甲烷(25ml)中，并用Na2CO3溶液(1M，2×20ml)萃取該溶液。乙酸乙酯層干燥(K2CO3)并減壓蒸發(fā)得到淡黃色油狀標題化合物(19％)13C NMR(CD3OD3)δ170.7，159.5，151.9，149.8，149.6，138.9，137.8，132.1，130.0，129.5，129.1，125.2，124.4，124.0，122.7，116.9，56.4，53.8，46.2，46.0；LRMS(m/z，相對強度)360(M+，100)，345(71)，317(38)，290(48)，182(64)，71(89)；C22H24N4O的HRMS計算值360.1945，實測值360.1932。
F.N-(4-吡啶基乙基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酰胺2-(2-氨基乙基)吡啶為所用的胺。使用20％甲醇/乙酸乙酯洗脫進行色譜分離得到咪唑酰鹽標題化合物。將該物質(zhì)溶于二氯甲烷(25ml)中，并用Na2CO3溶液(1M，2×20ml)萃取該溶液。乙酸乙酯層干燥(K2CO3)并減壓蒸發(fā)得到透明的淡棕色油狀標題化合物(54％)Rf＝0.15，20％甲醇/乙酸乙酯；LRMS(m/z，相對強度)374(M+，50)，359(100)，331(34)，304(63)，208(43)，182(73)，149(83)；C23H26N4O的HRMS計算值374.2106；實測值374.2111。
實施例54N-(5-(1，1-二甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基甲基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酰胺在-10℃下往1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酰胺(0.100g，0.37mmol)在無水四氫呋喃(5ml)中的溶液中加入二異丙基氨化鋰(1.5M四氫呋喃溶液，0.30ml，0.45mmol，1.2當量)，所得反應(yīng)溶液溫?zé)嶂潦覝?。然后加?-(氯甲基)-5-(1，1-二甲基乙基)-1，2，4-噁二唑(0.078g，0.45mmol，1.2當量)，所得反應(yīng)溶液在氮氣下回流加熱22小時。然后加入飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取所產(chǎn)生的含水混合物(2×20ml)。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。殘余物使用硅膠(約25g)進行柱色譜分離并用5％三乙胺/乙酸乙酯洗脫得到黃色油狀標題化合物(0.035g，0.09mmol，23％)Rf＝0.40，乙酸乙酯/甲醇/三乙胺〔8∶1∶1〕；1H NMR(CDCl3)δ8.88(brs，1H)，7.84(s，2H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(brt，J＝8.2Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.0 and 7.3Hz)，6.98(brt，NH)，4.83(d，J＝5.4Hz，2H)，3.13(brm，4H)，2.73(brm，4H)，2.40(s，3H)，1.43(s，9H)；LRMS(m/z，相對強度)407(M+，46)，392(20)，182(45)，151(57)，113(54)，71(100)，70(34)；C23H29N5O2的HRMS計算值407.2315，實測值407.2310。
制備18-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-酚往8-氨基-2-萘酚(3.28g，20mmol，Aldrich Chem.Co.)在100ml乙腈中的攪拌溶液中加入NaHCO3(7.42g，88mmol)，NaI(6.72g，44mmol)和鹽酸甲基二氯乙基胺(4.32g，22mmol)。在氮氣下，加熱反應(yīng)液至回流并再攪拌2小時。然后冷卻反應(yīng)混合物至室溫，并攪拌一夜，使用二氯甲烷∶甲醇∶濃氫氧化銨(90∶10∶1)的薄層色譜法(tlc)顯示極性較大的產(chǎn)物(Rf0.25)，僅含少量原料萘酚。加入硅膠(4.5g)并真空濃縮反應(yīng)混合物得到干燥的紅紫色固體。將其加到硅膠(約400g)柱中，用2升體積的CH2Cl2，CH2Cl2∶CH3OH(40∶1)，CH2Cl2∶CH3OH∶濃NH4OH(20∶1∶0.1)洗脫，最后用4升CH2Cl2∶CH3OH∶濃NH4OH(10∶1∶0.1)洗脫。合并適當?shù)募壏值玫郊t紫黑色固體，5.26g，mp184-185℃。
1H NMR(CD3OD)δ2.40(s，3H)，2.72(bs，4H)，3.05(bs，4H)，7.05(d，2H)，7.18(t，1H)，7.45(m，2H)，7.67(d，1H).質(zhì)譜m/e242(M+)。
