專利名稱：亞吡咯基甲基衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的亞吡咯基甲基衍生物及將已知和新的亞吡咯基甲基衍生物用作治療劑，尤其是免疫調(diào)節(jié)劑，還涉及其制備方法和含它們的藥物組合物。
已有幾種亞吡咯基甲基衍生物在文獻(xiàn)中上報道過，如J.Antibiotics 24，636(1971)；Mar.Biol.34，223(1976)；Can.J.Microbiol.22.658(1976)；Can.J.Chem.56，1155(1978)；Tetrahedron Lettes 24 2797(1983)；J.antibiotics 38，128(1985)；J.Gen.Microbiol.132，1899(1986)；J.Antibiotics 28194(1975)，Nature 213，903(1967)；Tetrahedron Letters 24，2701(1983)；J.Antibiotics39，1155(1986)，J6 1280 429—A and JO 2250 828—A。
大多數(shù)上述文獻(xiàn)涉及具有抗菌、抗生物、抗微生物和/或細(xì)胞毒性作用的亞吡咯基甲基衍生物。僅有少數(shù)報道了具有免疫抑制性質(zhì)的靈菌紅素衍生物。
本發(fā)明的目的為新的式I5—〔(2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—雙—1H—吡咯衍生物及其藥用鹽， 其中，R1為H、苯基、C1—C20烷基或C2—C20鏈烯基，其中烷基或鏈烯基未被取代或分別被鹵素，C1—C6烷氧基，羥基，芳基和芳氧基一取代、二取代或三取代；R2為H、C1—C6烷基、氰基、羧基或(C1—C6烷氧基)羰基；R3為鹵素、羥基或未被取代或被苯基取代的C1—C11烷氧基；R4為H、C1—C6烷基或苯基；R5和R6分別為H、C2—620鏈烷?；?、C3—C20鏈烯酰基、苯基、C1—C20烷基或C2—C20鏈烯基，其中鏈烷?；?、鏈烯?；?、烷基和鏈烯基可未被取代或分別被鹵素、C1—C6烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1—C6烷氧基)羰基，(C3—C4鏈烯基)氨基甲?；⒎纪榛被柞；蓟被柞；汀狢ONRcRd一取代、二取代或三取代，在—CONRcRd中，Rc和Rd分別為H或C1—C6烷基，或Rc和Rd與相連的N原子一起構(gòu)成嗎啉代環(huán)或哌啶子基環(huán)；或R4、R5和R6中的二個一起構(gòu)成C4—C12聚亞甲基鏈，其可未被取代或被C1—C12烷基、C2—C12鏈烯烴或C1—C12亞烷基取代，其中烷基、鏈烯基和亞烷基可未被取代或被鹵素、C1—C6烷氧基、羥基、氰基、羧基、(C1—C6烷氧基)羰基，芳氧基和芳基取代；剩下的一個為H或C1—C12烷基；其中，當(dāng)R3為甲氧基而R1、R2、R4和R5為氫時，R6不能為氫、正壬基或正十一烷基；當(dāng)R3為甲氧基而R1、R2、R4和R6為氫時，R5不能為正十一烷基；當(dāng)R3為甲氧基而R1和R2為氫、R4和R6為甲基時，R5不能為氫或乙基；當(dāng)R3為甲氧基而R1、R2和R5為氫時，R4和R6不能一起形成α—乙基—亞壬基或α—丁基亞庚基鏈；當(dāng)R3為甲氧基而R6為甲基且R1、R2和R4為氫時，R5不能為正戊基、正己基，正庚基或正十一烷基；當(dāng)R3為甲氧基而R1、R2和R4為氫時，R5和R6不能一起形成α—丁基—亞庚基鏈；或R5為甲基時，R6不能為正戊基；或R5為乙基時，R6不能為正丁基；當(dāng)R3為羥基而R1、R2和R4氫且R6為甲基時，R5能為正戊基；當(dāng)R3為甲氧基，R1和R2為氫且R6為甲基時，R4和R5不能一起形成α—甲基—四亞甲基或β—甲基四亞甲基鏈；或R4為正丙基時，R5不能為正庚基。
本發(fā)明包括式I化合物所有可能的異構(gòu)體，即立體異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體及其混合物，代謝物和代謝前體或生物前體。
本發(fā)明化合物也可用下列互變異構(gòu)式(Ia)表示 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6為上述定義。相應(yīng)地，在整個發(fā)明闡述中對出現(xiàn)的化合物的命名是在熟悉本領(lǐng)域的人證實其結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，按照式I或式Ia化合物的化學(xué)命名而完成的。鹵素優(yōu)選氯或氟。
烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈烷?；?、鏈烯?；㈡湺；蛠喭榛蔀橹ф溁蛑辨溁鶊F(tuán)。
作為取代基的芳基以及在芳氧基、芳烷基或芳基氨基甲?；械姆蓟糠譃閱魏嘶蚨嗪说腃6—C20的芳香部分，如未被取代或被鹵素、羥基、C1—C6烷基和C1—C6烷氧基一取代或二取代的苯基。相應(yīng)地，芳烷基例如為苯甲基或苯乙基，其中的苯環(huán)任意被鹵素、羥基、C1—C6烷基和C1—C6烷氧基一取代或二取代。
C4—C12聚亞甲基鏈可為C4—C9聚亞甲基鏈。
C3—C4或C3—C6鏈烯基優(yōu)選為烯丙基。
C1—C6烷基優(yōu)選C1—C4烷基，特別是甲基或乙基。
C1—C12烷基優(yōu)選C1—C6烷基。
未取代C1—C11烷氧基優(yōu)選C1—C4烷氧基或C8—C11烷氧基，特別是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和十一烷氧基。
被苯基取代的C1—C6烷氧基優(yōu)選被苯基取代的C1—C4烷氧基，特別是苯甲氧基或苯乙氧基。
C1—C20烷基優(yōu)選C5—C14烷基，特別是十一烷基。
C2—C20鏈烯基優(yōu)選C5—C14鏈烯基，特別是十一烯基。
C2—C20烷?；鶅?yōu)選C5—C14烷?；?，特別是十一烷?；?br>
C3—C20鏈烯?；鶅?yōu)選C5—C14鏈烯?；?，特別是十一烯酰基。
C1—C12亞烷基優(yōu)選C1—C8亞烷基，特別是C4—C6亞烷基。
C2—C12鏈烯基優(yōu)選C3—C6鏈烯基。
(C1—C6烷氧基)羰基優(yōu)選(C1—C4烷氧基)羰基。
藥用鹽的實例可是與無機(jī)堿而得的那些，如Na，、K、Ca、和Al的氫氧化物，或與有機(jī)堿而得的那些，如賴氨酸、精氨酸、N—甲基葡糖胺、三乙胺、三乙醇胺、二苯甲基胺、甲基苯甲基胺、二—(2—乙基己基)胺、哌啶、N—乙基哌啶、N，N—二乙基氨基乙基胺、N—乙基嗎啉、β—苯乙胺、N—苯甲基—β—苯乙胺、N—苯甲基—N，N—二甲基胺和其他可選用的有機(jī)胺，以及與無機(jī)酸而得的那些，如Hcl、HBr、H2SO4，和與有機(jī)酸而得的那些，如檸檬酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、富馬酸、甲磺酸和乙磺酸。
