專利名稱：吡咯并吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類特殊的雜芳族化合物的應(yīng)用。更具體地說，本發(fā)明涉及取代的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物，它們是腦內(nèi)多巴胺受體亞型的拮抗物，因此有利于諸如精神分裂癥之類的精神病的治療和/或預(yù)防。
精神分裂癥的“多巴胺假說”預(yù)言該病癥中多巴胺的神經(jīng)傳遞活性增高。早期曾觀察到諸如安非他明之類的具有多巴胺激動劑或釋放出多巴胺性能的藥物能激發(fā)一種與急性妄想型精神分裂癥難區(qū)分的精神病，這支持上述假說。
精神分裂癥是通常用稱為神經(jīng)松弛劑治療的一種病癥。在大多數(shù)情形，精神分裂癥的癥狀可以成功地用所謂“經(jīng)典的”神經(jīng)松弛劑(如鹵吡醇)治療。經(jīng)典的神經(jīng)松弛劑通常是多巴胺D2受體的拮抗劑。經(jīng)典的神經(jīng)松弛劑藥物對腦中的多巴胺受體有作用使精神分裂癥的“多巴胺假說”增加了可信度。
分子生物學(xué)技術(shù)已揭示了幾種亞型的多巴胺受體的存在。多巴胺D1受體亞型已顯示出至少存在兩種獨立的形式。兩種形式的D2受體亞型和至少一種形式的D3受體亞型也已發(fā)現(xiàn)。最近，文獻(xiàn)中已提到了D4(Van Tol等，Nature(London)，1991,350,610)和D6(Sunahara等，Nature(London)，1991,350,614)受體亞型。
雖然有有利的抑制神經(jīng)活動作用，但是諸如鹵吡醇之類的經(jīng)典的神經(jīng)松弛劑常常會誘發(fā)急性的錐體束外的癥狀和神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)。這些副作用顯然有損于經(jīng)典的神經(jīng)松弛劑的臨床合意性，據(jù)信這是由于D2受體在腦的紋狀體區(qū)域的阻塞造成的。據(jù)認(rèn)為(Van Tol等，同上)，能選擇性地與多巴胺D4受體亞型起作用、但對D2亞型的作用不太顯著的那些化合物，可以免除或者至少不容易產(chǎn)生經(jīng)典的神經(jīng)松弛劑的那些副作用，同時又保持有益的抑制神經(jīng)活動的活性水平。
本發(fā)明中使用的化合物是腦內(nèi)多巴胺受體亞型的拮抗物，因此有利于治療和/或預(yù)防諸如精神分裂癥等精神病。另外，本發(fā)明中使用的化合物對于多巴胺D4受體亞型比其它的多巴胺受體亞型(特別是D2亞型)有更強(qiáng)的選擇性親合力，因此可以預(yù)期副作用比經(jīng)典的神經(jīng)松弛藥物小。
美國專利3362956和3511841敘述了某些1-[(雜環(huán)基)-低級-烷基]-4-取代的哌嗪，其中的雜環(huán)基部分特別代表-個吡咯并[2，3-b]吡啶基(該文中稱作7-氮雜吲哚基)。據(jù)稱這些化合物對自主神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和骨骼肌肉系統(tǒng)具有保護(hù)性的抑制作用(包括抑制神經(jīng)性運動、鎮(zhèn)靜、抗腎上腺素、降低直腸溫度、抗驚厥、降血壓和增強(qiáng)心力等活性)，因此被斷定可用來作為安定藥、鎮(zhèn)靜藥、抗腎上腺素劑、降溫劑、抗驚厥藥、降壓藥和心血管病藥劑。但是，在美國專利3362956或3511841中沒有明確地提出所述化合物會在治療和/或預(yù)防諸如精神分裂癥等精神病方面有任何好處，更未提到在這樣作時它們的副作用預(yù)期比經(jīng)典的神經(jīng)松弛劑小。
本發(fā)明提供了使用式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體來制造用于治療和/或預(yù)防諸如精神分裂癥等精神病的藥物 (I)其中R代表氫或C1-6烷基；R1代表氫或一個可任意取代的C1-C6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳氧基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基(C2-6)鏈烯基、芳基(C2-6)炔基、C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C2-6)鏈烯基或雜芳基(C2-6)炔基；或者R1代表一個連接哌嗪部分與R2基的有1到4個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基鏈，它還可以任意地結(jié)合一個氧原子；R2代表一個可任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳氧基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基(C2-6)鏈烯基、芳基(C2-6)炔基、C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C2-6)鏈烯基或雜芳基(C2-6)炔基；R3、R4和R5各自獨立地代表氫、烴基、雜環(huán)基、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-CORa、-CO2Ra或-CONRaRb；Ra和Rb各自獨立地代表氫、烴基或雜環(huán)基。
可以用于本發(fā)明的還有這樣的式I的化合物，其中將哌嗪部分與基團(tuán)R2連接的R1不是有1到4個碳原子并且可任選地結(jié)合一個氧原子的直鏈或支鏈的亞烷基鏈；其余的取代基則如上面對式I的定義。
為了作藥物使用，式I化合物的鹽應(yīng)該是藥學(xué)上可接受的鹽。但是，其它的鹽可能能用來制備本發(fā)明使用的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。用于本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，它可以通過本發(fā)明使用的化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的酸的溶液相混合來形成，所述的酸包括鹽酸、硫酸，富馬酸、馬來酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，在本發(fā)明使用的化合物帶有酸性部分的場合，它的合適的藥學(xué)上可接受的鹽可以包括堿金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)；堿土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)；以及與合適的有機(jī)配位體形成的鹽(如季銨鹽)。
本文所使用的術(shù)語“烴基”，包括直鏈、支鏈和環(huán)形的烴基，含有最多18個碳原子、優(yōu)選最多15個碳原子、最好是最多12個碳原子。合適的烴基包括C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)鏈烯基和芳基(C2-6)炔基。
這里所說的“雜環(huán)基”包括其中含最多達(dá)18個碳原子和至少一個最好選自氧、氮和硫的雜原子的環(huán)狀基團(tuán)。雜環(huán)基以最多含15個碳原子為宜，最好是至多12個碳原子，而且最好是通過碳原子連接。合適的雜環(huán)基的實例包括C3-7雜環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C2-6)鏈烯基和雜芳基(C2-6)炔基。
在術(shù)語“烴基”范圍內(nèi)和取代基R、R1和R2的定義內(nèi)，合適的烷基包括含1到6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。典型的實例包括甲基和乙基，以及直鏈或支鏈的丙基和丁基。具體的烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
在術(shù)語“烴基”的范圍內(nèi)和取代基R1和R2定義內(nèi)的合適的鏈烯基包括含2到6個碳原子的直鏈和支鏈烯基。典型的實例包括乙烯基和烯丙基。
在術(shù)語“烴基”的范圍內(nèi)和取代基R1和R2定義內(nèi)的合適的炔基包括含2到6個碳原子的直鏈和支鏈炔基。典型的實例包括乙炔基和炔丙基。
合適的環(huán)烷基包括含3到7個碳原子的基團(tuán)。具體的環(huán)烷基是環(huán)丙基和環(huán)己基。
在術(shù)語“烴基”的范圍內(nèi)和取代基R1和R2定義內(nèi)的具體的芳基包括苯基和萘基。
在術(shù)語“烴基”的范圍內(nèi)和取代基R1和R2定義內(nèi)的具體的芳基(C1-6)烷基包括芐基、萘甲基、苯乙基和苯丙基。
合適的雜環(huán)烷基包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和四氫呋喃基。
在“雜環(huán)基”范圍內(nèi)和取代基R1和R2定義內(nèi)的具體的C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基是四氫呋喃乙基。
在術(shù)語“雜環(huán)基”的范圍內(nèi)和取代基R1和R2定義內(nèi)的合適的雜芳基包括吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基和噻二唑基。
在術(shù)語“雜環(huán)基”的范圍內(nèi)和取代基R1和R2定義內(nèi)的具體的雜芳基(C1-6)烷基包括噻吩基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基和吡嗪基甲基。
烴基和雜環(huán)基，以及取代基R1和R2，本身又可以任選地被一個或多個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自C1-6烷基、金剛烷基、苯基、芳基(C1-6)烷基、鹵素、鹵素(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷基氨基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基(C1-6)烷基、三氟甲基、羥基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、芳氧基、酮基、C1-3亞烷二氧基、硝基、氰基、羧基、C2-6烷氧羰基、C2-6烷氧羰基(C1-6)烷基、C2-6烷基羰氧基、芳基羰氧基、C2-6烷基羰基、芳基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?、芳基磺?；?、三氟甲烷磺酰氧基、-NRvRw、-NRvCORw、-NRvCO2Rw、-NRvSO2Rw、-CH2NRvSO2Rw、-NHCONRvRw、-PO(ORv)(OR)w、-CONRvRw、-SO2NRvRw、和-CH2SO2NRvRw，其中Rv和Rw各自獨立地代表氫、C1-6烷基、芳基或芳基(C1-6)烷基。
這里所用的“鹵素”一詞包括氟、氯、溴和碘，尤其是氯。
本發(fā)明的范圍還包括上述式I化合物的藥物前體的使用。一般來說，這類藥物前體是式I化合物的官能性衍生物，它們?nèi)菀椎伢w內(nèi)轉(zhuǎn)化成所需的式I化合物。在H.Bundgaard編寫的“Design ofProdrugs”(Elsevier，1985)一書中介紹了選擇和制備合適的藥物前體的常規(guī)步驟。
在本發(fā)明中使用的化合物有至少一個不對稱中心的場合，它們可以以對映體的形式存在。當(dāng)本發(fā)明使用的化合物有兩個或更多的不對稱中心時，它們另外還可以以非對映異構(gòu)體的形式存在。應(yīng)該清楚，所有這些異構(gòu)體及其混合物的使用都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
取代基R以代表氫或甲基為宜，尤其是氫。
取代基R1以代表氫、氟或氯為宜，尤其是氫。
當(dāng)R1代表一個將哌嗪部分連接到R2的、有1-4個碳原子并可任意地結(jié)合一個氧原子的直鏈或支鏈的亞烷基鏈時，以亞甲基、亞乙基或氧雜亞甲基鏈為宜。
取代基R2的合適實例包括C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳氧基(C1-6)烷基和雜芳基，它們均可任意地被取代。基團(tuán)R2上的可任意存在的取代基包括C1-6烷基、鹵素、三氟甲基、羥基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-3亞烷二氧基、羧基、C2-6烷氧羰基、硝基、C1-6烷氨基、二(C1-6)烷氨基、C1-6烷氨基(C1-6)烷基和二(C1-6)烷氨基(C1-6)烷基。
R2的具體實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、苯基、甲基苯基、乙基苯基、氟苯基、氯苯基、二氯苯基、溴苯基、碘苯基、三氟甲基苯基、羥基苯基、羥甲基苯基、甲氧苯基、乙氧苯基、甲氧甲基苯基、亞甲二氧基苯基、羧基苯基、甲氧羰基苯基、乙氧羰基苯基、硝基苯基、二甲氨基苯基、二甲氨基甲基苯基、芐基、氯芐基、苯乙基、苯氧乙基、甲基吡啶基、氯吡啶基、異喹啉基、吲哚基、甲基吲哚基、吲唑基和苯并噻吩基。
取代基R3、R4和R5的合適實例包括氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6)烷氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基和C2-6烷基羰基。具體實例包括氫、氟、氯、甲基、甲氧基和芐氧基。
本發(fā)明中使用的一種特定的小類化合物用式IIA化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物前體表示 (IIA)其中n是0、1、2或3；R10代表氫或甲基，尤其是氫；R13代表氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6)烷氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基或C2-6烷基羰基；R17代表氫、C1-6烷基、鹵素、三氟甲基、羥基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、羧基、C2-6烷氧羰基、C2-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6)烷氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氨基(C1-6)烷基或二(C1-6)烷氨基(C1-6)烷基。
R13的特定的意義包括氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和芐氧基，尤其是氫。