制備2三氟甲烷磺酸8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基酯往8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-酚(5.0g，20mmol)在無水二氯甲烷(50ml)的冷卻到-78℃的攪拌溶液中加入三乙胺(20ml)，然后加入三氟甲烷磺酸酐(3.9ml)。在-78℃下再過1小時后，除去冷卻浴，加入硅膠(4.5g)并真空除去溶劑。將所產(chǎn)生的淤漿加到400g硅膠柱上，用乙酸乙酯∶甲醇梯度(100∶0-80∶20)洗脫產(chǎn)物。真空濃縮產(chǎn)物級分，得到標題產(chǎn)物4.32g。
制備38-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸芐基酯前述化合物(34g，90.8mmol，1.0當量)，芐醇(170ml)，氯化二(三苯膦)鈀(II)(6.2g，8.8mmol，0.1當量)，氯化鋰(0.44g，10.5mmol，0.1當量)和三乙胺(32ml)的混合物在一氧化碳氣氛(50psi)下于70℃振搖6.5小時。所產(chǎn)生的反應(yīng)溶液直接用硅膠(2kg，用乙酸乙酯預(yù)潤濕)過濾并用乙酸乙酯(8ml)，然后用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫得到淡棕色泡沫狀標題化合物(28.04g，77.8mmol，86％)。1H NMR(丙酮-D6)δ9.00(d，J＝0.7Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.6 and 1.7Hz，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59-7.53(m，3H)，7.47-7.36(m，3H)，7.22(dd，J＝7.3和1.1Hz，1H)，5.43(s，2H)，3.20(brm，4H)，2.91(brm，4H)，2.54(s，3H).LRMS(m/e，相對強度)361(M+，29)。C23H24N2O2的HRMS計算值360.1839，實測值360.1832。
制備48-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸將8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸芐基酯(0.20g，5.55mmol)和炭載Pd(OH)(0.11g)在2ml乙醇中的混合物在Parr振搖儀中于50psi氫化5小時。用乙醇稀釋并用硅藻土過濾后，真空除去溶劑得到泡沫狀標題產(chǎn)物，138mg。
制備51-(1-甲基哌啶-4-基)-7-三氟甲烷磺酰氧基萘在兩個并列反應(yīng)中，將8-溴-2-四氫萘酮(7.0g，31.25mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(5.84g，32.8mmol)混入CCl4中并回流45分鐘。冷卻反應(yīng)液，用硅藻土CeliteTM過濾，并合并處理。有機溶液用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，然后用相分離濾紙(1PS)干燥并濃縮，得到14.44g(104％粗產(chǎn)物)適于進一步反應(yīng)的棕色固體狀8-溴-2-萘酚。將樣品溶于CH2Cl2中，用活性炭處理，濃縮并用己烷研制，得到產(chǎn)物，mp96-100℃，1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.79-7.73(m，3H)，7.56(d，J＝4.5Hz，1H)，7.22-7.14(m，3H)。C10H7BrO的HRMS m/e計算值221.9680，實測m/e221.9664。
在兩個并列反應(yīng)中，將8-溴-2-萘酚(7.22g，32.5mmol)溶于四氫呋喃(200ml)中并驟冷至-78℃。迅速(1-2分鐘)加入丁基鋰(31.2ml，74.8mmol)并攪拌溶液12分鐘。將1-甲基-4-哌啶酮(4.22ml，34.2mmol，溶于10ml四氫呋喃中)滴加到該溶液中，用10ml四氫呋喃漂洗。反應(yīng)液再于-78℃下攪拌30分鐘。然后溫?zé)嶂潦覝亍：喜⒎磻?yīng)液并直接濃縮到硅膠上進行快速色譜分離(3.5×4英寸硅膠，用乙酸乙酯裝填)。洗脫按如下進行乙酸乙酯，500ml，零；2％甲醇/1％三乙胺/乙酸乙酯，1000ml，零；4％甲醇/2％三乙胺/乙酸乙酯，2000ml，零；6％甲醇/3％三乙胺/乙酸乙酯，3000ml，7.64g純1-(1-甲基-4-羥基哌啶-4-基)-7-羥基萘。用8％甲醇/4％三乙胺/乙酸乙酯，2000ml繼續(xù)洗脫，得到4.32g額外的產(chǎn)物，它顯著被來自三乙胺的雜質(zhì)，可能是鹽，污染。