如上所述，本發(fā)明也包括式I化合物的藥用前體(也被稱為“前藥”)，即那些與上述式I化合物的分子式不同，但施于人體后，在體內(nèi)直接或間接地轉(zhuǎn)化為式I化合物的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式I化合物及其藥用鹽(按上述限定條件)，其中R1為H、C1—C12烷基或C2—C12鏈烯基，其中烷基和鏈烯基可被芳基或芳氧基取代，或未取代。
R2為H、氰基、羧基或(C1—C4烷氧基)羰基；R3為羥基或未被取代或被苯基取代的C1—C11烷氧基；R4為H或C1—C4烷基；R5和R6分別為H、C3—C14烷基或C3—C14鏈烯基，其中烷基和鏈烯基可未被取代或被下列基團(tuán)取代齒素、C1—C4烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1—C4烷氧基)羰基、芳烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲?；汀狢ONRcRd，其中Rc和Rd分別為H或C1—C4烷基或Rc和Rd共同與堿相連的N原子一起形成嗎啉代環(huán)或哌啶子基環(huán)；或R4、R5或R6之中的二個基團(tuán)一起形成C4—C9聚亞甲基鏈，其可未被取代或被C1—C6烷基、C3—C6鏈烯基或C1—C8亞烷基取代，其中的烷基、鏈烯基和亞烷基可未被取代或被下列基團(tuán)取代鹵素、C1—C4烷氧基、羥基、氰基、羧基、(C1—C4烷氧基)羰基、芳氧基和芳基；另一基團(tuán)為H或C1—C6烷基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物的實例為4—甲氧基—5{〔5—(十一—10—烯—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—癸基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—十二烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2—’聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5〔(3，5—亞壬基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5{〔5—(十一—10烯—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—異丙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—正戊氧基—5〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—十一烷氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔(2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2—聯(lián)—1H—吡咯；4—十一烷氧基—5—〔(2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丁氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丁氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(6—氟—己—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(6—羥基—己—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(5—嗎啉基羧基甲酰胺基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(7—氰基—庚—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；及其藥用鹽，特別是鹽酸鹽、氫溴酸鹽和甲磺酸鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供為式(IB)化合物及其藥用鹽 其中R1’為氫、苯基、C1—C20烷基或C2—C20鏈烯基，其中的烷基和鏈烯基可未被取代或分別被鹵素、C1—C6烷氧基、羥基、芳基和芳氧基一取代、二取代或三取代；R2’為氫、C1—C6烷基、氰基、羧基或(C1—C6烷氧基)羰基；R3’為鹵素、羥基或未被取代或被苯基取代的C1—C11烷氧基；R4’為氫、C1—C6烷基或苯基；R5’和R6’分別為氫、C2—C20烷?；?、C3—C20鏈烯?；⒈交?、C1—C20烷基或C2—C20鏈烯基，其中烷?；?、鏈烯酰基、烷基和鏈烯基可未被取代或分別被下列基團(tuán)一取代、二取代或三取代鹵素、C1—C6烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1—C6烷氧基)羰基、(C3—C4鏈烯基)氨基甲?；?、芳烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基和—CONRcRd，其中Rc和Rd分別為氫或C1—C6烷基，或Rc和Rd與相連的N原子構(gòu)成嗎啉代或哌啶子基環(huán)；或R4’，R5’和R6’中的二個基團(tuán)構(gòu)成C4—C12多亞甲基鏈，其可未被取代或被C1—C12烷基、C2—C12鏈烯基或C1—C12亞烷基取代，其中的烷基、鏈烯基和亞烷基可未被取代或被鹵素、C1—C6烷氧基、羥基、氰基、羧基、(C1—C6烷氧基)羰基、芳氧基和芳基取代；另一基團(tuán)為氫或C1—C12烷基。其中，當(dāng)R3’為甲氧基而R1’、R2’、R4’和R5’為氫時，R6’不能為正壬基或正十一烷基；當(dāng)R3’為甲氧基而R1’、R2’和R5’為氫時，R4’和R6’不能一起構(gòu)成α—乙基—亞壬基鏈；當(dāng)R3’為甲氧基而R6’為甲基且R1’、R2’和R4’為氫時，R5’不能為正戊基；當(dāng)R3’為甲氧基而R1’、R2’和R4’為氫時，R5’和R6’不能構(gòu)成α—丁基—亞庚基鏈；當(dāng)R3’為羥基且R1’、R2’和R4’為氫且R6’為甲基時，R5’不能為正戊基；當(dāng)R3’為甲氧基且R1’和R2’為氫和R6’為甲基時，R4’和R5’不能一起構(gòu)成α—甲基—亞丁基鏈；或用作藥物，即免疫調(diào)節(jié)劑，尤其是免疫抑制劑。
與式I化合物類似，式IB化合物也可為本領(lǐng)域技術(shù)熟練者所知的互變異構(gòu)體。
式IB中的取代基R1’、R2’、R3’、R4’、R5’和R6’的優(yōu)選定義與上述式I中相應(yīng)的R1—R6取代基的定義相同。
式IB化合物的藥用鹽的實例與上述式I化合物的藥用鹽相同。
