專利名稱：作為鉀通道開通劑的苯并吡喃的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并吡喃類化合物。更具體地說，它涉及6-(四唑-5-基)苯并[b]吡喃衍生物，并涉及含有此類衍生物的組合物，此類衍生物的使用、制備方法和用于其制備的中間體。
本發(fā)明衍生物通過一種涉及鉀通道開通的機(jī)制，顯示平滑肌弛緩活性。因此，它們可用于治療或預(yù)防性處理與平滑肌節(jié)律和/或能動性改變有關(guān)的疾病，這類疾病可能諸如在肺部、膀胱、腸道、子宮或心血管系統(tǒng)中發(fā)生。這類疾病包括慢性障礙性氣道疾病，氣喘，尿失禁，刺激性腸綜合征，憩室病，食管弛緩不能和高血壓。此外，本發(fā)明衍生物還可用于處理末稍血管疾病，充血性心力衰竭，肺動脈高血壓，心肌和腦部局部缺血，咽蛺炎，男性斑禿，心律不齊，骨骼肌疲勞/麻痹(肌強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良)，青光眼，癲癇，耳鳴，眩暈和痛經(jīng)。
本發(fā)明提供如下化學(xué)式的化合物及其藥物上可接受的鹽， 式中虛線代表一個任選共價鍵；X是O，NH，S或一個直連鍵；R和R1或者各自獨(dú)立地選自H，氟(C1-C4)烷基和C1-C4烷基，或者合在一起代表C2-C6亞烷基；R2是H或C1-C4烷基；R3當(dāng)虛線不代表一個共價鍵時是羥基，而當(dāng)虛線代表一個共價鍵時R3不存在；R4，(a)當(dāng)X是O時，是如下化學(xué)式的基團(tuán) 式中W和W1合在一起代表C1-C4亞烷基，當(dāng)W和W1合在一起代表C2-C4亞烷基時所述亞烷基是任選地苯并稠合的，而且是任選地有取代的，包括在苯并稠合部分有C1-C6烷基、羥基、-OR8、鹵素、-N(R8)2、-SR8或鹵素(C1-C4)烷基取代基，(b)當(dāng)X是O、NH或S時，是羥苯基，任選地有C1-C6烷基、-OR8、鹵素、-N(R8)2、-SR8或鹵素(C1-C4)烷基取代基，(c)是一個或者含有1～3個N雜原子或者含有1個N雜原子和1個O或1個S雜原子的4～7元雜環(huán)，所述環(huán)是任選地苯并稠合或C3-C7環(huán)烷基稠合的，而且是任選地有取代的，包括在苯并稠合或C3-C7環(huán)烷基調(diào)合部分上取代了C1-C6烷基、羥基、羥(C1-C4)烷基、-OR8、R8O(C1-C4)烷基、鹵素、鹵素(C1-C4)烷基、-S(O)mR8、R8S(O)m(C1-C4)烷基、氧代、N-氰基亞氨基、氨基、氨基(C1-C4)烷基、-NHR8、R8NH(C1-C4)烷基、-N(R8)2、(R8)2N(C1-C4)烷基、氰基、氰基(C1-C4)烷基、-CO2R8、R8O2C(C1-C4)烷基、-CONH2、H2NCO(C1-C4)烷基、-CONHR8、R8NHCO(C1-C4)烷基、-CON(R8)2或(R8)2NCO(C1-C4)烷基，或者在適當(dāng)情況下是所述雜環(huán)的一種環(huán)狀N氧化物或S氧化物衍生物，其先決條件是，當(dāng)X是O、NH或S時，所述雜環(huán)是由一個環(huán)上碳原子連接的，或(d)當(dāng)X是NH時，是如下化學(xué)式的基團(tuán) 式中R6是-OR8、-NHR8、-SR8、-NH(芳基)或-NH(吡啶基)，而R7是氰基、硝基或C2-C6鏈烷?；?；R5是芳基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基或C2-C12鏈炔基，所述C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基和C2-C12鏈炔基上任選地取代了C4-C7環(huán)烷基、羥基、-OR8、C2-C6鏈烷酰氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)mR8、-NHSO2R8、-NHCOR8、-COR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-OCO2R8、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、-CONR8(C1-C6)烷基CO2R8、-CO2R9、芳基、芳氧基、芳羰基、芳羰氧基、芳(C1-C6)烷氧基、芳(C1-C6)烷氧羰基、鄰苯二甲酰亞氨基，或如下化學(xué)式的基團(tuán) R8是C1-C6烷基；R9是2，3-二氫化茚基、芳基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基或C2-C12鏈炔基，所述C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基和C2-C12鏈炔基上任選地取代了C4-C7環(huán)烷基、羥基、-OR8、C2-C6鏈烷酰氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)mR8、-NHSO2R8、-NHCOR8、-COR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-OCO2R8、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、-CONR8(C1-C6)烷基CO2R8、-CO2(C1-C12烷基)、芳基、芳氧基、芳羰基、芳羰氧基、芳(C1-C6)烷氧基、芳(C1-C6)烷氧羰基、鄰苯二甲酰亞氨基，或如下化學(xué)式的基團(tuán) R5、R6和R9的定義中以及本定義中使用的“芳基”系指苯基，任選地有C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、羥基、羥(C1-C6)烷基、-OR8、R8O(C1-C6)烷基、R8O(C1-C6)烷氧基、R8O(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基、鹵素、鹵素(C1-C6)烷基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-NHR8、R8NH(C1-C6)烷基、-N(R8)2、(R8)2N(C1-C6)烷基、-S(O)mR8、R8S(O)m(C1-C6)烷基、-NHCOR8、R8CONH(C1-C6)烷基、-COR8、R8CO(C1-C6)烷基、-CONH2、H2NCO(C1-C6)烷基、-CONHR8、R8NHCO(C1-C6)烷基、-CON(R8)2、(R8)2NCO(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、R8O2C(C1-C6)烷基NHCO(C1-C6)烷基、-CONR8(C1-C6)烷基CO2R8、R8O2C(C1-C6)烷基NR8CO(C1-C6)烷基、-CO2R9A、R9AO2C(C1-C6)烷基、芳基、芳(C1-C6)烷基、芳(C1-C6)烷氧基或芳(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基取代基；R9A是2，3-二氫化茚基、苯基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基或C2-C12鏈炔基，所述C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基和C2-C12鏈炔基任選地有如前面對R9的那些定義所規(guī)定的取代基，且所述苯基任選地有1～3個取代基，每個取代基都獨(dú)立地選自C1-C6烷基、羥基、-OR8、鹵素、鹵素(C1-C6)烷基、硝基和氰基；m是0、1或2和n是1、2或3。
在以上定義中，“鹵素”這一術(shù)語系指氟、氯、溴或碘，而且含有3個或更多碳原子的烷基、鏈烯基和烷氧基以及含有4個或更多碳原子的鏈炔基和烷酰基可以是直鏈或支鏈。較好的是，虛線不代表一個共價鍵。較好的是，X是O、NH或一個直連鍵。最好的是，X是O。較好的是，R和R1各自獨(dú)立地選自H和C1-C4烷基。更好的是，R和R1都是C1-C4烷基。最好的是，R和R1都是甲基。較好的是，R2是H或甲基。最好的是，R2是甲基。較好的是，R2是甲基、R3是羥基且虛線不代表一個共價鍵。較好的是，R4是如下化學(xué)式的基團(tuán) 式中W和W1合在一起代表C1-C4亞烷基，一個含有1或2個氮雜原子且任選地有C1-C6烷基、羥基、鹵素、C1-C4烷硫基或氧代取代基的6元雜環(huán)，或者是如下化學(xué)式的基團(tuán) 式中R6是-OR8、-NHR8或-SR8，且R7是氰基。
更好的是，R4是1-氧代環(huán)戊-2-烯-3-基、2-氧代-1，2-二氫吡啶-1-基、2-氧代-1H-1，2-二氫吡啶-4-基、2-氧代哌啶-1-基、3-羥基噠嗪-6-基、2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基、4-氯嘧啶-2-基、2-氯嘧啶-4-基、2-甲硫基嘧啶-4-基或者是如下化學(xué)式的基團(tuán) 或 最好的是，R4是3-羥基噠嗪-6-基。
較好的是，R5是芳基或C1-C12烷基，所述C1-C12烷基任選地有羥基、-OR8、C2-C6烷酰氧基、氨基、-CONHR8、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、-CO2R9、芳基、芳氧基、芳羰氧基、芳(C1-C6)烷氧基、鄰苯二甲酰亞氨基、或如下化學(xué)式的基團(tuán)取代基 更好的是，R5是苯基或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任選地有羥基、甲氧基、乙酰氧基、氨基、甲氨基羰基、N-(乙氧羰甲基)氨基甲?；?、-CO2R9、苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、羥基苯基、鹵代苯基、芐氧基苯基、苯氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、鄰苯二甲酰亞氨基、或如下化學(xué)式的基團(tuán)取代基 再好的是，R5是苯基、甲基、乙基、正丙基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-氨基乙基、2-(甲氨基羰基)乙基、N-(乙氧羰甲基)氨基甲酰甲基、乙氧羰甲基、3-甲氧羰基丙-1-基、3-乙氧羰基丙-1-基、4-乙氧羰基丁-1-基、3-乙烯氧羰基丙-1-基、3-(2，2，2-三氟乙氧羰基)丙-1-基、3-(乙氧羰氧甲氧羰基)丙-1-基、3-(新戊酰氧甲氧羰基)丙-1-基、3-苯氧羰基丙-1-基、3-芐氧羰基丙-1-基、3-(2，3-二氫化茚-5-基氧羰基)丙-1-基、芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙-1-基、4-苯基丁-1-基、2-(2-甲基苯基)乙基、2-(3-甲基苯基)乙基、2-(4-甲基苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-羥基苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(4-芐氧基苯基)乙基、2-苯氧基乙基、2-苯甲酰氧基乙基、2-芐氧基乙基、2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基或2-(1，3-苯并二氧戊烷-5-基)乙基。
最好的是，R5是甲基、乙基、正丙基、3-乙氧羰基丙-1-基、4-乙氧羰基丁-1-基，或2-苯基乙基。
較好的是，R8是甲基或乙基。
較好的是，R9是2，3-二氫化茚基、C1-C12烷基或C2-C12鏈烯基，所述C1-C12烷基任選地有鹵素、C2-C6烷酰氧基、-OCO2R8或芳基取代基。
更好的是，R9是2，3-二氫化茚基，苯基，C1-C4烷基或乙烯基，所述C1-C4烷基任選地有氟、新戊酰氧基、乙氧羰氧基或苯基取代基，較好R9A也是如此。
最好的是，R9是2，3-二氫化茚-5-基，苯基、甲基、乙基、乙烯基、2，2，2-三氟乙基、新戊酰氧甲基、乙氧羰氧甲基或芐基，最好R9A也是如此。
較好的是，“芳基”系指苯基，任選地有C1-C6烷基、羥基、-OR8、鹵素或芳(C1-C6)烷氧基取代基。
更好的是，“芳基”系指苯基，任選地有甲基、羥基、甲氧基、氟或芐氧基取代基。
最好的是，“芳基”系指苯基，2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基，或4-芐氧基苯基。
較好的是，m是0。
較好的是，n是1。
化學(xué)式(I)的化合物的藥物上可接受的鹽包括其酸加成鹽及其堿鹽。
適用的酸加成鹽是從能生成無毒鹽的酸類生成的，實(shí)例是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
適用的堿鹽是從能生成無毒鹽的堿類生成的，實(shí)例是鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽和二乙醇胺鹽。
關(guān)于適用鹽的評論，請參閱8erge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
化學(xué)式(I)的化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子和/或一個或多個鏈烯基基團(tuán)，因而可以以兩種或更多種立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明包括化學(xué)式(I)化合物的各種單獨(dú)立體異構(gòu)體及其混合物，在適當(dāng)情況下也包括化學(xué)式(I)化合物的所有互變異構(gòu)形式。
非對映異構(gòu)體或順式與反式異構(gòu)體的分離可以用普通技術(shù)實(shí)現(xiàn)，例如，對化學(xué)式(I)的化合物或其適用的鹽或衍生物的立體異構(gòu)混合物進(jìn)行分級結(jié)構(gòu)、色譜分離或高效液相色譜分離。化學(xué)式(I)化合物的單個對映體也可以從對應(yīng)的旋光純中間體制備或者用拆開法制備，例如，利用適用手性載體的對應(yīng)外消旋物高效液相色譜分離，或者對應(yīng)外消旋物與適用旋光酸或堿反應(yīng)生成的非對映異構(gòu)鹽的分級結(jié)晶。
一組較好的化學(xué)式(I)化合物是其中虛線不代表一個共價鍵，X是O或NH，R和R1都是C1-C4烷基，R2是H或C1-C4烷基，R3是羥基，而R4和R5如以上對化學(xué)式(I)化合物所定義的那樣，而且它在苯并吡喃環(huán)上有(3S，4R)立體化學(xué)，即如下化學(xué)式的化合物
本發(fā)明所提供的化學(xué)式(I)化合物可以用如下方法制備1)化學(xué)式(I)的化合物[式中虛線不代表一個共價鍵，X是O、NH或S，R4有如以上對化學(xué)式(I)化合物的R4所定義的定義(a)、(b)或(c)，且R、R1、R2、R3和R5同以上對化學(xué)式(I)化合物的定義]可以通過讓如下化學(xué)式的化合物 [式中R、R1、R2和R5同本方法的定義]與如下化學(xué)式的化合物反應(yīng)R4—XH或在適當(dāng)情況下與其互變異構(gòu)體反應(yīng)，或在X是O或S的情況下與其堿鹽反應(yīng)來制備，式中R4和X同對本方法的定義?；瘜W(xué)式R4-XH化合物的較好堿鹽包括堿金屬鹽，如鈉鹽和鉀鹽。如果使用堿鹽，則這可以利用一種適用堿如氫化鈉從化學(xué)式R4-XH的對應(yīng)化合物原位產(chǎn)生。
這個反應(yīng)典型地是在一種適用有機(jī)溶劑如乙醇或四氫呋喃中，在從室溫至且較好在該溶劑的回流溫度進(jìn)行。如果不使用化學(xué)式R4-XH化合物的堿鹽，則一種適用堿催化劑如吡啶或三乙胺也可以存在。
如果使用化學(xué)式R1-XH化合物的堿鹽，其中X是O，且R4同以上對化學(xué)式(I)化合物的R4的定義(a)中的定義，則反應(yīng)較好在一種適用的路易斯酸如三氟化硼醚合物存在下進(jìn)行。
化學(xué)式(II)的中間體可以按以下路線制備 化學(xué)式(II)的化合物式中R、R1、R2和R5的定義同本方法。
在一個典型的步驟中，化學(xué)式(III)的羧酸用常用步驟轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(IV)的酰胺，例如，讓該羧酸與1，1′-羰基二咪唑反應(yīng)先生成一種咪唑衍生物，然后這種衍生物與化學(xué)式R5NH2的胺反應(yīng)，式中R5的定義同本方法。另一種辦法是，可以在N，N-二甲基甲酰胺存在下，諸如用草酰氯使該羧酸轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的酰氯，然后與化學(xué)式R5NH2的胺反應(yīng)，提供所需要的酰胺。
化學(xué)式(IV)的酰胺先與五氯化磷反應(yīng)，然后與三甲基甲硅烷基疊氮化物反應(yīng)，生成化學(xué)式(V)的四唑，然后可以在[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水楊酸內(nèi)酯氨基)]環(huán)己烷錳(III)氯化物的存在下用次氯酸鈉(見J.Amer.Chem.Soc.，113，7062(1991))或用OXONETM(過(-)硫酸鉀)，使之轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(II)的環(huán)氧化物。
化學(xué)式(III)和R4-XH的中間體及其堿鹽或者是已知的，或者可以用普通技術(shù)制備。
此外，在R2是H的情況下，化學(xué)式(V)的化合物可以用一種兩步法轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(II)的環(huán)氧化物，第一步涉及在二甲基亞砜水溶液中使化學(xué)式(V)的化合物與N-溴琥珀酰亞胺反應(yīng)生成一種3-溴-4-羥基-2H-苯并[b]吡喃衍生物，而第二步涉及這種溴代醇衍生物與一種強(qiáng)堿如氫化鈉進(jìn)一步反應(yīng)生成該環(huán)氧化物。
2)化學(xué)式(I)的化合物[式中虛線不代表一個共價鍵，X是一個直連鍵，R4是一個如以上對化學(xué)式(I)化合物的R4的定義(c)中所定義的N連接雜環(huán)，且R、R1、R2、R3和R5同以上對化學(xué)式(I)化合物的定義]可以通過讓化學(xué)式(II)的化合物[式中R、R1、R2和R5同以上對本方法的定義]與一種含有至少一個帶有一個氫取代基的N-雜原子且其它方面同本方法中對R4的定義的4～7元環(huán)雜環(huán)化合物反應(yīng)，或與其一種堿鹽反應(yīng)來制備。
在一個典型的步驟中，當(dāng)不使用該雜環(huán)化合物的一種堿鹽時，反應(yīng)是在一種適用堿催化劑如氫氧化芐基三甲銨(TRITONTMB)或吡啶的存在下，在一種適用溶劑如二噁烷或乙醇中，在室溫至且較好在其回流溫度下進(jìn)行的。
當(dāng)使用該雜環(huán)化合物的一種堿鹽時，較好的堿鹽包括堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽。該堿鹽可以原位發(fā)生，即先讓該雜環(huán)化合物與一種適用強(qiáng)堿如氫化鈉反應(yīng)，然后讓所生成的堿鹽與化學(xué)式(II)的化合物反應(yīng)。
3)化學(xué)式(I)的所有化合物都可以通過如下化學(xué)式的化合物或其堿鹽 [式中虛線、X、R、R1、R2、R3和R4同以上對化學(xué)式(I)化合物的定義]與化學(xué)式R5Z的化合物反應(yīng)來制備，式中R5同以上對化學(xué)式(I)化合物的定義，而Z是一個適用離去基團(tuán)，如鹵素(較好是溴或碘)、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
化學(xué)式(VI)化合物的較好堿鹽包括堿金屬鹽如鈉鹽。該堿鹽可以通過化學(xué)式(VI)的1H-四唑與一種適用堿如氫氧化鈉或叔丁醇鈉反應(yīng)而就地生成。
在不使用化學(xué)式(VI)化合物的堿鹽的情況下，烷基化可以在氧化二(三丁基錫)存在下，任選地在一種適用溶劑如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在室溫下進(jìn)行。
此外，在不使用化學(xué)式(VI)化合物的堿鹽的情況下，烷基化可以在一種適用酸受體如碳酸鉀存在下，在一種適用溶劑如乙腈中進(jìn)行。
化學(xué)式(I)的化合物[式中R5是芳基(如苯基)]可以通過讓化學(xué)式(VI)化合物的一種堿鹽如鈉鹽與一種鹵化二芳基碘鎓反應(yīng)來制備，例如，在R5是苯基的情況下要用氯化二苯基碘鎓。這個反應(yīng)典型地在一種適用溶劑如叔丁醇中，在其回流溫度進(jìn)行。
化學(xué)式(VI)的中間體四唑可以通過讓如下化學(xué)式的化合物 式中虛線、X、R、R1、R2、R3和R4同以上對本方法的定義，與疊氮化鈉和鹽酸三乙胺反應(yīng)來制備。這個反應(yīng)典型地在一種適用溶劑如1-甲基-2-吡咯烷酮中，在高溫如約150℃進(jìn)行。
4)化學(xué)式(I)的化合物[式中虛線代表一個共價鍵且X、R、R1、R2、R4和R5同以上對化學(xué)式(I)化合物的定義]可以通過化學(xué)式(I)化合物的脫水來制備，后者式中虛線不代表一個共價鍵，R3是羥基，且X、R、R1、R2、R4和R5同本方法的定義。
在一種典型的步驟中，脫水是用一種適用脫水劑如聚合物載帶的氫氧化鈉，而且用一種適用溶劑如無水二噁烷，在室溫至且較好在其回流溫度進(jìn)行。
5)化學(xué)式(I)的化合物[式中虛線不代表一個共價鍵，X是一個直連鍵，R4是如以上對化學(xué)式(I)化合物的R4的定義(c)中所定義的、任選地有取代的2-氧代哌啶-1-基，且R、R1、R2、R3和R5同以上對化學(xué)式(I)化合物的定義]可以通過化學(xué)式(I)的化合物[式中R4是2-氧代吡啶-1-基，任選地有如對本方法的R4所定義的取代基，且虛線、X、R、R1、R2、R3和R5同本方法的定義]的還原來制備。
這種還原典型地是諸如用碳載鈀作為催化劑，在一種適用溶劑如乙醇中，使化學(xué)式(I)化合物催化加氫來進(jìn)行的。
6)化學(xué)式(I)的化合物[式中R5是芳基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基或C2-C12鏈炔基，所述烷基、鏈烯基和鏈炔基上有-CO2R9取代或有帶-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基的芳基取代，所述芳基上有-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基取代，且虛線、X、R、R1、R2、R3、R4、R9和“芳基”同以上對化學(xué)式(I)化合物的定義]可以通過如下化學(xué)式的化合物 [式中虛線、X、R、R1、R2、R3和R4同對本方法的定義，R10是芳基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基或C2-C12鏈炔基，所述烷基、鏈烯基和鏈炔基上有-CO2H取代或有帶-CO2H或HO2C(C1-C6)烷基的芳基取代，且所述芳基上有-CO2H或HO2C(C1-C6)烷基取代]或者這樣一種羧酸的活化衍生物，與化學(xué)式R9OH的化合物反應(yīng)來制備，式中R9同對本方法的定義。
“活化衍生物”這一術(shù)語包括化學(xué)式(VIII)羧酸的對應(yīng)酰鹵如酰氯、咪唑烷和活化酯如苯并三唑-1-基酯等衍生物。
這個反應(yīng)典型地是這樣進(jìn)行的化學(xué)式(VIII)的一種羧酸與草酰氯反應(yīng)，生成對應(yīng)的酰氯，然后，可以任選地在一種適用酸受體如吡啶存在下與化學(xué)式R9OH的一種醇反應(yīng)，提供所需要的酯。
這個反應(yīng)也可以用普通酯化條件進(jìn)行，例如，化學(xué)式(VIII)的一種羧酸與化學(xué)式R9OH的一種醇在一種酸催化劑存在下反應(yīng)。
這個反應(yīng)還可以按如下進(jìn)行化學(xué)式(VIII)的一種羧酸與化學(xué)式R9OH的一種醇在適用縮合劑如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二酰胺或二環(huán)己基碳化二酰胺存在下反應(yīng)。這個反應(yīng)的一種變異是，先讓化學(xué)式(VIII)的一種羧酸與1-羥基苯并三唑在一種適用縮合劑存在下反應(yīng)生成一種活化酯，然后可以與化學(xué)式R9OH的一種醇反應(yīng)，提供所需要的酯。
這個反應(yīng)還可以在Mitsunobu(光信)反應(yīng)的條件下，使化學(xué)式(VIII)的一種羧酸與化學(xué)式R9OH的一種醇在一種適用膦如三苯膦和一種偶氨二羧酸二(C1-C4)烷酯如偶氮二羧酸二乙酯存在下反應(yīng)。
化學(xué)式(VIII)的羧酸中間體可能通過化學(xué)式(I)的一種對應(yīng)酯如甲酯或乙酯用普通條件如用酸或堿水溶液水解來制備。
7)化學(xué)式(I)的化合物[式中虛線、X、R、R1、R2、R3、R4和R5同對方法(6)的定義，且R9是乙烯基]可以通過化學(xué)式(VIII)的一種化合物[式中虛線、X、R、R1、R2、R3和R4同對本方法的定義，R10是芳基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基或C2-C12鏈炔基，所述烷基、鏈烯基和鏈炔基上有-CO2H取代或有帶-COOH或HO2C(C1-C6)烷基的芳基取代，且所述芳基上有-COOH或HO2C(C1-C6)烷基取代]與C1-C4鏈烷酸乙烯酯如乙酸乙烯酯在一種適用催化劑如1，10-菲咯啉基鈀(II)乙酸鹽存在下反應(yīng)來制備。
在一種典型的步驟中，這個反應(yīng)是在一種適用溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中在高溫如在該溶劑的回流溫度進(jìn)行的。
8)化學(xué)式(I)的化合物[式中虛線、X、R、R1、R2、R3、R4和R5同對方法(6)的定義，R9是C1-C12烷基、任選地有同以上對化學(xué)式(I)化合物中作為C1-C12烷基的R9的定義所定義的取代基]可以通過化學(xué)式(VIII)的一種化合物或其一種堿鹽[式中虛線、X、R、R1R2、R3、R4和R10同方法(7)中對化學(xué)式(VIII)化合物的定義]與如下化學(xué)式的一種化合物反應(yīng)來制備R9Z1式中Z1是一個適用離去基團(tuán)如鹵素，而R9同對本方法的定義。
在一種典型的步驟中，化學(xué)式(VIII)的一種羧酸與化學(xué)式R9Z1的一種化合物，式中Z1是鹵素、較好是氯，在一種堿金屬(如銫)碳酸鹽存在下在一種適用溶劑如N，N-二甲基乙酰胺中反應(yīng)。
化學(xué)式(VIII)化合物的適用堿鹽是堿金屬鹽，如銫鹽、鈉鹽和鉀鹽。