從二噁烷中以1/3甲醇化物重結(jié)晶的純產(chǎn)物樣品的mp為206-208℃(分解)；1H NMR(250MHz，DMSOd6)δ9.63(s，1H)，8.20(d，J＝2Hz，1H)，7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.47(d，J＝6.5Hz，1H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.5，9Hz，1H)，4.96(s，1H)，2.70-2.46(m，4H，被NMR溶劑部分模糊)，2.22(s，3H)，2.21-2.00(m，4H).在δ5.76和3.56處還有對1/3甲醇化物積分出的兩個單峰。C16H19N02·0.33CH4O的元素分析計算值C，73.29；H，7.53；N，5.23。實測值73.61；H，7.62；N，5.32。
將1-(1-甲基-4-羥基哌啶-4-基)-7-羥基萘(7.64g，29.7mmol)和對甲苯磺酸(6.78g，35.7mmol)在二噁烷(250ml)中的混合物回流一夜。減壓除去溶劑并將殘余物溶于CH2Cl2中。萘酚產(chǎn)物用1N NaOH，4N NaOH，然后是1N NaOH從該有機相中萃取出來。合并的堿性水相用飽和NaHCO3水溶液中和至pH8并用溫氯仿萃取(3x，兩相混合物劇烈機械攪拌，同時用熱板加熱)。合并的有機相(仍然溫?zé)?用鹽水洗滌，用CaSO4干燥，并濃縮得到5.01g(對該步來說產(chǎn)率為83％)褐色固體狀1-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7-羥基萘。從乙酸乙酯中重結(jié)晶的樣品的mp為182.5-184℃；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ9.15(s，1H)，7.98(d，J＝2.5Hz，1H)，7.69(d，J＝9Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.12(m，2H)，7.03(dd，J＝2.5，9Hz，1H)，5.70(symm，1H)，3.32(symm，2H)，2.92(t，J＝6Hz，2H)，2.70-2.60(m，2H)，2.66(s，3H).C16H17NO·0.25H2O的元素分析計算值C，78.82；H，7.23；N，5.74。實測值C，78.81；H，7.21；N，5.83。
將4.32g不純1-(1-甲基-4-羥基哌啶-4-基)-7-羥基萘在上面相同的脫水條件下進行處理，得到1.13g粗產(chǎn)物。在乙酸乙酯中重結(jié)晶得0.855g白色晶狀1-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7-羥基萘。對上面兩步總共得到5.865g，總產(chǎn)率為39％。
將1-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7-羥基萘(5.865g，24.54mmol)，20％碳載鈀(5.9g)，醇(210ml)和乙酸(30ml)的混合物氫化6.5小時(起始壓力40psi)。混合物經(jīng)硅藻土過濾并用甲醇充分漂洗該墊。減壓除去溶劑并用NaHCO3飽和水溶液中和殘余物。混合物用熱氯仿萃取(3x)并用溫?zé)岫燃淄檩腿?1x)。合并的有機相(仍然熱)用鹽水(預(yù)熱到氯仿溶液的相同溫度，約60℃)洗滌，用硫酸鈣干燥并濃縮，得到2.0g棕色固體產(chǎn)物。上面的碳酸氫鹽水相被濃縮至干。殘余物用熱氯仿萃取并過濾。依次用二氯甲烷，乙醇和再次用氯仿重復(fù)熱萃取過程。濃縮合并的溶液，得到另外3.26g棕色固體。以此方式，得到5.26g(89％)1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-羥基萘。該物質(zhì)適于不經(jīng)純化用于下一步驟。從甲醇再結(jié)晶的樣品具有mp為196.5-199℃；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝9Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝2Hz，1H)，7.26(symm，被NMR溶劑部分模糊，2H)，7.09(dd，J＝2.5，9Hz，1H)，3.26-3.08(m，3H)，2.42(s，3H)，2.35-2.20(m，2H)，2.16-1.92(m，4H).C16H19NO的元素分析計算值C，79.63；H，7.94；N，5.80。實測值C，79.22；H，8.18；N，5.83。