R17的特定的意義包括氫、甲基、乙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、羥基、羥甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧甲基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、硝基、二甲氨基和二甲氨基甲基。
本發(fā)明中使用的另一小類化合物用式II B的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物前體表示 (IIB)其中m為1、2或3；R10、R13和R17的定義與上述式IIA的相同。
本發(fā)明中使用的另一小類化合物用式IIC的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物前體表示 (IIC)其中n、R10和R13的定義與上述式IIA的相同；W表示一個式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的基團(tuán) (i) (ii) (iii) (iv)其中V代表氮或CH；R17的定義與上述式IIA中的相同；R18代表氫或甲基；R27代表C1-6烷基、鹵素、三氟甲基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷氨基或二(C1-6)烷氨基。
R27以C1-6烷基或鹵素為佳，尤其是甲基或氯。
本發(fā)明中使用的又一小類化合物用式IID的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物前體表示 (IID)其中X代表一個式-CH2-或-CH2CH2-的基團(tuán)；Y代表一個化學(xué)鍵或氧原子；R10、R13和R17的定義與上述IIA的相同。
屬于上述式I范圍內(nèi)的某些化合物是新化合物。符合本發(fā)明的具體的小類新化合物包括上面定義的IIB、IIC和IID的化合物及其鹽和藥物前體。本發(fā)明的一個獨立小類的新化合物具有特別優(yōu)越的性質(zhì)，它們是多巴胺D4受體亞型器選擇性拮抗物(相對于D2亞型而言)，因此可作為治療和/或預(yù)防諸如精神分裂癥等精神病的藥物，其副作用比經(jīng)典的神經(jīng)松弛藥物小，這一類化合物包括式IIE化合物及其鹽和藥物前體； (IIE)其中R13的定義與上述式IIA的相同，R37代表氟、氯、溴、碘或三氟甲基。
本發(fā)明還提供了選自以下化合物及其鹽和藥物前體的一種化合物3-(4-苯基哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(4-芐基哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-乙基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-乙氧苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-二甲氨基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基]甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(3-異喹啉基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(5-吲哚基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(2-苯氧乙基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(1-甲基吲哚-5-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(吲哚-5-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-乙氧羰基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-羧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(3，4-亞甲二氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-甲氧羰基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-羥甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-羥苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(苯并噻吩-2-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(苯并噻吩-3-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉；8-氯-3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉；8-氯-3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[2，1-c]-1，4-苯并噁嗪；
3-[4-(4-甲氧甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-二甲氨基甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(1，2，3，4，10，10a-六氫吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
本發(fā)明還提供了含有本發(fā)明的一種或多種新化合物及一種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，優(yōu)選這些組合物是單位劑量形式，例如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、粒劑、滅菌的非腸道用溶液或懸浮液、計量的氣溶膠或液體噴霧劑、滴劑、針劑、自我注射裝置或栓劑等；用于口服、非腸道用藥、鼻飼、舌下或直腸用藥，或者以吸入或吹入方式給藥?；蛘呤?，組合物可以作成適合每周或每月服用一次的形式；例如，活性化合物的不溶性鹽(例如癸酸鹽)可能適合于構(gòu)成用于肌內(nèi)注射的儲存制劑。為了制備固體組合物(例如片劑)，將主要活性成分與一種藥物載體(例如常規(guī)的片劑成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫二鈣或樹膠)及其它的藥物稀釋劑(如水)混合，以形成固體的預(yù)制劑組合物，其中含有本發(fā)明化合物或其無毒性的藥學(xué)上可接受的鹽的均勻混合物。在將這些預(yù)制劑稱作是均勻的時候，意味著活性成分均勻地分散在整個組合物中，以致于該組合物可以容易地再分成同等有效的單位劑量形式，例如片劑、丸劑和膠囊。然后將這種固體預(yù)制劑組合物再分成上述各類單位劑量形式，其中含有從0.1到約500mg本發(fā)明的活性成分。這種新組合物的片劑或丸劑可以加上涂層或者復(fù)合，以形成具有長效優(yōu)點的劑量形式。例如，片劑或丸劑可以含一種內(nèi)部藥劑組分和一種外部藥劑組分，后者包在前者的外面。這兩種組分可以用一腸溶層隔開，它的作用是阻止在胃中崩解，從而使內(nèi)部組分能完整地進(jìn)入十二指腸或者延緩釋放。許多材料可以用來構(gòu)成這種腸溶層或涂層，這些材料包括許多聚合物酸以及聚合物酸與諸如紫膠、十六碳醇和乙酸纖維素等材料的混合物。
可以摻入本發(fā)明的新組合物以便口服或注射的液體形式包括水溶液、適當(dāng)調(diào)味的糖漿、水基或油基懸浮液和用可食油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調(diào)味的乳狀液，以及酏劑和類似的藥物載體。水基懸浮液用的合適的分散劑或懸浮劑包括合成膠及天然膠，例如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮或明膠。
在治療精神分裂癥時，合適的劑量水平大約是每天0.01至250mg/kg，優(yōu)選約每天0.05至100mg/kg，最好是每天約0.05至5mg/kg。此化合物可以按每天1到4次服用。
上述的式I化合物，包括本發(fā)明的新化合物，可以用下述方法制備，其中包括使式III化合物與式IV化合物反應(yīng) (III) (IV)其中R1、R2、R3、R4和R5的定義如上，Rp相當(dāng)于上面定義的基團(tuán)R或代表一個合適的保護(hù)基；該反應(yīng)在基本上等摩爾數(shù)量的甲醛存在下進(jìn)行，隨后若有需要，除掉保護(hù)基團(tuán)Rp；接著，如有必要，用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行N-烷基化以引入R部分。
該反應(yīng)適合在乙酸水溶液中通過攪拌反應(yīng)物來進(jìn)行，最好是在緩沖劑(例如三水合乙酸鈉)存在下于室溫下進(jìn)行。
甲醛可以以多聚甲醛的形式使用，或者是作為甲醛在惰性溶劑中的溶液，例如37％的甲醛水溶液。
如果存在保護(hù)基團(tuán)Rp，它最好是諸如乙?；弱；?，必要時可以方便地在強(qiáng)堿條件下(例如甲醇鈉在甲醇中)處理除掉?；蛘撸Ｗo(hù)基Rp可以是氨基甲?；缡宥⊙趸驶?BOC)，它在必要時可以方便地在柔和的酸性條件下處理除掉。
在一個可供選擇的程序中，上述的式I化合物，包括本發(fā)明的新化合物，可以通過一種包括使上面定義的式IV化合物與式V化合物反應(yīng)在內(nèi)的方法來制備 (V)其中R3、R4、R5和Rp的定義如上，L代表一個合適的離去基團(tuán)；反應(yīng)后若有必要，除掉保護(hù)基團(tuán)Rp，接著在必要時用標(biāo)準(zhǔn)方法N-烷基化以引入R部分。
離去基團(tuán)L適宜是鹵原子，例如氯或溴；或是一個二烷氨基，例如二甲氨基。
當(dāng)L代表一個鹵原子時，化合物IV和V之間的反應(yīng)宜在堿性條件下于合適的溶劑中(例如碳酸鉀在N，N-二甲基甲酰胺中，或三乙胺在四氫呋喃或乙腈中)通過攪拌反應(yīng)物來進(jìn)行。當(dāng)L代表一個二烷氨基時，該反應(yīng)宜在惰性溶劑(例如甲苯)中通過將反應(yīng)物加熱來進(jìn)行，通常是在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
當(dāng)它們不是市售商品時，式III、IV和V的起始物可以按照與所附實施例中所述相似的步驟制備，或者用工藝上眾所周知的方法制備。
應(yīng)該了解，由上述任何方法最初得到的式I化合物，在適當(dāng)?shù)那闆r下均可用工藝中已知的技術(shù)隨后加工成更理想的式I化合物。例如，最初得到的其中的R是氫的式I化合物可以用標(biāo)準(zhǔn)的烷基化方法，例如用一種烷基碘(如甲基碘)在通常是堿性的條件下(例如氫化鈉在二甲基甲酰胺中，或三乙胺在乙腈中)處理，轉(zhuǎn)化成其中的R代表C1-6烷基的式I化合物。另外，其中的R2部分有羧基取代基的式I化合物可以由最初得到的相應(yīng)的烷基酯衍生物經(jīng)常規(guī)的去酯化步驟得到，這通常是用一種堿(例如氫氧化鈉)在低級鏈烷醇(如乙醇)中進(jìn)行處理。類似地，最初得到的其中的R2部分被烷基酯或甲酰胺取代的式I化合物可以通過用適當(dāng)?shù)倪€原劑(例如二異丁基氫化鋁或氫化鋁鋰)還原，分別轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羥甲基或氨甲基衍生物。
在上述的制備本發(fā)明使用的化合物的方法生成立體異構(gòu)體的混合物的情形，這些異構(gòu)體可以用例如制備色譜等常規(guī)技術(shù)分離。化合物可以制備成外消旋的形式，或者可以用特定對映體合成技術(shù)或拆解法來制得單個的對映體。例如，可以用標(biāo)準(zhǔn)方法，例如制備型HPLC，或者通過與一種旋光性的酸(例如(-)-二對甲苯酰-d-酒石酸和/或(＋)-二對甲苯酰-1-酒石酸)成鹽而形成一對非對映體，隨后分級結(jié)晶并使游離堿再生，將化合物拆解或它們的對映體組分。也可以通過先形成非對映的酯或酰胺，隨后色譜分離并除掉手性輔助劑，將化合物拆解。
在上述任何合成程序中，可能需要和/或最好是對所涉及的任何分子的敏感基團(tuán)或活性基團(tuán)加以保護(hù)。這可以用常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)的方法來實現(xiàn)，例如見J.F.W.McOmie編的Protective Groups inOrganic Chemistry(Plenum Press，1973)；以及T.W.Greene&P.G.M.Wats，Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley&Sons，1991)。保護(hù)基可以在適當(dāng)?shù)暮罄^步驟中用工藝中已知的方法除掉。
以下實施例示例說明了本發(fā)明化合物的制備。
本發(fā)明的化合物有效地抑制了[3H]-螺環(huán)哌啶酮與無性細(xì)胞系中分泌的人體多巴胺D4受體亞型的結(jié)合。[3H]-螺環(huán)哌啶酮結(jié)合研究分泌人體多巴胺D4受體亞型的無性細(xì)胞系在磷酸鹽緩沖液(PBS)中采集，然后在冰上于含5mM MgSO4的10mM Tris-HCl pH7.4緩沖液中裂解20分鐘。將細(xì)胞膜在4℃和50,000g下離心15分鐘，所得的小片重新懸浮在檢測緩沖液中(pH7.4的50mM Tris-HCl，含5mM EDTA、1.5mM CaCl2、5mM MgCl2、5mM KCl、120mM NaCl和0.1％抗壞血酸)，濃度為20mg/ml濕重。在0.05-2nM或0.2nM[3H]-螺環(huán)哌啶酮存在下于室溫(22℃)下保溫培育60分鐘以進(jìn)行排代研究，通過在最終檢測體積0.5ml中加入20-100μg蛋白質(zhì)來引發(fā)。在事先于0.3％PEI中預(yù)浸過的GF/B過濾器上快速過濾以中止培育，用10ml冰冷的50mM Tris-HCl(pH7.4)洗。用10μM的阿樸嗎啡和在LKBβ計數(shù)器中計數(shù)測定放射性，確定特異結(jié)合。結(jié)合參數(shù)用非線性最小二乘方回歸分析法確定，由此計算出每種試驗化合物的抑制常數(shù)Ki。
對所附實施例中的化合物進(jìn)行上述檢測，發(fā)現(xiàn)它們從人體多巴胺D4受體亞型中排代走[3H]-螺環(huán)哌啶酮的Ki值均低于1.5μM。
