專利名稱：羥甲基呋咱羧酸衍生物及其在心血管疾病治療方面的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及羥甲基呋咱羧酸衍生物，制備該類衍生物的方法及其應(yīng)用。
已知2—氧代呋咱羧酸和5—氧代呋咱羧酸的不同衍生物，它們在呋咱環(huán)上有一個甲基取代基，例如在EP—B38438或EP—B54873中所述。然而帶有羥甲基的2—氧代呋咱羧酸和5—氧代呋咱羧酸衍生物在以前從未被報道過。
本發(fā)明涉及具有下列通式I的羧甲基呋咱羧酸衍生物，及其藥理學(xué)可接受的鹽。 其中R1和R2之一代表羥甲基，且另一個代表 其中X表示NR3R4或OH或OR7；R3和R4彼此獨立地表示氫，(C1—C20)—烷基，1—苯基—(C2—C4)—烷基，2—苯基—(C3—C4)—烷基，(C3—C6)—鏈烯基，(C3—C7)—環(huán)烷基，—(CH2)n—NR5R6，—(CH2)n—OR5，—(CH2)m—COOR5，—CH(AlK)—COOR5，—(CH2)m—CONR5R6，—CH(AlK)—CONR5R6， —(CH2)n—NR5(COAlK)，—(CH2)n—Ar或—(CH2)n—Het，或R3和R4，與所連接它們的氮一起構(gòu)成雜環(huán)，該雜環(huán)也可被一或多個如下基團(tuán)所取代(C1—C6)烷基，(C3—C7)—環(huán)烷基，(C1—C4)—烷氧基，氨基，(C1—C4)烷氨基，二((C1—C4)烷基)氨基，羥基，乙酰氧基，芐基，苯乙基或Ar；R5和R6彼此獨立地表示氫，(C1—C6)烷基，(C3—C6)—鏈烯基，(C3—C7)環(huán)烷基，芐基，苯乙基和Ar；R7代表(C1—C6)烷基，(C3—C7)環(huán)烷基，芐基或苯基或被一或多個取代基所取代的苯基，取代基為(C1—C4)烷基，氟，氯，或硝基；AlK表示(C1—C6)—烷基；Ar表示6—12個碳原子的芳基，它也可被一或多個下列基團(tuán)所取代(C1—C4)—烷基，(C1—C4)烷氧基，氨基，(C1—C4)—烷氨基，二((C1—C4)—烷基)氨基，(C1—C6)—烷酰胺基，氨磺?；?，氟，氯，溴，羥基，乙酰氧基，硝基，三氟甲基或氰基；Het表示有1—3個雜原子的雜環(huán)，它也可被一或多個下列基團(tuán)所取代(C1—C4)烷基，(C1—C4)烷氧基，氨基，(C1—C4)烷氨基，二((C1—C4)—烷基)氨基，(C1—C6)—烷酰胺基，氟，氯，溴，羥基，乙酰氧基，硝基，氰基或Ar；n表示0，1，2，3或4，m表示1，2，3或4，p表示1，2或3；本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式Ia化合物和通式Ib化合物， 其中X表示NR3R4，OH或OR7，且R3，R4及R7定義同上；本發(fā)明還包括以任意比例混合的通式Ia和Ib化合物。
烷基既可是直鏈的也可是支鏈的。當(dāng)它們被取代時和存在于上列基團(tuán)中時也同樣適用，例如在烷氧基中，或烷氨基中，或在其它基團(tuán)上當(dāng)取代基時。R3，R4，R5，R6，R7或AlK所代表的烷基的實例有甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基或1—甲基戊基，也是表示R3和R4的烷基中的辛基，癸基，十二烷基，十六烷基，十八烷基或二十烷基。
表示R3，R4，R5或R6的(C3—C6)鏈烯基，也可是直鏈的或支鏈的，例如烯丙基，2—丁烯基，3—丁烯基，2—甲基—2—丁烯基，3—甲基—2—丁烯基，2，3—二甲基—2—丁烯基，2—己烯基及5—己烯基。
環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基是表示R3，R4，R5，R6或R7的(C3—C7)環(huán)烷基的實例，或是作為由R3和R4形成的雜環(huán)上的取代基，并與氮原子連接。環(huán)戊基和環(huán)己基是較可取的環(huán)烷基團(tuán)。
具有6—12個碳原子的芳基，以及(CH2)n—Ar基團(tuán)所含的芳基(在R5和R6中)，在雜環(huán)Het上作為由R3和R4形成的雜環(huán)上的取代基，并與氮原子連接。實例為未取代的或取代的苯基，1—萘基，2—萘基，3—聯(lián)苯基或4—聯(lián)苯基，較可取的是未取代的或取代的苯基。
—(CH2)n—Ar較可取是表示苯基，芐基，及苯乙基，它們可是未取代的，或在苯環(huán)上一取代或二取代的。
具有1—3個雜原子的雜環(huán)基及—(CH2)n—Het中的雜環(huán)基可以是芳香的，且未取代的和取代的，也可是稠合的。5元環(huán)，6元環(huán)和7元環(huán)是雜環(huán)中可取的環(huán)的大小。較可取的雜原子是氮，氧及硫。Het表示的雜環(huán)的實例為氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，吡咯，吲哚，吡唑，咪唑烷，咪唑啉，咪唑，1，2，3—三唑，1，2，4—三唑，四氫呋喃，呋喃，1，3—二惡唑烷，四氫噻吩，噻吩，苯并噻吩，1，3—噻烷，1，3—惡唑啉，1，3—惡唑，1，3，4—惡二唑，呋咱，1，3—噻唑烷，1，3—噻唑，哌啶，1，2，5，6—四氫吡啶，1，4—二氫比啶，吡啶，喹諾啉，異喹啉，噠嗪，咪啶，哌嗪，1，2，3—三嗪，1，3，5—三嗪，過氫吡喃，1，3—二惡烷，1，4—二惡烷，1，3—二噻烷，二氫—1，3—惡嗪，嗎啉，過氫—1，4—噻嗪及過氫氮雜卓。然而，Het也可是四唑基。氮雜環(huán)既可經(jīng)氮原子連接，也可經(jīng)碳原子連接。較可取的雜環(huán)Het基為1—吡咯基，1—和2—咪唑基，2—，3—和4—吡啶基和4—哌啶基，經(jīng)氮原子連接的飽和雜環(huán)的實例為吡咯烷基，哌啶子基，哌嗪子基，嗎啉代基及過氫—1，4—噻嗪—4—基。
