專利名稱:庚環(huán)并咪唑衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及具有血管緊張肽II受體拮抗劑活性的庚環(huán)并咪唑(cycloheptimidazole)衍生物的合成方法,并提供高血壓和充血性心力衰竭的治療劑。
為開發(fā)具有有效抗高血壓性能的新的藥劑,我們已合成了多種庚環(huán)并咪唑衍生物。近來,有人推薦一類新的具有下面通式的庚環(huán)并咪唑衍生物化合物,以及其合成方法及其作為有效抗高血壓劑、抗充血性心力衰竭劑及降眼壓劑的用途(日本專利公開5—320139(1993),日本專利申請5-190153(1993))。 (其中R1是氫或異丙基;R2代表低級烷基;R3代表羧基或四唑基;A和A1是獨立地位于4位或8位的取代基,當(dāng)A是氫時,A1是氫或羥基,或A和A1可形成氧代基團或=CHCOOR3(R3代表低級烷基);線 是兩個雙鍵或飽和單鍵;)。
在以前制備庚環(huán)并咪唑衍生物時,將庚環(huán)并咪唑類化合物在堿性條件下與鹵代甲基聯(lián)苯化合物反應(yīng)得到庚環(huán)并咪唑衍生物,并將腈基(R4=CN)轉(zhuǎn)化為羧基或四唑基(如下所示)。 (其中R4是腈基,X代表鹵原子)。
但在我們以前報道的方法中,我們必須采取兩步合成反應(yīng),而且必須使用昂貴且難于處理的試劑如疊氮化鋅,而且加工時有一些困難。
本發(fā)明的主要目的是尋找一種簡便的,不使用有毒或昂貴的試劑且收率良好的庚環(huán)并咪唑衍生物的制備方法。
本發(fā)明者對該化合物的新制備方法進行了深入的研究,發(fā)現(xiàn)采用鈀催化交叉偶合反應(yīng)的方法是簡便且收率好的合成方法。
按照本發(fā)明,使通式(1)的化合物與通式(2)的化合物反應(yīng)得通式(3)的化合物,接著將化合物(3)去保護得到通式(4)化合物,通式(1)為 (其中R1是氫或異丙基,R2代表低級烷基;A和A1為獨立地位于4或8位的取代基,當(dāng)A是氫時A1是氫或羥基,或A和A1可形成氧代基團或=CHCOOR3(R3代表低級烷基);線 是兩個雙鍵或飽和單鍵;X是鹵原子或三氟甲磺酸基(trifluoromethanesulfonate),通式(2)為 (其中Y是-B(OH)2或-Sn(R5)3(R5代表低級烷基;Z是保護基團;)通式(3)為 (其中R1是氫或異丙基;R2代表低級烷基;A和A1為獨立地位于4或8位的取代基,當(dāng)A是氫時A1是氫或羥基,或A和A1可形成氧代基團或=CHCOOR3(R3代表低級烷基);線 是兩個雙鍵或飽和單鍵;Z是保護基團;)通式(4)為 (其中R1是氫或異丙基;R2代表低級烷基;A和A1為獨立地位于4或8位的取代基,當(dāng)A是氫時A1是氫或羥基,或A和A1可形成氧代基團或=CHCOOR3(R3代表低級烷基);線 是兩個雙鍵或飽和單鍵);Z代表叔丁基,三苯甲基(-C(Ph)3)、甲氧基甲基、芐基甲基、對硝基苯基和R2或R3代表烷基(C=1~4)。(A)制備通式(1)化合物的方法(I)采用下面的反應(yīng)制備通式(1)化合物的方法(通式(1)化合物中A和A1為獨立地位于4或8位的取代基,A是氫時,A1是氫或羥基或A和A1可形成氧代基團)。 (其中R1、A、A1、R2、X定義同上)。
庚環(huán)并咪唑(5)與鹵代芐基鹵化合物(6)的反應(yīng)通??稍趬A存在下進行。用在該反應(yīng)中的堿是例如氫化鈉、氫氧化鈉和碳酸鉀。作為用在該反應(yīng)中的溶劑可使用二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、四氫呋喃(THF)、丙酮和二氧六環(huán)。并且,可將相轉(zhuǎn)移催化劑例如硫酸氫四正丁基銨用于該反應(yīng),并可用水和苯等作溶劑,庚環(huán)并咪唑(5)(上述)是用已知方法制備的(日本專利公開5—320139(1993))(i)對于A和A1是氧代基團并在通式(9)的化合物中具有兩個雙鍵的情況,這些化合物通過下面反應(yīng)制備 (其中R1是氫或異丙基;R2代表低級烷基;)甲苯磺酰基環(huán)庚三烯酚酮(7)在堿存在下與脒(8)反應(yīng)得到氧代庚環(huán)并咪唑(9)(C.A.7453785a,J.Pat.7031171)。
(ii)對于A和A1是氫并在通式(12)的化合物中具有單鍵的情況,這些化合物通過如下方法制備 (其中R1、R2定義如上)。
使甲基環(huán)庚三烯酚酮(10)與脒(8)在EtONa存在下反應(yīng),得到庚環(huán)并咪唑(11),將(11)用PtO2等氫化成1,4,5,6,7,8-六氫-庚環(huán)并咪唑(12)。