優(yōu)選的如上所定義的式IB化合物是這樣的化合物(按上述限定條件)，其中，R1’為氫、C1—C12烷基或C2—C12鏈烯基，其中的烷基和鏈烯基可未被取代或被芳基或芳氧基取代；R2’為氫、氰基、羧基或(C1—C4烷氧基)羰基；R3’為羥基或未被取代或被苯基取代的C1—C11烷氧基；R4’為氫或C1—C4烷基；R5’和R6’分別為氫、C3—C14烷基或C3—C14鏈烯基，其中的烷基和鏈烯基可未被取代或被下列基團(tuán)取代鹵素、C1—C4烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1—C4烷氧基)羰基、芳烷基氨基甲?；?、芳基氨基甲酰基和—CONRcRd，其中Rc和Rd分別為氫、C1—C4烷基或Rc和Rd一起與相連的N原子構(gòu)成嗎啉代或哌啶子基環(huán)；或R4’、R5和R6’中的二個基團(tuán)共同構(gòu)成C4—C9多亞甲基鏈，其可未被取代或被C1—C6烷基、C3—C6鏈烯基或C1—C8亞烷基取代，其中的烷基、鏈烯基和亞烷基可未被取代或被鹵素、C1—C4烷氧基、羥基、氰基、羧基、(C1—C4烷氧基)羰基、芳氧基和芳基；另一基團(tuán)為氫或C1—C6烷基。式IB化合物的實例為4—甲氧基—5—{〔5—(十一—10—烯—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔〔5—癸—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—十二烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(3，5—亞壬基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—{〔5—(十一—10—烯—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯4—甲氧基—5—〔(4—乙基—3，5—二甲基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(4—己基—5—甲基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(5—甲基—4—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—異丙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—正戊氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—十一烷氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔(2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—十一烷氧基—5—〔(2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2—聯(lián)—1H—吡咯；4—丁氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔(5—十三烷氧基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丁氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(6—氟—乙—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(6—羥基—己—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(5—嗎啉基羧基酰胺基—戊—1基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(7—氰基—庚—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；其藥用鹽，特別是鹽酸鹽、氫溴酸鹽和甲磺酸鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供一種藥物組合物，其含有藥物適用載體和/或稀釋劑和上述的作為有效成分的式I或IB化合物及其藥用鹽。
本發(fā)明也包括式IC化合物及其藥用鹽的應(yīng)用 其中，R1”為氫、苯基、C1—C20烷基或C2—C20鏈烯基，其中烷基和鏈烯基可未被取代或被鹵素、C1—C6烷氧基、羥基、芳基和芳氧基一取代、二取代和三取代；R2”為氫、C1—C6烷基、氰基、羧基或(C1—C6烷氧基)羰基；R3”為鹵素、羥基或未被取代或被苯基取代的C1—C11烷氧基；R4”為氫、C1—C6烷基或苯基；R5”和R6”分別為氫、C2—C20烷?；3—C20鏈烯?；⒈交?、C1—C20烷基或C2—C20鏈烯基，其中的烷酰基、鏈烯酰基、烷基和鏈烯基可未被取代或分別被下列基團(tuán)一取代、二取代或三取代鹵素、C1—C6烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1—C6烷氧基)羰基，(C3—C4鏈烯基)氨基甲?；?、芳烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲?；汀狢ONRcRd，其中Rc和Rd分別為氫或C1—C6烷基或Rc和Rd與相鄰的N原子形成嗎啉代或哌啶子基環(huán)；或R4”、R5”和R6”中的二個基團(tuán)共形成一個C4—C12聚亞甲基鏈，其可未被取代或被C1—C12烷基、C2—C12鏈烯基或C1—C12亞烷基取代，其中的烷基、鏈烯基和亞烷基可未被取代或被鹵素、C1—C6烷氧基、羥基、氰基、羧基、(C1—C6烷氧基)羰基、芳氧基和芳基取代；另一基團(tuán)為氫或C1—C12烷基；其中，當(dāng)R3”為甲氧基而R1”、R2”、R4”和R5”為氫時，R6”不能為正十一烷基；當(dāng)R3”為甲氧基而R1”、R2”和R5”為氫時，R4”和R6”不能一起形成α—乙基—亞壬基鏈；當(dāng)R3”為甲氧基而R1”、R2”和R4”為氫時，R5”和R6”不能一起形成α—丁基—亞庚基鏈；適用于具有免疫調(diào)節(jié)、特別是免疫抑制作用的藥物制備中。
相應(yīng)地，本發(fā)明的目的也提供一種藥物組合物，它含有藥物適用載體和/或稀釋劑和上述作為有效成分的式IC化合物及其鹽，它具有免疫調(diào)節(jié)、特別是免疫抑制作用。
類似于式I和式IB化合物，式IC化合物也可為熟悉此工藝的人所知的互變異構(gòu)體。
式IC中的取代基R1”、R2”、R3”、R4”、R5”和R6”的優(yōu)選定義與上述式I中相應(yīng)的R1—R6取代基的定義相同。
式IC化合物的藥用鹽的實例與上述式I化合物的藥用鹽實例相同。