Ar芳基和Het雜環(huán)基也可有一或多個取代基，可能的(C1—C4)烷基取代基的實例為甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基或叔丁基；可能的(C1—C4)烷氧基取代基的實例為甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基或異丁氧基；可能的(C1—C4)烷氨基取代基的實例為甲氨基，乙氨基，異丙氨基，異丁氨基或叔丁氨基；可能的二((C1—C4)烷基)氨基取代基的實例為二甲氨基，二乙氨基，二異丙氨基，甲乙氨基或甲叔丁氨基；(C1—C6)—鏈烷酰氨基的實例甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，正丁酰氨基，異丁酰氨基，戊酰氨基或己酰氨基。適宜于作為芳基的取代苯基衍生物實例為2—，3—或4—甲苯基，4—叔丁基苯基，2—，3—或4—甲氧苯基，3—乙氧苯基，2，3—，3，4—或3，5—二甲氧苯基，3，4，5—三甲氧苯基，3—氨基苯基，3—或4—二甲氨基苯基，4—乙酰氨基苯基，2—，3—或4—氟苯基，2，3—或3，4—二氟苯基，2—，3—或4—氯苯基，2，3—，3，4—，3，5—或2，6—二氯苯基，4—溴苯基，4—羥基苯基，3—羥基—4—甲氧基苯基，2—，3—或4—硝基苯基，4—氯—3—硝基苯基，3—或4—三氟甲基苯基，或2—，3—或4—氰基苯基。
取代雜環(huán)Het的實例有2，5—三甲基—1—吡咯基，2，5—二甲基吡咯烷基，2，6—二甲基哌啶子基，4—甲基哌嗪子基，4—苯基哌嗪子基，4—(2—甲氧苯基)哌嗪子基，4—羥基哌啶子基，4—氨基哌啶子基及4—乙?；哙鹤踊?。
R3和R4與它們所連的氮原子構(gòu)成的雜環(huán)實例為吡咯烷，哌啶，嗎啉或哌嗪，哌嗪上可有如下取代基；(C1—C6)烷基，(C3—C7)環(huán)烷基，芐基，苯乙基及Ar，最好是取代在哌嗪的第二個氮原子上。
R7最好是直鏈的或支鏈的(C1—C4)烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，或叔丁基，特別是甲基。
基團(tuán)X可以是手性的或非手性的。當(dāng)X為手性時，該化合物可以是外消旋的，或光學(xué)對映體，或非對映體的形式存在。
較可取的是，X表示NR3R4，且R3和R4之一為氫，而另一個具上述定義，或者R3，R4與氮原子相連接，構(gòu)成一個雜環(huán)，該雜環(huán)可進(jìn)一步被一或多個下列基團(tuán)所取代(C1—C6)烷基，(C3—C7)環(huán)烷基，(C1—C4)烷氧基，氨基，(C1—C4)烷氨基，二((C1—C4)—烷基)氨基，羥基，乙酰氧基，芐基，苯乙基或Ar。特別可取的是R3和R4之一為氫，另一個為氫，(C1—C6)烷基，—(CH2)nNR5R6，其中n表示1，2，3或4，且R5和R6代表(C1—C6)烷基，—(CH2)nOR5，其中n代表2，3或4，且R5表示氫，或(C1—C4)烷基，—(CH2)nAr，其中n表示0，1，2，3或4，且Ar表示未取代的或一取代或多取代的苯基，或—(CH2)nHet，其中n表示1，2，3或4，且Het表示雜環(huán)基，它(Het)含有1或2個氮原子或1個氮原子及1個氧原子，且可被一或多個甲基所取代，或者R3和R4與所連接的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)，該雜環(huán)可被一或多個甲基所取代。
此外，較可取的是R3，R4之一為氫，且另一個表示氫，(C1—C6)烷基，—(CH2)nNR5R6，其中n表示1，2或3，且R5和R6表示(C1—C6)烷基，—(CH2)nAr，其中n為1或2，且Ar是未取代的，一取代的，或二取代的苯基，或—(CH2)nHet，其中n代表1，2或3，且Het表示吡啶基或咪唑基，或假如R3和R4與所連接的氮原子一起構(gòu)成有甲基取代的吡咯烷環(huán)或哌嗪環(huán)。
進(jìn)一步地，較可取的具通式I化合物有 代表 或特別是— 特別可取的通式I化合物是R2表示羥甲基，且R1表示CONH2，即，4—羥甲基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺。
在本發(fā)明通式I化合物中，R1和R2之一為CONR3R4的化合物，例如，可從文獻(xiàn)中已知的式II化合物(見Synthesis1979，p.977)制得，即是，將式I化合物用氧化劑氧化，制得式III或式IV化合物，或式III與式IV化合物的混合物， 隨后將式III和/或IV化合物與胺HNR3R4反應(yīng)，R3，R4同上述定義。在此過程中所用的氧化劑為常規(guī)試劑，如，鹵素，N—氯琥珀酰亞胺及N—溴琥珀酰亞胺，堿金屬及堿土金屬次氯酸鹽，烷基次氯酸酯，如，叔丁基次氯酸酯，鉛(IV)化合物，如，乙酸鉛(IV)，鐵(III)鹽，如鐵氰化鉀，或亞硝氣，如N2O3或N2O4。較可取的氧化劑為堿金屬和堿金屬次氯酸鹽及烷基次氯酸酯。反應(yīng)最好在溶劑中進(jìn)行，如以下溶劑水，醇，如甲醇，乙醇，醚，酯，如乙酸乙酯，羧酸，如乙酸，二氯甲烷，氯仿，環(huán)己環(huán)，苯，甲苯，氯苯，二氯苯，DMF或DMSO，或混合溶劑。反應(yīng)溫度為-10℃至50℃，較可取的是從-5℃至25℃?？刹唤?jīng)分離而直接將式III和/或IV化合物用于反應(yīng)。