將1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-羥基萘(3.47g，14.4mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液用三乙胺(9.03ml，64.8mmol)處理并驟冷到-78℃。將三氟甲烷磺酸酐(Triflic anhydride)(3.03ml，18.0mmol)滴加到反應(yīng)液中，用10ml二氯甲烷漂洗。反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝夭嚢枰灰埂Ｓ玫獨饬鳚饪s反應(yīng)液并將殘余物分配在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離各相，有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈣干燥，并濃縮。殘余物在硅膠(2×3英寸，用75％乙酸乙酯/己烷裝填)上進行快速色譜分離。洗脫按如下進行75％乙酸乙酯/己烷，500ml，零；乙酸乙酯，600ml，零；2％甲醇/1％三乙胺/乙酸乙酯，600ml，零；5％甲醇/2％三乙胺/乙酸乙酯，600ml，2.74g(51％)1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-三氟甲烷磺酰氧基萘，適于進一步反應(yīng)的淺棕色結(jié)晶固體。從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶的樣品的mp為144-146℃；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.96-7.91(m，2H)，7.76(dd，J＝2.5，7Hz，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.36(dd，J＝2.5，9Hz，1H)，3.25-3.12(m，3H)，2.48(s，3H)，2.37(symm，2H)，2.19-1.95(m，4H).C17H18F3NO3S的HRMS m/e計算值373.0954實測m/e373.0898。
用于上述實施例的中間體的合成在如下制備中說明。
制備67-羥基-1-(4-甲基-1-哌嗪基)-3，4-二氫萘將7-羥基-α-四氫萘酮(1.0g，6.17mmol，Corey andEstreicher，Tetrahedron Lett.，1981，22，603)和1-甲基哌嗪(2.2ml，19.83mmol)溶于無水THF(90ml)中并驟冷至0℃。讓TiCl4(0.91ml，8.3mmol)從反應(yīng)器側(cè)面經(jīng)注射器進入反應(yīng)液中，從而發(fā)生劇烈反應(yīng)，使溶液變?yōu)槌燃t色?；旌衔餃?zé)嶂潦覝夭嚢?.5小時。加入水和濃氫氧化銨的2∶1混合物(90ml)，用乙酸乙酯萃取混合物。有機相用CaSO4干燥并濃縮，得到1.48g粗制烯胺，無需表征立即使用。(該烯胺對色譜法不穩(wěn)定，但在1HNMR中烯胺乙烯基質(zhì)子在5.28ppm處確實出現(xiàn)特征信號，偶合常數(shù)為4.7Hz。)制備77-羥基-1-(4-甲基-1-哌嗪基)萘將10％炭載鈀(1.16g)和7-羥基-1-(4-甲基-1-哌嗪基)-2，3-二氫萘(1.48g，6.06mmol)在甲苯(100ml)中淤漿化并回流16.5小時。冷卻混合物，過濾并濃縮。產(chǎn)物在硅膠(1×6英寸)上用快速色譜法純化。用50％乙酸乙酯/己烷，然后是100％乙酸乙酯洗脫，得到0.51g(34％)淺粉紅色泡沫狀標題產(chǎn)物。從乙醚中重結(jié)晶樣品得到用于分析的奶油色固體mp184-185℃，C15H18N2O的元素分析計算值C，74.35；H，7.49；N，11.56。實測值C，74.05；H，7.03；N.11.42。
制備87-三甲基甲錫烷基-1-(4-甲基-1-哌嗪基)萘將7-三氟甲基磺酰氧基-1-(4-甲基-1-哌嗪基)萘(2.0g，5.34mmol)，hexamethylditin(1.92g，5.86mmol)，氯化鋰(0.68g，16mmol)，四(三苯膦)鈀(0.24g，0.21mmol)和丁基化羥甲苯(幾顆晶體，抗氧化劑)在無水二噁烷(50ml)中混合并回流45分鐘。冷卻混合物并用飽和氯化銨(50ml)終止。用乙醚萃取混合物(2x)并用鹽水洗滌合并的有機相，用硫酸鎂干燥，濃縮得棕色油。在硅膠(2×4英寸)上用50％乙酸乙酯/己烷洗脫進行快速色譜分離得到0.77g(37％)緩慢固化的淺棕色油狀標題產(chǎn)物。產(chǎn)物適用于下面的反應(yīng)但非分析純1HNMRδ8.36(s，與Sn偶合，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.61-7.51(m，2H)，7.40(t，J＝8Hz，1H)，7.09(dd，J＝1，7.5Hz，1H)，3.2(brs，4H)，2.75(brs，4H)，2.46(s，3H)，0.39(s，與Sn偶合，55.0和52.5Hz，9H).