實施例13-(4-苯基哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；將1-苯基哌嗪(1.63g，10.0mmol)和三水合乙酸鈉(1.36g，10mmol)溶在乙酸(4ml)和水(2ml)中。加入37％的甲醛水溶液(0.9ml，12mmol)，將該反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。加入1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.18g，10mmol)，所形成的溶液在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入2M氫氧化鈉溶液(50ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。萃取液用鹽水(50ml)洗，合并后干燥(MgSO4)。將乙酸乙酯溶液減壓濃縮至原始體積的1/4，過濾收集沉淀出的黃色固體，自甲苯中重結(jié)晶，得到淺黃色晶體狀標(biāo)題化合物(1.20g)。將此物質(zhì)自甲醇中重結(jié)晶，得到淺黃色針狀晶體，熔點207-209℃；(實驗值C，73.91；H，7.09；N，19.31.C18H20N4理論值C，73.94；H，6.90；N，19.16％)；δH(DMSO-d6)2.53(4H，t，J5Hz，2xCH2N)，3.10(4H，t，J5Hz，2xCH2N)，3.68(2H，s，吲哚-CH2N)，6.75(1H，t，J7Hz，4′-H)，6.89(2H，d，J8Hz，2′-H，6′-H)，7.04(1H，dd，J8，4.5Hz，5-H)，7.18(2H，t，J8Hz，3′-H，5′-H)，8.05(1H，dd，J8，1.5Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.5，1.5Hz，6-H)，和11.45(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)293(M＋1)+。
按類似方式制備了以下化合物實施例23-(4-[4-甲氧苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶M.p.213-214℃(PhMe)；(實驗值C，70.84；H，6.75；N，17.14.C19H22N4O理論值C，70.78；H，6.88；N，17.38％)；δH(DMSO-d6)2.49-2.53(4H，m，2 x哌嗪基CH2)，2.98(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.66-3.67(5H，m，CH2＋OCH3)，6.77-6.86(4H，m，ArH)，7.04(1H，dd，J7.9，4.6Hz，5-H)，7.37(1H，d，J1.6Hz，ArH)，8.04(1H，dd，J7.9，1.5Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.6，1.5Hz，6-H)，和11.46(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)323(M＋1)+.
實施例33-(4-芐基哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶M.p.153℃(MeOH)；(實驗值C，74.35；H，7.03；N，18.17.C19H22N4理論值C，74.48；H，7.24；N，18.29％)；δH(DMSO-d6)2.36(8H，brs，4x CH2)，3.42(2H，s，CH2)，3.60(2H，s，CH2)，7.01(1H，dd，J7.8，4.6Hz，5-H)，7.19-7.31(6H，m，ArH)，8.01(1H，dd，J7.8，1.5Hz，4-H)，8.17(1H，dd，J4.6，1.5Hz，6-H)，和11.41(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)307(M＋1).
實施例43-(4-[4-乙基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶M.p.216-217℃(MeOH)；(實驗值C，75.32；H，7.36；N，17.59.C20H24N4理論值C，74.97；H，7.55；N，17.48％)；δH(DMSO-d6)1.12(3H，t，J7.6Hz，ArCH2CH3)，2.50(6H，m，ArCH2CH3和2x哌嗪基1CH2)，3.05(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，N-CH2Ar)，6.81(2H，d，J8.6Hz，ArH)，7.03(3H，m，ArH)，7.37(1H，d，J2.2Hz，2-H)，8.05(1H，dd，J7.8，1.4Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.6，1.4Hz 6-H)，和11.47(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)321(M＋1)+.
實施例53-(4-[4-氯苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶M.p.226-227℃(MeOH)；(實驗值C，65.77；H，5.78；N，17.26.C18H19N4Cl理論值C，66.15；H，5.86；N，17.14％)；δH(DMSO-d6)2.53(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.10(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，CH2-N)，6.90(2H，d，J9.0Hz，ArH)，7.03(1H，dd，J7.8，4.6Hz，5-H)，7.19(2H，d，J9.0Hz，ArH)，7.37(1H，d，J2.4Hz，2-H)，8.04(1H，dd，J7.8，1.6Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.6，1.6Hz，6-H)，和11.47(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)327(M＋1)+.
實施例63-(4-[4-乙氧苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶步驟11-(叔丁氧基羰基)-4-(4-羥苯基)哌嗪將二碳酸二叔丁酯(3.13g，14.3mmol)加到1-(4-羥苯基)哌嗪(2.40g，13.5mmol)在二氯甲烷(60ml)中的懸浮液里，混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)濾液。與乙醚-起研磨，得到1-(叔丁氧羰基)-4-(4-羥苯基)哌嗪2.76g(74％)，為米色固體；δH(CDCl3)1.48(9H，s，C(CH3)3)，2.99(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.58(4H，m，2x哌嗪基CH2)，5.18(1H，brs，ArOH)，6.77(2H，m，ArH)，和6.85(2H，m，ArH).
步驟21-(4-乙氧苯基)哌嗪將溴乙烷(0.48ml，6.43mmol)加到1-(叔丁氧羰基)-4-(4-羥苯基)哌嗪(1.64g，5.89mmol)和碳酸鉀(0.90g，6.51mmol)在二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物里。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后加入更多的碳酸鉀(1.63g，11.8mmol)和溴乙烷(0.48ml，6.43mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜，倒入水(150ml)中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。該萃取液有鹽水(100ml)洗，合并、干燥(MgSO4)。將溶劑蒸發(fā)，得到米色固體(1.71g)。將它溶在二氯甲烷(20ml)中，加入三氟乙酸(10ml)，將反應(yīng)混合物在室溫于氮氣下攪拌30分鐘。將混合物減壓濃縮，殘余物溶在1M鹽酸(50ml)中，用二氯甲烷(2×25ml)洗。水相用4M氫氧化鈉(30ml)堿化，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。該萃取液用鹽水(50ml)洗，合并，干燥(MgSO4)，減壓濃縮后得棕灰色固體狀1-(4-乙氧苯基)哌嗪(1.03g，89％)；δH(CDCl3)1.38(3H，t，J7.0Hz，ArCH2CH3)，1.84(1H，brs，NH)，3.04(8H，s，4x哌嗪基CH2)，3.98(2H，q，J7.0Hz，ArCH2CH3)，和6.82-6.91(4H，m，ArH)。
步驟33-(4-[4-乙氧苯基]哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶將3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶[用M.M.Robison和B.L.Robison，J.Am.Chem.Soc.1955，77，457，的方法制備](0.40g，2.28mmol)和1-(4-乙氧苯基)哌嗪(0.495g，2.40mmol)在甲苯(10ml)中的混合物在氮氣下回流加熱7小時。將該混合物冷卻，收集結(jié)晶的產(chǎn)物。自甲醇中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.513g，67％)。m.p.179-180℃；(實驗值C，71.27；H，7.19；N，16.59.C20H24N4O理論值C，71.40；H，7.19；N，16.65％)；δH(DMSO-d6)1.27(3H，t，J7.0Hz，ArOCH2CH3)，2.52(4H，m，2x哌嗪基CH2)，2.98(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，CH2N)，3.92(2H，q，J7.0Hz,ArOCH2CH3)，6.80(4H，m，ArH)，7.04(1H，dd，J7.8，4.6Hz，5-H)，7.37(1H，d，J2.1Hz，2-H)，8.04(1H，dd，J7.8，1.3Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.6，1.3Hz，6-H)，和11.46(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)337(M＋1)+.
實施例73-(4-[4-二甲氨基苯基]哌嗪-1-基]甲基-1 H-吡咯并[2，3-b]吡啶步驟11-(叔丁氧基羰基)-4-(4-二甲氨基苯基)哌嗪將二碳酸二叔丁酯(3.11g，14.2mmol)加到1-(4-硝基苯基)哌嗪(2.96g，14.3mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液里。所形成的溶液在室溫下攪拌3小時，然后減壓濃縮，得到黃色固體(4.37g)。將此固體溶在乙醇(200ml)中，加入37％的甲醛水溶液(3.2ml，43mmol)和10％鈀/碳(0.40g)，將該混合物在Parr裝置上氫化(最高50磅/平方英寸)8小時。補(bǔ)充加入甲醛水溶液(1.0ml)和10％鈀/碳(0.10g)，將該反應(yīng)混合物氫化過夜。重復(fù)這一步驟以保證完全形成所要的產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物過濾，濾液濃縮成油狀物，將其在乙酸乙酯中用硅膠處理。將該混合物過濾，濃縮得到灰白色晶體1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-二甲氨基苯基)哌嗪(4.25g，95％)。δH(DMSO-d6)1.41(9H，s，C(CH3)3)，2.78(6H，s，N(CH3)2)，2.89(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.44(4H，m，2x哌嗪基CH2)，6.68(2H，m，ArH)，和6.84(2H，m，ArH)。
步驟21-(4-二甲氨基苯基)哌嗪將三氟乙酸(10ml)加到1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-二甲氨基苯基)哌嗪(2.01g，6.58mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里，該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該混合物減壓濃縮，向殘余物中小心地加入飽和的碳酸鉀水溶液(100ml)。用二氯甲烷(3×100ml)萃取混合物，萃取液用鹽水(50ml)洗，合并、干燥(MgSO4)。將萃取液濃縮后得到奶油色固體1-(4-二甲氨基苯基)哌嗪(1.14g，84％)；δH(DMSO-d6)2.77(6H，s，N(CH3)2)，2.79(4H，m，2x哌嗪基CH2)，2.86(4H，m，2x哌嗪基CH2)，6.68(2H，m，ArH)，和6.82(2H，m，ArH)。
步驟33-(4-[4-二甲氨基苯基]哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶將3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.4450g，2.54mmol)和1-(4-二甲氨基苯基)哌嗪(0.55g，2.68mmol)在甲苯(20ml)中的混合物在氮氣下回流加熱7小時。將混合物冷卻，收集所形成的固體。自甲醇中重結(jié)晶，得到無色針形的標(biāo)題化合物(0.382g，45％)，熔點199-201℃；(實驗值C，71.32；H，7.37；N，20.71.C20H25N5理論值C，71.61；H，7.51；N，20.88％)；δH(DMSO-d6)2.52(4H，m，2x哌嗪基CH2)，2.76(6H，s，N(CH3)2)，2.95(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，CH2N)，6.66(2H，m，ArH)，6.80(2H，m，ArH)，7.03(1H，dd，J7.8，4.7Hz)，7.35(1H，d，J2.0Hz，2-H)，8.04(1H，dd，J7.8，1.5Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，和11.41(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)336(M＋1)+.