(iii)對于A和A1是氧代基團并在通式(13)的化合物中具有單鍵的情況,這些化合物通過下面反應(yīng)制備 (其中R1、R2定義如上)。
將氧代庚環(huán)并咪唑(9)用Pd/C或PtO2等氫化得到化合物(13)。
(iv)庚環(huán)并咪唑化合物(A=H,A1=OH)通過使用還原劑例如硼氫化鈉、氫化鋁鋰由化合物(13)得到。
(II)采用下面的反應(yīng)制備通式(1)化合物(其中A或A1=CHCOOR3,R3代表低級烷基)的方法 (其中R1、R2、R3、X定義同上)使化合物(13)在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑諸如硫酸氫四正丁基銨存在下與對鹵代芐基鹵化合物(6)反應(yīng),得到化合物(14)。使得到的化合物(14)與LiCH2COOR3反應(yīng)得化合物(15),然后用SOCl2/吡啶進行脫水反應(yīng)得到化合物(16)?;衔?14)與(C2H5O)2P(O)CH2COOR3在堿存在下反應(yīng),也得到化合物(16)。(B)通式(2)化合物制備方法(I)采用下面的反應(yīng)制備通式(2)的二羥硼基化合物的方法 (其中X是鹵原子,Z代表保護基團)。
將化合物(17)與正丁基鋰或Mg反應(yīng),然后加入B(OCH3)3接著用稀硫酸水解得到二羥硼基化合物(2a).(Zikken Kagakukouza 24,Yu-ukigousei VI,Maruzen(KK),1992,80P)。
(II)通過下面的反應(yīng)制備通式(2)的錫化合物的方法 (其中X是鹵原子,Z代表保護基團,R5代表低級烷基)。
將化合物(17)與正丁基鋰反應(yīng),然后與-Sn(R5)3Cl反應(yīng),得到錫化合物(2b)。(C)通式(3)的化合物的制備方法按照本發(fā)明,下面解釋通式(1)的化合物與通式(2)的化合物反應(yīng)得到通式(3)的化合物的方法。
(I)若通式(2)的化合物中Y是-B(OH)2這樣的化合物是用下面的反應(yīng)制備的。將通式(1)與通式(2)在堿和催化劑存在下反應(yīng),得到通式(3)。(Suzuki;Synthetic Communication,11(7),513(1981))。用在該反應(yīng)中的催化劑例如是(Pd(PPh3)4、PdCl2和Pd/C。用在該反應(yīng)中的堿例如是碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。作為用在該反應(yīng)中的溶劑例如是水、乙醇、甲醇、苯和甲苯。該反應(yīng)在室溫進行或回流進行。
(II)若通式(2)的化合物中Y是-Sn(R5)3(其中R5是低級烷基),則通過下面的反應(yīng)制備使通式(1)與通式(2)在催化劑存在下反應(yīng),得到通式(3)。(Shille;Angew.Chem.Int.Ed.Engl,25,508-524(1988))。用在該反應(yīng)中的催化劑例如是Pd(PPh3)4,PdCl2、Pd/C、CuI和LiCl。作為用于該反應(yīng)中的溶劑是例如四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二甲基甲酰胺(DMF)。反應(yīng)在室溫或回流溫度下進行。(D)去保護在苯或甲苯存在下,在回流條件下將通式(3)的化合物用HCl或CH3SO3H去保護得到目標(biāo)化合物(4)。
實施例1
5-[2-(4-(2-丙基-8-氧代-4,5,6,7-四氫-l(4H)-庚環(huán)并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑(a)1-(4-碘代芐基)-2-丙基-8-氧代-4,5,6,7-四氫-1(4H)-庚環(huán)并咪唑?qū)?-丙基-8-氧代-4,5,6,7-四氫-庚環(huán)并咪唑(5.0g)溶于甲苯(150ml)中,加入30%NaOH水溶液(60ml)。將混合物在室溫攪拌30分鐘。然后加入4-碘芐基溴(9.2g)和硫酸氫四正丁基銨(2.0g),將反應(yīng)混合物在室溫攪拌8小時。將溶液過濾,將濾液用乙酸乙酯(50ml×2)提取,將有機層用水和鹽水洗滌并干燥(硫酸鈉),過濾并真空濃縮,將所得產(chǎn)物通過硅膠柱色譜(二氧化硅,120g)進行純化。用正己烷/乙酸乙酯(1/1)進行洗脫。得到黃色晶狀目標(biāo)化合物(8.69g)。
mp(℃)64-65;Mass(m/e)M+=408,217(BP)IR(cm-1)2926,1632,1464,1428.