制備95-氯甲基-3-苯基-1，2，4-噁二唑?qū)⒈郊柞Ｙ砂冯?0.77g，5.68mmol)和三乙胺(0.95ml，0.82mmol)在甲苯(10ml)中的溶液用0.45ml(5.65mmol)氯代乙酰氯在室溫下處理30分鐘，回流18小時，冷卻至室溫并真空濃縮。殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。然后用水洗滌有機萃取液并用MgSO4干燥。真空濃縮得到油狀物，在硅膠上使用乙酸乙酯，己烷(1.9)進行色譜分離，得到0.24g淺黃色油狀標題化合物，放置時固化。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.1(m，2H)，7.5(m，3H)，4.8(s，2H)。
以相同方式制備下列化合物5-氯甲基-3-(2-甲氧苯基)-1，2，4-噁二唑，白色半固體，1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.0(dd，2H)，7.5(m，1H)，7.0(m，2H)，4.8(s，2H)，4.0(s，3H)。
5-氯甲基-3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-噁二唑，半固體，1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.0(d，2H)，7.0(d，2H)，4.8(s，2H)，4.0(s，3H)；質(zhì)譜m/e224(M+)。
5-氯甲基-3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑，半固體，1HNMR(250MHz，CDCl3)δ8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，4.8(s，2H)；質(zhì)譜m/e228(M+)。
制備103-氯甲基-5-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑?qū)?-氯乙酰偕胺肟(0.5g)和NaHCO3(0.78g)在10ml無水丙酮中的溶液用4-氯苯甲酰氯(0.58ml)在室溫下處理2小時，真空濃縮，溶于水并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用MgSO4干燥并濃縮成半固體。該物質(zhì)再溶于甲苯(50ml)中，在氮氣下回流15小時，冷卻并吸收到硅膠上。使用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)進行色譜分離得到淺黃色固體狀標題產(chǎn)物，mp79-80℃。質(zhì)譜m/e228(M+)，1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.1(d，2H)，7.5(d，2H)，4.7(s，2H)。
制備115-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸4-氯芐基酰胺往8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸4-氯芐基酰胺(0.100g，0.256mmol)和NaHCO3(0.106g，1.26mmol)在2ml甲醇中的溶液中加入在0.5ml CH2Cl2中的溴(26μl，0.50mmol)。室溫攪拌30分鐘后真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用水處理并用CH2Cl2萃取。有機萃取液用MgSO4干燥并濃縮成黃色油。使用甲醇/濃氫氧化銨/二氯甲烷(2.0/0.2/97.9)在硅膠上色譜分離得到0.040g(33％)緩慢固化的油狀標題產(chǎn)物，mp103℃(分解)。質(zhì)譜m/e475(M+1)，395(M+-Br)，1H NMR(CDCl3)δ8.6(d，1H)，8.3(d，1H)，7.8(dd，1H)，7.7(d，1H).7.3(s，4H)，7.0(d，1H)，6.8(t，1H)，4.7(d，2H)，3.1(bs，4H)，2.7(bs，4H)，2.5(s，3H).
以相同方式將8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸4-氯-3-碘芐基酰胺以72％產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸4-氯-3-碘芐基酰胺，mp131℃(分解)。質(zhì)譜m/e808，598。
1H NMR(CDCl3)δ8.7(d，1H)，8.2(d，1H)，7.5(m，2H)，7.7(d，1H)，7.4(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.0(d，1H)，6.7(t，1H)，4.7(d，2H)，3.2(bs，4H)，2.7(bs，4H)，2.5(s，3H).