式III和/或IV化合物也可以首先與醇R7OH進(jìn)行反應(yīng)(其中R7的定義已給出)，轉(zhuǎn)化成本發(fā)明中的具通式Ic和/或Id的酯類。醇解反應(yīng)可以在不分離式III和/或IV的情況下進(jìn)行，例如，可按此方式氧化式II化合物，從而直接得到通式Ic和/或Id化合物。 恰如其分地，本發(fā)明中的式Ic和/或Id酯化合物與胺R3R4NH反應(yīng)可以依次轉(zhuǎn)化成本發(fā)明中的酰胺。這個化合物以及式III和/或IV化合物的氨解可在有或無溶劑的條件下進(jìn)行。合適的溶劑的例子有水，醇類，如甲醇，乙醇，正或異丙醇，正或異丁醇，酯類，如乙酸乙酯或乙酸異丙酯，醚類，如乙醚，二丙醚，二丁醚，叔丁基甲醚，四氫呋喃，二惡烷，或乙二醇單或雙烷基醚，或二甘醇單或雙烷基醚，烴類，如甲苯或二甲苯，氯代烴，如二氯甲烷，氯苯或二氯苯，或二甲基甲酰胺，N—甲基吡咯烷酮或二甲基亞砜。反應(yīng)溫度一般在-10℃到140℃之間，較好的是0℃到80℃之間。
而且，也可以使式II化合物與胺R3R4NH(其中R3和R4的定義如前所述)進(jìn)行反應(yīng)，得到式V化合物， 然后氧化式V化合物得到式I化合物(其中R1和R2之中的一個基團(tuán)代表—CON3R4)，在這種情況下也可以在有關(guān)的反應(yīng)步驟中應(yīng)用這些溶劑和氧化劑，其已作為實例在前述有關(guān)的步驟中列出。
恰如其分地，已經(jīng)通過前述方法之一制得的式I化合物，可經(jīng)修飾取代基，轉(zhuǎn)化成其它的式I化合物。例如通過與胺HNR5R6進(jìn)行反應(yīng)，側(cè)鏈—CO—NH—(CH2)mCOOR5可以轉(zhuǎn)化成側(cè)鏈—CO—NH—(CH2)mCONR5R6。側(cè)鏈—CO—NH—CH(AlK)—COOR5也可以發(fā)生類似的轉(zhuǎn)化。
具通式I的化合物(其中的R1和R2之中的一個代表—CON3R4)可以通過使式VI化合物， 其中基團(tuán)R8和R9之中的一個代表羥甲基，另一個為活性酸基團(tuán)，例如 與胺HNR3R4(其中R3和R4的定義同前)進(jìn)行反應(yīng)而制得。更有利地，反應(yīng)是在有堿存在的條件下進(jìn)行，其可以中和生成的酸。較可取的堿有堿金屬碳酸鹽，如NaHCO3或KHCO3或Na2CO3或K2CO3，堿金屬氫氧化物，如NaOH，KOH，LiOH；堿金屬醇化合物，如甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鈉，乙醇鉀或叔丁醇鈉；堿金屬氫化物，如NaH，或KH；堿金屬氨基化物，如，氨基化鈉，氨基化二異丙基鋰；或有機(jī)堿，如吡啶或三乙胺。所用堿量最好是以等摩爾量。在每種情況中，溶劑是否合適取決于活性酸基團(tuán)的性質(zhì)，溶劑的例子有水；醇類，如甲醇，乙醇，正或異丙醇，或正或異丁醇；醚類如乙醚，二丙基醚，二丁基醚，四氫呋喃，二惡烷，或乙二醇一或二烷基醚，或二甘醇一或二烷基醚；烴類，如甲苯或二甲苯；氯化烴類如二氯甲烷，氯苯或二氯苯；或是二甲基甲酰胺，N—甲基吡咯烷酮或二甲基亞砜。反應(yīng)溫度在-10℃至80℃之間。
在上述制備通式I化合物的反應(yīng)中，該式I化合物及通式III/IV，Ic/Id及VI等中間體通常以異構(gòu)體混合物的形式增長，即是，在通式I化合物中，為式Ia和Ib化合物的混合物，然而，可用已知方法分離，例如用重結(jié)晶和層析的方法，特別是柱層析的方法。該分離過程可在中間體的階段進(jìn)行，也可在本發(fā)明的通式I化合物的階段進(jìn)行。如待分離的化合物帶有堿性或酸性基團(tuán)，最好先將其轉(zhuǎn)化為鹽，再分離其異構(gòu)體鹽。也可從下列過程中得到異構(gòu)混合物，將純的異構(gòu)體本身，或?qū)⑵淙苡诙栊匀軇┲校?0—200℃下加熱，或在0—50℃光解。分離出由該方法得到的異構(gòu)混合物，乃是將一種異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為另一種異構(gòu)體的方法。
本發(fā)明中的式I化合物具有堿性基團(tuán)，因而可與無機(jī)或有機(jī)酸形成酸加成鹽，適合于形成藥理學(xué)上可接受鹽。酸的實例有鹽酸，氫溴酸，萘二磺酸，特別是萘二磺酸(1，5)，以及磷酸，硝酸，硫酸，草酸，乳酸，酒石酸，乙酸，水楊酸，苯甲酸，甲酸，丙酸，戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，蘋果酸，氨基磺酸，苯丙酸，葡糖酸，抗壞血酸，異煙酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，檸檬酸或己二酸。酸加成鹽可用常規(guī)方法制得，即在一種合適的溶劑或稀釋劑中使這些組分結(jié)合。相應(yīng)地，通過陰離子交換，或經(jīng)由游離堿，那些從式I化合物制備的，用來進(jìn)行異構(gòu)體拆分的酸加成鹽，在合適的情況下，可以直接轉(zhuǎn)化成藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽，這些酸加成鹽是所期望的物質(zhì)。
本發(fā)明中的式I化合物含有酸性基團(tuán)，其可與無機(jī)或有機(jī)堿形成鹽。合適的藥理學(xué)上可接受的鹽有鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽，鈣鹽或銨鹽，或與有機(jī)胺，如乙醇胺或氨基酸形成的鹽。
具式I的羥甲基呋咱羧酸衍生物以及其藥理學(xué)上可接受的鹽，具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，該藥理學(xué)性質(zhì)是基于一氧化二氮的形成以及該化合物的性質(zhì)。因此，它們導(dǎo)致平滑肌松弛，并顯示抗粘連和抗血小板聚集作用。一氧化二氮在學(xué)習(xí)過程中，腎功能調(diào)節(jié)中，免疫防護(hù)以及勃起功能障礙方面亦可起決定性的作用。因此式I化合物可用于上述適應(yīng)癥，特別是用于控制和預(yù)防心血管系統(tǒng)疾病，尤其是心絞痛。