式IC優(yōu)選化合物及其藥用鹽符合上述限定，其中，R1”為氫、C1—C12烷基或C1—C12鏈烯基，其中的烷基和鏈烯基可未被取代或被芳基或芳氧基取代；R2”為氫、氰基、羧基或(C1—C4烷氧基)羰基；R3”為鹵素、羥基或未被取代或被苯基取代的C1—C4烷氧基；R4”為氫或C1—C4烷基；R5”和R6”分別為氫、C3—C4烷基或C3—C14鏈烯烴，其中的烷基和鏈烯基可未被取代或被下列基團(tuán)取代鹵素、C1—C4烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1—C4烷氧基)羰基、芳烷基氨基甲?；?、芳基氨基甲?；汀狢ONRcRd，其中Rc和Rd分別為氫或C1—C4烷基或Rc和Rd共同形成嗎啉代或哌啶子基環(huán)；R4”、R5”和R6”中的2個基團(tuán)共同形成C4—C9聚亞甲基鏈，其可未被取代或被C1—C6烷基、C3—C6鏈烯基或C1—C8亞烷基取代，其中的烷基、鏈烯基和亞烷基可未被取代或被鹵素、C1—C4烷氧基、羥基、氰基、羧基、(C1—C4烷氧基)羰基、芳氧基和芳基取代另一基團(tuán)為氫或C1—C6烷基。式IC化合物的實例為4—甲氧基—5—{〔5—(十一—10—烯—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—癸基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—十二烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(3.5—亞壬基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—{〔(5—十一—10—烯—1—基)—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(4—乙基—3，5—二甲基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(4—己基—5—甲基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2“—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(5—甲基—4—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(5—壬基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(5—甲基—4—戊基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—異丙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—正戊氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—十一烷氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯4—苯甲氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔(2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—十一烷氧基—5—〔(2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丁氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丁氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(6—氟—己—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(6—羥基—己—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(5—嗎啉基羧基酰胺基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(7—氰基—庚—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；及其藥用鹽，特別是鹽酸鹽、氫溴酸鹽和甲磺酸鹽。
通過類似的方法可制備式I新化合物的已知的式IB和IC化合物及其藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，可通過下列方法制備式I化合物及其鹽A)將式II化合物 其中，R1、R2和R3為上述定義與式III化合物反應(yīng) 其中R4、R5和R6為上述定義。B)將式IV化合物 其中Ra為缺少氫的上述R1基團(tuán)，R2和R3為上述定義，與式V化合物反應(yīng)。 其中，R4、R5和R6為上述定義，從而得到其中R1不能為氫的上述式I化合物，如有必要，將式I化合物變?yōu)榱硪皇絀化合物和/或，如有必要，將式I化合物變?yōu)樗幱名}和/或，如有必要，將鹽變?yōu)橛坞x化合物和/或，如有必要，將式I化合物的異構(gòu)體混合物分離成單一異構(gòu)體。
式II化合物與式III化合物的反應(yīng)及式IV化合物與式V化合物的反應(yīng)可如下進(jìn)行，如，在有機(jī)溶劑，如低級烷基醇，如甲醇或乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物，溫度在0℃和回流溫度之間，可加入無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、甲磺酸或BF3醚化物，優(yōu)選無水條件。
如上所述，可用已知方法將式I化合物變?yōu)榱硪皇絀化合物；如通過分別與適當(dāng)?shù)腃1—C6烷基胺或芳基胺反應(yīng)，可將式I化合物的羧基變?yōu)橄鄳?yīng)的(C1—C6烷基)或芳基氨基甲?；磻?yīng)可加入適當(dāng)?shù)奶蓟啺?，如二環(huán)己基碳化二亞胺或1—(3—二甲基氨基丙基)—3—乙基—碳化二亞胺，選用惰性溶劑，如二氯甲烷或四氫呋喃，溫度在0℃—30℃之間。
通過已知方法，也可進(jìn)行式I化合物的鹽化和將鹽變?yōu)橛坞x化合物及將異構(gòu)體的混合物分離為單一異構(gòu)體。如，可如下分離光學(xué)異構(gòu)體用光活性堿或酸進(jìn)行鹽化，將非對映異構(gòu)鹽進(jìn)行分步結(jié)晶，再進(jìn)行光活性異構(gòu)酸或堿的回收。
可由式VI化合物制備式II化合物 其中，R1，R2和R3為上述定義，R7為芳基，特別是指4—甲基苯基或2，4，6—三異丙基苯基，制備方法為已知的由?；酋；想逻M(jìn)行的醛的Mc Fadyen—Stevens合成，如在J.Org.Chem.53，1405(1988)中所述傳統(tǒng)或在J.Amer.Chem.Soc.80,862(1958)和Tetrahedron Letters，21，4645(1980)所述的改進(jìn)方法。