權(quán)利要求
1.一種下式化合物及其藥物上可接受的鹽 式中R1是 其中式III和V中的虛線是任意性可有可無的雙鍵，且當虛線為雙鍵時R5不存在；a是0，1或2；e是0，1或2；m是0-6的整數(shù)；n是1-3的整數(shù)；p是1-6的整數(shù)；t是0-3的整數(shù)；R2是在萘環(huán)的任一碳原子上能形成另一根鍵的取代基且R2的每次出現(xiàn)均獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，-CN，-N02，任意性可有可無地用1-7個氟原子(優(yōu)選1-3個氟原子)取代的(C1-C6)烷基，任意性可有可無地用1-7個氟原子(優(yōu)選1-3個氟原子)取代的(C1-C6)烷氧基，任意性可有可無地用1-7個氟原子(優(yōu)選1-3個氟原子)取代的-(C1-C6)硫代烷基，-OH，-NR20R21，-CONR20R21和-CO2R20；R3為氫，任意性可有可無地用1-7個氟原子取代的(C1-C10)烷基，-(CH2)m-芳基，-(CH2)m-(C5-C7)環(huán)烷基，-(CH2)n-R27，-CO2R20或任意性可有可無地用1-7個氟原子取代的(C1-C6)烷氧基；其中所述-(CH2)m-芳基基團的所述芳基部分可任意性可有可無地用1-3個獨立地選自對R2所列取代基中任一個的取代基取代；而且其中所述-(CH2)m-(C5-C7)環(huán)烷基基團的所述(C5-C7)環(huán)烷基部分可任意性可有可無地用1-3個獨立地選自對R2所列取代基中任一個的取代基取代；R4是 R5是氫，任意性可有可無地用1-7個氟原子取代的(C1-C6)烷基，羥基或任意性可有可無地用1-7個氟原子取代的(C1-C6)烷氧基；其中所述(C1-C6)烷基還可任意性可有可無地含有1-3根雙鍵或叁鍵；R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R18各自獨立地選自氫，溴，氯，氟，芳基，任意性可有可無地用1-7個氟原子取代的(C1-C6)烷基，任意性可有可無地用1-7個氟原子取代的(C1-C5)烷氧基，任意性可有可無地用1-7個氟原子取代的(C1-C5)烷硫基，甲酰基，-(C＝O)R20，-CN，-OR20，-NR20R21，-NR20SO2R22，-NR20CO2R22，-N＝C-N(CH3)2，-S(O)eR20，-SO2NR20R21，-NO2，芳基，(C1-C6)烷基芳基，-(C＝O)OR20，-(C＝O)NR20R21，(C1-C6)烷基，(C1-C6)鏈烯基和(C1-C6)炔基；R6和R7，R7和R8，R8和R9，R9和R10，R11和R12，R12和R13，R13和R14，R15和R16，R16和R17以及R17和R18可任意性地合在一起形成5-7元烷基環(huán)，6元芳環(huán)，5-7元具有一個N，O或S雜原子的雜烷基環(huán)，或5-6元具有1或2個N，O或S雜原子的雜芳環(huán)；R19為氫或(C1-C3)烷基；R20和R21的每次出現(xiàn)均獨立地為氫，(C1-C6)烷基，芳基，或(C1-C6)烷基芳基，或者R20和R21連于同一氮原子時其任一次出現(xiàn)都可與和其相連的氮原子一起形成(C4-C7)烷基環(huán)；R22為(C1-C6)烷基，芳基，或(C1-C6)烷基芳基；A，B，D，E和F各自獨立地為C，N，或(C＝O)；G，I，J和K各自獨立地為C，N，O，S或(C＝O)，條件是每環(huán)至多有一個O，(C＝O)或S；L和Z各自獨立地為C或N，其中R18在Z為N時不存在；M為C，N或(C＝O)，其中R19在M為C＝O時不存在；R23和R24獨立地選自氫，任意性可有可無地用1-7個氟原子取代的-(C1-C6)烷基，且當p大于1時，R23和R24各自獨立地選自任何其他的R23或R24；R25和R26獨立地選自氫，任意性可有可無地用1-7個氟原子取代的-(C1-C6)烷基，且當t大于1時，R25和R26各自獨立地選自任何其他的R25或R26；R27為-OR20，-C(＝O)NR20R21，-C(＝O)OR20，-CN，-NR20C(＝O)R21，-O(C＝O)R20；虛線表示雙鍵任意性可有可無地存在；和上述芳基和上述烷基芳基的芳基部分獨立地選自苯基，萘基，取代的萘基和取代的苯基，其中所述取代的萘基和取代的苯基可用1-3個獨立地選自任意性可有可無地用1-3個氟原子取代的(C1-C4)烷基，鹵素，羥基，氰基，羧酰氨基，硝基和任意性可有可無地用1-3個氟原子取代的(C1-C4)烷氧基的基團取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種化合物，其中R1是 