對于化學(xué)式R9Z1的某些化合物，這個反應(yīng)可以通過在一種適用酸受體存在下與化學(xué)式(VIII)的一種羧酸反應(yīng)而方便地進(jìn)行。
9)化學(xué)式(I)的化合物[式中虛線不代表一個共價鍵，X是一個直連鍵，R4是一個如以上對化學(xué)式(I)化合物的R4的定義(c)中所定義的C連接雜環(huán)，且R、R1、R2、R3和R5同以上對化學(xué)式(I)化合物的定義]可以通過化學(xué)式(II)的一種化合物[式中R、R1、R2和R5同以上對本方法的定義]與如下化學(xué)式的一種有機(jī)金屬化合物反應(yīng)來制備R4M式中R4是一個如對本方法的R4所定義的C連接雜環(huán)，M是一種適用金屬如鋰、鈉或鉀，或金屬鹵化物如鹵化鎂(即格氏試劑)。
如下化學(xué)式的有機(jī)金屬化合物R4M式中M是一種適用金屬，較好是通過如下化學(xué)式的對應(yīng)雜環(huán)化合物R4-H式中R4同以上對本方法的定義，用一種適用堿如正丁基鋰、叔丁基鋰或二異丙胺鋰脫質(zhì)子化而原位發(fā)生的。
如下化學(xué)式的有機(jī)金屬化合物R4M式中M是一種適用金屬鹵化物如鹵化鎂，可以通過如下化學(xué)式的對應(yīng)有機(jī)金屬化合物R4M式中M是鋰，用一種金屬鹵化物如溴化鎂就地處理來制備。
這個反應(yīng)典型地是在氮或氬的惰性氣氛下，在一種適用溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行的。有環(huán)氧化物的反應(yīng)步驟典型地是在-80℃至該溶劑的回流溫度、較好在0℃至室溫進(jìn)行。
10)化學(xué)式(I)的化合物[式中R5是C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基或C2-C12鏈炔基，所述烷基、鏈烯基和鏈炔基上有C2-C6烷酰氧基或芳羰氧基取代，且“芳基”、虛線、X、R、R1、R2、R3和R4同以上對化學(xué)式(I)化合物的定義]可以通過化學(xué)式(I)的化合物[式中虛線、X、R、R1、R2、R3和R4同對本方法的定義，而R5是C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基或C2-C12鏈炔基，所述烷基、鏈烯基和鏈炔基上有羥基取代]或者與一種C2-C6鏈烷酸或芳基羧酸反應(yīng)，或者與這些羧酸中任意一種的活化衍生物反應(yīng)來制備，其中“芳基”同對本方法的定義。
“活化衍生物”這一術(shù)語包括該羧酸的對應(yīng)酰鹵如酰氯、酸酐、咪唑烷和活化酯如苯并三唑-1-基酯。
這個反應(yīng)可以通過一種C2-C6烷酰鹵或芳酰鹵如一種C2-C6烷酰氯或芳酰氯與化學(xué)式(I)的一種醇，任選地在一種適用酸受體如吡啶存在下反應(yīng)來進(jìn)行。
這個反應(yīng)也可以通過化學(xué)式(C2-C6烷酰)2O或(芳酰)2O的一種酸酐與化學(xué)式(I)的一種醇任選地在一種適用酸受體如吡啶存在下反應(yīng)來進(jìn)行。
這個反應(yīng)還可以通過化學(xué)式(I)的一種醇和一種上述羧酸在普通酯化條件下，例如在一種適用縮合劑存在下或在光信反應(yīng)條件下，利用類似于方法(6)中所述步驟反應(yīng)來進(jìn)行。
11)化學(xué)式(I)的化合物[式中R5是芳基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基或C2-C12鏈炔基，所述烷基、鏈烯基和鏈炔基上有-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-CONH(C1-C6)烷基CO2R5或-CONR8(C1-C6)CO2R8取代，或有帶-CONH2、H2NCO(C1-C6)烷基、-CONHR8、R8NHCO(C1-C6)烷基、-CON(R8)2、(R8)2NCO(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、R8O2C(C1-C6)烷基NHCO(C1-C6)烷基、-CONR8(C1-C6)烷基CO2R8或R8O2C(C1-C6)烷基NR8CO(C1-C6)烷基的芳基取代，而且所述芳基上有-CO2NH2、H2NCO(C1-C6)烷基、-CONHR8、R8NHCO(C1-C6)烷基、-CON(R8)2、(R8)2NCO(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、R8O2C(C1-C6)烷基NHCO(C1-C6)烷基、-CONR8(C1-C6)烷基CO2R8或R8O2C(C1-C6)烷基NR8CO(C1-C6)烷基取代，而且虛線、X、R、R1、R2、R3、R4和R8同以上對化學(xué)式(I)化合物的定義]可以通過化學(xué)式(VIII)的化合物或其活化衍生物[式中虛線、X、R、R1、R2、R3、R4、R10和“活化衍生物”這-術(shù)語同方法(6)中對化學(xué)式(VIII)化合物的定義]與氨或與化學(xué)式R8NH2、(R8)2NH、R8O2C(C1-C6烷基)NH2或R8O2C(C1-C6烷基)NHR8的一種化合物反應(yīng)來制備，式中R8同對本方法的定義。
這個反應(yīng)可以通過化學(xué)式(VIII)的一種羧酸與一種上述胺在一種適當(dāng)縮合劑如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺存在下反應(yīng)來進(jìn)行。
這個反應(yīng)也可以按如下進(jìn)行先讓化學(xué)式(VIII)的一種羧酸與1-羥基苯并三唑在一種適用縮合劑如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二胺存在下反應(yīng)，生成一種活化酯，然后可以與一種上述胺反應(yīng)，提供所需要的酰胺。
這個反應(yīng)還可以按如下進(jìn)行首先產(chǎn)生化學(xué)式(VIII)羧酸的對應(yīng)酰氯，然后使這種酰氯與一種上述胺反應(yīng)，提供所需要的酰胺。
這個反應(yīng)還可以在光信反應(yīng)的條件下進(jìn)行(見方法(6))。
12)化學(xué)式(I)的化合物[式中虛線、X、R、R1、R2、R3、R4、R5和R8同對方法(11)的定義]可按如下制備化學(xué)式(I)的某些化合物[式中虛線、X、R、R1、R2、R3和R4同對本方法的定義，而R5是芳基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基或C2-C12鏈炔基，所述烷基、鏈烯基和鏈炔基上有-CO2R9取代或有帶-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基的芳基取代，且所述芳基上有-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基取代，式中R9是在如以上對化學(xué)式(I)的化合物所定義的R9的定義范圍選擇的一個適用成酯基團(tuán)]與氨或與化學(xué)式R8NH2、(R8)2NH、R8OC(C1-C6烷基)NH2或R8O2C(C1-C6烷基)NHR8的一種化合物[式中R8同對本方法的定義]反應(yīng)。
本方法R9的適用成酯基團(tuán)實(shí)例是C1-C4烷基如甲基和乙基、苯基、五氟苯基和對硝基苯基。
13)化學(xué)式(I)的化合物[式中R5是有羥基、羥苯基或羥(C1-C6)烷基苯基取代的C1-C12烷基，且虛線、X、R、R1、R2、R3和R4同以上對化學(xué)式(I)化合物的定義]可以通過化學(xué)式(I)的化合物[式中R5是有芐氧基、芐氧苯基或芐氧(C1-C5)烷基苯基取代的C1-C12烷基，且虛線、X、R、R1、R2、R3和R4同對本方法的定義]加氫來制備。
在一種典型的步驟中，這個反應(yīng)是在碳載鈀催化劑存在下，在一種適用溶劑如乙醇中，在壓力下，在室溫至該溶劑的回流溫度進(jìn)行的。
14)化學(xué)式(I)的化合物[式中R5是有氨基取代的C1-C12烷基，且虛線、X、R、R1、R2、R3和R4同以上對化學(xué)式(I)化合物的定義]可以通過化學(xué)式(I)的化合物[式中R5是有鄰苯二甲酰亞氨基取代的C1-C12烷基，且虛線、X、R、R1、R2、R3和R4同對本方法的定義]與一種C1-C4烷基胺(如甲胺)或肼反應(yīng)來制備。
這個反應(yīng)典型地是在一種適用溶劑如乙醇中，在室溫至該溶劑的回流溫度進(jìn)行的。
15)化學(xué)式(I)的化合物[式中R4是2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基，且虛線、X、R、R1、R2、R3和R5同以上對化學(xué)式(I)化合物的定義]可以通過化學(xué)式(I)的化合物[式中R4是3-羥基噠嗪-6-基，且虛線、X、R、R1、R2、R3和R5同對本方法的定義]的甲基化來制備。
這個反應(yīng)典型地是用一種適用甲基化試劑如硫酸二甲酯，在一種適用堿如碳酸鉀存在下，在一種適用溶劑如丙酮中，在室溫至且較好在該溶劑的回流溫度進(jìn)行的。
16)化學(xué)式(I)的化合物[式中虛線不代表一個共價鍵，X是NH，R4是如下化學(xué)式的一個基團(tuán) 且R、R1、R2、R3、R5、R7和R8同以上對化學(xué)式(I)化合物的定義]可以通過如下化學(xué)式的化合物 [式中R、R1、R2和R5同以上對本方法的定義]與化學(xué)式(R8S)2C＝NR7的一種化合物[式中R7和R8同以上對本方法的定義]反應(yīng)來制備。
在一種典型的步驟中，這些化合物在吡啶或乙醇中一起加熱。
化學(xué)式(IX)的中間體可以按如下制備化學(xué)式(II)的化合物[式中R、R1、R3和R5同以上對本方法的定義]與氨在一種適用溶劑如乙醇中，在室溫至該溶劑的回流溫度、較好在50～70℃反應(yīng)。
17)化學(xué)式(I)的化合物[式中虛線不代表一個共價鍵，X是NH，R4是如下化學(xué)式的基團(tuán) 式中R6是-OR8、-NHR8、-NH(芳基)或-NH(吡啶基)，且R、R1、R2、R3、R5、R7、R8和“芳基”同以上對化學(xué)式(I)化合物的定義]可以通過化學(xué)式(I)的化合物[式中虛線、X、R、R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8同對方法(16)的定義]與化學(xué)式R8OH化合物的適用堿鹽(即醇鹽衍生物)反應(yīng)，或與化學(xué)式R8NH2、(芳基)NH2或(吡啶基)NH2的化合物[式中“芳基”和R8同對本方法的定義]反應(yīng)來制備。
適用的堿鹽是堿金屬鹽，如鈉鹽和鉀鹽。
18)化學(xué)式(I)的化合物[式中虛線不代表一個共價鍵，X是NH，R4是如以上對化學(xué)式(I)化合物的R4的定義(c)中所定義的、任選地有取代的、含有1～3個氨雜原子的C連接4～7元雜環(huán)，且R、R1、R2、R3和R5同以上對化學(xué)式(I)的定義]可以按如下制備化學(xué)式(IX)的化合物[式中R、R1、R2和R5同以上對本方法的定義]與一種含有1～3個氮雜原子的4～7元環(huán)雜環(huán)化合物反應(yīng)，在其一個環(huán)碳原子上取代了一個離去基團(tuán)如鹵素(較好是氯或溴)或化學(xué)式C1-C4烷基S(O)p-[式中p是0、1或2]的基團(tuán)，且任選地有如以上對本方法的R4所定義的取代。
在一種典型的步驟中，這個反應(yīng)是在一種適用酸受體如碳酸鉀或二異丙基乙胺存在下，在一種適用溶劑如N，N-二甲基乙酰胺或二噁烷，在室溫至且較好在其回流溫度進(jìn)行。
上述反應(yīng)以及用于上述方法的新起始材料的制備全部是常用的，其執(zhí)行或制備所需的適用試劑和反應(yīng)條件以及分離預(yù)期產(chǎn)品所需的步驟對于熟悉本門技術(shù)的人員是眾所周知的，同時還可以參照文獻(xiàn)先例以及本文的實(shí)例與制備。
化學(xué)式(I)的化合物的藥物上可接受的鹽可通過化學(xué)式(I)化合物的溶液與所要求的酸或堿(視情況而定)一起混合而容易地制備。這種鹽可以從溶液中沉淀出來并由過濾來收集或通過溶劑蒸發(fā)來回收。
化學(xué)式(I)的化合物有平滑肌弛緩活性，因?yàn)樗鼈兡荛_通這類組織中的鉀通道。用一種涉及按如下測定豚鼠氣管環(huán)制劑的離體弛緩作用的方法，可以測試它們的平滑肌弛緩活性雄性豚鼠(500-600g)用擊頭法或放血法宰殺。將氣管取出，放進(jìn)克雷伯氏溶液中冼凈。該氣管沿其縱軸通過軟骨切開，制備由四個吡連軟骨環(huán)組成的樣條。這些樣條各放進(jìn)一個盛有克雷伯氏溶液的水夾套器官浴(37℃)中，綁到一個用于測定等長張力響應(yīng)的力-移位轉(zhuǎn)換器上。這些組織在1g靜負(fù)荷下平衡60分鐘，在每個實(shí)驗(yàn)開始之前各洗滌15分鐘。
克雷伯氏溶液的組成如下(毫摩爾)NaCl(119)；KCl(4.7)；NaHCO3(25)；KH2PO4(1.2)；MgSO4(1.2)；CaCl2(2.5)；葡萄糖(11)，并添加消炎痛(2.8μM)以消除內(nèi)生前列腺素類化合物的影響。在這種溶液中通入95％O2/5％CO2氣體，溫度保持恒定在37℃。
平衡期之后，向每個組織浴中添加活化劑量KCl(20mM)，再過20分鐘后洗滌該組織。再過30分鐘后添加KCl(20mM)以使每個組織收縮。當(dāng)所保持的收縮響應(yīng)已經(jīng)穩(wěn)定時，觀察化學(xué)式(I)化合物的弛緩作用。這些化合物可以按5分鐘間隔累積性添加(10-8～10-5摩爾)。
取處理前基線的倒數(shù)作為這些研究中的100％弛緩作用，繪制濃度-弛緩作用曲線，以便得到IC50有效值。
對于人體用途來說，化學(xué)式(I)的化合物及其鹽可以單獨(dú)給藥，但一般是以與根據(jù)預(yù)期給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐選擇的藥物載體的混合物給藥的。
例如，它們能以含淀粉或乳糖等賦形劑的片劑形式經(jīng)口給藥，或者單獨(dú)或與賦形劑混合制成膠囊或陰道栓，或者制成含有矯味矯臭劑或著色劑的酏劑、溶液或懸浮液形式。
它們可以非經(jīng)腸注射，例如靜脈內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射或皮下注射。對于非經(jīng)腸給藥，它們最好以無菌水溶液形式使用，該溶液可含有其它物質(zhì)，例如足夠的鹽或葡萄糖，以使該溶液與血液等滲。
對于人類患者的經(jīng)口和菲經(jīng)腸給藥，化學(xué)式(I)化合物的日劑量水平將是0.01～20mg/kg(單一劑量或分劑量)，較好是0.1～5mg/kg 。
因此，這些化合物的片劑或膠囊將含有1mg～0.5g活性化合物，用于一次性給藥或一次給藥2?；蚨嗔?，視情況而定。在任何情況下，醫(yī)生都將確定最適合于患者個人的實(shí)際劑量，它將因特定患者的年齡、體重和反應(yīng)而異。以上劑量是一般病例的范例；當(dāng)然，也會有一些適用更高或更低劑量范圍的個例，而這樣一些個例也屬于本發(fā)明的范圍。
化學(xué)式(I)的化合物也可以用吸入法給藥，而且是以利用一種適用推進(jìn)劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、一種氫氟烷烴如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商標(biāo)])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標(biāo)])、二氧化碳或其它適用氣體從壓力容器或噴霧器產(chǎn)生的氣溶膠噴霧賦與形式方便地輸送的。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位可以通過提供一個能輸送一計(jì)量數(shù)量的閥門來確定。該壓力容器或噴霧器可以含有該活性化合物的一種溶液或懸浮液，可諸如利用乙醇和推進(jìn)劑的混合物作為溶劑，還可以含有一種潤滑劑如脫水山梨醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的膠囊和彈射劑(例如，從明膠制成)可以配制得含有化學(xué)式(I)化合物與乳糖或淀粉等適用粉基的粉末混合物。
氣溶膠配方較好這樣安排每一計(jì)量劑量或“噗”氣溶膠都含有20μg～1000μg輸送給患者的化學(xué)式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽。氣溶膠的每日總劑量范圍為20μg～10mg，這可以以單一劑量給藥，或更經(jīng)常的是在當(dāng)日內(nèi)以分劑量給藥。
此外，化學(xué)式(I)的化合物還能以栓劑或陰道栓形式給藥，它們還可以洗劑、溶液、乳膏、軟膏或撒布粉的形式局部施用。例如，可以把它們摻入由聚乙二醇或液體石蠟的水乳液組成的乳膏中；還可以以1～10％的濃度把它們摻入由白蠟或白軟石蠟基以及可能需要的穩(wěn)定劑和防腐劑組成的軟膏中。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供
i)藥物組合物，其中含有化學(xué)式(I)的化合物，或其藥物上可接受的鹽，以及藥物上可接受的稀釋劑或載體；ii)用作藥劑的化學(xué)式(I)化合物、或其藥物上可接受的鹽或組合物；iii)化學(xué)式(I)的化合物或使用其藥物上可接受的鹽或組合物用于制造治療或預(yù)防性處理咽峽炎或與平滑肌節(jié)律和/或能動性改變有關(guān)的疾病的藥劑的用途；iv)(iii)中所述的用途，其中疾病是慢性障礙性氣道疾病、氣喘、尿失禁、劑激性腸綜合征、憩室病、食管弛緩不能或高血壓；v)治療或預(yù)防咽峽炎或與平滑肌節(jié)律和/或能動性改變有關(guān)的疾病的人體治療方法，包括用有效量的化學(xué)式(I)化合物或用其藥物上可接受的鹽或組合物處理所述人體；vi)(v)中所述的方法，其中疾病是慢性障礙性氣道疾病、氣喘、尿失禁、刺激性腸綜合征、憩室病、食管弛緩不能或高血壓；和vii)化學(xué)式(II)、(V)、(VI)或其堿鹽、(VIII)或其活性衍生物以及(IX)的中間體。
以下實(shí)例說明化學(xué)式(I)化合物的制備實(shí)例1(3S，4R)-3，4-二氫-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 含有(3S，4S)-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(見制備1)(0.5g)、3，6-二羥基噠嗪(0.23g)、吡啶(6.1g)和乙醇(10ml)的混合物在回流下加熱6天。冷卻至室溫后使該混合物在真空下濃縮，殘留物與二氯甲烷(6×10ml)共沸。所得泡沫在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用含有甲醇(2.5％升至5％)的二氯甲烷洗脫。將含產(chǎn)物的各級分合并，并在真空下濃縮得到一種油狀物，將其與己烷一起進(jìn)行共沸就得到標(biāo)題化合物，呈無色固體狀，0.32g，熔點(diǎn)90-110℃。
1H-NMR(CDCl2)δ＝7.75(s，1H)，7.60-7.50(dd，1H)，7.15-7.10(d，1H)，7.05-6.95(m，3H)，6.00(s，1H)，4.50-4.40(t，2H)，4.15-4.00(q，2H)，3.55(s，1H)，2.50-2.35(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)，1.30(s，3H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
實(shí)例2-13用類似于實(shí)例1中所用的方法，用適當(dāng)?shù)脑现苽淞巳缦峦ㄊ剿镜南旅姹碇兴袑?shí)例的化合物。
1.除另有說明之外。
2.柱色譜洗脫液為含有甲醇(2.5％升至12％)和1％濃氨水的二氯甲烷。
3.柱色譜洗脫液為含有甲醇(5％升至10％)和濃氨水(0.25％升至0.5％)的二氯甲烷。
4.由色譜提純得到的產(chǎn)物用己烷研制成粉末。
5.柱色譜洗脫液為含有甲醇0％升至5％)的二氯甲烷。色譜提純產(chǎn)物用乙醚研制成粉末。
6.柱色譜洗脫液為含有甲醇(5％)的二氯甲烷。色譜提純產(chǎn)物用乙醚研制成粉末。
7.柱色譜洗脫液為含有甲醇(5％)的二氯甲烷。色譜提純產(chǎn)物用己烷研制成粉末。
8.柱色譜洗脫液為乙酸乙酯。
9.柱色譜洗脫液為乙酸乙酯。色譜提純產(chǎn)物用乙醚研制成粉末。
10.柱色譜洗脫液為含有甲醇(2％)和濃氨水(0.3％)的的二氯甲烷。
11.原料1-甲基噠嗪-3，6-二酮的制備可參見J.Org.Chem.，36，3372(1971)。柱色譜洗脫液為乙酸乙酯。色譜提純產(chǎn)物從甲醇/乙醚中結(jié)晶出來。
實(shí)例14(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代-1，2-二氯吡啶-1-基)-6-(1-[3-苯基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只畫出一個立體異構(gòu)體)含有(3S，4S/3R，4R)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3，4-環(huán)氧-6-(1-[3-苯基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃(見制備28)(2.6g)、2-羥基吡啶(2g)、氫氧化芐基三甲基銨(TRITONTMB)(0.5ml在甲醇中的40％溶液)和二噁烷(20ml)在回流下加熱7小時，然后真空中濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用1∶1的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫。將含產(chǎn)物的各級分合并，在真空下濃縮得到泡沫狀標(biāo)題化合物1.8g。實(shí)測值C，66.97；H，5.73；N，14.78；C26H27N5O3·0.1CH2Cl2理論值C，67.27；H，5.88；N，15.03％。
1H-NMR(CDC12)δ＝7.50-7.45(d，1H)，7.35-7.20(m，4H)，7.10-7.00(m，3H)，6.90-6.85(d，1H)，6.85-6.80(d，1H)，6.40-6.35(d，1H)，6.20-6.10(t，1H)，4.30-4.25(t，2H)，4.25-4.20(m，1H)，3.90-3.85(m，1H)，2.65-2.55(t，2H)，2.30-2.15(m，2H)，1.55(s，3H)，1.40(s，3H)ppm。
實(shí)例15-21用類似于實(shí)例14中所用的方法，用適當(dāng)?shù)脑现苽淞巳缦峦ㄊ剿镜南旅姹碇兴袑?shí)例的化合物。
1.柱色譜洗脫液為含有甲醇(1％)的二氯甲烷。
2.柱色譜洗脫液為乙酸乙酯，所得產(chǎn)物用乙醚研制成粉末。
3.柱色譜洗脫液為乙酸乙酯。
4.柱色譜洗脫液為含有甲醇(2.5％)的二氯甲烷，所得產(chǎn)物用乙醚研制成粉末。
5.需進(jìn)行柱色譜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋、用水洗滌，用MgSO4干燥后在真空下濃縮。所得固體物從乙酸乙酯中結(jié)晶出來，得到產(chǎn)品。
實(shí)例22(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-6-(1-[3-苯丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只畫出一個立體異構(gòu)體)將氫化鈉(0.4g在礦物油中的80％分散液)加入到δ-戊內(nèi)酰胺(1.3g)在二甲基亞砜(DMSO)(10ml)的溶液中，然后將該混合物在室溫下攪拌1小時。加入(3S，4S/3R，4R)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3，4-環(huán)氧-6-(1-[3-苯丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃(見制備28)(1.6g)的DMSO(10ml)溶液，混合物在室溫下攪拌16小時。加入100ml水，混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并后的萃取液在真空下濃縮得到一種油狀物，將其在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用含有甲醇(2％)的二氯甲烷洗脫。將含產(chǎn)物的各級分合并，在真空下濃縮得到一種泡沫，用乙醚研制成粉末，再用己烷稀釋，得到固體泡沫狀的標(biāo)題化合物0.4g。
1H-NMR(CDCl2)δ＝7.40-7.20(m，5H)，7.15-7.10(d，2H)，7.00-6.95(d，1H)，6.05-5.95(d，1H)-3.85-3，80(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)；3.45-3.49(m，1H)；315-3.00(m，1H)，3.00-2.85(m，1H)，2.75-2.65(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.35-2.20(m，2H)，1.90-1.60(m，4H)，1.55(s，3H)，1.35(s，3H)ppm。
實(shí)例23(3S，4R/3R，4S)-6-(1-[2-芐氧乙基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只畫出一個立體異構(gòu)體)在10分鐘時間內(nèi)，將氫化鈉(0.28g在礦物油中的80％分散液)加入到由2-氧代哌啶(1.1g)和(3S，4S/3R，4R)-6-(1-[2-芐氧乙基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3，4-環(huán)氧-2H-苯并[b]吡喃(見制備39)(3.2g)組成的溶液中。添加完畢后將混合物在室溫下攪拌6小時，然后倒入冰(100g)中。該混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的萃取液用飽和氧化鈉溶液(50ml)洗滌，然后在真空下濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用乙酸乙酯洗脫。將含產(chǎn)物的各級分合并，在真空下濃縮得到泡沫狀標(biāo)題化合物1.3g。實(shí)測值C，64.42；H，6.55；N，14.28；C26H31N5O4.0.07CH2Cl2理論值C，64.79；H，6.49；N，14.49％.