同樣，可按已知化學(xué)方法，如J.Heter.Chem，13，497(1976)所述方法，將適量式IV化合物與Vismeier反應(yīng)物反應(yīng)，制備R1不是氫的式II化合物。
式III化合物為已知化合物，或通過類似于發(fā)表方法的方法制備。如下列化學(xué)文獻(xiàn)中的方法Tetrahedron32，1851(1976)；Tetrahedron32，1867(1976)；Tetrahedron32，1863(1976)；Tetrahedron Letters25，1387(1984)；J.Org.Chem.53，1410(1988)；J.Org.Chem.28，857(1963)；J.Am.Chem.Soc. 84，4655(1962)；Ann. 450，181(1926)；Ber99，1414(1966)；對于作為新化合物和本發(fā)明的進(jìn)一步目標(biāo)的式IV化合物，可通過將式VII化合物水解并脫羧后而合成。 其中，Ra、R2和R3為上述定義，R8為C1—C6烷基，方法為J.Heter.Chem，13，197(1976)所述方法。
作為本發(fā)明的進(jìn)一步目標(biāo)且屬新化合物的式IV化合物的合成方法將式VIII化合物 其中，R3為上述定義，除羧基外，Rb與R2定義相同，與式IX化合物縮合， 其中Ra為上述定義，從而得到上述R2不是羧基的式IV化合物。
式VIII化合物與式IX化合物的縮合反應(yīng)可用Pocl3在無溶劑存在下進(jìn)行，也可在惰性溶劑中，如二氯甲烷或二氯乙烷進(jìn)行，溫度在0℃—50℃之間。
如，按照已知化學(xué)方法，通過式III化合物(其中R6不為氫)的Vilsmeier甲酰化，制備式(V)化合物(其中R6不為氫)。
通過各種已公開的方法，可制備式VI和VII化合物如在下列化學(xué)文獻(xiàn)中報道的方法J.Qrg.Chem.53，1405(1988)；Tetrahedron Letters30，1725(1989)；Tetrahedron Letters26，2259(1977)。
在本發(fā)明的化合物及其中間產(chǎn)物中，有諸如COOH和/或OH的基團(tuán)存在，需要在參與所述反應(yīng)之前被保護(hù)起來，可按有機(jī)化學(xué)中的已知方法，在反應(yīng)發(fā)生前將其保護(hù)起來，然后再去保護(hù)。
式(I)、(IB)和(IC)的化合物及其藥用鹽被定義為“本發(fā)明的化合物”、“發(fā)明化合物”和/或“本發(fā)明的藥物組合物的有效成分”。
在幾個生物試驗中證明本發(fā)明化合物具有免疫調(diào)節(jié)、特別是免疫抑制作用。
如在下列試驗中，以十一烷基靈菌紅素(UP)為參照化合物，可評價本發(fā)明化合物。
1.通過分裂素伴刀豆球蛋白A誘導(dǎo)的鼠脾細(xì)胞增生。
2.通過輻照同種鼠脾細(xì)胞(MLR)誘導(dǎo)的鼠脾細(xì)胞增生。
3.腫瘤細(xì)胞系增生(人的白血病K562，鼠的黑瘤B16)試驗1和2是在用T—細(xì)胞生長因子傳遞的增生模型上研究此化合物并證明其免疫特異性的。
試驗3是不使用免疫特異生長因子而通過普通增生途經(jīng)來研究本化合物的抑制作用。
這些實驗可如下進(jìn)行試驗n°1將脾從C57B1/6鼠無菌取出并在完整培養(yǎng)基中制備細(xì)胞懸浮液。通過允盼藍(lán)分離來檢測細(xì)胞成活力。
在平底微培養(yǎng)板上培養(yǎng)脾細(xì)胞(4×105)，一式三份，體積為0.15ml，加或不加最適宜濃度的ConA(1.7microgr/ml)和不同濃度的試驗化合物。在濕潤的、5％Co2培養(yǎng)箱中、在37℃培養(yǎng)培養(yǎng)基72h；在培養(yǎng)結(jié)束前18h，向每個池加入0.2microci〔甲基—3H〕胸苷。在玻璃纖維過濾器上收集細(xì)胞并在液體閃爍計數(shù)器上測量〔3H〕TdR攝入量(cpm)。
試驗n°2將脾以C57B1/6鼠(應(yīng)答者)和Balb/c鼠(刺激者)并在完整培養(yǎng)基上制備細(xì)胞懸浮液。在平底微培養(yǎng)板上將應(yīng)答細(xì)胞(1×106)和輔照(1500R)刺激細(xì)胞(5×105)共同培養(yǎng)，一式三份，體積為0.15ml，加或不加不同濃度的試驗化合物。在37℃，在潤濕的、5％Co2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)培養(yǎng)基96h；最后18h加入0.2micioci3H—TdR。
在玻璃纖維過濾器上收集細(xì)胞并在液體閃爍計數(shù)器上測量3H—TdR的攝入量(cpm)。
試驗n°3可在生長的對數(shù)期中收集腫瘤細(xì)胞并在平底微培養(yǎng)板上一式三份地接種，濃度為1×104，加或不加不同濃度的試驗化合物。在37℃且5％Co2下，培養(yǎng)48h后，可用在Ferrari et al.，J.Immunol.Methods(1990)，131，165—72所述的MTT吡色法測量細(xì)胞成活力。
可計算試驗化合物和參照標(biāo)準(zhǔn)物UP的在不用情況下抑制50％(IC50)細(xì)胞增生的濃度。腫瘤細(xì)胞生生的平均IC50值(試驗3)和淋巴細(xì)胞增生的IC50值(由試驗1和2測得)之比為此化合物的治療指數(shù)(TI)。
所測得的試驗數(shù)據(jù)列干下表
在表中，參照化合物UP為4—甲氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯鹽酸鹽。
FCE 28512為4—乙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽。
FCE 28526為4—甲氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽。
FCE 28733為4—乙氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽。
FCE 28789為4—丁氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽。
FCE 29002為4—苯甲氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽。
這些數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的典型化合物的TI值比參照化合物高得多，表現(xiàn)出對活性淋巴細(xì)胞具有更特異的免疫抑制作用。相應(yīng)地，本發(fā)明化合物比天然參照化合物十一烷基靈菌紅素具有更好的免疫藥學(xué)性質(zhì)。
因此，本發(fā)明化合物可作為免疫抑制劑用于哺乳動物，包括人類，用來預(yù)防和治療組織和器官移植所引起的排異現(xiàn)象、graft—Versus—host疾病和自身免疫疾病。因而可通過施入治療有效劑量的本發(fā)明化合物或其藥用鹽的方法而對人或動物進(jìn)行治療?？墒够疾〉娜嘶騽游锏臓顩r有所好轉(zhuǎn)。