p是1，t是0，R2，R23和R24各為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的一種化合物，其中R4為吡啶，三唑，咪唑并〔4，5-b〕吡啶，咪唑-2-酮〔4，5-b〕吡啶或苯并咪唑(benzamidazole)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的一種化合物，其中R4是選自1，2，4-噁二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，5-噁二唑基和1，3，5-噻二唑基的5元雜環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的一種化合物，其中R1是 p是1，t是0，R2，R23和R24各為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的一種化合物，其中R1是 p是1，t是0，R2，R23和R24各為氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的一種化合物，其中R1是 p是1，t是0，R2，R23和R24各為氫。
8.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1-{7-〔5-(2-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽水合物；1-〔7-(5-叔丁基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪鹽酸鹽二水合物；1-甲基-4-〔7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪二鹽酸鹽半水合物；1-甲基-4-〔7-(5-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基〕哌嗪；1-{7-〔5-(3-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽水合物；1-{7-〔5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽水合物；1-{7-〔3-(4-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽半水合物；2-〔8-(1-甲基哌啶-4-基)萘-2-基氧基〕嘧啶；1-甲基-4-〔7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶；和4-{7-〔5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-1-甲基哌啶。
9.一種下式的化合物 其中Q是-(CR25R26)t或C＝O；t是0-3的整數(shù)；R1是 其中式III和V中的虛線是任意性可有可無的雙鍵，且當虛線為雙鍵時R5不存在；R2是在萘環(huán)的任一碳原子上能形成另一根鍵的取代基且R2的每次出現(xiàn)均獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，-CN，-NO2，任意性可有可無地用1-7個氟原子(優(yōu)選1-3個氟原子)取代的(C1-C6)烷基，任意性可有可無地用1-7個氟原子(優(yōu)選1-3個氟原子)取代的(C1-C6)烷氧基，任意性可有可無地用1-7個氟原子(優(yōu)選1-3個氟原子)取代的-(C1-C6)硫代烷基，-OH，-NR20R21，-CONR20R21和-CO2R20；R5為氫，任意性可有可無地用1-7個氟原子取代的(C1-C6)烷基，羥基或任意性可有可無地用1-7個氟原子取代的(C1-C6)烷氧基；其中所述(C1-C6)烷基還可任意性可有可無地含有1-3根雙鍵或叁鍵；R20和R21的每次出現(xiàn)獨立地為氫，(C1-C6)烷基，芳基或(C1-C6)烷基芳基，或當與同一氮原子相連時，R20和R21的任一次出現(xiàn)可與和它們相連的碳原子一起形成(C4-C7)烷基環(huán)；以及R25和R26獨立地選自氫，任意性可有可無地由1-7個氟原子取代的-(C1-C6)烷基，且當t大于1時，各R25和R26獨立地選自任何其他的R25或R26。
10.一種藥物組合物，用于在哺乳動物中治療或預(yù)防選自下列的疾病高血壓，抑郁，泛化焦慮癥，恐怖癥，外傷后緊張綜合癥，回避性人格失常，性機能障礙，飲食疾病，肥胖，化學(xué)品依賴性，簇頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強迫觀念與行為疾病，恐慌癥，記憶疾病，帕金森氏病，內(nèi)分泌紊亂，血管痙攣，胃腸道疾病和慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛，該組合物包括能有效治療或預(yù)防此種疾病量的權(quán)利要求1的化合物和一種藥物上可接受的載體。