式I化合物的藥理作用可按照Godfraind和Kaba(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.196，(suppl)35—49，1972)等人以及Schuman等人(Naunyn—Schmiedeberg＇s Arch.Pharmacol.289，409—418，1975)所描述的改進(jìn)方法來測定。為此，將荷蘭豬肺動脈上的螺旋帶進(jìn)行去極化，然后在不含鈣的泰洛溶液中進(jìn)行平衡，該溶液每升含40mmol的鉀。加入0.5mmol/L的CaCl2，然后誘發(fā)收縮，累積加入受試物質(zhì)，測定其松弛效果。抑制收縮50％時的被測物質(zhì)的濃度(IC50mol/L)，可從濃度—效應(yīng)曲線(橫坐標(biāo)被測物質(zhì)濃度(mol/L)的負(fù)對數(shù)，縱座標(biāo)最大收縮的抑制百分比(％)，平均值4—6個管帶)。
用這種方法得到的本發(fā)明化合物的IC50值列于下表，同時列出的還有嗎斯酮胺和異山梨醇5—單硝酸酯，這兩個活性化合物常用來治療心絞痛。與后兩個物質(zhì)相比較，本發(fā)明化合物顯示出其效果有明顯改進(jìn)。
IC50(mol/L)化合物1I(實施例1)8·10-6化合物3I(實施例3)1.2·105實例4化合物I 7.3·10-6實例8化合物8·10-6實例18化合物 8·10-6實例23化合物 1.5·10-5實例24化合物 2·10-6實例26化合物 1.1·10-5嗎斯酮胺 3·10-4異山梨醇5—單硝酸酯＞1·10-4因此，式I化合物以及它們藥理學(xué)上可接受的鹽類可以其本身的形式，或以互相混合的混合物形式，或以藥物制劑的形式作為藥物給人服用，上述藥物制劑允許經(jīng)腸道或非腸道途徑給藥，其含有至少一種作為活性成份的有效劑量的具式I的化合物或其鹽，除了常規(guī)的物質(zhì)外，還含有藥理學(xué)上可接受的載體物質(zhì)和添加劑。
該藥物可經(jīng)口服給藥，例如可以丸劑，片劑，漆包片，包衣片，硬和軟明膠膠囊，溶液，糖漿劑，乳劑或懸浮劑，或氣溶膠混合物的形式給藥。然而，經(jīng)直腸給藥也是有效的，例如以栓劑形式，或者徑非腸道途徑，例如以注射液或輸注液的形式給藥，或者經(jīng)皮膚途徑，例如以軟膏劑或酊劑的形式。
制藥學(xué)上惰性的無機(jī)或有機(jī)載體物質(zhì)可用來制備藥物制劑。例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，或者硬脂酸或其鹽等可以用來制備丸劑，片劑，包衣片和硬膠囊。用于軟明膠膠囊和栓劑的載體物質(zhì)的實例有脂肪，石蠟，半固體和液體多羥基化物，天然或硬化油等。適合用來制備溶液劑或糖漿劑的載體物質(zhì)有水，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖，多羥基化物等。適合用來制備注射液的載體物質(zhì)有水，醇類，甘油，多羥基化物或植物油。
除了含有活性化合物和載體物質(zhì)之外，藥物制劑還可以含有添加劑，如填充劑，增量劑，崩解劑，粘合劑，滑動劑，加濕劑，穩(wěn)定劑，乳化劑，防腐劑，甜味劑，增色劑，香味劑或芳香劑，或緩沖物質(zhì)，此外還有溶劑或助溶劑，或用來達(dá)到儲存效果(緩釋)的試劑，以及用來改變滲透壓的鹽類，包衣劑或抗氧劑等等。藥物制劑還可以含有兩個或多個式I化合物或者它們的藥理學(xué)上可接受的鹽類，也含有其它有治療活性的化合物。
其它有治療活性物質(zhì)的例子有β—受體阻斷劑，如心得安，心得樂或美多心安；血管舒張藥，例如，乙胺香豆素；鎮(zhèn)靜藥，如巴比妥酸衍生物，1，4—苯并二氮卓及眠爾通；利尿劑，如克尿塞強(qiáng)心劑，如洋地黃制劑；降壓藥，如肼苯噠嗪，二肼苯噠嗪，Ramipril，哌唑嗪，可樂定及蘿芙木生物堿，降血脂的藥物，如降脂苯酰，降脂異丙酯，以及預(yù)防血栓病的藥物，如苯丙羥基香豆素。
具式I的羥甲基呋咱羧酸衍生物以及它們藥理學(xué)上可接受的鹽類和含有式I化合物或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽作為活性成分的藥物制劑，可用于人體心血管紊亂的控制和預(yù)防。例如作為抗高血壓藥物，用于不同類型的高血壓，控制和預(yù)防心絞痛等。除此而外，它們還可用于治療勃起功能障礙。給藥劑量可在一個較寬的范圍內(nèi)變化，并需與每一個體的病例和個別的情況相適合。通常而言，每日劑量約0.5—100mg，最好是1—20mg，在口服給藥的情況下，對每一個病人是恰到好處的。每日劑量也具有相似的數(shù)量級，即是，通常情況下同樣是每個病人給0.5—100mg(在采取其他方式服藥的情況下)。每日劑量能被分成多次組分劑量服用，例如2—4次。實例1H—NMR的測定在D6—DMSO中進(jìn)行，化學(xué)位移σ以ppm表示，并給出峰裂數(shù)(s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰和m＝多重峰)和信號的質(zhì)子數(shù)。1. 4—羥甲基—N—異丙基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺和4—羥甲基—N—異丙基—5—氧呋咱—3—羧酰胺a)4—羥基—N—異丙基—2，3—二肟基丁酰胺將9.4g 3，4—二肟基—2—氧代四氫呋喃懸浮于50ml甲醇中，加入4.2g異丙胺，混合物攪拌3小時，然后于冰浴下冷卻。