可用本發(fā)明化合物進(jìn)行上述有效治療的器官和組織移植的優(yōu)選例子為心臟、腎和骨髓移植?？捎帽景l(fā)明化合物進(jìn)行上述對自身免疫疾病的有效治療的優(yōu)選實例為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、青少年糖尿病，自身免疫性溶血性貧血、miastenia gravis、多發(fā)性硬化、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、活性慢性肝炎、腎小球性腎炎、特發(fā)性白細(xì)胞減小、原發(fā)性膽汁性肝硬變、甲狀腺炎、甲狀腺毒癥、皮膚肌炎、盤狀紅斑狼瘡、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、局限性回腸炎、腎病綜合癥、狼瘡腎合、狼瘡狀肝炎、斯耶格倫綜合癥、左德帕期徹綜合癥、韋格納肉芽腫病、硬皮病、Sezary病、葡萄膜炎和腮腺炎、睪丸炎。最典型的是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、青少年糖尿病、miastenia gravis、多發(fā)性硬化和牛皮癬。
對臨床上不同綜合癥的治療方案應(yīng)適合病理學(xué)類型，通常應(yīng)考慮給藥途徑、給藥劑型及治療對象的年齡、體重和身體狀況。
對于需要施用這種化合物的情況，通常選用口服途徑。在緊急治療中優(yōu)選靜脈注射或輸液。
對于保養(yǎng)方案，優(yōu)選口服或非胃腸途徑，如肌內(nèi)或皮下給藥。
在這些情況下，本發(fā)明化合物，如FCE 28512，可口服給藥，每日成人劑量為約1—10mg/kg體重。
對于非胃腸道給藥和靜脈注射或輸液，每日成人服用活性化合物的劑量為約0.25—5mg/kg體重。當(dāng)然，這些劑量可以調(diào)整以達(dá)到最佳治療效果。
與藥物適用載體或稀釋劑結(jié)合并含有本發(fā)明化合物的藥物組合物的性質(zhì)決定于所需給藥途徑。
本組合物可與常用組分，按已知方法制成制劑。如，本發(fā)明化合物的給藥制劑可為或油溶液或懸浮液劑、片劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑、滴劑或栓劑。
因而，對于口服給藥，含有本發(fā)明化合物的藥物組合物優(yōu)選片劑、丸劑或膠囊劑，其含有活性物質(zhì)和稀釋劑，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇和纖維素；潤滑劑，如硅石、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、和/或聚乙烯醇；或者也可含有粘合劑，如淀粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、聚乙烯基吡咯烷酮；解聚劑，如淀粉、藻酸、藻酸鹽、淀粉羥基乙酸鈉；泡沫混合物；染料；甜味劑；潤濕劑，如卵磷酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，十二烷基硫酸脂及用于制劑中的其他無毒且藥學(xué)惰性物質(zhì)。
可用已知方法制備所述藥物制劑，如混合、造粒、原片、包糖衣、包膜等方法。
用于口服給藥的分散液為糖漿、乳液和懸浮液。
糖漿可含載體，如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露醇和/或山梨醇。
懸浮液和乳液可含有載體，如天然樹膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。
用于肌內(nèi)注射的懸浮液或溶液含有活性化合物和藥物適用載體，如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、脂肪族二元醇，如丙二醇，需要時可加適量的鹽酸利多卡因。
用于靜脈注射或輸液的溶液可含載體，如無菌水或最好是無菌等滲鹽水溶液。
栓劑可含有活性化合物和藥物適用載體，如可可脂、聚乙二醇、氧乙烯山梨醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。
本發(fā)明還提供含有式IC化合物或其藥用鹽的產(chǎn)物，也提供一種附加藥，作為組合制劑以同時分別連續(xù)用于哺乳動物的免疫抑制治療。這種附加藥可為皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑或抗腫瘤劑，或其中二個或二個以上的混合物。
“抗腫瘤劑”一詞指單一抗腫瘤藥和“雞尾酒”，即根據(jù)臨床實踐的這些藥的混合物。
可與式IC化合物配制的抗腫瘤劑的實例為氨基甲葉酸、霉酸和環(huán)磷酰胺及其混合物。
“免疫抑制劑”一詞是指單一免疫抑制藥和“雞尾酒”，即根據(jù)臨床實踐的這些藥的混合物。
可與式IC化合物配制的免疫抑制劑的實例為cyclosporin A.FK506、rapamycin和硫唑嘌呤及其混合物。
類似地，皮質(zhì)類因醇的優(yōu)選實例為地塞米松(dexametason)。
下列實例說明但并不限定本發(fā)明實例1將按照Chem.Pharm.Bull.26，2228(1978)制備的3—羥基—吡咯—2—羧酸乙酯(2.5g)的THF(25ml)溶液在25℃攪拌下逐滴加到含有60％NaH(0.71g)的THF(25ml)懸浮液中。起泡停止后(約30min)，加入硫酸二甲酯(3.16ml)將反應(yīng)混合物在室溫下攪64h。在攪拌下，將所得溶液與10％NH4OH反應(yīng)10min，用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌并減壓蒸干。
以甲苯/乙酸乙酯8∶2為洗脫液，在閃蒸柱上將此底物純化，得到3.35g3—乙氧基—吡咯—2—羧酸乙酯，mp.81—83℃，將其溶于THF(65ml)，滴加到含60％NaH(0.73g)于25—30℃攪拌下的懸浮液中，十分鐘后起泡停止，在20℃攪拌下，將得到的溶液逐滴加到吡咯—1—羧酸酐溶液中，該酐是按照J(rèn).Org.Chem.52，2319(1987)的方法，將吡咯—1—羧酸(4.05g)和二環(huán)己基碳化二亞胺(15g)溶于二氯甲烷(105ml)而制備的。在室溫將此反應(yīng)混合物反應(yīng)2.5h，然后過濾并減壓蒸干。以甲苯/乙酸乙酯10∶1為洗脫液，在閃蒸柱上將此底物純化，得到3—乙氧基—1，1’—羰基二吡咯—2—羧酸乙酯，mp.58—60℃(3.15g)，將其溶于乙酸(75ml)，在80℃惰性氣氛中與乙酸鈀(II)反應(yīng)7h。當(dāng)反應(yīng)混合物冷卻后，過濾并減壓蒸干。以甲苯/乙酸乙酯10∶1為洗脫液，在閃蒸柱上純化此底物，得到0.87g4—乙氧基—1，1’—羰基—2，2’—聯(lián)吡咯—5—羧酸乙酯，m.p.100—103℃，還得到1.32g回收的初始原料。