1H-NMR(CDCl2)δ＝7.70-7.60(d，1H)，7.45(s，1H)，7.35-7.25(m，3H)，7.15-7.10(m，2H)，6.95-6.90(d，1H)，6.05-5.95(d，1H)，4.55-4.45(m，2H)，4.45(s，2H)，4.05-3.95(m，2H)，3.90-3.75(m，1H)，3.40(d，1H)，3.10-2.90(m，2H)，2.60-2.50(m，2H)，1.90-1.65(m，4H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
實(shí)例24(3S，4R)-3，4-二氫-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-4-(1-氧代環(huán)戊-2-烯-3-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 將氫化鈉(0.048g在礦物油中的80％分散液)加入到環(huán)戊-1，3-二酮(0.16g)的無水四氫呋喃(25ml)溶液中，該混合物在室溫下攪拌45分鐘。加入(3S，4S)-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(見制備1)(0.5g)的無水四氫呋喃(25ml)溶液，接著加入醚合三氟化硼(0.2ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后加入10％碳酸氫鈉(100ml)，混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并后的萃取液用1N鹽酸(50ml)洗滌，在真空下濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用含有己烷(由50％降至0％)的乙酸乙酯洗脫。將含產(chǎn)物的各級分合并，在真空下濃縮得到泡沫狀標(biāo)題化合物O.096g)。實(shí)測值C，59.14；H，6.33；N，11.78；C24H30N4O6·H2O理論值C，59.01；H，6.60；N，11.47％。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.60-7.50(m，2H)，7.05-7.00(d，1H)，5.70(s，1H)，5.35(s，1H)，4.50-4.40(m，2H)，4.10-4.00(m，2H)，2.90(s，1H)，2.85-2.65(m，2H)，2.55-2.30(m，4H)，2.30-2.15(m，2H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)，1.35(s，3H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
實(shí)例25(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只畫出一個立體異構(gòu)體)含有(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-1-基)-6-(1H-四唑-5-基)-2-H-苯并[b]吡喃(見制備59)(0.5g)、碘甲烷(5ml)和氧化二(三丁基錫)(0.9g)的混合物在室溫下攪拌4天，然后在二氯甲烷(50ml)和10％氫氧化鈉水溶液(50ml)兩相之間分配。分層后二氯甲烷溶液用水(50ml)洗滌，用MgSO4干燥，然后在真空下濃縮得到一種油狀物，用己烷(20ml和乙酸乙酯(10ml)的混合物將其研制成粉末得到一種固體。將該固體物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用含有甲醇(1％升至3％)和乙酸(1％升至3％)的二氫甲烷洗脫。
將含較高Rf(比移值)的產(chǎn)物合并，在真空下濃縮，得到(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-6-(2-甲基-1H-四唑-5-基)-4-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃，0.07g。
將含較低Rf的產(chǎn)物合并，在真空下濃縮，得到一種固體，用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物0.2g。熔點(diǎn)235-237℃。實(shí)測值C，61.36；H，5.21；N，19.62；C18H19N5O3理論值C，61.17；N，5.42；N，19.82％。
1H-NMR(d6-DMSO)[mixture of rotomers]δ＝7.85-7.80(d，0.25H)，7.65-7.60(d，0.5H)，7.60-7.55(d，0.25H)，7.50-7.35(m，2H)，7.15(s，0.25H)，7.10-6.95(m，1.75H)，6.50-6.45(d，0.5H)，6.30-6.15(m，2H)，5.80-5.75(d，1H)，4.95-4.90(d，0.25H)，4.55-4.50(m，0.25H)，4.05-3.95(m，3H)，1.45(s，2H)，1.40(s，1H)，1.25(s，2H)，1.20(s，1H)ppm。
實(shí)例26-36按類似于實(shí)例25的方法用適當(dāng)?shù)脑现频昧巳缦峦ㄊ剿镜南旅姹碇兴袑?shí)例的化合物。
1.除非另有說明。
2.用乙腈作為反應(yīng)溶劑。柱色譜洗脫液為含有甲醇(0％升至2％)和乙酸(0％升至2％)的二氯甲烷。所需的化合物是較低Rf的產(chǎn)物，它是從乙酸乙酯中結(jié)晶出來的。
3.用乙腈作為反應(yīng)溶劑，混合物起初用超聲波處理30分鐘。柱色譜洗脫液為含有甲醇(0％升至2％)和乙酸(0％升至2％)的二氯甲烷。
對應(yīng)的四唑2-烷基化產(chǎn)物以較高Rf產(chǎn)物形式從色譜柱中得到。所需要的化合物以較低Rf產(chǎn)物形式得到，并令其從乙醚中結(jié)晶出來。
4.用N，N-二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑，乙酸乙酯作為后處理的萃取劑。柱色譜洗脫液為含有乙酸(20％升至40％)的甲苯。對應(yīng)的四唑2-烷基化產(chǎn)物以較高Rf產(chǎn)物形式從色譜柱中得到。所需要的化合物以較低Rf產(chǎn)物形式得到，并讓其從乙酸乙酯中結(jié)晶出來。
5.關(guān)于腳注(4)，只是從色譜柱得到的較低Rf產(chǎn)物才用乙醚研制成粉末，以便能得到所需化合物。
6.關(guān)于腳注(4)，只是從色譜柱得到的較低Rf產(chǎn)物才在硅膠上重新進(jìn)行色譜提純，用含有甲醇(5％)的二氯甲烷洗脫，以便在用乙醚研制成粉末后能得到所需產(chǎn)物。
7.關(guān)于腳注(4)，只是以較低Rf產(chǎn)物形式得到的所需化合物才用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行結(jié)晶。
8.用N，N-二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑。在后處理反應(yīng)中，讓該混合物在乙酸乙酯和5％氫氧化鈉水溶液兩相之間分配，分層后水層用乙酸乙酯萃取。合并后的乙酸乙酯萃取物用MgSO4干燥，并在真空下濃縮，得到一種油狀物，將其在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用含有甲醇(1％升至2％)和乙酸(1％升至2％)的二氯甲烷洗脫。將含產(chǎn)物的各級分合并，在真空下濃縮，得到一種油狀物，用乙酸乙酯進(jìn)行結(jié)晶就可得到相應(yīng)的四唑2-烷基化產(chǎn)物，熔點(diǎn)為210-212℃。結(jié)晶母液在真空下濃縮得到一種膠狀物，將其在硅膠上進(jìn)一步進(jìn)行色譜提純，用含有甲醇(1％升至2％)和乙酸(1％升至2％)的二氯甲烷洗脫。合并含較低Rf產(chǎn)物的各級分，并讓其在真空下濃縮，得到的膠狀物用乙酸乙酯/乙醚進(jìn)行結(jié)晶，就可得到所需產(chǎn)品。
9.見制備75。
10.將反應(yīng)混合物超聲處理24小時。相應(yīng)的四唑2-烷基化產(chǎn)物以較高Rf產(chǎn)物形式從色譜柱中得到。從色譜柱中出來的較低Rf產(chǎn)物在用乙醚研制成粉末后就得到所需產(chǎn)品。
11.見制備70。
12.關(guān)于腳注(4)，只是從色譜柱出來的較低Rf產(chǎn)物才在硅膠上重新進(jìn)行色譜提純，用含有甲醇(1.5％升至5％)和乙酸(1.5％升至5％)的二氯甲烷洗脫，得到所需產(chǎn)品。
13.柱色譜所用洗脫液為含有乙酸(33％升至50％)的甲苯。相應(yīng)的四唑2-烷基化產(chǎn)物以較高Rf產(chǎn)物形式從色譜柱得到。
所需產(chǎn)品以較低Rf產(chǎn)物形式(固體)得到。
實(shí)例37(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-6-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只畫出一個立體異構(gòu)體)在叔丁醇(30ml)中加入金屬鈉(0.035g)，混合物在回流下加熱30分鐘。冷卻至室溫后加入(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-6-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃(見制備60和61)(0.5g)和氯化二苯碘(0.5g)，所得混合物在回流下加熱10小時。加入氫氧化鈉(0.22g)，接著再加入氯化二苯碘(0.5g)，混合物在回流下再加熱7小時。該溶液在真空下濃縮，讓殘留物分配于二氯甲烷(50ml)和5％氫氧化鈉水溶液(50ml)兩相中。分層后水層用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并后的萃取液用MgSO4干燥，然后在真空下濃縮，得到一種油狀物，將其在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用含有甲醇(1％升至8％)的二氯甲烷洗脫。將含產(chǎn)物的各級分合并，在真空下濃縮，得到的膠狀物用乙酸乙酯研制成粉末就可得到標(biāo)題化合物，0.005g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.65-7.55(m，3H)，7.50-7.40(m，2H)，7.45-7.25(m，2H)，6.90-6.80(d，1H)，5.95-5.85(d，1H)，3.85-3.70(m，1H)，3.10-2.90(m，2H)，2.90-2.80(m，1H)，2.60-2.50(m，2H)，1.90-1.60(m，4H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
實(shí)例382，2-二甲基-6-(1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-4-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃
將含有(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-6-(1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-4-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃(見實(shí)例8(0.65g)、聚合物載帶的氫氧化鈉(Merck1567，1g)和無水二噁烷(30ml)的混合物在回流下加熱15分鐘。冷卻至室溫后，將混合物過濾，在真空下使二噁烷蒸發(fā)，讓殘留物在水和二氯甲烷兩相之間分配，分出有機(jī)層，在真空下濃縮，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用含有甲醇(2.5％)的二氯甲烷洗脫。將含產(chǎn)物的各級分合并，在真空下濃縮，得到的油狀物用2∶1的己烷/乙酸乙酯研制成粉末，得到固體狀標(biāo)題化合物0.277g。熔點(diǎn)156-158℃。實(shí)測值C，68.21；H，5.58；N，15.27；C26H25N5O3理論值C，68.56；H，5.53；N，15.37％。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.35(m，1H)，7.25-7.15(dd，1H)，7.00-6.85(m，5H)，6.75-6.70(d，2H)，6.60-6.50(d，1H)，6.30-6.20(t，1H)，5.80(s，1H)，4.60-4.40(m，2H)，3.75(s，3H)，3.20-3.05(m，2H)，1.65(s，3H)，1.55(s，3H)ppm。
實(shí)例39-46按類似于實(shí)例38的方法，用適當(dāng)原料制備了如下通式所示的下面表中所列實(shí)例的化合物。
1.用乙醚研制成粉后就得到所需的產(chǎn)物。
2.反應(yīng)混合物冷卻至室溫后在真空下脫除二噁烷就得到呈油狀的所需化合物，靜置時結(jié)晶。
3.用己烷研制成粉后就得到所需產(chǎn)物。
4.各柱色譜級分在真空下濃縮后就得到呈泡沫狀的所需產(chǎn)物。
5.使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空下脫除溶劑，讓殘留物在二氯甲烷和水之間分配。分出的有機(jī)層在真空下濃縮，得到的油狀物用乙醚研制成粉后就成為所需產(chǎn)物。
6.將熱的反應(yīng)混合物過濾、冷卻、并在真空下濃縮。殘留物用乙酸乙酯進(jìn)行結(jié)晶就得到所需產(chǎn)物。
實(shí)例47(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-6-(1-[3-苯丙-1-基)-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只畫出-個立體異構(gòu)體)將含有(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-1-基)-6-(1-[3-苯丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃(見實(shí)例14)(0.8g)、10％披鈀炭(0.1g)和乙醇(40ml)的混合物在50psi(磅/平方英寸，345KPa)壓力下加氫24小時。再加入10％披鈀炭(0.1g)并繼續(xù)加氫24小時。混合物通過纖維素基助濾劑過濾，濾出液在真空下濃縮，得到的固體物用乙醚研制成粉，就得到無色固體標(biāo)題化合物，0.66g，熔點(diǎn)115-122℃。實(shí)測值C，66.19；H，7.25；N，13.96；C26H31N5O3.C2H5OH理論值C，66.25；H，7.35；N，13.80％。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.40-7.20(m，5H)，7.15-7.10(d，2H)，7.00-6.95(d，1H)，6.05-5.95(d，1H)，3.85-3.80(m，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.45-3.40(m，1H)，3.15-3.00(m，1H)，3.00-2.85(m，1H)，2.75-2.65(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.35-2.20(m，2H)，1.90-1.60(m，4H)，1.55(s，3H)，1.35(s，3H)ppm。
實(shí)施例48-57按類似于實(shí)例47的方法，用適當(dāng)原料制得了如下通式所示的下面表中所列實(shí)例的化合物。
1.除非另有說明。
2.加氫在50℃進(jìn)行。
3.將反應(yīng)混合物過濾，濾出液在真空下濃縮，得到的固體物用熱甲醇研制，過濾并干燥就得到所需產(chǎn)物。
4.通過纖維素基助濾劑后所得到的濾液在真空下濃縮，得到的油狀物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用含有甲醇(2.5％)的二氯甲烷洗脫。將含產(chǎn)物的各級分合并，在真空下濃縮，得到的泡沫用乙醚研制成粉就得到固體狀所需產(chǎn)物。
5.粗產(chǎn)品用乙酸乙酯重結(jié)晶后就得到所需產(chǎn)物。
6.加氫后反應(yīng)混合物通過纖維素基助濾劑過濾，濾出液在真空下濃縮，得到的膠狀物與二氯甲烷共沸給出一種泡沫。將該泡沫置于乙酸乙酯中，沉淀出的固體物在硅膠上再進(jìn)行色譜提純，用含有甲醇(5％)的二氯甲烷洗脫。將含產(chǎn)物的各級分合并，在真空下濃縮，得到的膠狀物與二氯甲烷共沸給出一種泡沫。用乙酸乙酯將該泡沫進(jìn)行結(jié)晶，得到的固體物在硅膠上進(jìn)一步進(jìn)行色譜提純，用含有二氯甲烷(20％降至0％)的乙酸乙酯洗脫。將含產(chǎn)物的各級分合并，在真空下濃縮，得到的膠狀物與二氯甲烷共沸。所形成的固體用乙醚研制、干燥后就得到固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)例58(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-6-(1-[3-甲氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 在(3S，4R)-6-(1-[3-羧基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氫-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(見制備48)(0.15g)的無水四氫呋喃(5ml)溶液中加入草酰氯(10滴)。10分鐘后將混合物在真空下濃縮，殘留物與無水二氯甲烷(3×5ml)共沸。加入二氯甲烷(4ml)，接著加入甲醇(0.5ml)。15分鐘后，將溶液在真空下濃縮，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用含有甲醇(2.5％升至5％)的二氯甲烷洗脫。將含產(chǎn)物的各級分合并，在真空下濃縮，得到的油狀物用己烷研制成粉給出泡沫狀的標(biāo)題化合物0.13g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.75(s，1H)，7.60-7.55(dd，1H)，7.15-7.10(d，1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.00(s，1H)，4.50-4.40(m，2H)，3.65(s，3H)，3.55-3.30(brs，1H)，2.50-2.40(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
實(shí)例59-61按類似于實(shí)例58的方法，用適當(dāng)?shù)脑现苽淞巳缦峦ㄊ剿镜南旅姹碇兴袑?shí)例的化合物。
1.吡啶與2，2，2-三氟乙醇一起加入。不進(jìn)行用己烷的研制步驟。
2.吡啶與苯甲醇一起加入。從色譜柱得到的產(chǎn)物用乙醚研制成粉得到所需產(chǎn)物。
3.吡啶與2，3-二氫-5-茚醇-起加入。不進(jìn)行己烷研制步驟。
實(shí)例62(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-6-(1-[3-苯氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
把1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.092g)加入到(3S，4R)-6-(1-[3-羧基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氫-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(見制備48)(0.2g)和三乙胺(0.05g)的無水二氯甲烷(5ml)溶液中，所得混合物在室溫下攪拌1.75小時。加入苯酚(0.06g)，混合物在室溫下攪拌18小時，然后在真空下濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用含有甲醇(2.5％升至5％)的二氯甲烷洗脫。將含產(chǎn)物的各級分合并，在真空下濃縮，得到泡沫狀標(biāo)題化合物，0.042g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.75(d，1H)，7.80-7.75(dd，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.30-7.20(m，1H)，7.10-6.90(m，5H)，5.95(s，1H)，4.55-4.50(m，2H)，3.50(brs，1H)，2.75-2.65(m，2H)，2.40-2.30(m，2H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
實(shí)例63(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-6-(1-[3-乙烯基氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 含有(3S，4R)-6-(1-[3-羧基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氫-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(見制備48)(0.5g)、乙酸乙烯酯(5ml)、1，10-菲咯啉合乙酸鈀(II)(參見Tetrahedron，28，233(1972))(0.05g)、二氯甲烷(10ml)和無水四氫呋喃(10ml)的混合物在回流下加熱2天。混合物在真空下濃縮，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用乙酸乙酯洗脫。將含產(chǎn)物的各級分合并后在真空下濃縮，得到泡沫狀標(biāo)題化合物，0.18g。實(shí)測值C，57.07；H，5.48；N，17.24；C23H26N6O6理論值C，57.25；H，5.43；N，17.42％.1H-NMR(CDCl3)δ＝11.30-11.25(brs，1H)，7.75(d，1H)，7.65-7.55(dd，1H)，7.25-7.1 0(m，2H)，7.1 0-7.00(m，2H)，6.05(s，1H)，4.95-4.85(dd，1H)，4.65-4.60(dd，1H)，4.55-4.45(t，2H)，3.60(brs，1H)，2.60-2.50(t，2H)，2.40-2.25(m，2H)，1.60(s，3H)，1.50(s，3H)，1.35(s，3H)ppm。
實(shí)例64(3S，4R)-3，4-二氫-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)-氧-6-(1-[3-(新戊酰氧甲氧羰基)丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 在(3S，4R)-6-(1-[3-羧丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氫-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(見制備48)(0.5g)的無水N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸銫(0.18g)，混合物在加熱下攪拌直至得到基本上均一的溶液為止。冷卻到室溫后加入新戊酸氯甲酯(0.18ml)，混合物在室溫下攪拌3天，然后在真空下濃縮，為讓殘留物在二氯甲烷(100ml)和冰冷的1M鹽酸(50ml)兩相之間分配。分層后，二氯甲烷有機(jī)層用MgSO4干燥，在真空下濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用乙酸乙酯洗脫。將含產(chǎn)物的各級分合并后在真空下濃縮，得到泡沫狀標(biāo)題化合物0.39g。熔點(diǎn)90-100℃。實(shí)測信C，56.87；H，6.06；N，14.76；C27H34N6O3理論值C，56.83；H，6.00；N，14.73％。1H-NMR(CDCl3)δ＝11.30-11.25(brs，1H)，7.70(d，1H)，7.55-7.45(dd，1H)，7.15-7.10(d，1H)，7.00-6.90(m，2H)，6.00(s，1H)，5.70-5.65(ABq，2H)，4.50-4.40(t，2H)，3.60-3.55(brs，1H)，2.50-2.40(m，2H)，2.25-2.15(m，2H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)，1.30(s，3H)，1.15(s，9H)ppm。
實(shí)例65(3S，4R)-3，4-二氫-6-(1-[3-(乙氧羰基氧甲氧羰基)丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2 H-苯并[b]吡喃 在(3S，4R)-6-(1-[3-羧丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二-二氫-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(見制備48)(0.5g)的無水N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入碳酸銫(0.18g)，混合物在加熱下攪拌直至得到基本上均一的溶液為止。冷卻到室溫后加入碳酸氯甲基乙基酯(見制備77)(0.17g)，混合物在室溫下攪拌24小時，然后在乙醚(100ml)和冰冷的1M鹽酸(50ml)兩相之間分配。分層后，醚層用水(50ml)和飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，然后用MgSO4干燥，在真空下濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純化，用含有甲醇(0％升至6％)的二氯甲烷洗脫。將含產(chǎn)物的各級分合并后在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物0.06g。實(shí)測值C，53.84；H，5.55；N，14.97；C25H30N6O9理論值C，53.76；H，5.41；N，15.05％。1H-NMR(CDCl3)δ＝11.65-11.55(brs，1H)，7.70(d，1H)，7.60-7.55(dd，1H)，7.20-7.15(d，1H)，7.10-6.95(m，2H)，6.10(s，1H)，5.70(s，2H)，4.50-4.40(t，2H)，4.30-4.20(q，2H)，3.80(brs，1H)，2.55-2.45(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H)，1.35-1.25(m，6H)ppm。
實(shí)例66(3S，4R/3R，4S)-6-(1-[2-苯甲酰氧乙基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只畫出一個立體異構(gòu)體)
將含有(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-6-(1-[2-羥基乙基]-1H-四唑-5-基)-4-(2-氯代哌啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃(見實(shí)例71)(0.211g)、苯甲酰氯(0.078g)和吡啶(1ml)的混合物置于管形瓶中搖蕩30分鐘。將該混合物加入到水(5ml)中，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。讓合并后的乙酸乙醇萃取液在真空下濃縮，得到的無色固體物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用含有甲醇(5％)的二氯甲烷洗脫。含有產(chǎn)物的各級分合并后在真空下濃縮，得到固體狀標(biāo)題化合物0.115g。熔點(diǎn)233-236℃。實(shí)測值C，63.31；H，5.63；N，14.21；C26H29N5O5理論值C，63.53；H，5.95；N，14.25％。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.85-7.80(d，2H)，7.60-7.55(m，1H)，7.50-7.35(m，4H)，6.90(d，1H)，5.95-5.90(d，1H)，4.90-4.65(m，4H)，3.85-3.75(m，1H)，3.40(d，1H)，3.10-2.90(m，2H)，2.60-2.50(m，2H)，1.90-1.70(m，4H)，1.50(s，3H)，1.25(s，3H)ppm。
實(shí)例67(3S，4R/3R，4S)-6-(1-[2-乙酰氧乙基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只畫出一個立體異構(gòu)體)將含有(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-6-(1-2-羥基乙基]-1H-四唑-5-基)-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃(見實(shí)例71)(0.2g)、乙酸酐(0.047g)和吡啶(2ml)的混合物置于管形瓶中搖蕩30分鐘。將該混合物加入到(5ml)水，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。讓合并后的乙酸乙酯萃取液在真空下濃縮，得到的無色固體物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用含有甲醇(5％)的二氯甲烷洗脫。含有產(chǎn)物的各級分合并后在真空下濃縮，得到泡沫狀標(biāo)題化合物0.117g。實(shí)測值C，56.05；H，5.90；N，15.18；C21H27N5O5.0.33CH2Cl2理論值C，55.96；H，6.09；N，15.29％。1H-NMR(CDCl2)δ＝7.55-7.45(d，1H)，7.35(s，1H)，7.05-6.95(d，1H)，6.05-5.95(d，1H)，4.70-4.60(m，2H)，4.55-4.45(m，2H)，3.90-3.80(m，1H)，3.35-3.30(d，1H)，3.15-2.90(m，2H)，2.60-2.50(m，2H)，1.90(s，3H)，1.95-1.70(m，4H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
實(shí)例68(3S，4R)-3，4-二氫-6-(1-[N-乙氧羰基甲基)氨基甲酰甲基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 在0℃把1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.192g)加入到(3S，4R)-6-(1-羧甲基-1H-四唑-5-基)-3，4-二氫-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(見制備69)(0.214g)、N-甲基嗎啉(0.162g)、1-羥基苯并三唑(0.068g)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(0.084g)在無水二氯乙烷(5ml)中的溶液中。讓該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?天。讓混合物在真空下濃縮，殘留物在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)兩相之間分配。分層后，乙酸乙酯有機(jī)層用飽和氯化水溶液(30ml)洗滌，然后用MgSO4干燥，在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物0.09g。熔點(diǎn)130-140℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝11.85-11.60(brs，1H)，7.85(s，1H)，7.80-7.60(m，2H)，7.15-7.10(d，1H)，7.05-6.95(m，2H)，5.95(s，1H)，5.30-5.10(ABq，2H)，4.25-4.10(q，2H)，4.10-4.00(d，2H)，2.20-1.70(brs，1H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H)，1.35(s，3H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