抽濾，濾集固體物質(zhì)，用甲醇重結(jié)晶。產(chǎn)量8.5g；m.p.133—134℃。b)4—羥甲基—N—異丙基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺和4—羥甲基—N—異丙基—5—氧代呋咱—3—羧酰胺將得自步驟a)中的10g化合物，120ml CH2Cl2以及22g四乙酸鉛組成的混合物一起攪拌5小時。用100ml×3水振搖提取水溶性物質(zhì)，有機(jī)相用Na2SO4干燥，真空濃縮，殘余的油狀物經(jīng)柱層析(硅膠，洗脫液∶CH2Cl2/甲醇＝99∶1)分離，所得化合物如下化合物1I2—氧代衍生物，產(chǎn)量3.6g(油狀)1H-NMR1.20(d，6H)，4.08(m，1H)，4.69(d，2H)，5.77(t，1H)，8.25(m，1H)化合物1II5—氧代衍生物，產(chǎn)量1.8g(油狀)1H-NMR1.20(d，6H)，4.08(m，1H)，4.57(d，2H)，5.68(t，1H)，9.04(m，1H)2. 4—羥甲基—2—氧代呋咱—3—羧酸甲酯和4—羥甲基—5—氧代呋咱—3—羧酸甲酯在冰冷卻下，向含有2.9g 3，4—二肟基—2—氧代四氫呋喃，30ml CH2Cl2和10ml甲醇的混合物中，加入8.9g四乙酸鉛。室溫攪拌2小時后，加入3ml三乙胺；混合物再攪拌30分鐘，然后用30ml CH2Cl2稀釋，再用水(30mL×2)洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，真空濃縮，殘渣用叔丁基甲基醚攪拌，抽濾濾集生成的固體。為了拆分生成的異構(gòu)體，用叔丁基甲基醚重結(jié)晶?；衔?I2—氧代衍生物產(chǎn)量1.9g；m.p.92—94℃1H—NMR3.86(S，3H)，4.70(S，2H)，5.76(m，1H)化合物2H5—氧代衍生物被留在了重結(jié)晶母液中。3. 4—羥甲基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺和4—羥甲基—5—氧代呋咱—3—羧酰胺a)4—羥甲基—2—氧呋咱—3—羧酰胺(化合物3I)將7.2g濃氨水溶液加到1.9g 4—羥甲基—2—氧代呋咱—3—羧酸甲酯(由實例2制得)的25ml甲醇溶液中，1小時后，混合物經(jīng)真空濃縮，殘渣用水重結(jié)晶。產(chǎn)量1.1g；m.p.128—130℃1H—NMR4.72(d，2H)，5.73(t，1H)，7.85(m，1H)，8.41(m，1H)該結(jié)構(gòu)可經(jīng)X—衍射結(jié)構(gòu)分析來確證。b)4—羥甲基—5—氧代呋咱—3—羧酰胺(化合物3H)根據(jù)a)，使由實例2中制得的保留于重結(jié)晶母液中的4—羥甲基—5—氧代呋咱—3—羧酸甲酯與氨進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)品經(jīng)柱層析純化(硅膠，洗脫液CH2Cl2/甲醇982)，m.p.145—147℃。1H-NMR4.57(d，2H)，5.60(t，1H)，8.20(m，1H)，8.50用相似方法可得下列化合物4I. 4—羥甲基—N—甲基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.104—106℃1H-NMR2.80(s，3H)，4.72(s，2H)，5.70(m，1H)，8.41(m，1H)4II. 4—羥甲基—N—甲基—5—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.86—88℃1H-NMR2.91(d，3H)，4.57(d，2H)，5.63(t，1H)，9.12(m，1H)5. 4—羥甲基—2—氧代呋咱—3—羧酸(4—甲基酰哌嗪)鹽酸鹽m.p.210℃(分解)1H-NMR2.82(s，3H)，3.0-4.4(m，8H)，4.62(s，2H)，9.0-10.0(m，2H)6. N—(2—二異丙基氨乙基)—4—羥甲基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺鹽酸鹽m.p.189—191℃1H-NMR1.40(d，12H)，3.2(m，2H)，3.70(m，4H)，4.74(s，2H)，5.75(m，1H)，8.84(m，1H)，10.30(m，1H)7. N—丁基—4—羥甲基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺油狀物1H-NMR0.91(t，3H)，1.30(m，2H)，1.45(m，2H)，3.26(m，2H)，4.72(s，2H)，5.75(m，1H)，8.45(m，1H)8. 4—羥甲基—N—(3—吡啶基甲基)—2—氧代呋咱—3—羧酰胺鹽酸鹽m.p.185℃(分解)1H-NMR4.68(d，2H)，4.72(s，2H)，8.0(m，1H)，8.51(m，1H)，8.80(m，1H)，8.90(s，1H)，9.30(m，1H)9. N—芐基—4—羥甲基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.94—96℃1H-NMR4.48(s，2H)，4.73(s，2H)，5.80(m，1H)，7.30(m，5H)，8.85(m，1H)10. N—氨甲?；谆?—羥甲基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.186—188℃1H-NMR3.85(d，2H)，4.74(t，2H)，5.73(t，1H)，7.20(m，1H)，7.50(m，1H)，8.60(m，1H)11. 