實施例83-(4-[3，4-二氯苯基]哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶M.p.219-220℃(MeOH)；(實驗值C，60.05；H，5.18；N，15.32.C18H18Cl2N4理論值C，59.84；H，5.02；N，15.51％)；δH(DMSO-d6)2.50(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.15(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，CH2N)，6.89(1H，dd，J2.9，9.0Hz，6′-H)，7.04(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.09(1H，d，J2.9Hz，2′-H)，7.36(2H，m，2-H，5′-H)，8.05(1H，dd，J7.8，1.5Hz，4-H)，8.20(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，11.48(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)361[(M＋1)+，35CI2].
實施例93-(4-[4-甲氧苯基]哌嗪-1-基]甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在0℃下將氫化鈉(80％油分散體；0.13g，4.3mmol)加到3-(4-[4-甲氧苯基]哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.06g，3.29mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液里，撤掉冷卻浴，在室溫下攪拌混合物1小時。加入甲基碘(0.22ml，3.53mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。將混合物倒入水(300ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×150ml)，用鹽水(150ml)洗萃取液。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，蒸發(fā)后得到黃色固體。用閃蒸色譜法純化，先后用5％和7.5％的甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.87g，79％)。自乙酸乙酯/汽油(60-80℃)中重結(jié)晶得到細(xì)小的針形晶體，熔點92-94℃；(實驗值C，71.25；H，7.18；N，16.49.C20H24N4O理論值C，71.40；H，7.19；N，16.65％)；δH(CDCl3)2.65(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.09(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.74(2H，s，CH2N)，3.75(3H，s，ArOCH3)，3.87(3H，s，N-CH3)，6.85(4H，m，ArH)，7.05(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.15(1H，brs，2-H)，8.04(1H，dd，J7.8，1.5Hz，4-H)，和8.33(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)；m/z(CI+，NH3)337(M＋1)+實施例103-(4-[5-氯-2-吡啶基]哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶將2，5-二氯吡啶(10.0g，67.6mmol)和哌嗪(58.1g，675mmol)的混合物在165℃下攪拌2小時。將混合物冷卻，與二氯甲烷(200ml)一起漿化，過濾收集固體。濾液減壓濃縮，重復(fù)這一步驟。將濾液濃縮后的殘余物用閃蒸色譜法純化二次(用1％氨、10％甲醇/二氯甲烷洗脫)得到1-(5-氯-2-吡啶基)哌嗪(12.25g，92％)為棕色固體。將一部分固體(0.484g，2.45mmol)加到3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.392g，2.24mmol)在甲苯(10ml)中的溶液里，該混合物在氮氣下回流加熱6小時。將混合物冷卻，濾出結(jié)晶產(chǎn)物，自甲苯中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.229g，31％)，熔點196-198℃；(實驗值C，63.16；H，5.60；N，21.18.C17H18ClN5.0.1PhMe理論值C，63.08；H，5.62；N，20.78％)；δH(DMSO-d6)2.46(4H，t，J5.0Hz，2x哌嗪基CH2)，3.45(4H，t，J5.0Hz，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，CH2N)，6.82(1H，d，J9.1Hz，3′-H)，7.04(1H，dd，J7.8，4.6Hz，5-H)，7.37(1H，d，J2.1Hz，2-H)，7.56(1H，dd，J9.1，2.7Hz，4′-H)，8.05(1H，dd，J-7.8，1.4Hz，4-H)，8.08(1H，d，J2.7Hz，6′-H)，8.19(1H，dd，J4.6，1.4Hz，6-H)，和11.46(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)328[(M＋H)+，35Cl].
實施例113-(4-[3-異喹啉基]哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶用上面實施例中概述的方法由自3-羥基異喹啉衍生得到的三氟甲磺酸酯制備。
M.p.246-248℃(分解)(EtOH)；(實驗值C，72，15；H，6.11；N，19.92.C21H21N5.0.35H2O理論值C，72.12；H，6.25；N，20.02％)；δH(DMSO-d6)2.55(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.51(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.70(2H，s，CH2N)，6.94(1H，s，4′-H)，7.05(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.28(1H，m，6′-H or 7′-H)，7.39(1H，s，2-H)，7.52(1H，m，7′-H或6′H)，7.64(1H，m，5′-H or8′-H)，7.85(1H，m，8′-H or 5′-H)，8.08(1H，dd，J7.8，1.5Hz，4-H)，8.20(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，和11.48(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)344(M＋1)+.
實施例123-(4-[5-吲哚基]哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶步驟11-(5-吲哚基)哌嗪將雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(3.60g，20.2mmol)加到5-氨基吲哚(2.53g，19.1mmol)在乙醇(30ml)中的懸浮液里，混合物回流加熱16小時。將該混合物冷卻，加入碳酸鈉(2.14g，20.2mmol)，該反應(yīng)混合物回流加熱8小時。將混合物冷卻、過濾、濾液蒸發(fā)。殘余物溶在1M鹽酸(100ml)中，用二氯甲烷萃取(2×50ml)。用4M氫氧化鈉(30ml)將水相調(diào)成堿性，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。萃取液用鹽水(100ml)洗、合并、干燥(MgSO4)。萃取液蒸發(fā)后的殘余物用閃蒸色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇/氨洗脫，得到奶油色固體的1-(5-吲哚基)哌嗪(0.71g，18％)δH(DMSO-d6)2.94(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.00(4H，m，2x哌嗪基CH2)，6.29(1H，m，3-H)，6.84(1H，dd，J9.0，2.0Hz，6-H)，7.00(1H，d，J2.0Hz，2-H)，7.24(2H，m，4-H，7-H)，和10.82(1H，brs，NH)。
步驟23-(4-[5-吲哚基]哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶將3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.23g，1.33mmol)和1-(5-吲哚基)哌嗪(0.27g，1.34mmol)在甲苯(20ml)中的混合物于氮氣下回流加熱16小時。將該混合物冷卻，收集產(chǎn)生的固體。用閃蒸色譜法純化兩次，用90∶8∶1的二氯甲烷/甲醇/氨作為洗脫液，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.14g，32％)自甲醇中重結(jié)晶，得到針形晶體，熔點232.5-233℃；實驗值C，72.14；H，6.29；N，21.07.C20H21N5.0.1H2O理論值C，72.09；H，6.41；N，21.02％)；δH(DMSO-d6)2.56(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.02(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.69(1H，s，CH2N)，6.27(1H，m，3′-H)，6.83(1H，dd，J8.8，2.1Hz，6′-H)，6.97(1H，m，2′-H)，7.05(1H，dd，J 7.8，4.6Hz，5-H)，7.22(2H，m，4′-H，7′-H)，7.38(1H，d，J2.1Hz，2-H)，8.06(1H，dd，J7.8，1.4Hz，4-H)，8.20(1H，dd，J4.6，1.4Hz，6-H)，10.77(1H，brs，NH)，和11.46(1H，brs NH)；m/z(CI+，NH3)322(M＋1)+.
實施例133-(4-[4-碘苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶M.p.223-225℃(分解)(MeOH)；(實驗值C，51.85；H，4.50；N，13.12.C18H19N4I理論值C，51.69；H，4.58；N，13.39％)；δH(DMSO-d6)2.50(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.10(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，CH2N)，6.74(2H，d，J9.0Hz，ArH)，7.04(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.37(1H，d，J2.0Hz，2-H)，7.46(2H，d，J9.0Hz，ArH)，8.05(1H，dd，J7.8，1.4Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.7，1.4Hz，6-H)，和11.47(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)419(M＋1)+。
實施例143-(4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶M.p.247-250℃(分解)(MeOH)；(實驗值C，63.44；H，5.29；N，15.38.C19H19F3N4理論值C，63.32；H，5.31；N，15.55％)；δH(DMSO-d6)2.51(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.26(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.68(2H，s，CH2N)，7.04(3H，m，5-H＋2x ArH)，7.38(1H，brs，2-H)，7.48(2H，d，J8.6Hz，ArH)，8.05(1H，brd，J8Hz，4-H)，8.20(1H，m，6-H)，和11.47(1H，brs，NH)；m/z CI+，NH3)361(M＋1)+.
實施例153-(4-[2-苯氧乙基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶M.p.143℃(EtOAc)；(實驗值C，71.39；H，7.19；N，16.35.C20H24N4O理論值C，71.40；H，7.19；H，16.65％)；δH(DMSO-d6)2.40(4H，brs，2x CH2) 2.47(4H，brs，2x CH2)，2.66(2H，t，J5.8Hz，NCH2CH2O)，3.60(2H，s，CH2)，4.03(2H，t，J5.8Hz，NCH2CH2O)，6.89(3H，m，ArH)，7.03(H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.26(2H，t，J3.4Hz，ArH)，7.32(1H，d，2.1Hz，2-H)，8.00(H，dd，J7.8，1.2Hz，4-H)，8.18(H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，和11.42(H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)337(M＋1).
實施例163-(4-[4-甲基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶M.p.220-222℃(MeOH)；(實驗值C，74.24；H，7.12；N，18.32.C19H22N4理論值C，74.48；H，7.24；N，18.29％)；δH(DMSO-d6)2.18(3H，s，ArCH3)，2.04-2.53(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.04(4H，t，J4.8Hz，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，NCH2Ar)，5.79(2H，d，J8.5Hz，ArH)，6.99(2H，d，J8.5Hz，ArH)，7.03(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.36(1H，d，J2.2Hz，2-H)，8.04(1H，dd，J7.8，1.3Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，和11.45(1H，brs，N-H)；m/z(CI+，NH3)307(M＋1)+.
實施例173-(4-[4-氟苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶M.p.214-216℃(MeOH)；(實驗值C，69.42；H，6.29；N，17.91.C18H19N4F理論值C，69.66；H，6.17；N，18.05％)；δH(DMSO-d6)2.49-2.53(4H，m，2z哌嗪基CH2)，3.04(4H，t，J4.8Hz，2x哌嗪基CH2)，3.68(2H，s，NCH2Ar)，6.88-6.93(2H，m，ArH)，6.98-7.05(3H，m，ArH)，7.37(1H，d，J2.3Hz，2-H)，8.04(1H，dd，J7.8，1.3Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，and 11.47(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)311(M＋1)+.