實(shí)例69(3S，4R)-4-(2-氰基-3-甲基胍基)-3，4-二氫-3-羥基-6-(1-[3-(N-甲基氨基甲酰)丙-1-基-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 讓含有(3S，4R)-4-(3-氰基-2-甲基異硫脲基)-3，4-二氫-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(見實(shí)例75)(0.2g)和甲胺(2ml在工業(yè)級甲基化酒精中的33％溶液)的混合物在室溫下靜置4小時。再加入甲胺(2ml在工業(yè)級甲基化酒精中的33％溶液)，讓混合物再靜置3天。在真空下脫除溶劑后將所得泡沫在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用含有甲醇(5％升至10％)的二氯甲烷洗脫，含產(chǎn)物的各級分合并后在真空下濃縮，得到固體狀標(biāo)題化合物0.15g，熔點(diǎn)143-146℃。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.75-7.65(m，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.30-7.25(brs，1H)，6.95-6.85(m，2H)，5.40-5.15(brm，2H)，4.45-4.35(m，2H)，2.80(d，3H)，2.10-1.95(m，4H)，1.40(s，3H)，1.30(s，3H)，1.05(s，3H)ppm。
實(shí)例70(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氫-3-羥基-6-(1-[2-(4-羥基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2 H-苯并[b]吡喃 (只畫出-個立體異構(gòu)體)
將含有(3S，4R/3R，4S)-6-(1-[2-(4-芐氧苯基)-乙基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氫-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(見實(shí)例5)(0.35g)、10％披鈀炭(0.05g)和乙醇(50ml)的混合物在50℃和345KPa(千帕，50psi)壓力下加氫2小時。將混合物通過纖維素基助濾劑過濾。濾出液在真空下濃縮，得到的泡沫在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用含有甲醇(4％)和濃氨水(0.5％)的乙酸乙酯洗脫。含產(chǎn)物的各級分合并后在真空下濃縮，得到的膠狀物用乙醚研制成粉末，就得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物，0.15g，熔點(diǎn)120-160℃(發(fā)泡)。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝9.25-9.10(brs，1H)，7.45(s，1H)，7.35-7.30(d，1H)，7.25-7.20(d，1H)，6.95-6.85(m，2H)，6.75-6.65(d，2H)，6.55-6.45(d，2H)，5.90(s，1H)，5.40-5.30(brs，1H)，4.55-4.45(t，2H)，2.95-2.85(t，2H)，1.40(s，3H)，1.30(s，3H)，1.20(s，3H)ppm。
實(shí)例71(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-6-(1-[2-羥基乙基]-1H-四唑-5-基)-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只畫出-個立體異構(gòu)體)將含有(3S，4R/3R，4S)-6-(1-[2-芐氧乙基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃(見實(shí)例23)(0.67g)、10％披鈀炭(0.2g)和乙醇(50ml)的混合物在345KPa(50psi)壓力下和50℃下加氫16小時。濾出催化劑，濾液在真空下濃縮，得到的泡沫在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用含有甲醇(5％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)物的各級分合并后在真空下濃縮，得到的泡沫狀物質(zhì)用乙醚研制成粉末，就得到固體狀標(biāo)題化合物，0.45g，熔點(diǎn)217-219℃。實(shí)測值C，59.00；H，6.47；N，17.87；C19H25N5O4理論值C，58.90；H，6.50；N，18.08％.1H-NMR(CDCl3)δ＝7.55-7.50(d，1H)，7.45(s，1H)，6.85-6.80(d，1H)，5.85-5.75(d，1H)，4.70-4.60(t，1H)，4.40(d，1H)，4.35-4.25(m，2H)，4.05-3.90(m，2H)，3.70-3.65(m，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，1.80-1.45(m，4H)，1.40(s，3H)，1.15(s，3H)ppm。
實(shí)例72(3S，4R/3R，4S)-6-(1-[2-(4-芐氧苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-1-基)-2H-苯并[b吡喃 (只畫出-個立體異構(gòu)體)在1小時內(nèi)，把OXONE(商標(biāo))(4.2g)的水(20ml)溶液加入到攪拌著的含有6-(1-[2-(4-芐氧苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃(見制備31)(3g)、碳酸氫鈉(3.5g)、水(20ml)和丙酮(60ml)的混合物中。添加完畢后，混合物在室溫下再攪拌1小時。在真空下蒸發(fā)掉丙酮，所得含水混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。該二氯甲烷溶液用Na2SO4干燥，然后在真空下濃縮，得到泡沫狀粗環(huán)氧化物中間產(chǎn)物3.2g。將該泡沫物質(zhì)溶解在無水二噁烷(20ml)中，然后加入2-羥基吡啶(2g)和氫氧化芐基三甲基銨(0.5ml在甲醇中的40％溶液)。該混合物在回流下加熱4小時，然后令其在室溫下靜置16小時。加入100ml水，混合物用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并后的二氯甲烷萃取液用水(50ml)洗滌，在真空下濃縮，得到的固體物在硅膠上進(jìn)行柱色譜提純，用含有甲醇(2.5％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)物的各級分合并后在真空下濃縮，得到泡沫狀標(biāo)題化合物，2.5g。實(shí)測值C，67.84；H，5.27；N，11.97；C32H21N5O4.H2O理論值C，67.71；H，5.86；N，12.34％.1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50-7.25(m，6H)，7.20-7.15(d，1H)，7.00-6.75(m，6H)，6.70-6.65(d，1H)，6.35-6.30(d，1H)，6.20-6.15(t，1H)，5.05(s，2H)，4.50-4.40(m，2H)，4.20(d，1H)，3.90-3.85(dd，1H)，3.20-3.00(m，2H)，1.55(s，3H)，1.40(s，3H)ppm。
實(shí)例73(3S，4R/3R，4S)-6-(1-[2-氨基乙基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-苯并[b吡喃 (只畫出-個立體異構(gòu)體)
將含有(3S，4R/3R，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-6-(1-[2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃(見實(shí)例52)(0.5g)和甲胺(10ml在工業(yè)級甲基化酒精中的33％溶液)的混合物在室溫下攪拌24小時。在真空下蒸出溶劑，殘留物用二氯甲烷共沸兩次，得到的固體物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用含有甲醇(1.25％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)物的各級分合并后在真空下濃縮，得到泡沫狀標(biāo)題化合物，0.34g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.60-7.55(d，1H)，7.50(s，1H)，7.00-6.95(d，1H)，6.00-5.90(d，1H)，4.45-4.35(m，2H)，3.90-3.80(d，1H)，3.35-3.25(m，2H)，3.15-3.05(m，1H)，3.05-2.90(m，1H)，2.60-2.50(m，2H)，1.90-1.60(m，5H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
實(shí)例74(3S，4R)-3，4-二氫-6-(1-[4-乙氧羰基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-4-(2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2 H-苯并[b]吡喃 將含有(3S，4R)-3，4-二氫-6-(1-[4-乙氧羰基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-4-(3-羥基-噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(見實(shí)例11)(0.25g)、硫酸二甲酯(0.34ml)、無水碳酸鉀(0.51g)和丙酮(10ml)的混合物在回流下加熱4小時，冷卻至室溫后將混合物在真空下濃縮，殘留物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)兩相之間分配。
乙酸乙酯層用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌，用MgS04干燥，然后在真空下濃縮，得到的油狀物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用乙酸乙酯洗脫。含產(chǎn)物的各級分合并后在真空下濃縮，得到膠狀標(biāo)題化合物，0.015g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.65(d，1H)，7.45-7.40(dd，1H)，7.10-6.90(m，3H)，5.95(s，1H)，4.40-4.30(t，2H)，4.10-4.00(q，2H)，3.80-3.70(brs，1H)，3.65(s，3H)，2.30-2.20(t，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.45(s，3H)，1.40(s，3H)，1.25(s，3H)，1.25-1.15(t，3H)ppm。
實(shí)例75(3S，4R)-4-(3-氰基-2-甲基異硫脲基)-3，4-二氫-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 將含有(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氫-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(見制備55)(1.2g)、N-氰基二硫代亞氨基碳酸二甲酯(0.7g)和吡啶(10Ml)在75℃加熱18小時，然后在真空下濃縮，得到的膠狀物在含有甲醇(2.5％)的二氯甲烷(20ml)中攪拌。將所生成的固體物濾出，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物0.85g。熔點(diǎn)225-227℃。實(shí)測值C，54.13；H，5.91；N，19.81；C22H29N7O4S理論值C，54.20；H，6.00；N，20.11％.1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.45-8.30(brs，1H)，7.60-7.55(d，1H)，7.40(s，1H)，7.00-6.90(d，1H)，5.50-5.40(brs，1H)，5.35(s，1H)，4.50-4.40(t，2H)，4.00-3.90(q，2H)，2.70-2.60(brs，3H)，2.40-2.30(t，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.40(s，3H)，1.30(s，3H)，1.10(s，3H)，1.15-1.05(t，3H)ppm。
實(shí)例76(3S，4R)-4-(3-氰基-2-乙基異硫脲基)-3，4-二氫-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 在乙醇(4ml)中加入氫化鈉(0.03g在礦物油中的80％分散液)。5分鐘后加入(3S，4R)-4-(3-氰基-2-甲基異硫脲基)-3，4-二氫-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(見實(shí)例75)(0.2g)，讓該混合物在室溫下靜置16小時。該溶液用2N鹽酸酸化至pH3，然后在真空下濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用含有甲醇(2.5％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)物的各級分合并后在真空下濃縮，得到的油狀物用己烷研制可得到泡沫狀標(biāo)題化合物，0.09g。實(shí)測值C，57.00；H，6.46；N，19.48；C23H31N7O5.0.1理論值C，57.35；H，6.60；N，19.83％.1H-NMR(CDCl3)δ＝7.55-7.45(m，2H)，7.05-6.95(d，1H)，6.55-6.45(d，1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.60-4.45(m，1H)，4.45-4.25(m，3H)，4.15-4.05(m，2H)，2.55-2.30(m，3H)，2.20-2.10(m，2H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)，1.40-1.30(t，3H)，1.25(s，3H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
實(shí)例77(3S，4R)-3，4-二氫-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-4-(2-甲基硫代嘧啶-4-基)氨基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 將含有(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氫-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(見制備55)(0.6g)、4-氯-2-甲基硫代嘧啶(0.5g)、無水碳酸鉀(0.7g)和無水二甲基乙酰胺(5ml)的混合物在120℃加熱24小時。冷卻至室溫后加入10ml水，混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。萃取液合并后用水(50ml)洗滌，然后在真空下濃縮，得到的油狀物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用含有乙酸乙酯(40％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)物的各級分合并后真空下濃縮，得到的泡沫物質(zhì)在硅膠上進(jìn)-步進(jìn)行色譜提純，用含有異丙醇(3.3％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)物的各級分合并后在真空下濃縮，得到的油狀物用己烷研制可得到泡沫狀標(biāo)題化合物，0.077g，熔點(diǎn)115-130℃。1H-NMR(COCl3)δ＝7.95-7.90(d，1H)，7.65(s，1H)，7.55-7.45(dd，1H)，7.05-6.95(d，1H)，6.95-6.85(m，1H)，6.00-5.80(brm，1H)，4.65-4.40(m，2H)，4.15-4.05(m，2H)，2.55(s，3H)，2.50-2.40(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.60(s，3H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
實(shí)例78(3S，4R)-4-(2-氯嘧啶-4-基)氨基-和(3S，4R)-4-(4-氧嘧啶-2-基)氨基-3，4-二氫-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(分別為實(shí)例78A和78B) 將含有(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氫-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(見制備55)(0.5g)、2，4-二氯嘧啶(0.383g)、二異丙基乙基胺(0.33g)和二噁烷(10ml)的混合物在回流下加熱18小時?；旌衔镌谡婵障聺饪s，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜提純，用含有乙酸乙酯(40％)的二氯甲烷洗脫。合并適當(dāng)?shù)募壏?，蒸發(fā)后得到一種油狀物，用己烷研制，就得到4-氯嘧啶基標(biāo)題化合物，實(shí)例78B，呈泡沫狀，0.12g。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.15-8.10(d，1H)，7.70(s，1H)，7.55-7.50(dd，1H)，7.05-7.00(d，1H)，6.70-6.65(d，1H)，6.30-6.25(d，1H)，5.50-5.45(d，1H)，4.60-4.45(m，2H)，4.20-4.00(m，2H)，2.50-2.40(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H)，1.30-1.15(t，3H)，1.25(s，3H)ppm。
用含有二氯甲烷(20％)的乙酸乙酯進(jìn)一步洗脫色譜柱，合并適當(dāng)?shù)募壏?，蒸發(fā)后得到一種油狀物，用乙醚研制就得到2-氯嘧啶基標(biāo)題化合物，實(shí)例78A，呈泡沫狀，0.34g。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.10-8.05(d，1H)，7.60(s，1H)，7.35-7.30(d，1H)，7.15-7.00(brs，1H)，6.95-6.85(m，2H)，5.65-5.50(brm，1H)，5.30-5.20(brs，1H)，4.55-4.25(m，2H)，4.10-3.90(m，2H)，2.45-2.30(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H)，1.25(s，3H)，1.30-1.10(t，3H)ppm。
實(shí)例79(3S，4R)-4-(2-氯嘧啶-4-基)氨基-和(3S，4R)-4-(4-氯嘧啶-2-基)氨基-3，4-二氫-6-(1-[4-乙氧羰基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(分別為實(shí)例79A和79B) 含有(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氫-6-(1-[4-乙氧羰基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(見制備68)(0.36g)、2，4-二氯嘧啶(0.26g)、二異丙基乙胺(0.225g)和二噁烷(5ml)的混合物在95℃加熱20小時。冷卻到室溫時將混合物傾入水(20ml)中，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用水(50ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)，真空濃縮，給出一種膠狀物，后者在二氧化硅上用色譜法提純，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫。把含有較高Rf產(chǎn)品的級分合并，真空濃縮，給出4-氯嘧啶基標(biāo)題化合物(實(shí)例79B)0.076g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.10(d，1H)，7.70(s，1H)，7.45-7.40(dd，1H)，7.00-6.95(d，1H)，6.65-6.60(d，1H)，6.20-6.00(brs，1H)，5.50-5.40(d，1H)，4.40-4.35(t，2H)，4.10-3.95(m，3H)，2.30-2.20(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.60-1.40(m，2H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)，1.25-1.15(m，6H)ppm。
把含有較低Rf產(chǎn)品的級分合并，真空濃縮，給出2-氯嘧啶基標(biāo)題化合物(實(shí)例79A)0.18g。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.05-8.00(d，1H)，7.55(s，1H)，7.30-7.25(d，1H)，7.10-7.00(brs，0.5H)，6.90(d，1H)，6.85(d，1H)，5.65-5.50(brs，1H)，5.10-4.95(brs，0.5H)，4.45-4.25(m，2H)，4.15-4.00(m，3H)，2.25-2.10(m，2H)，1.95-1.75(m，2H)，1.60-1.20(brm，2H)，1.50(s，3H)，1.45(s，3H)，1.25-1.15(m，6H)ppm。
以下制備說明以上實(shí)例中使用的某些原料的制備制備1(3S，4S)-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-6-(1-[3-乙氫羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 把制備2的化合物(2g)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水楊酸內(nèi)酯氨基]環(huán)己烷錳(III)氯化物(見J.Amer.Chem.Soc.，1991，113，7063)(0.23g)的二氯甲烷(7ml)溶液添加到在0℃攪拌的工業(yè)級漂白劑溶液(21ml，3M溶液)中?；旌衔镌?℃攪拌7小時，然后用二氯甲烷(20ml)稀釋。將各層分離，二氯甲烷溶液用水(20ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)和真空濃縮。殘留物在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(2.5％)的二氯甲烷洗脫。把含產(chǎn)品的級分合并，真空濃縮，給出紅/棕色油狀標(biāo)題化合物0.99g，手性HPLC(高效液相色譜)測定的光學(xué)純度為97％。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.75(s，1H)，7.60-7.55(dd，1H)，7.00-6.95(d，1H)，4.55-4.45(t，2H)，4.15-4.05(q，2H)，3.95(s，1H)，2.45-2.35(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，1.60(s，3H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
制備26-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 把五氯化磷(1.8g)添加到制備3的化合物(2.4g)的氯仿(30ml)溶液中，混合物回流加熱15分鐘。冷卻到室溫時，添加三甲基甲硅烷基疊氮化物(1.4g)，混合物在室溫?cái)嚢?6小時。加水(20ml)，混合物猛烈攪拌。將各層分離，氯仿溶液真空濃縮，給出一種橙色油狀物，后者在二氧化硅上用色譜法提純，用含有乙酸乙酯(5％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并，真空濃縮，給出淺黃色油狀標(biāo)題化合物2.04g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.40-7.35(dd，1H)，7.30(d，1H)，6.90-6.85(d，1H)，6.15-6.10(d，1H)，4.55-4.45(m，2H)，4.15-4.05(m，2H)，2.45-2.30(m，2H)，2.30-2.20 (m，2H)，1.85(s，3H)，1.45(s，6H)，1.25-1.20(t，3H)ppm。
制備36-(N-[3-乙氧羰基丙-1-基]氨基甲酰基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 制備4的化合物(2g)與1，1′-羰基二咪唑(1.6g)的混合物在二氯甲烷(50ml)中攪拌30分鐘。添加三乙胺(1.4g)和鹽酸4-氨基丁酸乙酯(2.3g)，混合物在室溫?cái)嚢?天，然后用水(100ml)洗滌，真空濃縮。殘留物在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(1.25％)的二氯甲烷洗脫。把含產(chǎn)品的級分合并，真空濃縮，給出黃色油狀標(biāo)題化合物2.4g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50-7.45(dd，1H)，7.35(d，1H)，6.80-6.75(d，1H)，6.45-6.35(m，1H)，6.10(s，1H)，4.15-4.05(q，2H)，3.50-3.40(q，2H)，2.45-2.35(t，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.85(s，3H)，1.40(s，6H)，1.25-1.20(t，3H)ppm。
制備42，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃-6-羧酸 正丁基鋰(81ml，2.5M己烷溶液)滴加到-70℃的制備5化合物(47g)的無水四氫呋喃(250ml)溶液中。當(dāng)?shù)渭油瓿蓵r混合物在-70℃攪拌15分鐘，然后以使反應(yīng)混合物的溫度不超過-60℃這樣一種速度添加二氧化碳片。當(dāng)二氧化碳片的添加不再產(chǎn)生放熱時讓混合物升溫至室溫。加水(50ml)，真空蒸發(fā)四氫呋喃。進(jìn)一步加水(500ml)，添加10％氫氧化鈉水溶液，使該溶液達(dá)到pH14。該水混合物用乙醚萃取，然后添加濃鹽酸使之酸化到pH1。將所生成的固體濾出，用水洗滌，溶解于二氯甲烷(500ml)中，使有機(jī)層與殘留水分離，干燥(MgSO4)，真空濃縮。所生成的固體用己烷研制，給出無色固體標(biāo)題化合物31g，m.p.169-171℃。實(shí)測值C，71.22；H，6.72；C13H14O3理論值C，71，55；H，6.47％。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.90-7.80(d，1H)，7.65(s，1H)，6.85-6.75(d，1H)，6.10(s，1H)，1.85(s，3H)，1.45(s，6H)ppm。
制備56-溴-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 硼氫化鈉(24g)分份添加到制備6(或制備78)化合物(164g)的乙醇(700ml)溶液中，所形成的混合物在室溫?cái)嚢?.5小時，然后真空濃縮。加水(500ml)，將混合物冷卻至0℃，然后用濃鹽酸酸化至pH1。混合物用乙醚(2×500ml)萃取，合并的乙醚萃取液用水(500ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，給出一種紅油。把這種油溶解在甲苯(21)中，添加對甲苯磺酸(22g)，混合物用迪安-斯達(dá)克裝置回流加熱30分鐘。進(jìn)一步添加對甲苯磺酸(5g)，繼續(xù)加熱1小時。冷卻到室溫時，混合物用10％氫氧化鈉水溶液(500ml)和水(500ml)洗滌，然后真空濃縮。殘留物在二氧化硅上用色譜法提純，用含二氯甲烷(20％)的己烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并，真空濃縮，給出紅色油狀標(biāo)題化合物130g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.15-7.10(dd，1H)，7.00(s，1H)，6.65-6.60(d，1H)，6.00(s，1H)，1.85(s，3H)，1.60(s，6H)ppm。
制備66-溴-2，3-二氫-2，2，3-三甲基-4H-苯并[b]吡喃-4-酮 制備7化合物(255g)、吡咯烷(109ml)和甲苯(800ml)的混合物在迪安-斯達(dá)克裝置中加熱回流22小時。添加丙酮(125ml)，繼續(xù)加熱24小時。24小時和48小時后進(jìn)-步分份添加丙酮(125ml)，繼續(xù)加熱共計(jì)6天。混合物真空濃縮，殘留物用乙醚(1250ml)收集。醚溶液用2N鹽酸(800ml)、2 N氫氧化鈉(3×300ml)和鹽水(2×400ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)和真空濃縮，給出暗油狀標(biāo)題化合物164.5g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.95(d，1H)，7.55-7.50(dd，1H)，6.85-6.80(d，1H)，2.75-2.65(q，1H)，1.45(s，3H)，1.25(s，3H)，1.20-1.15(d，3H)ppm。
制備74-溴-2-丙?；椒?制備8化合物(230g)和氯化鋁(300g)的混合物攪拌加熱，直至反應(yīng)溫度為大約80℃，此時發(fā)生放熱反應(yīng)，使混合物溫度上升至110℃。反應(yīng)混合物在110℃攪拌20分鐘，然后在20分鐘內(nèi)使溫度上升至140℃，最后，混合物在160℃加熱1小時。冷卻至室溫時，混合物用冰(1kg)處理，用二氯甲烷(3×500ml)萃取。將二氯甲烷萃取液干燥(MgSO4)和真空濃縮，給出暗油狀、靜置時結(jié)晶的標(biāo)題化合物223g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.85(d，1H)，7.55-7.50(dd，1H)，6.90-6.85(d，1H)，3.10-2.95(q，2H)，1.25-1.20(t，3H)ppm。