11.一種藥物組合物，用于治療或預(yù)防疾病，這些疾病的治療或預(yù)防由增強的含血清素的神經(jīng)傳導(dǎo)促進，該組合物包括能有效治療或預(yù)防此種疾病量的權(quán)利要求1的化合物和一種藥物上可接受的載體。
12.一種用于在哺乳動物中在治療或預(yù)防選自下列的疾病的方法高血壓，抑郁，泛化焦慮癥，恐怖癥，外傷后緊張綜合癥，回避性人格失常，性機能障礙，飲食疾病，肥胖，化學(xué)品依賴性，簇頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強迫觀念與行為疾病，恐慌癥，記憶疾病，帕金森氏病，內(nèi)分泌紊亂，血管痙攣，胃腸道疾病和慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛，該方法包括向需要此種治療或預(yù)防的哺乳動物施予有效治療或預(yù)防此種疾病量的權(quán)利要求1的化合物。
13.一種用于在哺乳動物中治療或預(yù)防疾病的方法，這些疾病的治療或預(yù)防由增強的含血清素的神經(jīng)傳導(dǎo)促進，該方法包括向需要此種治療或預(yù)防的哺乳動物施予有效治療或預(yù)防該疾病量的權(quán)利要求1的化合物。
14.一種藥物組合物，用于在哺乳動物中治療或預(yù)防選自下列的疾病高血壓，抑郁，泛化焦慮癥，恐怖癥，外傷后緊張綜合癥，回避性人格失常，性機能障礙，飲食疾病，肥胖，化學(xué)品依賴性，簇頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強迫觀念與行為疾病，恐慌癥，記憶疾病，帕金森氏病，內(nèi)分泌紊亂，血管痙攣，胃腸道疾病和慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛，該組合物包括能有效對抗或激動5-羥色胺受體量的權(quán)利要求1的化合物和一種藥物上可接受的載體。
15.一種藥物組合物，用于在哺乳動物中治療或預(yù)防疾病，這些疾病的治療或預(yù)防由增強的含血清素的神經(jīng)傳導(dǎo)促進，該組合物包括能有效對抗或激動5-羥色胺受體量的權(quán)利要求1的化合物和一種藥物上可接受的鹽。
16.一種用于在哺乳動物中治療或預(yù)防選自下列的疾病的方法高血壓，抑郁，泛化焦慮癥，恐怖癥，外傷后緊張綜合癥，回避性人格失常，性機能障礙，飲食疾病，肥胖，化學(xué)品依賴性，簇頭痛，偏頭痛，疼痛，早老性癡呆，強迫觀念與行為疾病，恐慌癥，記憶疾病，帕金森氏病，內(nèi)分泌紊亂，血管痙攣，胃腸道疾病和慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛，該方法包括向需要此種治療或預(yù)防的哺乳動物施予能有效對抗或激動5-羥色胺受體量的權(quán)利要求1的化合物。
17.一種用于在哺乳動物中治療或預(yù)防疾病的方法，這些疾病的治療或預(yù)防由增強的含血清素的神經(jīng)傳導(dǎo)促進，該方法包括向需要此種治療或預(yù)防的哺乳動物施予有效對抗或激動5-羥色胺受體量的權(quán)利要求1的化合物。
18.一種藥物組合物，用于在哺乳動物中治療或預(yù)防疾病，這些疾病的治療或預(yù)防由增強的含血清素的神經(jīng)傳導(dǎo)來促進，該組合物包括a)一種藥物上可接受的載體；b)一種權(quán)利要求1的化合物；和c)一種5-HT再攝取抑制劑或其藥物上可接受的鹽；其中各活性化合物的量應(yīng)使該組合有效治療或預(yù)防此種疾病。
19.一種用于在哺乳動物，優(yōu)選人類中治療或預(yù)防疾病的方法，這些疾病的治療或預(yù)防由增強的含血清素的神經(jīng)傳導(dǎo)來促進，該方法包括向需要此種治療或預(yù)防的所述哺乳動物施予a)一種權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽；和b)一種5-HT再攝取抑制劑或其藥物上可接受的鹽；其中各活性化合物的量應(yīng)使該組合能有效治療或預(yù)防這類疾病。
全文摘要
公開了式(I)的化合物，其中R
文檔編號A61K31/4427GK1151729SQ95193806
公開日1997年6月11日 申請日期1995年5月18日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月29日
發(fā)明者B·L·查納德, K·A·德賽, H·R·小霍華德, J·E·馬考, K·D·伸克 申請人:輝瑞大藥廠