實施例183-(4-[1-甲基-5-吲哚基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶步驟11-(叔丁氧基羰基)-4-(1-甲基-5-吲哚基)哌嗪將二碳酸二叔丁酯(0.46g，2.11mmol)加到1-(5-吲哚基)哌嗪(0.41g，2.04mmol)在二甲基甲酰胺/四氫呋喃(1∶1，20ml)中的溶液里，在室溫下攪拌混合物過夜。將該混合物倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。萃取液用鹽水(100ml)洗、合并、干燥(MgSO4)。蒸走溶劑后的殘余物溶在四氫呋喃(5ml)中。加入氫化鈉(80％油分散體，0.068g，2.27mmol)，在室溫下攪拌混合物30分鐘。加入甲基碘(0.14ml，2.25mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌90分鐘，然后倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。萃取液用鹽水(50ml)洗、合并、干燥(MgSO4)。殘余物用閃蒸色譜法純化，先后用1∶3和1∶2的乙酸乙酯/汽油洗脫，得到蠟狀固體的標(biāo)題化合物(0.218g，34％)；δH(CDCl3)1.49(9H，s，C(CH3)3)，3.08(4H，t，J4.8Hz，2x哌嗪基CH2)，3.62(4H，t，J4.8Hz，2x哌嗪基CH2)，3.76(3H，s，N-CH3)，6.39(1H，d，J3.0Hz，3′-H)，7.00(2H，m，2-H，5-H)，和7.24(1H，d，J9.1Hz，7-H)。
步驟23-(4-[1-甲基-5-吲哚基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶將三氟乙酸(5ml)加到1-(叔丁氧基羰基)-4-(1-甲基-5-吲哚基)哌嗪(0.2102g，0.666mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液里，在室溫下攪拌混合物30分鐘。該混合物減壓濃縮，向殘余物中加入飽和的碳酸鈉水溶液(20ml)。用二氯甲烷(2×20ml)萃取該混合物，萃取液用鹽水(20ml)洗、合并、干燥(MgSO4)。將萃取液濃縮，殘余的黃色固體重新溶在甲苯(5ml)中。加入3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.1136g，0.648mmol)，混合物在氮氣下回流加熱5小時。將該混合物冷卻，收集形成的固體。用閃蒸色譜法純化，先后用120∶8∶1和90∶8∶1的二氯甲烷/甲醇/氨洗脫，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0.1433g，64％)。自甲醇中重結(jié)晶，得到淺黃色針形晶體，熔點222-223℃；(實驗值C，72.81；H，6.81；N，20.17.C21H23N5理論值C，73.02；H，6.71；N，20.27％)；δH(DMSO-d6)2.57(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.03(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.69(2H，s，CH2N)，3.71(3H，s，N-CH3)，6.25(1H，d，J2.9Hz，3′-H)，6.89(1H，dd，J8.9，2.1Hz，6′-H)，6.98(1H，d，J2.0Hz，2-H or 4′-H)，7.05(1H，dd，J7.8，4.6Hz，5-H)，7.18(1H，d，J2.9Hz，2′-H)，7.26(1H，d，J8.9Hz，7′-H)，7.38(1H，d，J2.1Hz，4′-H或2-H)，8.07(1H，dd，J7.8，1.4Hz，4-H)，8.20(1H，dd，J4.6，1.4Hz，6-H)，和11.46(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)346(M＋1)+。
實施例193-(4-[5-吲哚基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶按照與3-(4-[5-吲哚基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(實施例12)相似的方式制備。
M.p.238-239.5℃(分解)(MeOH)；(實驗值C，68.39；H，6.07；N，25.34.C19H20N6理論值C，68.65；H，6.06；N，25.28％)；δH(DMSO-，d6)2.57(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.06(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.70(2H，s，CH2N)，7.05(2H，m，5-H，4′-H)，7.15(1H，dd，J9.1，2.1Hz，6′-H)，7.38(2H，m，2-H，7′-H)，7.87(1H，s，3′-H)，8.06(1H；dd，J7.8，1.4Hz，4-H)，8.20(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，11.48(1H，brs，NH)，和12.77(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)333(M＋1)+。
實施例203-(4-[4-乙氧羰基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶M.p.196-197℃(EtOH)；(實驗值C，69.04；H，6.57；N，15.20.C21H24N4O2理論值C，69.21；H，6.64；N，15.37％)；δH(DMSO-d6)1.28(3H，t，J7.1Hz，OCH2CH3)，2.50(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.30(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.69(2H，s，CH2N)，4.23(2H，q，J7.1Hz，OCH2CH3)，6.94(2H，d，J9.0Hz，ArH)，7.04(1H，dd，J7.8，4.6Hz，5-H)，7.38(1H，d，J 2.2Hz，2-H)，7.76(2H，d，J 9.0Hz，ArH)，8.05(1H，dd，J7.8，1.4Hz，4-H)，8.20(1H，dd，J4.6，1.4Hz，6-H)，和11.47(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)365(M＋1)+。
實施例213-(4-[4-羧基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶將3-(4-[4-乙氧羰基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.6594g，1.81mmol)在含1M氫氧化鈉水溶液(10.5ml，10.8mmol)的乙醇(50ml)中的懸浮液在室溫下攪拌8天，在此期間固體緩慢溶解。將反應(yīng)混合物濃縮成很小體積，用水稀釋，用乙酸中和(pH6-7)，得到膠狀物，它在放置時固化。收集固體，用水洗、真空干燥。自二甲基甲酰胺/水中重結(jié)晶得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.4069g，67％)，熔點＞250℃(分解)；(實驗值C，66.96；H，5.88；N，16.30.C19H20N4O2.0.25H2O理論值C，66.94；H，6.06；N，16.44)；δH(DMSO-d6)2.51(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.27(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.68(2H，s，CH2N)，6.93(2H，d，J9.0Hz，ArH)，7.04(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.38(1H，d，J2.2Hz，2-H)，7.57(2H，d，J9.0Hz，ArH)，8.06(1H，dd，J7.8，1.4Hz，4-H)，8.20(1H，dd，J4.7，1.4Hz，6-H)，和11.48(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)337(M＋1)+。
實施例223-(4-[3-甲基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶M.p.156-158℃(MeOH)；(實驗值C，73.73；H，7.12；N，17.99.C19H22N4.0.2H2O理論值C，73.61；H，7.28；N，18.07％)；δH(DMSO-d6)2.22(3H，s，ArCH3)，2.51(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.09(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，CH2N)，6.57(1H，m，ArH)，6.70(2H，m，ArH)，7.05(2H，m，5-H，ArH)，7.38(1H，d，J2.3Hz，2-H)，8.05(1H，m，4-H)，8.19(1H，dd，J4.6，1.5Hz，6-H)，和11.48(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)307(M＋1)+。
實施例233-(4-[2-甲基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶M.p.174-176℃(MeOH)；(實驗值C，74.29；H，7.18；N，18.11.C19H22N4理論值C，74.48；H，7.24；N，18.29％)；δH(DMSO-d6)2.21(3H，s，ArCH3)，2.55(4H，brs，2x哌嗪基CH2)，2.81(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.70(2H，s，CH2N)，6.92(1H，m，ArH)，6.99(1H，m，ArH)，7.04(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.09(2H，m，ArH)，7.37(1H，d，J2.2Hz，2-H)，8.06(1H，dd，J7.8，1.3Hz，4-H)，8.20(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，和11.46(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)307(M＋1)+。
實施例243-(4-[3，4-亞甲二氧基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶M.p.196-199℃(PbMe)；(實驗值C，67.69；H，6.03；N，16.48.C19H20N4O2理論值C，67.84；H，5.99；N，16.66％)；δH(DMSO-d6)2.50(4H，m，2x哌嗪基CH2)，2.98(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，CH2N)，5.89(2H，s，OCH2O)，6.30(1H，dd，J8.5，2.3Hz，6′-H)，6.62(1H，d，J2.3Hz，2′-H)，6.73(1H，d，J8.5Hz，5′-H)，7.04(1H，dd，J7.8，4.6Hz，5-H)，7.36(1H，brs，2-H)，8.04(1H，m，4-H)，8.19(1H，m，6-H)，和11.43(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)337(M＋1)+。
實施例253-(4-[4-溴苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶M.p.234-238℃(MeOH)；(實驗值C，57.89；H，5.10；N，14.86.C18H19BrN4理論值C，58.23；H，5.16；N，15.09％)；δH(DMSO-d6)2.50(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.10(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.67(1H，s，CH2N)，6.85(2H，d，J9.0Hz，ArH)，7.04(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.31(2H，d，J9.0Hz，ArH)，7.37(1H，d，J2.3Hz，2-H)，8.04(1H，dd，J7.8，1.4Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，和11.45(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)373/371(M＋1)+。
實施例263-(4-[4-甲氧羰基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶M.p.205-207℃(分解)(PhMe)；(實驗值C，67.94；H，6.27；N，15.70.C20H22N4O2.0.15H2O理論值C，68.03；H，6.37；N，15.87％)；δH(DMSO-d6)2.50(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.29(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.68(2H，s，CH2N)，3.76(3H，s，CO2CH3)，6.94(2H，d，J9.1Hz，ArH)，7.05(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.38(1H，d，J2.1Hz，2-H)，7.76(2H，d，J9.1Hz，ArH)，8.06(1H，brd，J7.8Hz，4-H)，8.22(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，和11.48(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)351(M＋1)+。
實施例273-(4-[4-羥甲基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶將二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(1.5M，9.4ml，14.1mmol)，加到3-(4-[4-甲氧羰基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.64g，4.68mmol)在四氫呋喃(100ml)中的溶液里，在室溫下將所形成的混合物攪拌40分鐘。加入3.3ml甲醇，接著加水(2.0ml)和2M氫氧化鈉水溶液(2.0ml)。收集形成的沉淀，減壓濃縮濾液，固體殘余物自甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.12g，74％)，熔點207-209℃(分解)；(實驗值C，69.48；H，7.00；N，16.61.C19H22N4O.0.3 MeOH理論值C，69.82；H，7.04；N，16.87％)；δH(DMSO-d6)2.52(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.08(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.68(2H，CH2N)，4.36(2H，d，J5.6Hz，CH2OH)，4.92(1H，t，J5.6Hz，CH2OH)，6.85(2H，d，J8.7Hz，ArH)，7.05(1H，dd，37.9，4.7Hz，5-H)，7.13(2H，d，J8.7Hz，ArH)，7.37(1H，d，J2.2Hz，2-H)，8.05(1H，brd，J7.9Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，和11.47(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)323(M＋1)+。