1H-NMR(CDCl3)0.95(3H,t,-CH2CH2CH3),1.70(2H,m,-CH2CH2CH3),1.87(2H,m,環(huán)),1.92(2H,m,環(huán)),2.58(2H,m,環(huán)),2.65(2H,m,環(huán)),2.96(2H,t,-CH2CH2CH3),5.47(2H,s,-CH2-C6H5),6.71(2H,d,芳香環(huán)),7.62(2H,d,芳香環(huán)).
(b)2-叔丁基-5-[2-(4-(2-丙基-8-氧代-4,5,6,7-四氫-1(4H)-庚環(huán)并咪唑基)]四唑向上述(a)方法得到的化合物(150mg)在甲苯(10ml)和乙醇(1ml)中的溶液中加入[2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)苯基]硼酸(96mg)(實施例3)、Pd(PPh3)4(35mg)和2M碳酸鈉(0.7ml),將混合物攪拌回流3小時。將溶液真空濃縮,將所得產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化。用乙酸乙酯/正己烷(10∶1)進行洗脫。得到黃色油狀目標(biāo)化合物。
IR(cm-1)2926,1632,1464,1428.
Mass(m/e)M+=482,426,178(BP).
1H-NMR(CDCl3)0.96(3H,t,-CH2CH2CH3),1.55(9H,s,-(CH3)3),1.75(2H,m,-CH2CH2CH3),1.80~2.00(4H,m,環(huán)),2.59(2H,t,環(huán)),2.68(2H,m,環(huán)), 3.01(2H,q,-CH2CH2CH3),5.57(2H,s,-CH2C6H5),6.90(2H,d,芳香環(huán)),7.09(2H,d,芳香環(huán)),7.35~7.60(3H,m,芳香環(huán)),7.89(2H,d,芳香環(huán))。
(C)5-[2-(4-(2-丙基-8-氧代-4,5,6,7-四氫-1(4H)-庚環(huán)并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑?qū)⑸鲜?b)方法得到的化合物(100mg)在甲苯(10ml)和甲磺酸(200mg)中的溶液回流3小時。將溶液真空濃縮,并傾入冰水中,將水溶液用10%NaOH調(diào)至PH8,過濾收集所得沉淀,用乙醇重結(jié)晶。得到白色晶狀產(chǎn)物(77.4mg)。
mp(℃)214-216;Mass(m/e)M+=426,383,355,178(BP),152.1H-NMR(CDCl3)0.90(3H,t,-CH2CH2CH3),1.58(2H,m,-CH2CH2CH3),1.68(2H,m,環(huán)),1.75(2H,m,環(huán)),2.30(2H,m,環(huán)),2.47(2H,m,環(huán)),2.53(2H,t,-CH2CH2CH3),5.45(2H,s,CH2C6H5),6.75(2H,d,芳香環(huán)),7.00(2H,d,芳香環(huán)),7.42(2H,d,芳香環(huán)),7.52(2H,d,芳香環(huán)),7.60(2H,d,芳香環(huán)),7.85(2H,d,芳香環(huán)).