4—羥甲基—2—氧代呋咱—3—羧酸酰吡咯油狀物1H-NMR1.85(m，4H)，3.47(m，4H)，4.60(d，2H)，5.78(t，1H)12. 4—羥甲基—N—異丁基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺油狀物1H-NMR0.89(d，6H)，1.84(m，1H)，3.12(m，2H)，4.72(d，2H)，5.77(t，1H)13. 4—羥甲基—基(2—羥乙基)—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.69—71℃1H-NMR3.36(m，2H)；3.53(m，2H)；4.72(d，2H)；4.86(t，1H)；5.72(t，1H)；8.40(m，1H)14. 4—羥甲基—N—(2—二異丙基氨乙基)—5—氧代呋咱—3—羧酰胺鹽酸鹽m.p.167—170℃1H-NMR1.35(q，12H)；3.20(m，2H)；3.69(m，4H)；4.57(s，2H)；5.69(m，1H)；9.48(m，1H)；10.23(m，1H)15. 4—羥甲基—N—(3—(咪唑—1—基)—丙基)—5—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.145—147℃1H-NMR1.95(m，2H)；3.25(m，2H)，4.00(m，2H)；4.54(s，2H)；5.71(m，1H)；6.87(s，1H)；7.18(s，1H)；7.62(s，1H)；9.27(m，1H)16. 4—羥甲基—N—(2—羥乙基)—5—氧代呋自—3—羧酰胺m.p.油狀物1H-NMR3.32(m，2H)；3.52(m，2H)；4.55(d，2H)；4.70(m，1H)；5.67(t，1H)；9.09(m，1H)17. 4—羥甲基—N，N—二甲基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.油狀物1H-NMR2.98(d，6H)；4.58(d，2H)；5.84(t，1H)18. 4—羥甲基—N—(2—甲氧乙基)—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.油狀物1H-NMR3.26(s，3H)；3.47(s，4H)；4.73(s，2H)；5.77(m，1H)；8.48(m，1H)19. 4—羥甲基—2—氧代呋咱—3—羧酸異丙酯油狀物1H-NMR1.30(d，6H)；4.69(d，2H)；5.17(m，1H)；5.70(t，1H)20. 4—羥甲基—N—(3—(咪唑基—1—基)—丙基)—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.122—125℃1H-NMR1.93(m，2H)；3.23(m，2H)；4.00(m，2H)；4.72(s，2H)；5.89(m，1H)；6.90(s，1H)；7.18(s，1H)；7.63(s，1H)；8.60(m，1H)21. 4—羥甲基—N—(3—羥丙基)—5—氧代呋咱—3—羧酰胺油狀物1H-NMR1.69(m，2H)；3.33(m，2H)；3.47(m，2H)；4.52(m，3H)；5.65(t，1H)；9.10(m，1H)22. 4—羥甲基—N—(3—吡啶基甲基)—5—氧呋咱—3—羧酰胺m.p.154—156℃1H-NMR4.51(d，2H)；4.59(d，2H)； 5.63(t，1H)；7.39(m，1H)；7.75(m，1H)；8.49(m，1H)；8.59(s，1H)；9.78(m，1H)23. 4—羥甲基—N—((S)—1—苯乙基)—2—氧呋咱—3—羧酰胺m.p.油狀物αD20＝+17.5(C＝5.472，MeOH)1H-NMR1.48(d，3H)；4.69(d，2H)；5.10(m，1H)；5.87(t，1H)；7.33(m，5H)； 8.84(d，1H)24. 4—羥甲基—N—((R)—1—苯乙基)—2—氧代呋咱—3—羧酰胺油狀物αD20＝—16.7(C＝5.618，MeOH)1H-NMR1.48(d，3H)；4.69(d，2H)；5.10(m，1H)；5.87(t，1H)；7.33(m，5H)；8.84(d，1H)25. 4—羥甲基—N—十八烷基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.75—77℃1H-NMR0.6-1.6(m，35H)；3.30(m，2H)；4.70(m，2H)；5.76(m，1H)；8.50(m，1H)26. 4—羥甲基—N—〔2—(4—氨磺酰苯基)—乙基〕—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.152—154℃1H-NMR2.90(m，2H)；3.53(m，2H)；4.72(s，2H)；5.80(m，1H)；7.23(m，2H)；7.42(d，2H)；7.77(d，2H)；8.57(m，1H)27. 4—羥甲基—2—氧代呋咱—3—羧酸甲酯a)3.4—二肟基—2—氧代四氫呋喃在冰冷卻下，將30.4g NaNO3的60ml水溶液滴加到49g季酮酸，43.4g濃鹽酸及100ml水組成的混合物中，攪拌30分鐘，然后向其中加入30.6g羥胺鹽酸鹽的60ml水溶液，混合物于冰冷卻下再攪拌3小時，抽濾濾集產(chǎn)品，用水洗滌并抽濾干燥。產(chǎn)率76.3g(濕)m.p.160—180℃(分解)用硫酸或鹽酸水溶液處理4—叔丁氧乙酰基乙酸乙酯，用亞硝酸處理前述作為中間體形成的季酮酸，然后與羥胺鹽酸鹽反應(yīng)可以制得3，4—二肟基—2—氧代四氫呋喃。b)4—羥甲基—2—氧代呋咱—3—羧酸甲酯在冰浴冷卻下，將18.9g次氯酸叔丁酯的25ml乙酸乙酯溶液快速滴加到一個由27g 3，4—二肟基—2—氧代四氫呋喃和甲醇(210ml)組成的混合物中。