實施例283-(4-[5-甲基-2-吡啶基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在-10℃和激烈攪拌下將溴(74g，24ml，0.46mmol)逐滴加到2-氨基-5-甲基吡啶(20.0g，0.19mol)在48％氫溴酸(300ml)中的溶液里，保持溫度低于-5℃，將亞硝酸鈉(32g，0.46mol)在水(80ml)中的溶液逐滴加到橙色的懸浮液中，在室溫下攪拌混合物30分鐘。將混合物再冷到0℃，逐滴加入氫氧化鈉(188g，4.7mol)的水(160ml)溶液。所形成的黑色懸浮液用乙醚(2×500ml)萃取，將萃取液合并、干燥(MgSO4)，蒸發(fā)后得2-溴-5-甲基吡啶，是棕色固體(24g，75％)；SH(CDCl3)2.30(3H，s，CH3)、7.38(2H，s，3-H，4-H)、8.21(1H，s，6-H)。用實施例10中概述的步驟，分兩步將它轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，熔點204-205℃(EtOAc)；(實驗值C，70.53；H，6.86；N，22.86.C18H21N5理論值C，70.33；H，6.89；N，22.78％)；δH(DMSO-d6)2.12(3H，s，ArCH3)，2.47(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.39(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.66(2H，s，CH2N)，6.70(1H，d，J8.6Hz，3′-H)，7.04(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.34(1H，dd，J8.6，2.3Hz，4′-H)，7.36(1H，d，J2.3Hz，2-H)，7.92(1H，d，J2.3Hz，6′-H)，8.05(1H，dd，J7.8，1.2Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.7，1.5Hz，6-H)，和11.45(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)308(M＋1)+。
實施例293-(4-[4-羥苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶M.p.197-200℃(EtOAc)；(實驗值C，68.16；H，6.46；N，17.34.C18H20N4O.0.5H2O理論值C，68.12；H，6.67；N，17.65％)；δH(DMSO-d6)2.93(4H，t，J4.3Hz，2x哌嗪基CH2)，3.30-3.32(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.67(2H，s，ArCH2N)，6.61-6.63(2H，m，2′，6′-H)，6.73-6.76(2H，m，3′，5′-H)，7.04(1H，dd，J7.8，4.7Hz，5-H)，7.37(1H，s，2-H)，8.04(1H，dd，J7.8，1.2Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.7，1.2Hz，6-H)，8.75(1H，brs，OH)，和11.45(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)309(M＋1)+。
實施例303-(4-(苯并噻吩-2-基)哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶步驟11-芐基-4-(苯并噻吩-2-基)哌嗪在氮氣氛下向2-巰基苯并噻吩(1.8g，10.8mmol)在甲苯中的溶液里加入N-芐基哌嗪(1.88ml，10.8mmol)，混合物回流加熱1.5小時。放置冷卻，減壓濃縮，產(chǎn)物自乙醚-己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.55g)，熔點160-161℃。
步驟21-(苯并噻吩-2-基)哌嗪鹽酸鹽在0℃和氮氣氛下向1-芐基-4-(苯并噻吩-2-基)哌嗪(1.5g，4.9mmol)在無水二氯甲烷(20ml)中的溶液里加入氯甲酸1-氯乙酯(0.68ml，6.37mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時，減壓濃縮。將粗制的殘余物溶在甲醇(10ml)中，加熱回流30分鐘，放置冷卻，過濾收集標(biāo)題化合物(0.6g)，熔點240℃(分解)。
步驟33-(4-苯并噻吩-2-基)哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶此標(biāo)題化合物按照與實施例6步驟3類似的方式用1-(苯并噻吩-2-基)哌嗪(180mg，0.83mmol)和3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(145mg，0.83mmol)制備。自乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(155mg，54％)，熔點269℃(分解)；(實驗值C，69.10；H，5.85；N，16.08.C20H20N4S理論值C，68.94；H，5.79；N，16.08％)；δH(DMSO-d6)2.55(4H，t，J5Hz，2x哌嗪基CH2)，3.18(4H，t，J5Hz，2x哌嗪基CH2)，3.70(2H，s，吲哚-CH2N)，6.26(1H，s，3-H-苯并噻唑)，7.04(2H，m，2x ArH)，7.19(1H，m，ArH)，7.05(2H，m，2x ArH)，7.63(1H，d，8Hz，ArH)，8.06(1H，d，8Hz，ArH)，8.20(1H，d，3Hz，ArH)，和11.46(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)349(M＋1)+。
實施例313-(4-(苯并噻吩-3-基)哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶步驟11-(苯并噻吩-3-基)哌嗪向3-氨基苯并噻吩-2-羧酸甲酯[按J.R.Beck在J.Org.Chem.1972，37，3224中的方法制備了(6.5g，31.4mmol)在N-甲基吡咯烷酮(30ml)中的溶液里加入1-甲基哌嗪，將反應(yīng)混合物加熱至178℃四小時。將混合物冷卻后倒入水中，用乙醚(3×100ml)萃取產(chǎn)物，萃取液用水(1×100ml)和鹽水(1×100ml)洗，合并后干燥(MgSO4)。將萃取液濃縮，得到3-氨基苯并噻吩(5.9g)，不作進(jìn)一步純化，向3-氨基苯并噻吩(5g，32mmol)在N-甲基吡咯烷酮(50ml)中的溶液里加入哌嗪(8.7g，102mmol)，混合物在氮氣氛下回流加熱14小時。冷卻后倒入水中，用二氯甲烷(4×100ml)萃取。萃取液用鹽水(50ml)洗、合并、干燥(MgS04)。將萃取液濃縮，過濾收集溶液中生成的白色固體，得到標(biāo)題化合物(0.78g，更多的產(chǎn)物留在溶液中)；δH(DMSO-d6＋三氟乙酸)，3.3(8H，m，4x哌嗪基CH2)，7.08(1H，s，3-H)，7.39(2H，m，2x ArH)，7.83(1H，m，ArH)，7.95(1H，m，ArH)，和9.30(1H，brs，NH)。
步驟23-(4-(苯并噻吩-3-基)哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶此標(biāo)題化合物按照與實施例6步驟3相似的方式用1-(苯并噻吩-3-基)哌嗪(0.5g，2.3mmol)和3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.40g，2.3mmol)制備。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.18g，23％)，熔點172-173℃；(實驗值C，68.37；H，5.57；N，15.90.C20H20N4S.0.1H2O理論值C，68.58；H，5.81；N，16.00％)；δH(DMSO-d6)2.63(4H，brs，2x哌嗪基CH2)，3.05(4H，brs，2x哌嗪基CH2)，3.74(2H，s，吲哚-CH2-N)，6.88(1H，s，2-苯并噻唑-H)，7.06(1H，dd，J8，2Hz，ArH)，7.39(3H，m，3x ArH)，7.70(1H，m，ArH)，7.88(1H，m，ArH)，8.07(1H，d，J8Hz，ArH)，8.20(1H，m，ArH)，和11.48(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)349(M＋1)+。
實施例32(±)-3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[1，2-a ]喹啉按照實施例1中所述的步驟，用2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉[V.A.Rao等，Indian，J.Chem.，7,833，(1969)和J.Med.Chem.13,516(1970)]代替1-苯基哌嗪，得到無色固體狀的標(biāo)題化合物，熔點181-183℃(MeOH)；(實驗值C，75.27；H，6.89；N，17.50.C20H22N4理論值C，75.44；H，6.96；N，17.60％)；δH(CDCl3)1.65-1.9(2H，m，CH2CH2Ar)，1.9-2.05和2.2-2.35(2H，2m，CH2CH2Ar)，2.6-3.1(6H，m，3x CH2N)，3.65-3.8(3H，m，吲哚-CH2N和CH)，6.75(1H，t，J8Hz，9’-H)，6.8(1H，d，J8Hz，10’-H)，7.0(1H，d，8Hz，7’-H)，7.05-7.15(2H，m，8’-H和5-H)，7.13(1H，brs，2-H)，8.13(1H，dd，J8，1.5Hz，4-H)，8.32(1H，dd，J4.5，1.5Hz，6-H)，和9.95(1H，brs，NH)。
實施例33(±)-8-氯-3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉步驟1(±)-6-氯-2-((1，1-二甲基乙氧羰基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉將6-氯喹啉-2-甲腈(3.4g，0.018mol)在甲醇(50ml)中的溶液在Parr氫化器中于55磅/平方英寸的H2氣壓力和PtO2(0.1g)存在下?lián)u動18小時。然后過濾去除催化劑，蒸走溶劑。殘余物溶解在二氯甲烷(100ml)中，冷卻至-5℃以下，加入二碳酸二叔丁酯(4.5g，0.02mmol)。2小時后蒸走溶劑，殘余物與己烷一起研磨，得到標(biāo)題化合物，為無色粉末(4.3g，80％)；δH(CDCl3)1.45(9H，s，C(CH3)3)，1.6-1.75和1.85-1.95(2H，2m，CH2CH2Ar)，2.7-2.85(2H，m，CH2CH2Ar)，3.15-3.25，3.25-3.35，3.35-3.45(3H，3m，BOCNHCH2CHN)，4.88(1H，brs，NH)，6.48(1H，d，J8Hz，8-H)，6.91-6.94(2H，m，5-H和7-H)。
步驟2(±)-8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉-2-酮在攪拌下將溴乙酰溴(3.2g，0.016mol)二氯甲烷(10ml)中的溶液逐滴加到冷至5℃以下的(±)-6-氯-2-((1，1-二甲基乙氧羰基氨基)甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉(4.3g，0.0145mol)在二氯甲烷(90ml)中的溶液及氫氧化鈉水溶液[NaOH(0.72g，0.018mol)，H2O(10ml)]中。一小時后分出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)后得到無色固體狀粗制的溴乙酰胺(6g)，就這樣使用。
將溴乙酰胺溶在二氯甲烷(100ml)中，加入三氟乙酸(15ml)，在室溫下攪拌所形成的均勻溶液3小時。在這之后用薄層色譜(硅膠，CH2Cl2∶MeOH∶NH390∶10∶1)檢驗表明無剩余的起始物，產(chǎn)物的Rf0.1。減壓除去溶劑和多余的試劑。得到粗制的胺，將它溶在二甲基甲酰胺(100ml)中，然后加入粉狀的碳酸鉀，所形成的漿體在80℃于氮氣氛下攪拌24小時。這時薄層色譜(硅膠，CH2Cl2∶MeOH∶NH390∶10∶1)顯示產(chǎn)物Rf0.5，無殘余的起始物。過濾去掉不溶物，母液減壓濃縮，殘余物在硅膠上用柱狀色譜純化，先后用CH2Cl2和CH2CH∶HeOH(95∶5)洗脫，得到米色固體狀標(biāo)題化合物(1.7g，46％)；δH(CDCl3)1.7-2.1(2H，m，CH2CH2Ar)，2.8-3.05(2H，m，CH2CH2Ar)，3.4-3.8(5H，m，NCH2CO和NCH2CHN)，7.12(1H，s，7-H)，7.15(1H，d，J8H，9-H)，和7.95(1H，d，J8Hz，H-10)。
步驟3(±)-8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉將甲硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(1M，6ml)在室溫和氮氣氛下逐滴加到8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉-2-酮(0.5g，0.002mol)在四氫呋喃(25ml)中的溶液里并攪拌之。所得的混合物回流加熱1小時，在冰中冷卻，逐滴加入1N鹽酸(20ml)。將該混合物回流加熱1小時。隨后將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物分配在CH2Cl2∶MeOH[1∶1](3×20ml)和氨水(20ml)之間。蒸發(fā)有機(jī)相，得到粗制的胺，將其在硅膠上用柱狀色譜法純化，用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)作為洗脫劑，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(0.34g，71％)；δH(CDCl3)1.65-1.9(2H，m，CH2CH2Ar)，2.6-3.2(8H，m)，3.73-3.8(1H，m)，6.5(1H，d，J8Hz，10-H)，6.94(1H，d，J8Hz，9-H)，和6.97(1H，s，H-7)。
步驟4(±)-8-氯-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉按照實施例6步驟3中所述的步驟，用8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉代替1-(4-乙氧苯基)哌嗪，制備出灰白色固體的標(biāo)題化合物(24％)，熔點203-205℃(MeOH/EtOH)；(實驗值C，68.29；H，5.98；N，15.79.C20H21ClN4理論值C，68.07；H，6.00；N，15.88％)；δH(DMSO-d6)1.5-1.65，1.9-2.05和2.08-2.15(4H，3m，CH2CH2Ar)，2.55-3.0(6H，m，3x CH2N)，3.65-3.8(3H，m，吲哚-CH2N和CH)，6.77(1H，d，J8Hz，9’-H)，6.9-7.1(3H，m，10’-H，7’-H和5-H)，7.36(1H，brs，2-H)，8.03(1H，dd，J8，1.5Hz，4-H)，8.2(1H，dd，J4.5，1.5Hz，6-H)，和11.5(1H，brs，NH)。
實施例348-氯-3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉對映體A用一根Chiralcel OJ柱(250×4.6mm內(nèi)徑，10μm)，使用流速為1ml/分的10％異丙醇/己烷(+0.5％二乙胺)，實現(xiàn)了(±)-8-氯-3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉(實施例33)對映體的HPLC(高效液相色譜)拆解。對映體A先流出，保留時間為15.1分。采用以上體系的制備型HPLC能分離出毫克數(shù)量的標(biāo)題化合物。
實施例358-氯-3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉，對映體B用-根Chiralcel OJ柱(250×4.6mm內(nèi)徑，10μm)，使用流速為1ml/分的10％異丙醇/己烷(+0.5％二乙胺)，實現(xiàn)了(±)-8-氯-3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉(實施例33)對映體的HPLC拆解。對映體B第二個流出，保留時間21.6分。采用以上體系的制備型HPLC能分離出毫克數(shù)量的標(biāo)題化合物。
實施例36(±)-8-氯-3-((1 H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[2，1-c]-1，4-苯并噁嗪步驟1(±)-8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[2，1-c]-1，4-苯并噁嗪按照Gupta等的步驟(Indian J.Chem.，13,462-7(1975))，用5-氯-2-硝基苯酚代替2-硝基苯酚，得到無色油狀的標(biāo)題化合物；δH(CDCl3)2.45(1H，dd，J12，12Hz，CH)，2.6(1H，ddd，J，12，12，3Hz，CH)，2.8-3.15(4H，m，4x CH)，3.5(1H，dd，J12，2Hz，CH)，3.9(1H，/dd，J9，9Hz，CH)，4.08(1H，dd，J12，2Hz，CH)，6.6(1H，d，J8Hz，10’-H)，6.7(1H，d，J2Hz，7’-H)，和6.72(1H，dd，J8，2Hz，9’-H).