實施例25-[2-(4-(2-丙基-8-氧代-4,5,6,7-四氫-1(4H)-庚環(huán)并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑向按與實施例1所述相同的方法制得的1-(4-碘代芐基)-2-丙基-8-氧代-4,5,6,7-四氫-1(4H)-庚環(huán)并咪唑(100mg)和2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)苯基]三-正丁基錫烷(120mg)(實施例4)的THF(8ml)溶液中加入氯化鋰(31.15mg)和Pd(PPh3)41.4mg。將反應(yīng)混合物回流48小時,將反應(yīng)混合物過濾,真空濃縮濾液。加入乙酸乙酯后,將混合物用鹽水洗滌,干燥(硫酸鈉),過濾,真空蒸發(fā)有機溶劑。將所得油狀物通過硅膠柱色譜用乙酸乙酯/正已烷(1/1)進行純化,得到黃色油狀2-叔丁基-5-[2-(4-(2-丙基-8-氧代-4,5,6,7-四氫-1(4H)-庚環(huán)并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑(45mg),質(zhì)譜(m/e)M+=482,426,369,178(BP).IR(cm-1)2926,1632,1464,1428,13891H-NMR(CDCl3)0.96(3H,t,-CH2CH2CH3),1.55(9H,s,-(CH3)3),1.74(2H,m,-CH2CH2CH3),1.80~2.00(4H,m,環(huán)),2.59(2H,t,環(huán)),2.68(2H,m,環(huán)),3.01(2H,q,-CH2CH2CH3),5.57(2H,s,CH2C6H5),6.90(2H,d,芳香環(huán)),7.09(2H,d,芳香環(huán)),7.35~7.60(3H,m,芳香環(huán)),7.89(2H,d,芳香環(huán))。
按照參考例1所述方法將2-叔丁基-5-[2-(4-(2-丙基-8-氧代-4,5,6,7-四氫-1(4H)-庚環(huán)并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑的叔丁基去保護得到5-[2-(4-(2-丙基-8-氧代-4,5,6,7-四氫-1(4H)-庚環(huán)并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑目標(biāo)化合物。
實施例3[2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)苯基]硼酸向5-(2-溴苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-2H-四唑(3.3g)在THF(20ml)中的冷卻的(-78℃)溶液中加入1.6M正丁基鋰的己烷(7.80ml)溶液和硼酸三異丙酯(2.30g)。除去冷卻浴,將混合物在室溫攪拌1小時。加入HCl(0.5N),并將混合物用30分鐘時間劇烈攪拌。分層,將水相用乙醚提取。將合并的有機相用1NKOH(3×10ml)提取,將水提取液用2NHCl(20ml)酸化(pH1),并過液收集沉淀得到1.87g二羥硼基化合物,為白色固體。mp=117-122℃。
1H-NMR(CDCl3)1.72(9H,s,-C(CH3)3),7.46(2H,m,芳香環(huán)),7.90(2H,m,芳香環(huán))。
實施例4[2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)苯基]三正丁基錫烷向5-(2-溴苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)-2H-四唑(1.23g)在THF(8ml)中的冷卻的(-78℃)溶液中加入1.6M正丁基鋰的己烷(3.27ml)溶液。1小時后,加入氯化三正丁基錫(1.71g),在-78℃繼續(xù)攪拌3小時,將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時。加入水,并將混合物用乙醚(30ml×2)提取。將合并的有機提取物用水和鹽水洗滌,干燥并濃縮。將所得油狀物通過硅膠柱色譜進行純化,用正己烷進行洗脫,得到黃色油狀的丁基錫烷目標(biāo)化合物(1.0g)。1H-NMR(CDCl3)0.78(9H,t,-(-CH3)3),0.9(6H,t,-(CH2-)3),1.21(6H,m,-(CH2-)3),1.43(6H,m,-(CH2-)3),1.80(9H,s,(CH3)3),7.43(1H,d,芳香環(huán)),7.45(1H,d,芳香環(huán)),7.60(1H,m,芳香環(huán)),8.00(1H,m,芳香環(huán)).