制備8丙酸-4-溴苯酯 三乙胺(219ml)以使溫度不上升到20℃以上的速度添加到4-溴苯酚(259g)和4-二甲氨基吡啶(1.5g)的二氯甲烷(1000ml)0℃溶液中。添加完成時，在1小時內(nèi)分份添加丙酰氯(137ml)，以使溫度不上升到20℃以上。最后，混合物在室溫?cái)嚢?小時。加水(700ml)，將各層分離。二氯甲烷溶液用鹽水(500ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物344g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.40(d，2H)，6.95-6.90(d，2H)，2.60-2.45(q，2H)，1.25-1.15(t，3H)ppm。
制備9(3S，4S)-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 制備10化合物(2.5g)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水楊酸內(nèi)酯氨基]環(huán)己烷錳(III)氯化物(見J.Amer.Chem.Soc.，1991，113，7063)(0.4g)的二氯甲烷(15ml)溶液添加到在0℃攪拌的工業(yè)級漂白劑溶液(36ml，0.55M溶液)中。讓混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?0小時，然后用二氯甲烷(3×25ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取液真空濃縮，給出一種油，后者在二氧化硅上用色譜法純化，用含有乙酸乙酯(5％升至10％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出一種泡沫體，后者在二氧化硅上用色譜法進(jìn)一步提純，用含甲醇(2.5％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出泡沫狀標(biāo)題化合物1.0g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.75(d，1H)，7.60-7.55(dd，1H)，7.00-6.95 (d，1H)，4.15(s，3H)，3.75(s，1H)，1.65(s，3H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制備106-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 制備11化合物(4g)、氧化二(叔丁基錫)(9.8g)和碘甲烷(40ml)的混合物在室溫?cái)嚢?6小時。碘甲烷真空蒸發(fā)，殘留物用含乙酸乙酯(20％)的己烷研制。將所形成的固體濾出、干燥，給出標(biāo)題化合物2.9g，m.p.127-130℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.35(dd，1H)，7.30(d，1H)，6.90-6.85(d，1H)，6.15(s，1H)，4.15(s，3H)，1.85(s，3H)，1.45(s，6H)ppm。
制備116-(1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 6-氰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(見J.Med.Chem.，1991，34，3074)(4g)、疊氮化鈉(4.0g)、鹽酸三乙胺(4.2g)和1-甲基-2-吡咯烷酮(40ml)的混合物在150℃加熱1小時。冷卻到室溫時，加水(200ml)，添加固體氫氧化鈉使混合物達(dá)到pH14。溶液用乙酸乙酯(200ml)萃取，然后用濃鹽酸酸化到pH3-4，給出-種固體，將其濾出、水洗、干燥，給出標(biāo)題化合物4.5g，m.p.179-181℃。實(shí)測值C，64.58；H，5.81；N，23.46；C13H14N4O理論值C，64.45；H，5.82；N，23.13％。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.70-7.65(dd，1H)，7.60(d，1H)，6.80-6.75(d，1H)，6.05(s，1H)，1.80(s，3H)，1.35(s，6H)ppm。
制備12(3S，4S)-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-6-(1-乙氧羰甲基-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 制備13化合物(1.77g)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水楊酸內(nèi)酯氨基]環(huán)己烷錳(III)氯化物(見J.Amer.Chem.Soc.，1991，113，7063)(0.23g)的二氯甲烷(7ml)溶液添加到在0℃攪拌的工業(yè)級漂白劑溶液(21ml，3M溶液)中。讓混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?6小時。添加二氯甲烷(50ml)，混合物通過纖維素基助濾劑過濾。將各層分離，二氯甲烷溶液真空濃縮，給出一種暗色油，后者在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(1.25％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出褐色泡沫狀標(biāo)題化合物1.03g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.65(d，1H)，7.50-7.45(dd，1H)，6.95-6.90(d，1H)，5.15(s，2H)，4.30-4.20(q，2H)，3.70(s，1H)，1.60(s，3H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)，1.30-1.25(t，3H)ppm。
制備136-(1-乙氧羰甲基-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(1.7g)添加至制備14化合物(2.34g)的氯仿(30ml)溶液中，混合物回流加熱15分鐘。冷卻至室溫時添加三甲基甲硅烷基疊氮化物(1.33g)，混合物在室溫?cái)嚢?6小時。加水(20ml)，混合物猛烈攪拌15分鐘。將各層分離，氯仿溶液真空濃縮，給出一種橙色油，后者在二氧化硅上用色譜法提純，用含乙酸乙酯(5％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物1.77g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30-7.20(m，2H)，6.90-6.85(d，1H)，6.10(s，1H)，5.15(s，2H)，4.30-4.20(quartet，2H)，1.90(s，3H)，1.45(s，6H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
制備146-(N-乙氧羰甲基氨基甲?；?-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 制備4化合物(2g)和1，1′-羰基-二咪唑(1.6g)在二氯甲烷(50ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。添加三乙胺(1.1g)和鹽酸甘氨酸乙酯(1.4g)，混合物在室溫?cái)嚢?6小時，然后用水(100ml)洗滌、真空濃縮。殘留的紅油在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(1.25％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物2.34g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.55-7.50(dd，1H)，7.40(d，1H)，6.80-6.75(d，1H)，6.55-6.50(brs，1H)，6.10(s，1H)，4.30-4.15(m，4H)，1.85(d，3H)，1.40(s，6H)，1.35-1.30(t，3H)ppm。
制備15(3R，4R/3S，4S)-6-(1-[2-(4-芐氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
OXONETM(3.7g)的水(17ml)溶液用2小時時間添加到制備16化合物(2.7g)、碳酸氫鈉(3g)、水(17ml)和丙酮(52ml)的攪拌混合物中。當(dāng)添加完成時，混合物在室溫再攪拌1.5小時。真空蒸發(fā)丙酮，所得到的水混合物在水(50ml)和二氯甲烷(100ml)之間分配。將各層分離，二氯甲烷層干燥(Na2SO4)、通過纖維素基助濾劑過濾、真空濃縮，給出一種黃色泡沫狀標(biāo)題化合物2.2g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50-7.30(m，6H)，7.15-7.05(m，2H)，6.85-6.80(m，4H)，5.10-4.95(m，2H)，4.60-4.45(m，2H)，3.40(s，1H)，3.20-3.15(t，2H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H)，1.25(s，3H)ppm。
制備166-(1-[2-(4-芐氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(1.2g)添加到制備17化合物的氯仿(30ml)溶液中，混合物回流加熱15分鐘。冷卻至室溫時，添加三甲基甲硅烷基疊氮化物(1g)，混合物在室溫?cái)嚢?6小時。加水(20ml)，混合物猛烈攪拌15分鐘。將各層分離，氯仿溶液干燥(MgSO4)，然后真空濃縮，給出橙色油狀標(biāo)題化合物2.7g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.25(m，6H)，7.00-6.95(dd，1H)，6.90-6.75(m，5H)，6.05(s，1H)，5.00(s，2H)，4.60-4.50(t，2H)，3.25-3.15(t，2H)，1.85(s，3H)，1.45(s，6H)ppm。
制備176-(N-[2-(4-芐氧基苯基)乙基]氨基甲?；?-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 制備4化合物(1.5g)和1，1′-羰基二咪唑(1.17g)在二氯甲烷(40ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。添加2-(4-芐氧基苯基)乙胺(2.2g)，混合物在室溫?cái)嚢?天，然后用二氯甲烷(100ml)稀釋，相繼用10％氫氧化鈉水溶液(100ml)和2N鹽酸(2×100ml)洗滌。二氯甲烷層真空濃縮，殘留物在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(1％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出一種泡沫，后者與二氯甲烷一起共沸，給出淺黃固體狀標(biāo)題化合物2.2g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50-7.30(m，7H)，7.20-7.10(d，2H)，6.95-6.90(d，2H)，6.75-6.70(d，1H)，6.10(s，1H)，6.10-6.00(t，1H)，5.05(s，2H)，3.70-3.60(m，2H)，2.90-2.80(t，2H)，1.85(s，3H)，1.45(s，6H)ppm。
制備18(3S，4S)-6-(1-芐基-1H-四唑-5-基)-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 制備19化合物(1.9g)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水楊酸內(nèi)酯氨基]環(huán)己烷錳(III)氯化物(見J.Amer.Chem.Soc.，1991，113，7063)(0.23g)的二氯甲烷(7ml)溶液添加到在0℃攪拌的工業(yè)級漂白劑溶液(21ml，3M溶液)中。讓混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?6小時，然后用二氯甲烷(2×20ml)萃取。二氯甲烷萃取液真空濃縮，殘留物在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(1％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出泡沫狀標(biāo)題化合物1.03g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.55(d，1H)，7.45-7.40(dd，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.20-7.15(m，2H)，6.90-6.85(d，1H)，5.65(s，2H)，3.65(s，1H)，1.60(s，3H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制備196-(1-芐基-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(1.1g)添加到制備20化合物(1.6g)的氯仿(25ml)溶液中，混合物加熱回流15分鐘。冷卻到室溫時，添加三甲基甲硅烷基疊氮化物(0.9g)，讓混合物在室溫靜置16小時，然后用氯仿(25ml)稀釋，用水(30ml)洗滌。氯仿溶液干燥(MgSO4)、真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物1.9g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.40-7.30(m，3H)，7.25-7.20(dd，1H)，7.20-7.15(m，3H)，6.85-6.80(d，1H)，6.05(s，1H)，5.60 (s，2H)，1.85(s，3H)，1.45(s，6H)ppm。
制備206-(N-芐基氨基甲酰基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(1.17g)添加到制備4化合物(1.5g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。添加芐胺(1.47g)，讓混合物在室溫靜置16小時，然后用二氯甲烷稀釋到總體積為70ml。溶液依次用10％氫氧化鈉水溶液(50ml)、2N鹽酸(2×50ml)和水(50ml)洗滌，然后真空濃縮，給出一種固體，后者在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(1％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出泡沫狀標(biāo)題化合物1.64g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50-7.45(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.35-7.25(m，5H)，6.80-6.75(d，1H)，6.35-6.25(brt，1H)，6.10(s，1H)，4.65-4.60 (d，2H)，1.85(s，3H)，1.45(s，6H)ppm。
制備21(3S，4S)-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-6-(1-[2-苯基乙基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 制備22化合物(2g)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水楊酸內(nèi)酯氨基]環(huán)己烷錳(III)氯化物(見J.Amer.Chem.Soc.，1991，113，7063)(0.23g)的二氯甲烷(7ml)溶液添加到在0℃攪拌的工業(yè)級漂白劑溶液(21ml，3M溶液)中。讓混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?6小時，然后用二氯甲烷(20ml)稀釋，通過纖維素基助濾劑過濾。濾液真空濃縮，殘留物在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(1％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出泡沫狀標(biāo)題化合物1.14g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30-7.15(m，4H)，7.10-7.05(dd，1H)，6.95-6.80(m，2H)，6.90-6.80(d，1H)，4.60-4.50(t，2H)，3.60(s，1H)，3.30-3.20(t，2H)，1.60(s，3H)，1.55(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制備226-(1-(2-苯基乙基)-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(1.2g)添加到制備23化合物(1.8g)的氯仿(25ml)溶液中，混合物回流加熱15分鐘。冷卻到室溫時，添加三甲基甲硅烷基疊氮化物(0.97g)，讓混合物在室溫靜置16小時。加水(20ml)，混合物猛烈攪拌20分鐘。將各層分離，氯仿溶液干燥(MgSO4)、然后真空濃縮，給出靜置時固化的油狀標(biāo)題化合物2.07g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30-7.20(m，3H)，7.00-6.95(m，3H)，6.80-6.75(m，2H)，6.05 (s，1H)，4.65-4.55(t，2H)，3.30-3.20(t，2H)，1.85(s，3H)，1.45(s，6H)ppm。
制備236-(N-[2-苯基乙基]氨基甲?；?-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(1.17g)添加到制備4化合物(1.5g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。添加2-苯基乙胺(1.67g)，讓混合物在室溫靜置16小時，然后用二氯甲烷稀釋到總體積為70ml。該溶液依次用10％氫氧化鈉水溶液(50ml)、2N鹽酸(2×50ml)和水(50ml)洗滌，然后真空濃縮，給出一種固體，后者在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(1％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物1.87g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.40-7.20 (m，7H)，6.75-6.70(d，1H)，6.10(s，1H)，6.05-5.95(brt，1H)，3.75-3.65(q，2H)，2.95-2.90(q，2H)，1.85(s，3H)，1.40(s，6H)ppm。
制備24(3R，4R/ 3S，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3，4-環(huán)氧-6-(1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃
OXONETM(12.5g)的水(50ml)溶液用1小時時間添加到制備25化合物(3.69g)、碳酸氫鈉(7.9g)、水(50ml)和丙酮(150ml)的攪拌混合物中。當(dāng)添加完成時，混合物在室溫再攪拌1小時。丙酮真空蒸發(fā)，所形成的水混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。二氯甲烷溶液干燥(Na2SO4)、然后真空濃縮，給出泡沫狀標(biāo)題化合物3.6g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.15-7.10(m，2H)，6.90-6.70(m，5H)，4.60-4.50(m，2H)，3.80(d，1H)，3.75(s，3H)，3.50(d，1H)，3.25(t，2H)，1.60(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制備252，2-二甲基-6-(1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(3.4g)添加到制備26化合物(5.5g)的氯仿(100ml)溶液中，混合物回流加熱15分鐘。冷卻到室溫時添加三甲基甲硅烷基疊氮化物(1.9g)，讓混合物在室溫靜置5小時。添加10％硝酸高鈰銨水溶液(100ml)，然后添加二氯甲烷(200ml)和水(50ml)?；旌衔锩土覕嚢?0分鐘，然后通過纖維素基助濾劑過濾。將各層分離，有機(jī)溶液真空濃縮，給出-種油，后者在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(0.1％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并，真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物3.75g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.05-7.00(dd，1H)，6.90-6.70(m，6H)，6.25-6.20(d，1H)，5.70-5.65(d，1H)，4.60-4.50(t，2H)，3.75 (s，3H)，3.25-3.15(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制備262，2-二甲基-6-(N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；?-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(2.62g)添加到制備27化合物(3g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，混合物回流加熱30分鐘。冷卻到室溫時添加2-(4-甲氧基苯基)乙胺(2.4g)，讓混合物在室溫靜置16小時。進(jìn)一步添加2-(4-甲氧基苯基)乙胺(2g)，讓混合物在室溫靜置12天，然后用二氯甲烷稀釋到總體積為100ml。該溶液依次用10％氫氧化鈉水溶液(50ml)、2N鹽酸(2×50ml)和水(50ml)洗滌，然后干燥(Na2SO4)、真空濃縮，給出固體狀標(biāo)題化合物5.5g，m.p.105-107℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.35(m，2H)，7.15-7.10(d，2H)，6.90-6.85(d，2H)，6.75-6.70(d，1H)，6.35-6.30(d，1H)，6.05-5.95(brt.1H)，5.65-5.60(d，1H)，3.80(s，3H)，3.70-3.60(q，2H)，2.90-2.80(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制備272，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-6-羧酸 在氨氣下于-70℃，向6-溴-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃(見J.Med.Chem.，33，3028)(5.0g)的干四氫呋喃(100ml)溶液中滴加1.6M正丁基鋰己烷溶液(17ml)。反應(yīng)混合物在-70℃攪拌15分鐘，然后用過量細(xì)粉末固體CO2處理。該反應(yīng)進(jìn)一步攪拌1小時，溶劑真空蒸發(fā)，殘留物用乙酸乙酯收集，用稀鹽酸水溶液洗滌。有機(jī)層真空濃縮成固體，再與己烷一起研制，提供一種白色固體1.6g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.90(d，1H)，7.76(s，1H)，6.80(d，1H)，6.34(d，1H)，5.67(d，1H)，1.49(s，6H)ppm。
制備28(3R，4R/3S，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3，4-環(huán)氧-6-(1-[3-苯基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 OXONETM(4.62g)的水(20ml)溶液用2小時時間添加到制備29化合物(2.6g)、碳酸氫鈉(3.5g)、水(20ml)和丙酮(60ml)的攪拌混合物中。當(dāng)添加完成時，混合物在室溫再攪拌1小時。丙酮真空蒸發(fā)，所得水混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。二氯甲烷溶液干燥(Na2SO4)、然后真空濃縮，給出泡沫狀標(biāo)題化合物2.6g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.65，(d，1H)，7.40-7.35(dd，1H)，7.30-7.20 (m，3H)，7.15-7.10(m，2H)，6.90-6.85(d，1H)，4.25-4.15(t，2H)，3.90(d，1H)，3-55(d，1H)，2.70-2.60(t，2H)，2.35-2.20(m，2H)，1.65(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制備292，2-二甲基-6-(1-[3-苯基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃
五氯化磷(3.3g)添加到制備30化合物(5.1g)的氯仿(100ml)溶液中，混合物回流加熱15分鐘。冷卻到室溫時，添加三甲基甲硅烷基疊氮化物(1.8g)，讓混合物在室溫靜置16小時。添加10％硝酸高鈰銨水溶液(100ml)，隨后添加二氯甲烷(200ml)和水(50ml)?；旌衔锩土覕嚢?0分鐘，然后通過纖維素基助濾劑過濾。將各層分離，有機(jī)溶液真空濃縮，給出一種油，后者在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(0.25％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物2.7g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30-7.20(m，5H)，7.15-7.10(m，2H)，6.85-6.80(d，1H)，6.35-6.25 (d，1H)，5.75-5.70(d，1H)，4.45-4.35(t，2H)，2.70-2.65(m，2H)，2.35-2.25(t，2H)，1.50(s，6H)ppm。
制備302，2-二甲基-6-(N-[3-苯基丙-1-基)氨基甲酰基)-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(2.6g)添加到制備27化合物(3g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，混合物回流加熱30分鐘。冷卻到室溫時添加1-氨基-3-苯基丙烷(4g)，讓混合物在室溫靜置12天?；旌衔镉枚燃淄橄♂尩娇傮w積為100ml，然后依次用10％氫氧化鈉水溶液(50ml)、2N鹽酸(2×50ml)和水(50ml)洗滌，然后干燥(Na2SO4)和真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物5.17g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.40-7.15(m，7H)，6.75-6.70(d，1H)，6.35-6.30(d，1H)，6.00-5.90(brs，1H)，5.65-5.60(d，1H)，3.50-3.40 (m，2H)，2.75-2.70(t，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制備316-(1-[2-(4-芐氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(2.2g)添加到制備32化合物(4.4g)的氯仿(100ml)溶液中，混合物回流加熱15分鐘。冷卻到室溫時添加疊氮化四甲基鈲(10.6ml，1M二氯甲烷溶液)，讓混合物在室溫靜置。3天和6天后，進(jìn)一步添加部分疊氮化四甲基鈲(分別為8和20ml 1M二氯甲烷溶液)。最終添加后，混合物攪拌24小時，然后用水(3×100ml)洗滌，真空濃縮。殘留物在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(0.5％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物3.2g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.25(m，5H)，7.05-7.00(dd，1H)，6.90-6.75(m，6H)，6.25-6.20(d，1H)，5.70-5.65(d，1H)，5.00(s，2H)，4.60-4.50(t，2H)，3.25-3.15(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制備326-(N-[2-(4-芐氧基苯基)乙基]氨基甲?；?-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(2.6g)添加到制備27化合物(3g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，混合物回流加熱30分鐘。冷卻到室溫時添加2-(4-芐氧基苯基)乙胺(4g)和二氯甲烷(50ml)，讓混合物在室溫靜置12天?；旌衔镉枚燃淄橄♂尩娇傮w積為100ml，然后依次用10％氫氧化鈉水溶液(50ml)、2N鹽酸(2×50ml)和水(50ml)洗滌，然后干燥(Na2SO4)和真空濃縮，給出一種固體，后者在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(1％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出固體狀標(biāo)題化合物4.7g。m.p.133-135C。實(shí)測值C，78.26；H，6.49；N，3.34；C27H27NO3理論值C，78.42；H，6.49；N，3.39％。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.30(m，7H)，7.15-7.10(d，2H)，6.95-6.90(d，2H)，6.75-6.70(d，1H)，6.35-6.30(d，1H)，6.05-5.95(brt，1H)，5.65-5.60(d，1H)，5.05(s，2H)，3.70-3.60(q，2H)，2.90-2.80(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制備33(3R，4R/3S，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3，4-環(huán)氧-6-(1-[4-苯基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 OXONETM(7g)的水(30ml)溶液用2小時時間添加到制備34化合物(4g)、碳酸氫鈉(4g)、水(30ml)和丙酮(90ml)的攪拌混合物中。當(dāng)添加完成時，混合物在室溫再攪拌1小時。丙酮真空蒸發(fā)，所得到的水混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。二氯甲烷溶液干燥(Na2SO4)，然后真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物4.1g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.65(d，1H)，7.45-7.40(d，1H)，7.35-7.10(m，5H)，7.00-6.95(d，1H)，4.45-4.35(t，2H)，3.95(d，1H)，3.55(d，1H)，2.70-2.55(t，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.70-1.55(m，2H)，1.60(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制備342，2-二甲基-6-(1-[4-苯基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(3.1g)添加到制備35化合物(5.3g)的氯仿(100ml)溶液中，混合物回流加熱15分鐘。冷卻到室溫時，添加三甲基甲硅烷基疊氮化物(1.7g)，讓混合物在室溫靜置16小時。混合物用水(100ml)洗滌、真空濃縮，給出一種油，后者在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(0.5％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物4.07g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.35-7.05(m，7H)，6.90(d，1H)，6.35-6.30(d，1H)，5.75-5.70(d，1H)，4.45-4.35(t，2H)，2-.65-2.55(t，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制備352，2-二甲基-6-(N-[4-苯基丁-1-基]氨基甲?；鵠-2H-苯并[b]吡喃