步驟2(±)-8-氯-3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基)-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[2，1-c]-1，4-苯并噁嗪按照實施例6步驟3中所述的步驟，用(±)-8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[2，1-c]-1，4-苯并噁嗪代替1-(4-乙氧苯基)哌嗪，得到無色固體的標(biāo)題化合物，熔點＞200℃(MeOH)；(實驗值C，63.98；H，5.37；N，15.49.C19H19ClN4O理論值C，64.31；H，5.39；N，15.79％)；δH(DMSO-d6)1.73(1H，dd，J 11，2Hz，CH)，2.14(1H，dd，J11，1.5Hz，CH)，2.55(1H，dd，J11，2Hz，CH)，2.75-3.0(3H，m，3x CH)，3.6-3.7(3H，m，3xCH)，3.86(1H，t，J9Hz，CH)，4.21(1H，dd，J10，3Hz，CH)，6.72(1H，s，7’-H)，6.75-6.85(2H，m，10’-H和9’-H)，7.04(1H，dd，J8，4.5Hz，5-H)，7.38(1H，brs，2-H)，8.03(1H，dd，J8，2Hz，4-H)，8.2(1H，dd，J4.5，2Hz，6-H)，和11.5(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)355，357(M＋1)+。
實施例373-(4-[4-甲氧甲基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶步驟11-(叔丁氧基羰基)-4-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)哌嗪將三乙胺(0.77ml，5.52mmol)加到1-(叔丁氧羰基)-4-(4-羥苯基)哌嗪(1.39g，4.99mmol)在二氯甲烷中的懸浮液里，所形成的溶液冷卻到0℃。加入三氟甲磺酸酐(0.92ml，5.47mmol)，所形成的反應(yīng)混合物在氮氣氛下于0℃攪拌1小時。將混合物減壓濃縮成深褐色油狀物，重新溶解在二氯甲烷(50ml)中，用1M鹽酸(50ml)、1M氫氧化鈉溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗。將有機(jī)相干燥(用MgSO4)，減壓濃縮，得到淺琥珀色油狀的標(biāo)題化合物(1.93g，94％)，它在放置時結(jié)晶；δH(CDCl3)1.48(9H，s，C(CH3)3)，3.16(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.59(4H，m，2x哌嗪基CH2)，6.91(2H，m，ArH)，和7.16(2H，m，ArH)。
步驟21-(叔丁氧羰基)-4-(4-甲氧羰基苯基)哌嗪將1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)哌嗪(1.92g，4.68mmol)、乙酸鈀(II)(52.5mg，0.23mmol)、1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(325.0mg，0.59mmol)、三乙胺(1.3ml，9.33mmol)、甲醇(8ml)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物用一氧化碳吹洗15分鐘，在一氧化碳?xì)夥障旅芊?，?0℃下攪拌過夜(18小時)。將反應(yīng)混合物冷卻，減壓濃縮成很小體積，殘余物與乙酸乙酯一起研磨。收集固體，用乙酸乙酯洗、干燥，得到淺奶油色的標(biāo)題化合物(0.659g，44％)。蒸發(fā)乙酸乙酯母液，殘余物用閃蒸色譜法純化(用5％-10％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)得到更多的標(biāo)題化合物(0.492g，33％)；δH(CDCl3)1.49(9H，s，C(CH3)3)，3.31(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.60(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.87(3H，s，CO2CH3)，6.89(2H，m，ArH)，和7.94(2H，m，ArH)。
步驟31-(叔丁氧基羰基)-4-(4-羥甲基苯基)哌嗪將二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(1.5M，15ml，22.5mmol)于0℃下逐滴加到1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-甲氧基羰基苯基)哌嗪(2.90g，9.05mmol)在四氫呋喃(116ml)中的溶液里。將混合物在0℃下攪拌2小時，然后溫?zé)嶂潦覝亍⑷芤涸倮鋮s到-4℃，用加入甲醇(6ml)、水(3ml)和最后加入2M氫氧化鈉(3ml)的方法使反應(yīng)驟停。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，抽氣收集沉淀出的鋁鹽，用二氯甲烷洗。濾液減壓濃縮，殘余物用閃蒸色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.30g，74％)；δH(CDCl3)1.48(9H，s，C(CH3)3)，1.60(1H，vbr，CH2OH)，3.13(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.58(4H，m，2x哌嗪基CH2)，4.61(2H，s，CH2OH)，6.92(2H，m，ArH)，和7.29(2H，m，ArH)。
步驟41-(叔丁氧基羰基)-4-(4-甲氧甲基苯基)哌嗪將氫化鈉(80％油分散體0.10g，3.3mmol)在0℃下加到(1-叔丁氧基羰基)-4-(4-羥甲基苯基)哌嗪(0.80g，2.7mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中。將混合物在0℃下攪拌90分鐘，溫?zé)嶂潦覝兀贁嚢?0分鐘。將混合物再冷卻到0℃，逐滴加入甲基碘(0.20m，3.2mmol)，在室溫下攪拌混合物過夜。TLC(薄層色譜)指示起始物保持未反應(yīng)。再加入一份氫化鈉(0.04g，1.3mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，加入甲基碘(0.17ml，2.73mmol)，將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。萃取液用鹽水(50ml)洗、合并、干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘余物用閃蒸色譜法純化，用乙酸乙酯/汽油(60-80℃)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.62g，74％)δH(DMSO-d6)1.42(9H，s，C(CH3)3)，3.08(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.22(3H，s，CH2OCH3)，3.45(4H，m，2x哌嗪基CH2)，4.28(2H，s，ArCH2OCH3)，6.92(2H，m，ArH)，和7.17(2H，m，ArH).