隨后，于冷卻下分小份加入醋酸鉀(18.5g)，混合物于冰浴下攪拌過夜，然后逐漸升至室溫，真空濃縮，殘渣用水提取，產(chǎn)品用乙酸乙酯提取，干燥后濃縮乙酸乙酯相，用乙酸異丙酯重結(jié)晶。產(chǎn)量14.7gm.p.97—98℃用70％的固體次氯酸鈣代替次氯酸叔丁酯的乙酸乙酯溶液，以相同的方法，可以制得4—羥甲基—2—氧代呋咱—3—羧酸甲酯。28. 4—羥甲基—N—環(huán)己基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.97—98℃1H-NMR1.10-1.85(m，10H)；3.74(m，1H)；4.72(s，2H)； 5.82(m，1H)；8.25(m，1H)29. 4—羥甲基—N—乙氧羰甲基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.油狀物1H-NMR1.23(t，3H)；4.08(d，2H)；4.15(q，2H)；4.74(d，2H)；5.73(t，1H)；8.81(m，1H)30. 4—羥甲基—N—(2—乙酰氨乙基)—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.126—128℃1H-NMR1.79(s，1H)；3.20(m，2H)；3.33(m，2H)；4.75(s，2H)；5.76(m，1H)；7.80(m，1H)；8.51(m，1H)31. 4—羥甲基—N—烯丙基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.油狀物1H-NMR3.90(s，2H)；4.76(s，2H)；5.17(m，2H)；5.83(m，1H)；5.78(m，1H)；8.67(m，1H)32. 4—羥甲基—N—(1—乙氧羰乙基)—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.油狀物1H-NMR1.32(t，3H)；1.40(d，3H)；4.32(q，2H)；4.50(m，1H)；4.73(d，2H)；5.71(t，1H)；8.81(m，1H)33. 4—羥甲基—N—〔3—(2—氧代吡咯烷—1—基)—丙基〕—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.120—122℃1H-NMR1.65(m，2H)；1.92(m，2H)；2.22(m，2H)；3.21(m，4H)；3.38(m，2H)；4.74(s，2H)；5.73(m，1H)；8.55(m，1H)34. 4—羥甲基—N—〔2—(3，4—二甲氧苯基)乙基〕—2—氧代呋咱—3—羧酰胺m.p.128—130℃1H-NMR2.77(t，2H)；3.46(t，2H)；3.73(s，3H)；3.74(s，3H)；4.70(s，2H)；5.72(m，1H)；6.70-6.91(m，3H)；8.44(m，1H)下列實例A—F描述了藥物制劑。實例A軟明膠膠囊，每個膠囊含有5mg活性成分每膠囊活性化合物5mg從椰子油分餾中得到的甘油三酯混合物150mg膠囊成分 155mg實施例B注射溶液，每ml含1mg活性化合物每ml活性化合物1.0mg聚乙二醇400 0.3mlNaCl 2.7mg注射用水 加至1ml實例C乳劑，每5ml含3mg活性成分每100ml乳液活性化合物0.06g中性油適量羧甲基纖維素鈉0.6g聚氧乙烯硬脂酸酯 適量甘油(純) 0.2—2.0g香味劑適量水(去鹽或蒸餾過的)加至100ml實例D栓劑(用于直腸給藥)，每個栓劑含4mg活性化合物每個栓劑活性成分 4mg栓劑基質(zhì) 2mg實例E片劑，每片含2mg活性成分。
每片活性化合物 2mg乳酸鹽(經(jīng)精細(xì)研磨的)2mg玉米淀粉(白)150mg乳糖60mg微晶纖維素 50mg聚乙烯吡咯烷酮 20mg硬脂酸鎂2mg羧甲基淀粉鈉25mg311mg實例F包衣片，每個包衣片含1mg活性化合物每片包衣片活性化合物 1mg玉米淀粉100mg乳糖60mg磷酸氫鈣30mg可溶性淀粉 3mg硬脂酸鎂 2mg膠體硅酸 4mg200mg
權(quán)利要求
1.具通式I的羥甲基呋咱羧酸衍生物以及藥理學(xué)上可接受的鹽， 其中R1和R2之一代表羥甲基，且另一個代表 其中X表示NR3R4或OH或OR7；R3和R4彼此獨立地表示氫，(C1—C20)—烷基，1—苯基—(C2—C4)—烷基，2—苯基—(C3—C4)—烷基，(C3—C6)—鏈烯基，(C3—C7)—環(huán)烷基，—(CH2)n—NR5R6，—(CH2)n—OR5，—(CH2)m—COOR5，—CH(AlK)—COOR5，—(CH2)m—CONR5R6，—CH(AlK)—CONR5R6， —(CH2)n—NR5(COAlK)，—(CH2)n—Ar或—(CH2)n—Het，或R3和R4，與所連接它們的氮一起構(gòu)成雜環(huán)，該雜環(huán)也可被一或多個如下基團(tuán)所取代(C1—C6)烷基，(C3—C7)—環(huán)烷基，(C1—C4)—烷氧基，氨基，(C1—C4)烷氨基，二((C1—C4)烷基)氨基，羥基，乙酰氧基，芐基，苯乙基或Ar；R5和R6彼此獨立地表示氫，(C1—C6)烷基，(C3—C6)—鏈烯基，(C3—C7)環(huán)烷基，芐基，苯乙基和Ar；R7代表(C1—C6)烷基，(C3—C7)環(huán)烷基，芐基或苯基或被一或多個取代基所取代的苯基，取代基為(C1—C4)烷基，氟，氯，或硝基；AlK表示(C1—C6)—烷基；Ar表示6—12個碳原子的芳基，它也可被一或多個下列基團(tuán)所取代(C1—C4)—烷基，(C1—C4)烷氧基，氨基，(C1—C4)—烷氨基，二((C1—C4)—烷基)氨基，(C1—C6)—烷酰胺基，氨磺?；?，氟，氯，溴，羥基，乙酰氧基，硝基，三氟甲基或氰基；Het表示有1—3個雜原子的雜環(huán)，它也可被一或多個下列基團(tuán)所取代(C1—C4)烷基，(C1—C4)烷氧基，氨基，(C1—C4)烷氨基，二((C1—C4)—烷基)氨基，(C1—C6)—烷酰胺基，氟，氯，溴，羥基，乙酰氧基，硝基，氰基或Ar；n表示0，1，2，3或4，m表示1，2，3或4，p表示1，2或3；