1，1′-羰基二咪唑(2.62g)添加到制備27化合物(3g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。添加1-氨基-4-苯基丁烷(4.4g)，讓混合物在室溫靜置3天?；旌衔镆来斡盟?100ml)、2N鹽酸(2×50ml)和水(100ml)洗滌，然后干燥(Na2S04)、真空濃縮，給出靜置時結(jié)晶的油狀標(biāo)題化合物5.35g，m.p.65-70℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50-7.45(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.30-7.10(m，5H)，6.80-6.75(d，1H)，6.35-6.30(d，1H)，6.10-6.00(brt，1H)，5.65-5.60(d，1H)，3.50-3.40(m，2H)，2.70-2.60(m，2H)，1.75-1.60(m，4H)，1.45(s，6H)ppm。
制備36(3R，4R/3S，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3，4-環(huán)氧-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 OXONETM(2.2g)的水(10ml)溶液用1.5小時時間添加到制備37化合物(1.2g)、碳酸氫鈉(1.2g)、水(8ml)和丙酮(30ml)的攪拌混合物中。當(dāng)添加完成時，混合物在室溫再攪拌30分鐘。丙酮真空蒸發(fā)，所形成的水混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。二氯甲烷溶液干燥(MgSO4)、然后真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物1.1g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.80(d，1H)，7.65-7.55(dd，1H)，7.00-6.95(d，1H)，4.55-4.50(t，2H)，4.15-4.05(q，2H)，4.00(d，1H)，3.55(d，1H)，2.45-2.40(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，1.65(s，3H)，1.30 (s，3H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
制備372，2-二甲基-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(0.66g)添加到制備38化合物(1g)的氯仿(20ml)溶液中，混合物回流加熱15分鐘。冷卻到室溫時，添加三甲基甲硅烷基疊氮化物(0.54g)，讓混合物在室溫靜置4天。混合物用水(100ml)洗滌、干燥(MgSO4)、真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物1.28g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.40(dd，1H)，7.40(d，1H)，6.90(d，1H)，6.40-6.35(d，1H)，5.70(d，1H)，4.55-4.45(t，2H)，4.10-4.05(q，2H)，2.45-2.35(t，2H)，2.30-2.20(m，2H)，1.45(s，6H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
制備382，2-二甲基-6-(N-[3-乙氧羰基丙-1-基]氨基甲?；?-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(4.4g)添加到制備27化合物(5g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。添加鹽酸4-氨基丁酸乙酯(4.5g)，讓混合物在室溫靜置7天。混合物用水(100ml)洗滌、真空濃縮，給出一種膠狀物，后者在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(1.25％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出固體狀標(biāo)題化合物4.3g，m.p.88-89℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.60-7.50(dd，1H)，7.45(d，1H)，6.85-6.75(d，1H)，6.45-6.40(brt，1H)，6.40-6.35(d，1H)，5.70-5.65(d，1H)，4.20-4.10(m，2H)，3.55-3.45(q，2H)，2.50-2.45(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.50(s，6H)，1.30-1.25(t，3H)ppm。
制備39(3R，4R/3S，4S)-6-(1-[2-芐氧基乙基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3，4-環(huán)氧-2H-苯并[b]吡喃
OXONETM(6.8g)的水(20ml)溶液用1小時時間添加到制備40化合物(4g)、碳酸氫鈉(5.5g)、水(60ml)和丙酮(20ml)的攪拌混合物中。當(dāng)添加完成時，混合物在室溫再攪拌30分鐘。丙酮真空蒸發(fā)，所形成的水混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。二氯甲烷溶液干燥(Na2SO4)、然后真空濃縮，給出泡沫狀標(biāo)題化合物3.2g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.85(d，1H)，7.70-7.65(dd，1H)，7.35-7.25(m，3H)，7.20-7.15(m，2H)，6.90(d，1H)，4.60-4.55(t，2H)，4.50(s，2H)，4.05-4.00(t，2H)，3.75(d，1H)，3.50(d，1H)，1.60(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制備406-(1-[2-芐氧基乙基]-1H-四唑-5-基)-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(9.9g)添加到制備41化合物(16g)的氯仿(300ml)溶液中，混合物回流加熱15分鐘。冷卻到室溫時添加三甲基甲硅烷基疊氨化物(5.5g)，讓混合物在室溫靜置總共2天，在此期間，在16小時(1.5g)和43小時(0.59)后進(jìn)一步添加三甲基甲硅烷基疊氮化物。混合物用水(200ml)洗滌，干燥(MgSO4)、真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物20.6g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.55-7.50(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.35-7.25(m，3H)，7.20-7.15(m，2H)，6.90-6.85(d，1H)．6.25-6.20(d，1H)，5.70-5.65(d，1H)，4.60-4.50(t，2H)，4.45(s，2H)，4.05-4.00(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制備416-(N-[2-芐氧基乙基]氨基甲?；?-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃 氫化鈉(1.72g，80％礦物油懸浮液)用10分鐘時間分份添加到制備42化合物(14.2g)的無水四氫呋喃(200ml)冷卻(0℃)溶液中?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?0分鐘，然后重新冷卻到0℃，用15分鐘時間添加芐基溴(9.94g)的無水四氫呋喃(10ml)溶液。當(dāng)添加完成時，讓混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時。加水(250ml)，混合物用乙醚(2×300ml)萃取。醚萃取物真空濃縮，將殘留物溶解在二氯甲烷(100ml)中。除去分離出來的水，有機(jī)層真空濃縮，給出一種油，后者在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(0.5％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物15.5g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50-7.45(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.35-7.25(m，5H)，6.80-6.75(d，1H)，6.45-6.35(brs，1H)，6.35-6.30(d，1H)，5.70-5.65(d，1H)，4.55(s，2H)，3.65(s，4H)，1.45(s，6H)ppm。
制備422，2-二甲基-6-(N-[2-羥基乙基]氨基甲?；?-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(10.5g)分3份添加到制備27化合物(12g)的二氯甲烷(250ml)溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。添加乙醇胺(10g)，混合物在室溫?cái)嚢?天?；旌衔镉盟?250ml)洗滌，洗液用二氯甲烷(100ml)反萃。二氯甲烷萃取液合并、真空濃縮，殘留物在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(5％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出一種泡沫體，后者與二氯甲烷和乙酸乙酯一起共沸，給出無色固體狀標(biāo)題化合物12.25g，m.p.60-70℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.55-7.50(dd，1H)，7.45(d，1H)，6.80-6.75(d，1H)，6.70-6.60(brs，1H)，6.30(d，1H)，5.65-5.60(d，1H)，3.85-3.75(m，2H)，3.65-3.55(m，2H)，3.05-3.00(t，1H)，1.45(s，6H)ppm。
制備43(3R，4R/3S，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3，4-環(huán)氧-6-(1-[2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只畫出-種立體異構(gòu)體)氫化鈉(0.6g，80％礦物油懸浮液)添加到制備44化合物(8.6g)的無水二甲基亞砜(40ml)溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘?；旌衔飪A到冰(100g)上，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有機(jī)萃取物合并，用飽和氯化鈉水溶液(2×100ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)、真空濃縮，給出標(biāo)題化合物5.6g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.80-7.65(m，5H)，7.55-7.50(dd，1H)，6.90-6.85(d，1H)，4.85-4.75(m，2H)，4.15-4.05(m，2H)，3.90 (d，1H)，3.50(d，1H)，1.60(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制備44(3R，4S/3S，4R)-3-溴-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-羥基-6-(1-[2-鄰苯甲酰亞氨基乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只畫出一種立體異構(gòu)體)
水(0.5ml)添加到制備45化合物(7.74g)的二甲基亞砜(110ml)溶液中，混合物用冰浴冷卻到0℃。添加N-溴琥珀酰亞胺(7g)，混合物在室溫?cái)嚢?小時，然后傾到冰(200g)上?；旌衔镉靡宜嵋阴?300ml)萃取，萃取物用飽和氯化鈉溶液(2×100ml)洗滌，干燥(MgSO4)、真空濃縮，給出泡沫狀標(biāo)題化合物9.1g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.90-7.65(m，5H)，7.55-7.50(dd，1H)，6.80(d，1H)，4.95-4.90(d，1H)，4.90-4.75(m，2H)，4.20-4.05(m，3H)，1.65(s，3H)，1.45(s，3H)ppm。
制備452，2-二甲基-6-(1-[2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(4.9g)添加到制備46化合物(8.6g)的氯仿(200ml)溶液中，混合物回流加熱15分鐘。冷卻到室溫時添加三甲基甲硅烷基疊氨化物(4.3g)，讓混合物在室溫靜置18小時。加水(100ml)，混合物猛烈攪拌10分鐘。將各層分離，水層用二氯甲烷(100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物干燥(Na2SO4)、真空濃縮，給出固體狀標(biāo)題化合物9.5g，m.p.178-182℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.80-7.70(m，4H)，7.35-7.30(dd，1H)，7.25(d，1H)，6.75-6.70(d，1H)，6.30-6.25(d，1H)，5.70-5.65(d，1H)，4.85-4.75(t，2H)，4.15-4.05(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制備462，2-二甲基-6-(N-[2-鄰苯二甲酰亞氯基乙基]氨基甲?；?-2H-苯并[b]吡喃 制備47化合物(0.57g)和鄰苯二甲酐(0.35g)的混合物在175-185℃加熱攪拌15分鐘。冷卻到室溫時混合物在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(8％)和濃氨水(0.4％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出固體狀標(biāo)題化合物0.58g，m.p.183-185℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.90-7.85(m，2H)，7.75-7.70 (m，2H)，7.50-7.45(dd，1H)，7.45(d，1H)，6.80-6.75(m，2H)，6.35-6.30(d，1H)，5.65-5.60(d，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.75-3.70(m，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制備476-(N-[2-氨基乙基]氨基甲酰基)-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(4.4g)添加到制備27化合物(5g)的二氯甲烷(80ml)溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。添加1，2-二氨基乙烷(4g)，讓混合物在室溫靜置16小時。混合物真空濃縮，給出一種固體，后者在二氧化硅上用色譜法純化，用含甲醇(2.5％升至20％)和濃氨水(0升至1％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物4.9g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.55-7.50(dd.1H)，7.45(s，1H)，6.80-6.70(m，2H)，6.30(d，1H)，5.65-5.60(d，1H)，3.50-3.40(m，2H)，2.95-2.90(t，2H)，1.80-1.75(brs，2H)，1.40(s，6H)ppm。
制備48(3S，4R)-6-(1-[3-羧基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3，4-二氫-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
讓實(shí)例1化合物(0.078g)、氫氧化鈉(1ml，0.35M水溶液)和乙醇(1ml)的混合物在室溫靜置l小時。添加2N鹽酸使混合物酸化至pH1，真空脫除乙醇，留下一種膠狀物。將水潷去，殘留膠狀物用水研制2次，然后真空干燥，給出固體狀標(biāo)題化合物0.046g，m.p.116-126℃。實(shí)測值C，53.97；H，5.45；N，17.79；C21H24N6O6.0.5H2O理論值C，54.19；H，5.41；N，18.06％。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.65-7.55 (m，2H)，7.30-7.20(d，1H)，7.00-6.85(m，2H)，5.95(s，1H)，5.50-5.20(brs，1H)，4.45-4.30(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，2.05-1.90(m，2H)，1.40(s，3H)，1.30(s，3H)，1.20(s，3H)ppm。
制備49(3R，4R/3S，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3，4-環(huán)氧-6-(1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 OXONETM(5g)的水(20ml)溶液用1小時時間添加到制備50化合物(2.8g)、碳酸氫鈉(3.25g)、水(20ml)和丙酮(60ml)的攪拌混合物中。當(dāng)添加完成時，混合物在室溫再攪拌45分鐘。丙酮真空蒸發(fā)，所形成的水混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。二氯甲烷溶液干燥(Na2SO4)，然后真空濃縮，給出泡沫狀標(biāo)題化合物2.6g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.15-7.05(m，3H)，6.85-6.80(d，1H)6.80-6.75(dd，1H)，6.55-6.50(d，1H)，6.45(s，1H)，4.65-4.55(m，2H)，3.85(d，1H)，3.70(s，3H)，3.50(d，1H)，3.30-3.20(t，2H)，1-65(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制備502，2-二甲基-6-(1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-2 H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(3.2g)添加到制備51化合物(5.17g)的氯仿(100ml)溶液中，混合物加熱回流15分鐘。冷卻到室溫時添加三甲基甲硅烷基疊氯化物(1.8g)，讓混合物在室溫靜置5小時。添加10％硝酸高鈰銨水溶液(100ml)，然后添加二氯甲烷(200ml)和水(50ml)。混合物猛烈攪拌20分鐘，然后通過纖維素基助濾劑過濾。將各層分離，有機(jī)溶液真空濃縮，給出一種油，后者在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(0.25％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物2.9g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.15-7.10(t，1H)，7.05-7.00(dd，1H)，6.85-6.75(m，3H)，6.55-6.50(d，1H)，6.45(s，1H)，6.25-6.20(d.1H).570-565(d，1H)，4.60-4.55(t，2H)，3.70(s，3H)，3.25-3.20(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制備512，2-二甲基-6-(N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；?-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(2.62g)添加到制備27化合物(3g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，混合物回流加熱30分鐘。冷卻到室溫時添加2-(3-甲氧基苯基)乙胺(2.4g)，讓混合物在室溫靜置12天。混合物用二氯甲烷稀釋到總體積為100ml，然后依次用10％氫氧化鈉水溶液(50ml)、2N鹽酸(2×50ml)和水(50ml)洗滌，然后干燥(Na2SO4)、真空濃縮，給出靜置時結(jié)晶的油狀標(biāo)題化合物5.26g，m.p.105-110℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.35(m，2H)，7.30-7.20(m，1H)，6.85-6.70(m，4H)，6.30(d，1H)，6.05-6.00(brt，1H)，5.65-5.60(d，1H)，3.80(s，3H)，3.75-3.65(m，2H)，2.95-2.85(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制備52(3R，4R/3S，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3，4-環(huán)氧-6-(1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 OXONETM(4.5g)的水(20ml)溶液用1小時時間添加到制備53(2.5g)、碳酸氫鈉(2.9g)、水(20ml)和丙酮(60ml)的攪拌混合物中。當(dāng)添加完成時，混合物在室溫再攪拌45分鐘。丙酮真空蒸發(fā)，所形成的水混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。二氯甲烷溶液干燥(Na2SO4)，然后真空濃縮，給出固體狀標(biāo)題化合物2.8g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30-7.15(m，3H)，6.90-6.70(m，4H)，4.70-4.60(t，2H)，3.85(d，1H)，3.65(s，3H)，3.55(d，1H)，3.30-3.15(m，2H)，1.60(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制備532，2-二甲基-6-(1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(3.1g)添加到制備54化合物(5g)的氯仿(100ml)溶液中，混合物回流加熱15分鐘。冷卻到室溫時添加三甲基甲硅烷基疊氮化物(1.7g)，讓混合物在室溫靜置16小時。添加10％硝酸高鈰銨水溶液(100ml)，然后添加二氯甲烷(250ml)和水(50ml)。混合物猛烈攪拌20分鐘，然后通過纖維素基助濾劑過濾。將各層分離，有機(jī)層真空濃縮，給出-種油，后者在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(0.25％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出固體狀標(biāo)題化合物2.65g，m.p.101-105℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.20-7.10(m，2H)，6.95(d，1H)，6.90-6.75(m，3H)，6.75-6.70(d，1H)，6.30-6.25(d，1H)，5.70(d，1H)，4.70-4.60(t，2H)，3.65(s，3H)，3.25-3.20(t，2H)，1.50(s，6H)ppm。
制備542，2-二甲基-6-(N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(2.62g)添加到制備27化合物(3g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，混合物回流加熱30分鐘。冷卻到室溫時添加1-氨基-2-(2-甲氧基苯基)乙烷(4g)，讓混合物在室溫靜置12天?；旌衔镉枚燃淄橄♂尩娇傮w積為100ml，然后依次用10％氫氧化鈉水溶液(50ml)、2N鹽酸(2×50ml)和水(50ml)洗滌，然后干燥(Na2SO4)和真空濃縮，給出固體狀標(biāo)題化合物5.15g，m.p.125-130℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.35(m，2H)，7.25-7.15(m，2H)，6.95-6.85(m，2H)，6.75(d，1H)，6.40-6.35(brt，1H)，6.30(d，1H)，5.65(d，1H)，3.85(s，3H)，3.70-3.60(t，2H)，2.95-2.80(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制備55(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氫-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 含有制備1化合物(1g)、濃氨水(4ml)和乙醇(10ml)的混合物在60-65℃加熱18小時，然后真空濃縮，殘留物在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(5％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出泡沫狀標(biāo)題化合物0.56g。實(shí)測值C，58.28；H，7.03；N，17.66；C19H27N5O4理論值C，58.57；H，6.98；N，17.97％。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.85(s，1H)，7.55-7.50(dd，1H)，6.95-6.90(d，1H)，4.55-4.40(m，2H)，4.15-4.05(q，2H)，3.95(s，1H)，2.50-2.40(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，1.85-1.60(brs，2H)，1.50(s，3H)，1.35(s，3H)，1.25-1.20(t，3H)，1.05(s，3H)ppm。
制備56(3R，4R/3S，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3，4-環(huán)氧-6-(1-[2-甲氧基乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 OXONETM(3.5g)的水(15ml)溶液用1小時時間添加到制備57化合物(1.65g)、碳酸氫鈉(2g)、水(15ml)和丙酮(45ml)的攪拌混合物中。當(dāng)添加完成時，混合物在室溫再攪拌15分鐘，然后添加第二批0XONETM(1.7g，5ml水溶液)。丙酮真空蒸發(fā)，所形成的水混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取物干燥(Na2SO4)、然后真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物1.7g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.90(d，1H)，7.75-7.70(dd，1H)，6.95-6.90(d，1H)，4.55-4.45(m，2H)，4.00-3.90(m，3H)，3.55(d，1H)，3.30(s，3H)，1.65(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制備572，2-二甲基-6-(1-[2-甲氧基乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃
五氯化磷(2.6g)添加到制備58化合物(3.2g)的氯仿(75ml)溶液中，混合物加熱回流15分鐘。冷卻到室溫時添加三甲基甲硅烷基疊氮化物(1.4g)，讓混合物在室溫靜置16小時?；旌衔镉盟?100ml)洗滌、干燥(MgSO4)、真空濃縮，給出-種油，后者在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(1％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物3.16g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.55-7.50(dd，1H)，7.45(d，1H)，6.90(d，1H)，6.40-6.35(d，1H)，5.70(d，1H)，4.55-4.50(t，2H)，3.95-3.90(t，2H)，3.30(s，3H)，1.45(s，6H)ppm。