實施例52-乙基-8-乙氧基羰基亞甲基-1-[(2′-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-4,5,6,7-四氫-庚環(huán)并咪唑(a)1-(4-溴芐基)-2-乙基-8-氧代-4,5,6,7-四氫-1(4H)-庚環(huán)并咪唑?qū)?-乙基-8-氧代-4,5,6,7-四氫-庚環(huán)并咪唑(2.5g)溶于甲苯(50ml)中,加入30%NaOH水溶液(30ml)。將混合物在室溫攪拌30分鐘,然后加入4-溴芐基溴(3.6g)和硫酸氫四正丁基銨(0.5g),將反應(yīng)混合物在室溫攪拌8小時。將溶液過濾,將濾液用乙酸乙酯(20ml×2)提取,有機層用水和鹽水洗滌,并干燥(硫酸鈉),過濾,并真空濃縮,將所得產(chǎn)物通過硅膠柱色譜(二氧化硅,100g)進行純化,用正己烷/乙酸乙酯(1/1)進行洗脫,所得目標(biāo)化合物為黃色油狀物(4.0g)質(zhì)譜(m/e)M+=347,319,169(BP).IR(cm-1)2950,1640,1480,1400,1330.1H-NMR(CDCl3)1.27(3H,t,-CH2CH3),1.85 1.87(2H,m,環(huán)),1.91~1.94(2H,m,環(huán)),2.60~2.65(4H,m,Cyclo),3.01(2H,q,CH2CH3),5.48(2H,s,-CH2C6H4),6.86(2H,d,芳香環(huán)),7.41(2H,d,芳香環(huán))。
(b)1-(4-溴芐基)-2-乙基-8-乙氧基羰基-8-羥基-4,5,6,7-四氫-1(4H)-庚環(huán)并咪唑在-78℃,向(Me2Si)2NLi(2.88ml)在THF(5ml)中的溶液中加入無水乙酸乙酯(0.25ml),并將混合物攪拌15分鐘,然后滴加溶于無水THF中的5(a)中制得的化合物(0.5g)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時,用6NHCl處理,以將pH調(diào)至5.0。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取,將乙酸乙酯層用水和鹽水順序洗滌,并干燥(硫酸鈉),過濾,并真空濃縮。將所得產(chǎn)物通過硅膠柱色譜進行純化,用氯仿/甲醇(20/1)進行洗脫。得到黃色油狀目標(biāo)化合物(388mg)。質(zhì)譜(m/e)M+=435,348,169(BP),90IR(cm-1)3300,2900,1720,1170,1000.1H-NMR(CDCl3)1.28(3H,t,-CH2CH3),1.33(3H,t,-CH2CH3),1.80~2.20(6H,m,環(huán)),2.71(2H,m,-CH2COOEt),2.78(2H,q,-CH2CH3),2.97(2H,m,環(huán)),4.57(2H,q,-CH2CH3),5.81(2H,s,-CH2C6H5),7.20~7.40(4H,m,芳香環(huán))。
(c)1-(4-溴芐基)-2-乙基-8-乙氧基羰基亞甲基-4,5,6,7-四氫-1(4H)-庚環(huán)并咪唑(l)將5(b)中制得的1-(4-溴芐基)-2-乙基-8-乙氧基羰基-8-羥基-4,5,6,7-四氫-1(4H)-庚環(huán)并咪唑(0.38g)溶于吡啶(2ml)中,加入SOCl2(0.32g),并將混合物在室溫攪拌1小時,將反應(yīng)混合物傾入到0℃的10%HCl(20ml)中,用乙酸乙酯提取,將乙酸乙酯層用鹽水洗滌并干燥(硫酸鈉),過濾并真空濃縮,將所得產(chǎn)物通過硅膠柱色譜進行純化,用氯仿/甲醇(20/l)進行洗脫。得到黃色油狀目標(biāo)化合物(280mg)。
(2)將KH(0.08g)溶于THF(5ml)中,然后在5℃加入膦酰乙酸二乙酯(dicthyl phosphono acetatc)(0.37g)。將反應(yīng)混合物在10℃攪拌10分鐘后,加入5(a)中制得的1-(4-溴芐基)-2-乙基-8-氧代-4,5,6,7-四氫-1(4H)-庚環(huán)并咪唑(0.5g)的THF(1ml)液。將混合物在40℃攪拌5小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水(20ml)中,用乙酸乙酯提取,將有機層用水和鹽水順序洗滌,并干燥(硫酸鈉),過濾,并真空濃縮。將所得產(chǎn)物通過硅膠柱色譜進行純化,用氯仿/甲醇(20/l)進行洗脫。得到黃色油狀目標(biāo)化合物(60mg)。質(zhì)譜(m/e)M++1=418,371,343,171(BP),90IR(cm-1)2900,1710,1230,1170,10001H-NMR(CDCl3)1.26(3H,t,-CH2CH3),1.26(3H,t,-CH2CH3),1.85(2H,m,環(huán)),1.90(2H,m,Cyclo),2.91(2H,q,CH2CH3),2.92(2H,q,CH2CH3),4.05~4.20(4H,m,環(huán)),5.28(2H,s,-CH2C6H5),5.68(1H,s,=CHCOOC2H5),6.80(d,2H,芳香環(huán)),7.55(2H,d,芳香環(huán))。