2.根據(jù)權(quán)利要求1，具式I的羥甲基呋咱羧酸衍生物具如下特征，X代表NR3R4，R3和R4之中的一個代表氫，另一個為權(quán)利要求1給出定義基團(tuán)之中的任意一個，或R3和R4一起與連接它們的氮原子構(gòu)成一個雜環(huán)，其可被下列基團(tuán)一或多取代，這些基團(tuán)包括(C1—C6)—烷基，(C3—C7)—環(huán)烷基，(C1—C4)—烷氧基，氨基，(C1—C4)—烷氨基，二((C1—C4)—烷基)氨基，羥基，乙酰氧基，芐基，苯乙基或Ar。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和/或2，具式I的羥甲基呋咱羧酸衍生物的特征為X代表NR3R4，其中基團(tuán)R3和R4之中的一個代表氫，另一個代表氫，(C1—C6)—烷基，—(CH2)nNR5R6，其中n代表1，2，3或4，且R5和R6代表(C1—C6)—烷基，—(CH2)nOR5，其中n代表2，3或4，且R5代表氫或(C1—C4)—烷基，—(CH2)nAr，其中n代表0，1，2，3或4，且Ar代表未取代或者單或多取代的苯基，或—(CH2)nHet，其中n代表1，2，3或4，且Het代表雜環(huán)，其含有雜原子，1或2個氮原子或1個氮原子和1個氧原子，其可被甲基一或多取代，或者R3和R4與它們相連的氮原子一起構(gòu)成一個雜環(huán)，其可被甲基一或多取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1—3中所述的具式I的羥甲基呋咱羧酸衍生物，其特征為X代表NR3R4，R3和R4之中的一個代表氫，另一個代表氫，(C1—C6)—烷基，—(CH2)nNR5R6，其中n代表1，2或3，且R5和R6代表(C1—C6)—烷基，—(CH2)nAr，其中n代表1或2，且Ar代表未取代，一取代或二取代的苯基，或為—(CH2)Het，其中n代表1，2或3，且Het代表吡啶基或咪唑基，或者，基團(tuán)R3和R4與它們相連的氮原子一起構(gòu)成一個吡咯烷環(huán)或哌嗪環(huán)，其可被甲基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1，具式I的羥甲基呋咱羧酸衍生物的特征為基團(tuán)R1和R2之中的一個代表羥甲基，且另一個代表 或特別是
6.根據(jù)權(quán)利要求1—5中的一項或多項，具式I的羥甲基呋咱羧酸衍生物的特征為R1代表羥甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1—5中的一項或多項，具式I的羥甲基呋咱羧酸衍生物的特征為R2代表羥甲基。
8.4—羥甲基—2—氧代呋咱—3—羧酰胺。
9.制備權(quán)利要求1—8中所述的具式I的羥甲基羧酸衍生物以及它們藥理學(xué)上可接受的鹽類的方法，其特點是使式II化合物氧化，得到具式III的化合物，或具式IV的化合物，或具式III 和IV化合物的混合物，然后使式III化合物和/或IV化合物與胺R3R4NH(其中R3和R4的定義同權(quán)利要求1—8中所述)進(jìn)行反應(yīng)，得具式I的化合物，其中R1和R2之中的一個代表—CONR3R4，或使式III和/或IV化合物與醇R7OH(其中R7的定義同權(quán)利要求1中所述)進(jìn)行反應(yīng)，得具式Ic或Id的化合物 或得到具式Ic和Id化合物的混合物，然后使式Ic和/或Id與胺R3R4RH進(jìn)行反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為具通式I化合物，其中的R1和R2之中的一個基團(tuán)代表—CONR3R4，或使式II化合物與胺R3R4NH(其中R3和R4的定義同權(quán)利要求1—8中所述)進(jìn)行反應(yīng)，得到具式V的化合物 后者經(jīng)氧化，得具通式I化合物，其中R1和R2之中的一個基團(tuán)代表CON3R4，在適當(dāng)?shù)那闆r下，具式I化合物的異構(gòu)體混合物或具式III和IV以及式Ic和Id或這些化合物的鹽類的異構(gòu)體混合物，可用已知的方法進(jìn)行拆分。在適當(dāng)?shù)那闆r下，式I化合物或其鹽可以轉(zhuǎn)化成藥理學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1—8中所述的具式I的羥甲基呋咱羧酸衍生物以及藥理學(xué)上可接受的鹽類用于控制和預(yù)防心血管系統(tǒng)疾病的用途，特別是治療心絞痛或勃起功能障礙。
11.含有一或多種權(quán)利要求1—8中一項或多項所述的，具式I的羥甲基呋咱羧酸衍生物，和/或一或多種藥理學(xué)上可接受的鹽類作活性化合物的藥物制劑，該藥物制劑一起含有藥理學(xué)上可接受的載體物質(zhì)以及添加劑，并且還可以在需要時，含有一種或多種不同的藥理活性化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具通式(I)的羥甲基呋咱羧酸衍生物，其中基團(tuán)R其中X為NR
文檔編號A61P7/02GK1119013SQ94191395
公開日1996年3月20日 申請日期1994年2月18日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月6日
發(fā)明者K·施奈菲格爾, H·博恩 申請人:赫徹斯特股份公司