制備582，2-二甲基-6-(N-[2-甲氧基乙基]氨基甲?；?-2H-苯并[b]吡喃。 1，1′-羰基二咪唑(2.62g)添加到制備27化合物(3g)的二氯甲烷(60ml)溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。添加1-氨基-2-甲氧基乙烷(1.1g)，讓混合物在室溫靜置48小時。再添加一批1-氨基-2-甲氧基乙烷(1g)，繼續(xù)攪拌24小時。混合物用10％氫氧化鈉水溶液(50ml)、2N鹽酸(2×50ml)和水(50ml)洗滌，然后真空濃縮，給出一種油，后者在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(1％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出靜置時結(jié)晶的油狀標(biāo)題化合物3.32g，m.p.57-60℃。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.55-7.50(dd，1H)，7.45(d，1H)，6.80-6.75(d，1H)，6.50-6.40(brs，1H)，6.35-6.30(d，1H)，5.65-5.60(d，1H)，3.65-3.50(m，4H)，3.40(s，3H)，1.45(s，6H)ppm。
制備59(3R，4S/3S，4R)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-1-基)-6-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只畫出一種立體異構(gòu)體)含有(3R，4S/3S，4R)-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃(見J.Med.Chem.，1990，33，3028，和J.Med.Chem.，1990，33，492)(1g)、疊氨化鈉(1g)、鹽酸三乙胺(1.2g)和1-甲基-2-吡啶烷酮(10ml)的混合物在150℃加熱2小時。冷卻到室溫時將混合物傾入水(100ml)中，用10％氫氧化鈉水溶液堿化，用二氯甲烷(2×50ml)萃取。水溶液過濾，然后用濃鹽酸酸化(注意！有NH3釋放)。將所形成的沉淀濾出，用水洗滌，給出固體狀標(biāo)題化合物1g，m.p.＞260℃。實(shí)測值C，58.83；H，5.10；N，19.99；C17H17N5O3·0.5H2O理論值C，58.61；H，5.21；N，20.10％。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.90-7.80(m，1H)，7.80-7.70(d，0.5H)，7.50-7.35(m，2H)，7.30(s，0.5H)，7.05-7.00(d，0.67H)，7.00-6.95(d，0.33H)，6.55-6.50(d，0.5H)，6.35-6.30(t，0.5H)，6.30-6.15(m，1.5H)，5.85-5.70(brs，1H)，4.95-4.90(d，0.25H)，4.50-4.45(d，0.25H)，4.00-3.90(d，1H)，.60-3.10(brs)，1.45(s，2H)，1.40(s，1H)，1.25(s，2H)，1.20(s，1H)ppm。
制備60(3R，4S/3S，4R)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-6-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只畫出一種立體異構(gòu)體)含有(3R，4S/3S，4R)-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-苯并[b]吡喃(見J.Med.Chem.，1986，29.，2194)(0.5g)、疊氮化鈉(0.5g)、鹽酸三乙胺(0.6g)和1-甲基-2-吡啶烷酮(5ml)的混合物在150℃加熱2小時。冷卻至室溫時使混合物在乙酸乙酯(50ml)和5％氫氧化鈉水溶液(30ml)之間分配。將各層分離，水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。水溶液過濾，并用濃鹽酸酸化至pH1(注意！有NH3釋放)。所形成的沉淀用含有幾滴水的熱乙醇研制，然后過濾、真空干燥，給出固體狀標(biāo)題化合物0.4g，m.p.＞295℃。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.85-7.75(d，1H)，7.55(s，1H)，6.95-6.90(d，1H)，5.80-5.70(d，1H)，5.60-5.55(d，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.30-3.25(brs，1H)，3.15-3.10(brt，1H)，2.75-2.65 (m，1H)，2.50-2.40(m，2H)，1.85-1.65(m，3H)，1.60-1.50(m，1H)，1.45(s，3H)，1.15(s，3H)ppm。
制備61(3R，4S/3S，4R)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-6-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 (只畫出一種立體異構(gòu)體)10％氫氧化鈉水溶液(5ml)添加到制備59化合物(5.8g)的水(200ml)溶液中，然后添加10％碳載鈀(1g)?；旌衔镌谑覝睾?45KPa(50磅/平方英寸)加氫25小時，然后通過纖維素基助濾劑過濾。濾液用濃鹽酸酸化到pH1，給出固體狀標(biāo)題化合物，將其濾出、真空干燥后為5.3g。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.85-7.80(d，1H)，7.55(s，1H)，6.95-6.90(d，1H)，5.80-5.70(d，1H)，5.65-5.50(brs，1H)，3.75-3.65(d，1H)，3.20-3.05(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.55-2.35(m，3H)，1.85-1.65(m，3H)，1.60-1.45(m，1H)，1.45(s，3H)，1.15(s，3H)ppm。
制備62(3R，4R/3S，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3，4-環(huán)氧-6-(1-[2-苯基乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 OXONETM(8.75g)的水(35ml)溶液用45分鐘時間添加到制備63化合物(4.5g)、碳酸氫鈉(5.7g、水(35ml)和丙酮(100ml)的攪拌混合物中。當(dāng)添加完畢時，混合物在室溫?cái)嚢?6小時。丙酮真空蒸發(fā)，所形成的水混合物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。乙酸乙酯溶液干燥(MgSO4)，然后真空濃縮，給出標(biāo)題化合物4.6g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.35-7.20(m，4H)，7.15-7.10(m，1H)，7.00-6.95(m，2H)，6.85-6.80(d，1H)，4.65-4.55(m，2H)，3.85(d，1H)，3.55(d，1H)，3.30-3.25(t，2H)，1.60(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制備632，2-二甲基-6-(1-[2-苯基乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃
五氯化磷(5g)添加到制備64化合物(8.2g)的氯仿(100ml)溶液中，混合物回流加熱25分鐘。冷卻到0℃時添加三甲基甲硅烷基疊氮化物(3.2ml)，讓混合物在室溫靜置3天。進(jìn)一步添加三甲基甲硅烷基疊氮化物(0.8ml)，混合物在室溫?cái)嚢?小時?；旌衔镉盟?2×100ml)洗滌，有機(jī)層干燥(MgSO4)然后真空濃縮，給出一種油，后者在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(1％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出一種膠狀物，后者在二氧化硅上用色譜法進(jìn)一步提純，用含乙酸乙酯(5％)的甲苯洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出標(biāo)題化合物6g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30-7.15(m，3H)，7.05-6.95(m，3H)，6.85-6.75(m，2H)，6.25-6.20(d，1H)，5.70-5.65(d，1H)，4.65-4.55(t，2H)，3.30-3.20(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制備642，2-二甲基-6-(N-[2-苯基乙基]氨基甲?；鵠-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(4.1g)添加到制備27化合物(5g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。添加2-苯基乙胺(4.2ml)，混合物在室溫?cái)嚢?6小時?；旌衔镉枚燃淄橄♂尩娇傮w積為100ml，然后依次用2N鹽酸(2×50ml)、10％氫氧化鈉水溶液(50ml)、水(50ml)洗滌，最后再用2N鹽酸(2×50ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)、真空濃縮，給出標(biāo)題化合物8g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45-7.15(m，7H)，6.80-6.75(d，1H)，6.35-6.30(d，1H)，6.10-6.05(brs，1H)，5.695.60(d，1H)，3.70-3.65(q，2H)，2.95-2.90(t，2H)，1.45(s，6H)ppm。
制備65(3S，4S)-3，4-二氫-3，4-環(huán)氧-6-(1-[4-乙氧羰基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 4M工業(yè)漂白劑溶液(30ml)用0.05M磷酸氫鈉水溶液稀釋到體積為72ml，混合物的pH用5N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)到11.3。所形成溶液的一部分(51ml)在冰浴中冷卻到0℃，添加制備66化合物(5.6g)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水楊酸內(nèi)酯氨基]環(huán)己烷錳(III)氯化物(見J.Amer.Chem.Soc.，1991，113，7063)(0.527g)的二氯甲烷(25ml)溶液。所形成的混合物在0℃攪拌20小時，然后將各層分離，二氯甲烷層用飽和氯化鈉水溶液(20ml)洗滌，干燥(MgSO4)和真空濃縮。殘留膠狀物在二氧化硅上用色譜法提純，先用含二氯甲烷(5％)的己烷洗脫，然后用含乙酸乙酯(5％升至20％)的己烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出標(biāo)題化合物3.72g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.65(d，1H)，7.50-7.45(dd，1H)，6.95-6.90(d，1H)，4.45-4.35(t，2H)，4.10-4.00(q，2H)，3.75(s，1H)，2.30-2.25(t，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H)，1.30(s，3H)，1.25-1.15(t，3H)ppm。
制備666-(1-[4-乙氧羰基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 五氯化磷(4.58g)添加到制備67化合物(7.1g)的氯仿(90ml)溶液中，混合物回流加熱15分鐘。冷卻到室溫時添加三甲基甲硅烷基疊氮化物(3.32g)，混合物在室溫?cái)嚢?6小時。加水(50ml)，混合物猛烈攪拌。將各層分離，氯仿溶液用飽和氯化鈉水溶液(50ml)和10％碳酸鈉水溶液(50ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)、真空濃縮。殘留物在二氧化硅上色譜分離，用含甲醇(5％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出標(biāo)題化合物5.7g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30-7.25(dd，1H)，7.20(d，1H)，6.90-6.85(d，1H)，6.10(s，1H)，4.45-4.35(t，2H)，4.10(q，2H)，2.30-2.25(t，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.85(brs，3H)，1.70-1.55(m，2H)，1.40(s，6H)，1.25-1.15(t，3H)ppm。
制備676-(N-[4-乙氧羰基丁-1-基]氨基甲酰基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 草酰氯(10ml)添加到制備4化合物(7.5g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。添加無水N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，混合物回流加熱30分鐘，然后令其冷卻到室溫，真空濃縮。殘留物與二氯甲烷(3×100ml)共沸，所得到的殘留物溶解在二氯甲烷(50ml)中并滴加到鹽酸5-氨基戊酸乙酯(6.9g)和N，N-二異丙基乙胺(13.4g)的二氯甲烷(150ml)冷(0℃)溶液中。所形成的混合物在室溫?cái)嚢?6小時，然后加水(100ml)，將各層分離。二氯甲烷層用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)、真空濃縮，給出一種膠狀物，后者在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(2％)和濃氨水(0.3％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出標(biāo)題化合物7.2g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50-7.45(dd，1H)，7.35(d，1H)，6.75-6.70(d，1H)，6.55-6.50(brt，1H)，6.05 (s，1H)，4.10-4.05(q，2H)，3.45-3.35(q，2H)，2.35-2.25(t，2H)，1.80(s，3H)，1.70-1.55 (m，4H)，1.40(s，6H)，1.25-1.15(t，3H)ppm。
制備68(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氫-6-(1-[4-乙氧羰基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 含有制備65化合物(0.5g)、濃氨水(3ml)和乙醇(6ml)的混合物在60℃加熱20小時。進(jìn)一步添加濃氨水(2ml)，繼續(xù)加熱24小時?；旌衔镎婵諠饪s，殘留物在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(2％)和濃氨水(0.3％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出標(biāo)題化合物0.36g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.80(s，1H)，7.65-7.55(dd，1H)，6.95-6.90 (d，1H)，4.40-4.30(t，2H)，4.10-4.00(q，2H)，4.00-3.95(s，1H)，2.30-2.25(t，2H)，2.10-1.90(m，2H)，2.05-1.55(brs，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.50(s，3H)，1.30(s，3H)，1.25-1.20(t，3H)，1.10(s，3H)ppm。
制備69(3S，4R)-6-(1-羧甲基-1H-四唑-5-基)-3，4-二氫-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃 含有實(shí)例4化合物(0.23g)、0.35N氫氧化鈉水溶液(3ml)和乙醇(3ml)的混合物在室溫?cái)嚢?小時，然后真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯(50ml)萃取。乙酸乙酯萃取物用水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)和真空濃縮，給出泡沫狀標(biāo)題化合物0.14g，m.p.210℃(分解)。1H-NMR(CDCl3/d6-DMSO)δ＝7.65-7.55(dd，1H)，7.50(s，1H)，7.10-7.05(d，1H)，7.00-6.90(m，2H)，5.95(s，1H)，5.10-4.95(ABq，2H)，2.00(m，2H)，1.45(s，3H)，1.40(s，3H)，1.30(s，3H)ppm。
制備705-(2-甲磺酰氧基乙基)-1，3-苯并二氧戊環(huán) 甲磺酰氯(7.6g)的二氯甲烷(25ml)溶液用15分鐘時間添加到三乙胺(6.7g)和制備71化合物(10g)的二氯甲烷(75ml)冷(-5℃)溶液中?；旌衔镌?℃攪拌1小時，然后傾入水(100ml)中。將各層分離，水層用二氯甲烷(50ml)萃取。合并的二氯甲烷層用水(100ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)、真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物15.3g。1H-NMR(CDCl3)δ＝6.80-6.65(m，3H)，5.95(s，2H)，4.40-4.30(t，2H)，3.00-2.95(t，2H)，2.90(s，3H)ppm。
制備715-(2-羥基乙基)-1，3-苯并二氧戊環(huán) 5-羧甲基-1，3-苯并二氧戊環(huán)(18g)用30分鐘時間分份添加到氫化鋰鋁(4g)的乙醚(400ml)攪拌、冰冷卻(0℃)懸浮液中?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?小時，然后小心添加飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)終止?；旌衔镞^濾，濾液用10％碳酸鈉水溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)、真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物15.01g。1H-NMR(CDCl3)δ＝6.69-6.83(m，3H)，5.98(s，2H)，3.82(dt，2H)，2.81(t，2H)，1.44(t，1H)ppm。
制備72(3R，4R/3S，4S)-3，4-二氫-2，2-二甲基-3，4-環(huán)氧-6-(1-乙氧羰甲基-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 OXONETM(3.1g)的水(12ml)溶液用1.5小時時間添加到制備73化合物(1.6g)、碳酸氫鈉(1.6g)、水(12ml)和丙酮(40ml)的攪拌混合物中。當(dāng)添加完成時，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。丙酮真空蒸發(fā)，所形成的水混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取物干燥(MgSO4)，然后真空濃縮，給出泡沫狀標(biāo)題化合物1.4g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.70(d，1H)，7.50-7.45(dd，1H)，6.95-6.90 (d，1H)，5.15(s，2H)，4.30-4.20(q，2H)，3.95(d，1H)，3.55(d，1H)，1.65(s，3H)，1.30(s，3H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
制備732，2-二甲基-6-(1-乙氧羰甲基-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃 五氧化磷(1.1g)添加到制備74化合物(1.5g)的氯仿(30ml)溶液中，混合物回流加熱15分鐘。冷卻到室溫時添加三甲基甲硅烷基疊氮化物(0.9g)，讓混合物在室溫靜置4天?；旌衔镉盟?100ml)洗滌，干燥(MgSO4)、真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物1.7g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.35-7.30(m，2H)，6.90-6.85(d，1H)，6.35-6.30(d，1H)，5.75-5.70(d，1H)，5.15(s，2H)，4.30-4.20(q，2H)，1.45(s，6H)，1.30-1.20(t，3H)ppm。
制備742，2-二甲基-6-(N-乙氧羰甲基氨基甲?；?-2H-苯并[b]吡喃 1，1′-羰基二咪唑(4.4g)添加到制備27化合物(5g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。添加三乙胺(3g)，隨后添加鹽酸甘氨酸乙酯(3.8g)，讓混合物在室溫靜置2天?；旌衔镉盟?100ml)洗滌，真空濃縮，給出一種膠，后者在二氧化硅上用色譜法提純，用含甲醇(1.25％)的二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并、真空濃縮，給出靜置時結(jié)晶的油狀標(biāo)題化合物7.5g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.60-7.55(dd，1H)，7.50(d，1H)，6.80-6.75(d，1H)，6.60-6.50(brt，1H)，6.35-6.30(d，1H)，5.65-5.60(d，1H)，4.30-4.15(m，4H)，1.45(s，6H)，1.30-1.25(t，3H)ppm。
制備752-(4-氟苯基)乙基碘 含有2-(4-氟苯基)乙基溴(見制備76)(10g)、碘化鈉(10g)和丙酮(200ml)的混合物在室溫?cái)嚢?0小時，然后過濾。濾液真空濃縮，給出無色油狀標(biāo)題化合物12g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.20-7.10(m，2H)，7.05-6.95(m，2H)，3.35-3.30(t，2H)，3.20-3.10(t，2H)ppm。
制備762-(4-氟苯基)乙基溴 三溴化磷(14g)用2分鐘時間添加到2-(4-氟苯基)乙醇(14g)的甲氯化碳(80ml)溶液中?；旌衔锘亓骷訜?小時，然后用冰浴冷卻。添加10％碳酸鈉水溶液，直至固體全部溶解為止。混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，使各層分離。水層用二氯甲烷(50ml)萃取，將有機(jī)溶液合并、干燥(MgSO4)和真空濃縮。殘留物在二氧化硅上用色譜法提純，用1∶1己烷/二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)品的級分合并，真空濃縮，給出無色油狀標(biāo)題化合物10g。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30-7.20(m，2H)，7.10-7.00(m，2H)，3.65-3.55(t，2H)，3.25-3.15(t，2H)ppm。
制備77碳酸氯甲酯·乙酯 乙醇(1.9ml)作為一份添加到氯甲酸氯甲酯(4.2g)的二氯甲烷(20ml)冷卻(0℃)溶液中。然后添加吡啶(2.63ml)(注意！放熱)，讓混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時?；旌衔镉枚燃淄?100ml)稀釋，用冰冷(0℃)0.5M鹽酸洗滌，然后干燥(MgSO4)、真空濃縮，給出油狀標(biāo)題化合物0.17g。1H-NMR(CDCl3)δ＝5.70(s，2H)，4.30-4.20(q，2H)，1.35-1.2-5(t，3H)ppm。
制備786-溴-2，3-二氫-2，2，3-三甲基-4H-苯并[b]吡喃-4-酮 制備79化合物(1.46kg)溶于丙酮(7.301)和二甲苯(6.571)的混合物中，添加哌啶(3.04kg)。所得到的溶液回流加熱5天、冷卻，用水(2×3.01)、2N鹽酸水溶液(2×5.01)、2N氫氧化鈉水溶液(1×3.01)和水(2×3.01)洗滌。有機(jī)層干燥、減壓濃縮，提供褐色油狀標(biāo)題化合物(1.458kg)。
制備794-溴-2-丙?；椒?氯化鋁(3.747kg)在室溫添加到二氯甲烷(7.01)中，然后用10分鐘時間添加丙酰氯(1.297kg)?；旌衔飻嚢?5分鐘，然后用15分鐘時間添加4-溴苯甲醚(1.312kg)的二氯甲烷(0.871)溶液?；旌衔锘亓骷訜?.5小時，然后保持在室溫過夜。在1.5小時內(nèi)緩慢加冰(15kg)，使冰冷卻的反應(yīng)混合物停止反應(yīng)。所得到的混合物攪拌15分鐘，將各層分離，水層用二氯甲烷(2×1.01)萃取。將有機(jī)層合并，用水(2×2.01)洗滌，然后用常壓蒸餾法脫除2/3溶劑。然后緩慢添加甲醇(5.631)，繼續(xù)蒸餾，直至達(dá)到釜溫為64℃、液上氣相溫度為62℃。緩慢加水(0.41)，使混合物冷卻，導(dǎo)致沉淀出灰白色固體。然后進(jìn)一步緩慢加水(0.41)，沉淀的固體在約10℃顆?；?小時。然后將固體濾出，用6∶1甲醇/水混合液小心洗滌，在50℃減壓干燥，提供標(biāo)題化合物(1.464kg)。
藥理學(xué)數(shù)據(jù)從以上實(shí)例的化合物中挑選一部分，分別按說明書第26頁和27頁上所述測定豚鼠氣管環(huán)制劑離體弛緩作用的方法測試其平滑肌弛緩活性，結(jié)果列于下表中。
表<
權(quán)利要求
1.下式所示的化合物或其藥物上可接受的鹽 式中虛線代表一個任選共價?。籜是O，NH，S或一個直連鍵；R和R1或者各自獨(dú)立地選自H，氟(C1-C4)烷基和C1-C4烷基，或者合在一起代表C2-C6亞烷基；R2是H或C1-C4烷基；R3當(dāng)虛線不代表一個共價鍵時是羥基，而當(dāng)虛線代表一個共價鍵時R3不存在；R4，(a)當(dāng)X是O時，是如下化學(xué)式的基團(tuán) 式中W和W1合在一起代表C1-C4亞烷基，當(dāng)W和W1合在一起代表C2-C4亞烷基時所述亞烷基是任選地苯并稠合的，而且是任選地有取代的，包括在苯并稠合部分有C1-C6烷基、羥基、-OR8、鹵素、-N(R8)2、-SR8或鹵素(C1-C4)烷基取代基，(b)當(dāng)X是O、NH或S時，是羥苯基，任選地有C1-C6烷基、-OR8、鹵素、-N(R8)2、-SR8或鹵素(C1-C4)烷基取代基，(c)是一個或者含有1～3個N雜原子或者含有1個N雜原子和1個O或1個S雜原子的4～7元雜環(huán)，所述環(huán)是任選地苯并稠合或C3-C7環(huán)烷基稠合的，而且是任選地有取代的，包括在苯并稠合或C3-C7環(huán)烷基調(diào)合部分上取代了C1-C6烷基、羥基、羥(C1-C4)烷基、OR8、R8O(C1-C4)烷基、鹵素、鹵素(C1-C4)烷基、-S(O)mR8、R8S(O)m(C1-C4)烷基、氧代、N-氰基亞氨基、氨基、氨基(C1-C4)烷基、-NHR8、R8NH(C1-C4)烷基、-N(R8)2、(R8)2N(C1-C4)烷基、氰基、氰基(C1-C4)烷基、-CO2R8、R8O2C(C1-C4)烷基、-CONH2、H2NCO(C1-C4)烷基、-CONHR8、R8NHCO(C1-C4)烷基、-CON(R8)2或(R8)2NCO(C1-C4)烷基，或者在適當(dāng)情況下是所述雜環(huán)的一種環(huán)狀N氧化物或S氧化物衍生物，其先決條件是，當(dāng)X是O、NH或S時，所述雜環(huán)是由一個環(huán)上碳原子連接的，或(d)當(dāng)X是NH時，是如下化學(xué)式的基團(tuán) 式中R6是-OR8、-NHR8、-SR8、-NH(芳基)或-NH(吡啶基)，而R7是氰基、硝基或C2-C6鏈烷?；籖5是芳基、C1-C12烷基、 C2-C12鏈烯基或C2-C12鏈炔基，所述C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基和C2-C12鏈炔基上任選地取代了C4-C7環(huán)烷基、羥基、-OR8、C2-C5鏈烷酰氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)mR8、-NHSO2R8、-NHCOR8、-COR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-OCO2R8、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、-CONR8(C1-C6)烷基CO2R8、-CO2R9、芳基、芳氧基、芳羰基、芳羰氧基、芳(C1-C6)烷氧基、芳(C1-C6)烷氧羰基、鄰苯二甲酰亞氨基，或如下化學(xué)式的基團(tuán) R8是C1-C6烷基；R9是2，3-二氫化茚基、芳基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基或C2-C12鏈炔基，所述C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基和C2-C12鏈炔基上任選地取代了C4-C7環(huán)烷基、羥基、-OR8、C2-C6鏈烷酰氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)mR8、-NHSO2R8、-NHCOR8、-COR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-OCO2R8、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、-CONR8(C1-C6)烷基CO2R8、-CO2(C1-C12烷基)、芳基、芳氧基、芳羰基、芳羰氧基、芳(C1-C6)烷氧基、芳(C1-C6)烷氧羰基、鄰苯二甲酰亞氨基，或如下化學(xué)式的基團(tuán) R5、R6和R9的定義中以及本定義中使用的“芳基”系指苯基，任選地有C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、羥基、羥(C1-C6)烷基、-OR8、R8O(C1-C6)烷基、R8O(C1-C6)烷氧基、R8O(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基、鹵素、鹵素(C1-C6)烷基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-NHR8、R8NH(C1-C6)烷基、-N(R8)2、(R8)2N(C1-C6)烷基、-S(O)mR8、R8S(O)m(C1-C6)烷基、-NHCOR8、R8CONH(C1-C6)烷基、-COR8、R8CO(C1-C6)烷基、-CONH2、H2NCO(C1-C6)烷基、-CONHR8、R8NHCO(C1-C6)烷基、-CON(R8)2、(R8)2NCO(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、R8O2C(C1-C6)烷基NHCO(C1-C6)烷基、-CONR8(C1-C6)烷基CO2R8、R8O2C(C1-C6)烷基NR8CO(C1-C6)烷基、-CO2R9A、R9AO2C(C1-C6)烷基、芳基、芳(C1-C6)烷基、芳(C1-C6)烷氧基或芳(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基取代基；R9A是2，3-二氫化茚基、苯基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基或C2-C12鏈炔基，所述C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基和C2-C12鏈炔基任選地有如前面對R9的那些定義所規(guī)定的取代基，且所述苯基任選地有1～3個取代基，每個取代基都獨(dú)立地選自C1-C6烷基、羥基、-OR8、鹵素、鹵素(C1-C6)烷基、硝基和氰基；m是0、1或2；和n是1、2或3。