將得到的聯(lián)吡咯溶于甲醇(63ml)，在室溫攪拌下，與甲醇鋰(3.17ml1N的甲醇溶液)反應(yīng)40min。用冰水稀釋此反應(yīng)混合物，濾去沉淀并用水洗直至中性，由此得到純的4—乙氧基—2，2’—聯(lián)吡咯—5—羧酸乙酯，mp.189—191℃(0.7g)，在60℃攪拌下，將其與水合肼(20ml)反應(yīng)8h。當(dāng)此反應(yīng)混合物冷卻后用冰水稀釋，濾出沉淀，用水洗滌至中性，從而得到4—乙氧基—2，2’—聯(lián)吡咯—5—碳酰肼，mp.255—257℃(0.63g)。將其在室溫攪拌下與對甲苯磺酰氯(0.51g)的吡啶(18ml)溶液反應(yīng)1h，用冰水稀釋此反應(yīng)混合物，用37％Hcl酸化至PH4。濾去沉淀，用水洗滌至中性，從而得到4—乙氧基—2，2’—聯(lián)吡咯—5—羧基一對—甲苯磺酰肼，mp.272—275℃(0.97g)，將其在150℃溶于乙二醇，在此溫度攪拌下，與無水碳酸鈉(0.92g)反應(yīng)3min。當(dāng)此反應(yīng)混合物冷卻后，用冰水稀釋，用乙酸乙酯提取沉淀，用水洗滌至中性并減壓蒸干。以己烷/乙酸乙酯7∶3為洗脫液，在閃蒸柱上純化此底物，從而得到0.28g4—乙氧基—2，2’—聯(lián)吡咯—5—羧乙醛，mp.218—220℃。在室溫攪拌拌且在10當(dāng)量溶于乙醚的氣態(tài)Hcl存在下，將上述醛(0.05g)與2—十一烷基—吡咯(0.065g)的甲醇(40ml)溶液反應(yīng)18h。
用水(200ml)稀釋反應(yīng)混合物并用二氯甲烷提取。將有機(jī)相與5％NH40H溶液一起振動，減壓蒸干。以乙酸乙酯為洗脫液，用堿性Al2O3短柱純化此底物。將收集到的各餾分與INHcl一起振蕩并減壓蒸干，從而得到底物，用戊烷結(jié)晶，得以0.036g4—乙氧基—5〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽，mp.94—96℃，NMR(CDCl3)δppm0.85(m)(3H，-(CH2)9-CH3)，1.1-1.9(m)(21H，-(CH2)9-+OCH2CH3)，2.95(m)(2H，-CH2(CH2)9-)，4.25(q，J＝7.0Hz)(2H，OCH2CH3)，6.05(d，J＝1.8Hz)(1H，C-3 bipyrrole proton)，6.21(dd，J＝1.5Hz，J＝4.0Hz)(1H，C-4 pyrrole proton)，6.37(m)(1H，C-4′bipyrrole proton)，6.86(dd，J＝4.0Hz，J＝2.4Hz)(1H，C3 pyrrole proton)，6.94(m)(1H，C-3′bipyrrole proton)，7.03(s)(1H，-CH＝)，7.25(m)(1H，C-5′bipyrroleproton)，12.6-13(two bs)(3H，-NH-).通過類似方法，可制備下列化合物4—乙氧基—5—{〔5—(十一—10—烯—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽，mp.＝80—97℃；4—乙氧基—5—〔(5—癸基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—乙氧基—5—〔(5—十二烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—乙氧基—5—〔(5—苯乙基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—乙氧基—5—{〔(5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；m.p.110—120℃；4—乙氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基〕甲基—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；m.p.88—93℃；4—乙氧基—5—〔(5—甲基—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；m.p.200℃(dec)。實例2類似于實例1，將適合的4—烷氧基—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯—5—羧乙醛與適當(dāng)?shù)娜〈量┛s合，可制備下列化合物4—正戊氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—十一烷氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—十一烷氧基—5—〔(2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—丁氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—苯甲氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—丁氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—苯甲氧基—5—〔5—〔(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—丙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；m.p.73—77℃；4—丁氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；m.p.81—83℃；4—異丙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—丙氧基—5—〔(5—癸基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—丙氧基—5—〔(5—十二烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—丙氧基—5—{〔5—(十一—10—烯—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—丙氧基—5—{〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—苯甲氧基—5—〔(5—十—烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；m.p.90—93℃；4—苯甲氧基—5—〔(2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；m.p.200—202℃；實例3.