步驟51-(4-甲氧甲基苯基)哌嗪將氯化氫在乙醚(10ml)中的溶液加到1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-甲氧甲基苯基)哌嗪(0.62g，2.02mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液里，所形成的混合物在室溫下攪拌15分鐘。將此混合物倒入碳酸鉀飽和水溶液中(200ml)，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。萃取液用鹽水(100ml)洗、合并、干燥(MgSO4)、濃縮。殘余物用閃蒸色譜法純化，先后用90∶8∶1和60∶8∶1的二氯甲烷/甲醇/氨洗脫，得到淺褐色油狀的標(biāo)題化合物(0.26g，62％)；δH(CDCl3)3.03(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.14(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.34(3H，s，CH2OCH3)，4.37(2H，s，ArCH2OCH3)，6.90(2H，m，ArH)，和7.23(2H，m，ArH)。
步驟63-(4-[4-甲氧甲基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶用實施例6步驟3中所述的方法將1-(4-甲氧甲基苯基)哌嗪轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
M.p.161.5-163℃(MeOH)；(實驗值 C，71.46；H，7.07；N，16.09.C20H24N4O.0.06 C7H8理論值C，71.72；H，7.22；N，16.38％)；δH(DMSO-d6)2.52(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.10(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.21(3H，s，CH2OCH3)，3.68(2H，s，CH2N)，4.26(2H，s，ArCH2OCH3)，6.87(2H，d，J8.6Hz，ArH)，7.04(1H，dd，J7.8，4.6Hz，5-H)，7.13(2H，d，J8.6Hz，ArH)，7.37(1H，brs，2-H)，8.05(1H，brd，J7.8Hz，4-H)，8.19(1H，dd，J4.6，1.4Hz，6-H)，和11.47(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)337(M＋1)。
實施例383-(4-[4-二甲氨基甲基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶步驟11-(4-二甲基甲酰氨基苯基)哌嗪將1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)哌嗪(7.4g，18mmol)、乙酸鈀(II)(198mg，0.88mmol)、1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1.28g，2.25mmol)、三乙胺(17.6ml，126mmol)、二甲胺鹽酸鹽(7.3g，90mmol)和二甲基甲酰胺(75ml)的混合物用一氧化碳吹洗15分鐘，在一氧化碳?xì)夥障旅芊?，?0℃下攪拌過夜(20小時)。將反應(yīng)物冷卻，減壓濃縮至很小體積。加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，分離出各相。水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(20ml)和鹽水(20ml)洗、干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)，得到紫色殘余物。粗產(chǎn)物在硅膠上層析，用2％甲醇/二氯甲烷洗脫。將該化合物落在乙酸乙酯中用氯化氫醚溶液處理，使胺去保護(hù)。將所得的膠狀物分布在鹽酸(0.5M)和乙醚中，分離出兩相，再用乙醚洗水相。水相用氫氧化鈉(10M)堿化，用正丁醇(4×50ml)萃取。萃取液用Na2SO4干燥，減壓蒸發(fā)，得到褐色膠狀的標(biāo)題化合物(0.8g，19％)；δH(CDCl3)2.98-3.14(8H，m，N(CH3)2和哌嗪基CH2)，3.18-3.30(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.56-3.65(2H，m，哌嗪基CH2)，6.89(2H，d，J12.5Hz，ArH)，和7.40(2H，d，J12.5Hz，ArH)。
步驟23-(4-[4-二甲基甲酰氨基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶按照與實施例6步驟3中所述的類似的方法，將1-(4-二甲基甲酰氨基苯基)哌嗪轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物；熔點217-219℃(MeOH)步驟33-(4-[4-二甲氨基甲基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在氮氣氛下將氫化鋁鋰(在四氫呋喃中的1M溶液，2.7ml，2.7mmol)小心地加到3-(4-[4-二甲基甲酰氨基苯基]哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(650mg，1.79mmol)在四氫呋喃(30ml)中的懸浮液中，所形成的溶液回流加熱2小時。
將該混合物冷卻到室溫，用水(0.1ml)、氫氧化鈉(4N，0.1ml)和水(0.3ml)處理。混合物經(jīng)過硅藻土過濾，濾餅用四氫呋喃洗。將濾液減壓蒸發(fā)，殘余物與乙醚一起研磨。自乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(228mg，36％)，熔點163-165℃；(實驗值C，71.72；H，7.90；N，20.02.C21H27N5.0.2(H2O)理論值C，71.80；H，7.81；N，19.93％)；δH(DMSO-d6)2.08(6H，s，N(CH3)2)，2.49-2.53(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.07(4H，m，2x哌嗪基CH2)，3.24(2H，s，ArCH2N(CH3)2)，3.67(2H，8，ArCH2N)，6.84(2H，d，J8.6Hz，2x ArH)，7.02-7.09(3H，m，ArH)，7.37(1H，d，J2.1Hz，2-H)，8.04(1H，dd，J7.8，1.2Hz，4-H)，8.18(1H，dd，J4.6，1.5Hz，6-H)，和11.47(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)350(M＋1)+。
實施例393-(1，2，3，4，10，10a-六氫吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶步驟11，2，3，4，10，10a-六氫吡嗪并[1，2-a]吲哚在氮氣氛下將鈀/碳(10％，660mg)小心地加到2-芐基-1，2，3，4-四氫吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽(4.2g，140mmol)(用Freed的方法制備，美國專利3,317,524)在甲醇(200ml)中的溶液里，混合物在50℃和45磅/平方英寸的壓力下氫化3.5小時，在這之后氫的吸收已停止。過濾除掉催化劑，濾液減壓濃縮至50ml。加入干燥的乙醚(100ml)，過濾收集沉淀出的粉紅色固體，真空干燥。將此鹽酸鹽分布在氫氧化鈉溶液(2N，100ml)和乙酸乙酯(100ml)中，分離出各相，水相用乙酸乙酯萃取(100ml和50ml)。將合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗，干燥(Na2SO4)減壓蒸發(fā)，得到紅色油狀物。該油在硅膠上用柱狀色譜法純化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到1，2，3，4-四氫吡嗪[1，2-a]吲哚(1.48g，61％)和1，2，3，4，10，10a-六氫吡嗪并[1，2-a]吲哚(280mg，11％)；δH(CDCl3)2.53-2.60(1H，m，脂族CH)，2.78-3.17(6H，m，3x脂族CH2)，3.47-3.71(2H，m，脂族CH2)，6.45(1H，t，J7.7Hz，ArH)，6.64-6.68(1H，m，ArH)，和7.05-7.09(2H，m，ArH)。
步驟23-(1，2，3，4，10，10a-六氫吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶按照在實施例6步驟3中所述的步驟，用1，2，3，4，10，10a-六氫吡嗪并[1，2-a]吲哚代替1-(4-乙氧基苯基)哌嗪，得到標(biāo)題化合物，熔點197-198℃(EtOc)；(實驗值C，74.53；H，6.77；N，17.86.C19H20N4.0.05(CH3CO2C2H5)理論值C，74.68；H，6.66；N，18.14％)；δH(DMSO-d6)1.91-1.98(1H，m，1x脂族的H)，2.05(1H，dt，J3.0，11.3Hz，1x脂族的H)，2.43(1H，m，1x脂族的H)，2.76-2.90(4H，m，4x脂族的H)，3.42-3.69(4H，m，4x脂族的H)，6.43-6.53(2H，m，ArH)，6.92-7.05(3H，m，ArH)，7.34(1H，d，J2.2Hz，2-H)，8.03(1H，dd，J7.8，1.3Hz，4-H)，8.18(1H，dd，J4.6，1.4Hz，6-H)，和11.47(1H，brs，NH)；m/z(CI+，NH3)305(M＋1)+。
權(quán)利要求
1.使用式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體制造用于治療和/或預(yù)防精神病的藥物 (I)其中R代表氫或C1-6烷基；R1代表氫，或一個可任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳氧基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基(C2-6)鏈烯基、芳基(C2-6)炔基、C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C2-6)鏈烯基或雜芳基(C2-6)炔基；或者R1代表一個有1到4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，并可任意地結(jié)合一個氧原子，它將哌嗪部分與基團(tuán)R2相連結(jié)；R2代表一個可任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳氧基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基(C2-6)鏈烯基、芳基(C2-6)炔基、C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C2-6)鏈烯基或雜芳基(C2-6)炔基；R3、R4和R5各自獨立地代表氫、烴基、雜環(huán)基、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-CORa、-CO2Ra或-CONRaRb；和Ra和Rb各自獨立地代表氫、烴基或雜環(huán)基。
2.權(quán)利要求1中的用途，其中R1代表氫或是可任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳氧基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基(C2-6)鏈烯基、芳基(C2-6)炔基、C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C2-6)鏈烯基或雜芳基(C2-6)缺基；R2、R3、R4和R5的定義同權(quán)利要求1。
3.權(quán)利要求1或2所述的式IIA代表的一種化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物前體的應(yīng)用 (IIA)其中n是0、1、2或3；R10代表氫或甲基；R13代表氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6)烷氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基或C2-6烷基羰基；R17代表氫、C1-6烷基、鹵素、三氟甲基、羥基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、羧基、C2-6烷氧羰基、C2-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6)烷氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氨基(C1-6)烷基或二(C1-6)烷氨基(C1-6)烷基。
4.一種治療和/或預(yù)防精神病的方法，其中包括使需要這種治療的患者服用有效數(shù)量的權(quán)利要求1中定義的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體。
5.權(quán)利要求4中的方法，其中R1代表氫，或是可任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳氧基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基(C2-6)鏈烯基、芳基(C2-6)炔基、C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C2-6)鏈烯基或雜芳基(C2-6)炔基；R、R2、R3、R4和R5的定義同權(quán)利要求1。
6.權(quán)利要求4中的方法，其中所服用的化合物用權(quán)利要求3中定義的式IIA化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物前體代表。
7.一種式IIB化合物或其鹽或藥物前體 (IIB)其中m是1、2或3；R10、R13和R17的定義同權(quán)利要求3。
8.一種式IIC化合物或其鹽或藥物前體 (IIC)其中n、R10和R13的定義同權(quán)利要求3；W代表一個式(i)、(ii)、(iii)或(iv)基團(tuán) (i)(ii) (iii) (iv)其中V代表氮或CN；R17的定義同權(quán)利要求3；R18代表氫或甲基；R27代表C1-6烷基、鹵素、三氟甲基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷氨基或二(C1-6)烷氨基。
9.一種式IID化合物或其鹽或藥物前體 (IID)其中X代表一個化學(xué)式為-CH2-或-CH2-CH2的基團(tuán)；Y代表一個化學(xué)鍵或氧原子；R10、R13和R17的定義同權(quán)利要求3。
10.一種式IIE化合物或其鹽或藥物前體 (IIE)其中R13的定義同權(quán)利要求3；R37代表氟、氯、溴、碘或三氟甲基。
11.選自以下化合物的一種化合物及其鹽和藥物前體3-(4-苯基哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(4-芐基哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-乙基苯基)哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
12.選自以下化合物的一種化合物及其鹽和藥物前體3-[4-(4-乙氧苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-二甲氨基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(3-異喹啉基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(5-吲哚基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(2-苯氧乙基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
13.選自以下化合物的一種化合物及其鹽和藥物前體3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(1-甲基吲哚-5-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(吲哚-5-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-乙氧羰基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-羧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(3，4-亞甲二氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-甲氧羰基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-羥甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-羥苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(苯并噻吩-2-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(苯并噻吩-3-基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉；8-氯-3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[1，2-a]喹啉；8-氯-3-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]-2，3，4，4a，5，6-六氫-1(H)-吡嗪并[2，1-c]-1，4-苯并噁嗪；3-[4-(4-甲氧甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[4-(4-二甲氨基甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(1，2，3，4，10，10a-六氫吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
14.3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，以及它的鹽和藥物前體。
15.含有權(quán)利要求7至14中任何一項的一種化合物及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
16.權(quán)利要求7至14中任一項的一種化合物用于治療。
17.權(quán)利要求7至14中任一項的一種化合物用于制造治療和/或預(yù)防精神病的藥物。
18.一種治療和/或預(yù)防精神病的方法，包括使需要這種治療的患者服用有效數(shù)量的權(quán)利要求7至14中任一項中的化合物。
19.一種制備式IA化合物的方法 (IA)其中R、R3、R4和R5的定義同權(quán)利要求1，Q代表化學(xué)式如下的基團(tuán) 該基團(tuán)選自式Qa、Qb、Qc和Qd (Qa) (Qb) (Qc) (Qd)其中n和R17的定義同權(quán)利要求3，m的定義同權(quán)利要求7，W的定義同權(quán)利要求8，X和Y的定義同權(quán)利要求9，R37的定義同權(quán)利要求10；所述的方法包括(A)使式III化合物與式IV化合物在基本上等摩量數(shù)量的甲醛存在下反應(yīng) (III) (IV)其中Rp相當(dāng)于基團(tuán)R，或者代表一個合適的保護(hù)基；隨后若有必要，除去保護(hù)基Rp；如果需要，再用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行N-烷基化以引入R部分或(B)使上面定義的式IV化合物與式V化合物反應(yīng) (V)其中L代表一個合適的離去基團(tuán)；隨后若有必要，除去保護(hù)基Rp；如果需要，接著再用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行N-烷基化以引入R部分；和(C)隨后，若有必要，用常規(guī)方法將最初得到的式IA化合物轉(zhuǎn)化成其它的式IA化合物。
20.權(quán)利要求19中的一種方法，其中L代表一個鹵素原子或一個二烷氨基基團(tuán)。
21.一種制備藥物組合物的方法，其中包括將權(quán)利要求7至14中任一項的一種化合物與一種藥學(xué)上可接受的載體混合。
全文摘要
一類在3位上被取代的哌嗪基甲基取代的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物，它們是腦內(nèi)多巴胺受體亞型的拮抗物，與其它的多巴胺受體亞型相比，對多巴胺D
文檔編號A61K31/44GK1118598SQ94191350
公開日1996年3月13日 申請日期1994年2月21日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月1日
發(fā)明者R·貝克, N·R·柯蒂斯, J·J·庫拉果威斯基, P·D·萊森, M·P·里德吉爾, A·L·施密斯 申請人:默克·夏普-道姆公司