(d)2-叔丁基-5-[2-(4-(2-乙基-8-乙氧基羰基亞甲基-4,5,6,7-四氫-1(4H)-庚環(huán)并咪唑基)甲基聯(lián)苯基)]四唑向?qū)嵤├?(c)制得的化合物(280mg)在甲苯(5ml)和乙醇(0.1ml)中的溶液中加入[2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)苯基]硼酸(175.5mg)、Pd(PPh)(26.8mg)和2M碳酸鈉(1.6ml)。將混合物回流攪拌4.5小時。將反應(yīng)混合物傾入水(30ml)中,用甲苯(20ml×3)提取,并將甲苯層用鹽水洗滌,并干燥(硫酸鈉),過濾,并真空濃縮,將所得產(chǎn)物通過硅膠柱色譜進行純化,用乙酸乙酯/正已烷(1/l)進行洗脫,所得目標(biāo)化合物為黃色油狀物(230mg)。質(zhì)譜(m/e)M++1=539,451,253,178(BP).IR(cm-1)3420,3000,1230,2950,1720.1H-NMR(CDCl3)1.25(3H,s,t-Bu),1.82(2H,m,Cyclo),1.89(2H,m,Cyclo),2.55(2H,q,-CH2CH3),2.80~2.83(2H,m,Cyclo),3.04~3.07(2H,m,Cyclo),4.12(2H,q,-CH2CH3),5.17(2H,s,-CH2C6H5),5.56(1H,s,=CHCOOC2H5),6.82(2H,d,芳香環(huán)),7.14(2H,d,芳香環(huán)),7.39~7.88(4H,m,芳香環(huán))。
(e)2-乙基-8-羧基亞甲基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-4,5,6,7-四氫-庚環(huán)并咪唑?qū)⑸鲜鰧嵤├?(d)中得到的化合物(200mg)在甲苯(20ml)和甲磺酸(400mg)中的溶液回流3小時,將溶液真空濃縮,并傾入冰水中。用10%NaOH將水溶液調(diào)至pH4。過濾收集所得沉淀,用甲醇(2ml)進行重結(jié)晶。所得產(chǎn)物為白色晶體(120mg)。mp191~193℃質(zhì)譜(m/e)M+=408(M+-COOH),367,192(BP),134.IR(cm-1)2914,1692,1611,1452,1362,1197.1H-NMR(CD3OD)1.30(3H,t,-CH2CH3),1.94(4H,bs,環(huán)),265~3.03(6H,m,-CH2CH3+環(huán)),5.43(2H,s,-CH2C6H5),5.92(1H,s,=CHCOOH),6.80~7.70(8H,m,芳香環(huán)),7.96(1H,s,-NH).
本發(fā)明的主要目的是尋找一種簡便的而且無需使用有毒或昂貴的試劑并且有良好收率的庚環(huán)并咪唑衍生物的制備方法。
權(quán)利要求
1.通式(4)的化合物的制備方法,其特征在于使通式(1)的化合物與通式(2)的化合物反應(yīng)得到通式(3)的化合物,接著將化合物(3)去保護得到通式(4)的化合物,通式(1)為 其中R1是氫或異丙基;R2代表低級烷基;A和A1為獨立地位于4或8位的取代基,當(dāng)A是氫時A1是氫原子或羥基,或A和A1可形成氧代基團或=CHCOOR3(R3代表低級烷基);線 是兩個雙鍵或飽和單鍵;X是鹵原子或三氟甲磺酸基,通式(2)為 其中Y是-B(OH)2或-Sn(R5)3(R5表低級烷基);Z是保護基團;通式(3)為 其中R1是氫或異丙基;R2代表低級烷基;A和A1為獨立地位于4或8位的取代基,當(dāng)A是氫時A1是氫或羥基,或A和A1可形成氧代基團或=CHCOOR3(R3代表低級烷基);線 是兩個雙鍵或飽和單鍵;Z是保護基團;通式(4)為 其中R1是氫或異丙基;R2代表低級烷基;A和A1為獨立地位于4或8位的取代基,當(dāng)A是氫時A1是氫或羥基,或A和A1可形成氧代基團或=CHCOOR3(R3代表低級烷基);線 是兩個雙鍵或飽和單鍵。
2.權(quán)利要求1所述的通式(1)化合物。
3.權(quán)利要求1所述的通式(2)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(4)的庚環(huán)并咪唑衍生物的制備方法,包括使用通式(1)化合物與通式(2)化合物反應(yīng)。式中R
文檔編號A61K31/415GK1127752SQ9511561
公開日1996年7月31日 申請日期1995年9月5日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月5日
發(fā)明者富山剛, 富山格, 柳澤隆 申請人:壽制藥株式會社