2.如權(quán)利要求1所要求的化合物，其中R和R1或是各自獨(dú)立地選自H和C1-C4烷基，或是合在一起代表C2-C6亞烷基；R4，(a)當(dāng)X是O時，是如下化學(xué)式的基團(tuán) 式中W和W1合在一起代表C1-C4亞烷基，當(dāng)W和W1合在-起代表C2-C4亞烷基時所述亞烷基是任選地苯并稠合的，而且是任選地有取代的，包括在苯并稠合部分有C1-C6烷基、羥基、-OR8、鹵素、-N(R8)2、-SR8或鹵素(C1-C4)烷基取代基，(b)當(dāng)X是O、NH或S時，是羥苯基，任選地有C1-C6烷基、-OR8、鹵素、-N(R8)2、-SR8或鹵素(C1-C4)烷基取代基，(c)是一個或者含有1～3個N雜原子或者含有1個N雜原子和1個O或1個S雜原子的4～7元雜環(huán)，所述環(huán)是任選地苯并稠合的，而且是任選地有取代的，包括在苯并稠合部分上取代了C1-C6烷基、羥基、羥(C1-C4)烷基、OR8、R8O(C1-C4)烷基、鹵素、鹵素(C1-C4)烷基、-S(O)mR8、R8S(O)m(C1-C4)烷基、氧代、N-氰基亞氨基、氨基、氨基(C1-C4)烷基、-NHR8、R8NH(C1-C4)烷基、-N(R8)2、(R8)2N(C1-C4)烷基、氰基、氰基(C1-C4)烷基、-CO2R8、R8O2C(C1-C4)烷基、-CONH2、H2NCO(C1-C4)烷基、-CONHR8、R8NHCO(C1-C4)烷基、-CON(R8)2或(R8)2NCO(C1-C4)烷基，或者在適當(dāng)情況下是所述雜環(huán)的一種環(huán)狀N氧化物或S氧化物衍生物，其先決條件是，當(dāng)X是O、NH或S時，所述雜環(huán)是由一個環(huán)上碳原子連接的，或(d)當(dāng)X是NH時，是如下化學(xué)式的基團(tuán) 式中R8是-OR8、-NHR6、-SR8、-NH(芳基)或-NH(吡啶基)，而R7是氰基、硝基或C2-C6鏈烷?；惶摼€、X、R2、R3和R5的定義如權(quán)利要求1所述。
3.如權(quán)利要求1或2所要求的化合物，其中虛線不代表共價鍵；X是O、NH或一個直接的鍵；R和R1各自獨(dú)立地選自H和C1-C4烷基；R2是H或甲基；R3是羥基；R4是下式所示的基團(tuán) 其中W和W1合在一起代表C1-C4亞烷基、含有1或2個氨雜原子，并可由C1-C6烷基、羥基、鹵素、C1-C4烷硫基或氧代任選取代的6元雜環(huán)，或者是下式所示的基團(tuán) 其中R6是-OR8、-NHR8或-SR8，R7是氰基；R5是芳基或C1-C12烷基，所述C1-C12烷基任選地可被下述基團(tuán)取代羥基、-OR8、C2-C6烷酰氧基、氨基、CONHR8、-CONH(C1-C6)-烷基-CO2R8、-CO2R9、芳基、芳氧基、芳基碳酰氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基、鄰苯二甲酰亞氨基或下式所示的基團(tuán) R8是甲基或乙基；R9是2，3-二氫化茚基、芳基、C1-C12烷基或C2-C12鏈烯基，所述C1-C12烷基任選地可被鹵素、C2-C6烷酰氧基、-OCO2R8或芳基取代；“芳基”是指任選地可被C1-C6烷基、羥基、-OR8、鹵素或芳基-(C1-C6)烷氧基取代的苯基；m是O；n是1。
4.如權(quán)利要求3所要求的化合物，其中R和R1各是C1-C4烷基；R4是1-氧代環(huán)戊-2-烯-3-基、2-氧代-1，2-二氫吡啶-1-基、2-氧代-1H-1，2-二氫吡啶-4-基、2-氧代哌啶-1-基、3-羥基噠嗪-6-基、2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基、4-氯嘧啶-2-基、2-氯嘧啶-4-基、2-甲基硫代嘧啶-4-基或?yàn)橄率剿镜幕鶊F(tuán) 或 R5是苯基或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任選地可被下述基團(tuán)取代羥基、甲氧基、乙酰氧基、氨基、甲氨基羰基、N-(乙氧羰基甲基)羰基、-CO2R9、苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、羥基苯基、鹵苯基、芐氧基苯基、苯氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、鄰苯二甲酰亞氨基，或下式所示的基團(tuán) R9和R9A各自獨(dú)立地是2，3-二氫化茚基、苯基、C1-C4烷基或乙烯基，所述C1-C4烷基任選地可被氟、新戊酰氧基、乙氧羰基氧基或苯基取代。
5.如權(quán)利要求4所要求的化合物，其中R5是苯基、甲基、乙基、正丙基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-氨基乙基、2-(甲氨基羰基)乙基、N-(乙氧羰甲基)氨基甲酰甲基、乙氧羰甲基、3-甲氧羰基丙-1-基、3-乙氧羰基丙-1-基、4-乙氧羰基丁-1-基、3-乙烯氧羰基丙-1-基、3-(2，2，2-三氟乙氧羰基)丙-1-基、3-(乙氧羰氧甲氧羰基)丙-1-基、3-(新戊酰氧甲氧羰基)丙-1-基、3-苯氧羰基丙-1-基、3-芐氧羰基丙-1-基、3-(2，3-二氫化茚-5-基氧羰基)丙-1-基、芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙-1-基、4-苯基丁-1-基、2-(2-甲基苯基)乙基、2-(3-甲基苯基)乙基、2-(4-甲基苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-羥基苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(4-芐氧基苯基)乙基、2-苯氧基乙基、2-苯甲酰氧基乙基、2-芐氧基乙基、2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基或2-(1，3-苯并二氧戊烷-5-基)乙基；R9和R9A各自獨(dú)立地是5-(2，3-二氫化茚基)、苯基、甲基、乙基、乙烯基、2，2，2-三氟乙基、新戊酰氧甲基、乙氧羰基氧甲基或芐基。
6.如權(quán)利要求5所要求的化合物，其中R和R1各自是甲基；R2是甲基；R5是甲基、乙基、正丙基、3-乙氧羰基丙-1-基、4-乙氧羰基丁-1-基或2-苯基乙基。
7.如權(quán)利要求1或2所要求的化合物，這些化合物選自4-(2-氯嘧啶-4-基)氨基-3，4-二氫-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-2，2，3-三甲基-2 H-苯并[b]吡喃；3，4-二氫-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氫-6-(1-[4-乙氧羰基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氫-6-(1-[4-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-4-(2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-6-(1-[2-苯基乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氫-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-4-(2-氧代-1H-1，2-二氫吡啶-4-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氫-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-6-(1-[2-苯基乙基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；或是這些化合物中任何一種的藥物上可接受的鹽，或者，較好是任何一種3S，4R-形式的上述化合物。
8.如權(quán)利要求1或2所要求的化合物，其通式為 其中X是O或NH；R和R1各自是C1-C4烷基；R2是H或C1-C4烷基；R4和R5的定義如權(quán)利要求1或2所述。
9.一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽，以及一種藥物上可接受的稀釋劑或載體。
10.用作藥劑的、分別如權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)和權(quán)利要求9所要求的式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽或其組合物。
11.分別如權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)和權(quán)利要求9所要求的式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽或其組合物用于制造治療咽峽炎或與平滑肌節(jié)律和/或能動性改變有關(guān)的疾病的藥物的用途。
12.如權(quán)利要求11所要求的用途，其中所述疾病是慢性障礙性氣道疾病、氣喘、尿失禁、刺激性腸綜合征、憩室病、食管弛緩不能或高血壓。
13.一種治療人體咽峽炎或與平滑肌節(jié)律和/或能動性改變有關(guān)的疾病的方法，包括向所述人體施用有效置的分別如權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)和9所要求的式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽或其組合物。
14.如權(quán)利要求13所要求的方法，其中所述疾病是慢性障礙性氣道疾病、氣喘、尿失禁、刺激性腸綜合征、憩室病、食管弛緩不能或高血壓。
15.下列通式的化合物 或其堿式鹽， 或其活化衍生物， 其中R10是芳基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基或C2-C12炔基，所述烷基、鏈烯基和炔基被-CO2H取代，或被取代有-CO2H或HO2C(C1-C6)烷基的芳基所取代，所述芳基被-CO2H或HO2C(C1-C6)烷基取代，虛線、X、R、R1、R2、R3、R4、R5和“芳基”的定義如權(quán)利要求1或2中所述。
16.式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽的制備方法 式中虛線代表一個任選共價??；X是O，NH，S或一個直連鍵；R和R1或者各自獨(dú)立地選自H，氟(C1-C4)烷基和C1-C4烷基，或者合在一起代表C2-C6亞烷基；R2是H或C1-C4烷基；R3當(dāng)虛線不代表一個共價鍵時是羥基，而當(dāng)虛線代表一個共價鍵時R3不存在；R4，(a)當(dāng)X是O時，是如下化學(xué)式的基團(tuán) 式中W和W1合在一起代表C1-C4亞烷基，當(dāng)W和W1合在一起代表C2-C4亞烷基時所述亞烷基是任選地苯并稠合的，而且是任選地有取代的，包括在苯并稠合部分有C1-C6烷基、羥基、-OR8、鹵素、-N(R8)2、-SR8或鹵素(C1-C4)烷基取代基，(b)當(dāng)X是O、NH或S時，是羥苯基，任選地有C1-C6烷基、-OR8、鹵素、-N(R8)2、-SR8或鹵素(C1-C4)烷基取代基，(c)是一個或者含有1～3個N雜原子或者含有1個N雜原子和1個O或1個S雜原子的4～7元雜環(huán)，所述環(huán)是任選地苯并稠合或C3-C7環(huán)烷基稠合的，而且是任選地有取代的，包括在苯并稠合或C3-C7環(huán)烷基調(diào)合部分上取代了C1-C6烷基、羥基、羥(C1-C4)烷基、OR8、R8O(C1-C4)烷基、鹵素、鹵素(C1-C4)烷基、-S(O)mR8、R8S(O)m(C1-C4)烷基、氧代、N-氰基亞氨基、氨基、氨基(C1-C4)烷基、-NHR8、R8NH(C1-C4)烷基、-N(R8)2、(R8)2N(C1-C4)烷基、氰基、氰基(C1-C4)烷基、-CO2R8、R8O2C(C1-C4)烷基、-CONH2、H2NCO(C1-C4)烷基、-CONHR8、R8HHCO(C1-C4)烷基、-CON(R8)2或(R8)2NCO(C1-C4)烷基，或者在適當(dāng)情況下是所述雜環(huán)的一種環(huán)狀N氧化物或S氧化物衍生物，其先決條件是，當(dāng)X是O、NH或S時，所述雜環(huán)是由一個環(huán)上碳原子連接的，或(d)當(dāng)X是NH時，是如下化學(xué)式的基團(tuán) 式中R6是-OR8、-NHR8、-SR8、-NH(芳基)或-NH(吡啶基)，而R7是氰基、硝基或C2-C6鏈烷?；?；R5是芳基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基或C2-C12鏈炔基，所述C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基和C2-C12鏈炔基上任選地取代了C4-C7環(huán)烷基、羥基、-OR8、C2-C6鏈烷酰氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)mR8、-NHSO2R8、-NHCOR8、-COR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-OCO2R8、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、-CONR8(C1-C6)烷基CO2R8、-CO2R9、芳基、芳氧基、芳羰基、芳羰氧基、芳(C1-C6)烷氧基、芳(C1-C6)烷氧羰基、鄰苯二甲酰亞氨基，或如下化學(xué)式的基團(tuán) R8是C1-C6烷基；R9是2，3-二氫化茚基、芳基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基或C2-C12鏈炔基，所述C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基和C2-C12鏈炔基上任選地取代了C4-C7環(huán)烷基、羥基、-OR8、C2-C6鏈烷酰氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)mR8、-NHSO2R8、-NHCOR8、-COR8、-CONH2、-CONHR8、-CON(R8)2、-OCO2R8、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、-CONR8(C1-C6)烷基CO2R8、-CO2(C1-C12烷基)、芳基、芳氧基、芳羰基、芳羰氧基、芳(C1-C6)烷氧基、芳(C1-C6)烷氧羰基、鄰苯二甲酰亞氨基，或如下化學(xué)式的基團(tuán) R5、R8和R9的定義中以及本定義中使用的“芳基”系指苯基，任選地有C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、羥基、羥(C1-C6)烷基、-OR8、R8O(C1-C6)烷基、R8O(C1-C6)烷氧基、R8O(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基、鹵素、鹵素(C1-C6)烷基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-NHR8、R8NH(C1-C6)烷基、N(R8)2、(R8)2N(C1-C6)烷基、-S(O)mR8、R8S(O)m(C1-C6)烷基、-NHCOR8、R8CONH(C1-C6)烷基、-COR8、R8CO(C1-C6)烷基、-CONH2、H2NCO(C1-C6)烷基、-CONHR8、R8NHCO(C1-C6)烷基、-CON(R8)2、(R8)2NCO(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6)烷基CO2R8、R8O2C(C1-C6)烷基NHCO(C1-C6)烷基、-CONR6(C1-C6)烷基CO2R8、R8O2C(C1-C6)烷基NR8CO(C1-C6)烷基、-CO2R9A、R9AO2C(C1-C6)烷基、芳基、芳(C1-C6)烷基、芳(C1-C6)烷氧基或芳(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基取代基；R9A是2，3-二氫化茚基、苯基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基或C2-C12鏈炔基，所述C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基和C2-C12鏈炔基任選地有如前面對R9的那些定義所規(guī)定的取代基，且所述苯基任選地有1～3個取代基，每個取代基都獨(dú)立地選自C1-C6烷基、羥基、-OR8、鹵素、鹵素(C1-C6)烷基、硝基和氰基；m是0、1或2；和n是1、2或3，該方法包括(i)對于如下所定義的式(I)的化合物，即式中虛線不代表一個共價鍵，X是O、NH或S，R4具有上面在本權(quán)利要求中對式(I)化合物的R4所定義的(a)、(b)或(c)，且R、R1、R2、R3和R5的定義與上面本權(quán)利要求中對式(I)化合物的定義相同，則可使下面式(II)的化合物 (式中R、R1、R2和R5與上面本權(quán)利要求中對式(I)化合物的定義相同)與下式的化合物R4-XH或者，如果合適的話，與其互變異構(gòu)體，或者，當(dāng)X是O或S時，與其堿式鹽反應(yīng)，其中X和R4的定義與本部分(i)中所述相同；(ii)對于如下所定義的式(I)化合物，即式中虛線、X、R、R1、R2、R3、R4和R5的定義與上面本權(quán)利要求中對式(I)化合物的定義相同，則可使下面式(Ⅵ)的化合物或其堿式鹽 (式中虛線、X、R、R1、R2、R3和R4的定義與上面本權(quán)利要求中對式(I)化合物的定義相同)與下式的化合物反應(yīng)R5Z式中R5的定義與上面權(quán)利要求中對式(I)化合物的定義相同，Z是一個離去基團(tuán)，如鹵素、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；(iii)對于如下所定義的式I化合物，即式中R5是芳基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基或C2-C12炔基，所述烷基、鏈烯基和鏈炔基被-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基取代，或被取代有-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基的芳基取代，所述芳基被-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基取代，且虛線、X、R、R1、R2、R3、R4、R9和“芳基”的定義與本權(quán)利要求中前面對式(I)化合物的定義相同，則可使式(VIII)化合物 [式中虛線、X、R、R1、R2、R3和R4的定義與本權(quán)利要求中前面對式(I)化合物的定義相同，而R10是芳基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基或C2-C12炔基，所述烷基、鏈烯基和鏈炔基被-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基取代，或被取代有-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基的芳基取代，所述芳基被-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基取代]或這種羧酸的活化衍生物如對應(yīng)的酰溴、酰氯、咪唑化合物或活化酯衍生物與化學(xué)式R9OH所示的化合物進(jìn)行酯化反應(yīng)，其中R9的定義與本權(quán)利要求中前面對式(I)化合物的定義相同；(iv)對于如下所定義的式(I)化合物，即式中虛線、X、R、R1、R2、R3、R4和R5的定義與前面(iii)中對式(I)化合物的定義相同，R9是C1-C12烷基，任選地按本權(quán)利要求中前面對式(I)化合物中定義為C1-C12烷基的R9所規(guī)定的方式被取代，則可使式(VIII)的化合物，或其堿式鹽[式中虛線、X、R、R1、R2、R3和R4的定義與本權(quán)利要求中前面對式(I)化合物的定義相同，而R10是芳基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基或C2-C12炔基，所述烷基、鏈烯基和鏈炔基被-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基取代，或被取代有-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基的芳基取代，所述芳基被-CO2R9或R9O2C(C1-C6)烷基取代]與下式所示的化合物進(jìn)行酯化反應(yīng)R9Z1式中Z1是離去基團(tuán)，如鹵素，R9是的定義與本部分(iv)前面定義相同；(v)對于如下所定義的式(I)化合物，即式中R4是2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基，虛線、R、R1、R2、R3和R5的定義與本權(quán)利要求中前面對式(I)化合物的定義相同，則可使式(I)的化合物甲基化，式中R4是3-羥基噠嗪-6-基，虛線、X、R、R1、R2、R3和R5的定義與本權(quán)利要求中前面對式(I)化合物的定義相同；(vi)對于如下所定義的式(I)化合物，即式中虛線不代表一個共價鍵，X是NH、R4是一個C連接的含有1-3個氨雜原子的4元至7元雜環(huán)，該雜環(huán)可任選地按本權(quán)利要求中前面對式(I)化合物中R4的定義(c)中所述的方式被取代，R、R1、R2、R3和R5的定義與本權(quán)利要求中前面對式(I)化合物的定義相同，則可使式(IX)的化合物 (式中R、R1、R2和R3的定義與本權(quán)利要求中前面對式(I)化合物的定義相同)與含有1-3個氨雜原子的4元至7元環(huán)的雜環(huán)化合物反應(yīng)，該雜環(huán)化合物在環(huán)碳原子上被一個離去基團(tuán)如鹵素或通式(C1-C4)-烷基-S(O)p(式中p是0、1或2)所示的基團(tuán)取代，而且任選地進(jìn)一步按本部分(vi)中對R4所規(guī)定的方式被取代；(i)至(vi)中任何一部分的反應(yīng)都可任選地接著將式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌幬锷峡山邮艿柠}的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。
17.如權(quán)利要求16中所要求的方法，其中R和R1或是各自獨(dú)立地選自H和C1-C4烷基，或是合在一起代表C2-C6亞烷基；R4，(a)當(dāng)X是O時，是如下化學(xué)式的基團(tuán) 式中W和W1合在一起代表C1-C4亞烷基，當(dāng)W和W1合在一起代表C2-C4亞烷基時所述亞烷基是任選地苯并稠合的，而且是任選地有取代的，包括在苯并稠合部分有C1-C6烷基、羥基、-OR8、鹵素、-N(R8)2、-SR8或鹵素(C1-C4)烷基取代基，(b)當(dāng)X是O、NH或S時，是羥苯基，任選地有C1-C6烷基、-OR8、鹵素、-N(R8)2、-SR8或鹵素(C1-C4)烷基取代基，(c)是一個或者含有1～3個N雜原子或者含有1個N雜原子和1個O或1個S雜原子的4～7元雜環(huán)，所述環(huán)是任選地苯并稠合的，而且是任選地有取代的，包括在苯并稠合部分上取代了C1-C6烷基、羥基、羥(C1-C4)烷基、OR8、R8O(C1-C4)烷基、鹵素、鹵素(C1-C4)烷基、-S(O)mR8、R8S(O)m(C1-C4)烷基、氧代、N-氰基亞氨基、氨基、氨基(C1-C4)烷基、-NHR8、R8NH(C1-C4)烷基、-N(R8)2、(R8)2N(C1-C4)烷基、氰基、氰基(C1-C4)烷基、-CO2R8、R8O2C(C1-C4)烷基、-CONH2、H2NCO(C1-C4)烷基、-CONHR8、R8NHCO(C1-C4)烷基、-CON(R8)2或(R8)2NCO(C1-C4)烷基，或者在適當(dāng)情況下是所述雜環(huán)的一種環(huán)狀N氧化物或S氧化物衍生物，其先決條件是，當(dāng)X是O、NH或S時，所述雜環(huán)是由一個環(huán)上碳原子連接的，或(d)當(dāng)X是NH時，是如下化學(xué)式的基團(tuán) 式中R8是-OR8、-NHR8、-SR8、-NH(芳基)或-NH(吡啶基)，而R7是氰基、硝基或C2-C6鏈烷酰基；虛線、X、R2、R3和R5的定義如權(quán)利要求16所述。
18.如權(quán)利要求16(i)或17中所要求的方法，該方法是在堿如吡啶或三乙胺存在下使式(II)的化合物與下式R4XH的化合物或其互變異構(gòu)體反應(yīng)而進(jìn)行的。
19.如權(quán)利要求16或17所要求的方法，其中虛線不代表共價鍵；X是O、NH或一個直接的鍵；R和R1各自獨(dú)立地選自H和C1-C4烷基；R2是H或甲基；R3是羥基；R4是下式所示的基團(tuán) 其中W和W1合在一起代表C1-C4亞烷基、含有1或2個氨雜原子，并可由C1-C6烷基、羥基、鹵素、C1-C4烷硫基或氧代任選取代的6元雜環(huán)，或者是下式所示的基團(tuán) 其中R6是-OR8、-NHR8或-SR8，R7是氰基；R5是芳基或C1-C12烷基，所述C1-C12烷基任選地可被下述基團(tuán)取代羥基、-OR8、C2-C6烷酰氧基、氨基、CONHR8、-CONH(C1-C6)-烷基-CO2R8、-CO2R9、芳基、芳氧基、芳基碳酰氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基、鄰苯二甲酰亞氨基或下式所示的基團(tuán) R8是甲基或乙基；R9是2，3-二氫化茚基、芳基、C1-C12烷基或C2-C12鏈烯基，所述C1-C12烷基任選地可被鹵素、C2-C6烷酰氧基、-OCO2R8或芳基取代；“芳基”是指任選地可被C1-C6烷基、羥基、-OR8、鹵素或芳基-(C1-C6)烷氧基取代的苯基；m是0；n是1。
20.如權(quán)利要求19所要求的方法，其中R和R1各是C1-C4烷基；R4是1-氧代環(huán)戊-2-烯-3-基、2-氧代-1，2-二氫吡啶-1-基、2-氧代-1H-1，2-二氫吡啶-4-基、2-氧代哌啶-1-基、3-羥基噠嗪-6-基、2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基、4-氯嘧啶-2-基、2-氯嘧啶-4-基、2-甲基硫代嘧啶-4-基或?yàn)橄率剿镜幕鶊F(tuán) 或 R5是苯基或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任選地可被下述基團(tuán)取代羥基、甲氧基、乙酰氧基、氨基、甲氨基羰基、N-(乙氧羰基甲基)羰基、-CO2R9、苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、羥基苯基、鹵苯基、芐氧基苯基、苯氧基、苯甲酰氧基、芐氧基、鄰苯二甲酰亞氨基，或下式所示的基團(tuán) R9和R9A各自獨(dú)立地是2，3-二氫化茚基、苯基、C1-C4烷基或乙烯基，所述C1-C4烷基任選地可被氟、新戊酰氧基、乙氧羰基氧基或苯基取代。
21.如權(quán)利要求20所要求的方法，其中R5是苯基、甲基、乙基、正丙基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-氨基乙基、2-(甲氨基羰基)乙基、N-(乙氧羰甲基)氨基甲酰甲基、乙氧羰甲基、3-甲氧羰基丙-1-基、3-乙氧羰基丙-1-基、4-乙氧羰基丁-1-基、3-乙烯氧羰基丙-1-基、3-(2，2，2-三氟乙氧羰基)丙-1-基、3-(乙氧羰氧甲氧羰基)丙-1-基、3-(新戊酰氧甲氧羰基)丙-1-基、3-苯氧羰基丙-1-基、3-芐氧羰基丙-1-基、3-(2，3-二氫化茚-5-基氧羰基)丙-1-基、芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙-1-基、4-苯基丁-1-基、2-(2-甲基苯基)乙基、2-(3-甲基苯基)乙基、2-(4-甲基苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-羥基苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(4-芐氧基苯基)乙基、2-苯氧基乙基、2-苯甲酰氧基乙基、2-芐氧基乙基、2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基或2-(1，3-苯并二氧戊烷-5-基)乙基；R9和R9A各自獨(dú)立地是5-(2，3-二氫化茚基)、苯基、甲基、乙基、乙烯基、2，2，2-三氟乙基、新戊酰氧甲基、乙氧羰基氧甲基或芐基。
22.如權(quán)利要求21所要求的方法，其中R和R1各自是甲基；R2是甲基；R5是甲基、乙基、正丙基、3-乙氧羰基丙-1-基、4-乙氧羰基丁-1-基或2-苯基乙基。
23.如權(quán)利要求16或17所要求的方法，該方法用來制備選自如下化合物的式(I)化合物4-(2-氯嘧啶-4-基)氨基-3，4-二氫-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氫-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氫-6-(1-[4-乙氧羰基丁-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氫-6-(1-[4-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-4-(2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-6-(1-[2-苯基乙基]-1H-四唑-5-基)-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氫-6-(1-[3-乙氧羰基丙-1-基]-1H-四唑-5-基)-3-羥基-4-(2-氧代-1H-1，2-二氫吡啶-4-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；3，4-二氫-3-羥基-4-(3-羥基噠嗪-6-基)氧-6-(1-[2-苯基乙基]-1H-四唑-5-基)-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃；或是這些化合物中任何一種的藥物上可接受的鹽，或者，較好是任何一種3S，4R-形式的上述化合物。
24.如權(quán)利要求16或17所要求的方法，該方法用來制備式(IA)的化合物 式中X是O或NH；R和R1各是C1-C4烷基；R2是H或C1-C4烷基；R4和R5的定義如權(quán)利要求16或17中所述。
25.制備一種藥物組合物的方法，該方法包括將按照權(quán)利要求16-24中任一項(xiàng)所要求的方法制備的式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽與一種藥物上可接受的稀釋劑或載體混合物在一起的混合過程。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學(xué)式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽，式中虛線代表一個任選共價鍵；X是O、NH、S或一個直鏈鍵；當(dāng)虛線不代表一個共價鍵時R
文檔編號A61K31/41GK1119014SQ94191420
公開日1996年3月20日 申請日期1994年3月4日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月10日
發(fā)明者A·R·麥肯齊, S·M·莫納漢 申請人:輝瑞研究及發(fā)展公司