類似于實例1，將4—甲氧基—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯—5—羧乙醛與適合的取代的吡咯縮合，可制備下列化合物4—甲氧基—5—〔〔5—(7—氰基—庚—1—基)—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—甲氧基—5—{〔5—(十一—10—烯—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—甲氧基—5—〔(5—癸基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；m.p.100—116℃；4—甲氧基—5—〔(5—十二烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—甲氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；m.p.80—100℃；4—甲氧基—5—〔(5—十五烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；m.p.100—104℃；4—甲氧基—5—〔(5—丙基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—甲氧基—5—〔(5—庚基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；m.p.140—145℃；4—甲氧基—5—〔(5—苯乙基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；m.p.170℃dec.；4—甲氧基—5—〔(5—甲基—4—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；；4—甲氧基—5—〔(5—丙基—4—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；；4—甲氧基—5—{〔5—(5—苯氧—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；m.p.126—129℃；4—甲氧基—5—〔(4—乙基—3.5—二甲基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—甲氧基—5—〔(4—己基—5—甲基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—甲氧基—5—〔(5—壬基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—甲氧基—5—〔(5—甲基—4—戊基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—甲氧基—5—{〔5—(5—羧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽，m.p.157—165℃；4—甲氧基—5—{〔5—(5—羧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，甲酯，鹽酸鹽，m.p.138—140℃；4—甲氧基—5—{〔5—(6—羧基—己—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽，m.p.118—121℃；4—甲氧基—5—{〔5—(6—羧基—己—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽，m.p.115—124℃；4—甲氧基—5—{〔5—(5—嗎啉基羧酰氨基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽。實例4類似于實例1和2，用適合的取代吡咯可制備下列化合物4—乙氧基—5—〔(5—乙基—4—戊基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽。4—乙氧基—5—〔(5—甲基—4—戊基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽。4—乙氧基—5—〔(5—乙基—4—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽。4—乙氧基—5—〔(5—甲基—4—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽。4—乙氧基—5—〔(5—庚基—4—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽。4—丙氧基—5—〔(5—乙基—4—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽。4—乙氧基—5—〔(4—乙基—3.5—二甲基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽。4—乙氧基—5—{〔5—(5—羧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丙氧基—5—{〔5—(5—羧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—{〔5—(6—羧基—己—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丙氧基—5—{〔5—(6—羧基—己—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丙氧基—5—{〔5—(11—羧基—十—烷—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丙氧基—5—{〔5—(12—羧基—十二烷—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丙氧基—5—{〔5—(12—羧基—十二烷—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—丙氧基—5—{〔5—(13—羧基—十三烷—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—丙氧基—5—{〔5—(11—氰基—十一烷—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽。4—丙氧基—5—{〔5—(11—氨基甲?；煌椤?—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—丙氧基—5—{〔5—(11—乙氧基羰基—十一烷—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—乙氧基—5—〔5—十一烷酰基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—乙氧基—5—{〔5—(11—羧基—十一烷—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—{〔5—(12—羧基—十二烷—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—{〔5—(12—羥基—十二烷—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—乙氧基—5—{〔5—(13—羥基—十三烷—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—乙氧基—5—{〔5—(11—氰基—十一烷—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—乙氧基—5—{〔5—(11—氨基甲?；煌椤?—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—乙氧基—5—{〔5—(11—乙氧基羰基—十一烷—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽。實例5類似于實例1—3，將適當(dāng)?shù)?—烷氧基—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯—5—羧乙醛與含適合環(huán)狀取代基的吡咯縮合，可制備下列化合物4—甲氧基—5〔(4，5，6，7—四氫—2H—吲哚—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽，m.p.212℃dec；4—甲氧基—5〔(4—己基—4，5，6，7—四氫—2H—吲哚—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽，m.p.181—184℃；4—乙氧基—5〔(4—己基—4，5，6，7—四氫—2H—吲哚—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—丙氧基—5〔(4—己基—4，5，6，7—四氫—2H—吲哚—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—乙氧基—5{〔4—(4—羧基—丁—1—基)—4，5，6，7—四氫—2H—吲哚—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5〔(3，5—亞壬基—2H—吲哚—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—丙氧基—5〔(3，5—亞壬基—2H—吲哚—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—乙氧基—5{〔4—(4—乙氧基羰基—丁—1—基)—4，5，6，7—四氫—2H—吲哚—2—亞基〕甲基}2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；實例6類似于實例1—5，將由適合的5—取代吡咯—1—羧酸制備的5’—取代—4—烷氧基—2，2’—聯(lián)—1H吡咯—5—羧乙醛與含適合的取代吡咯縮合，可制備下列化合物4—乙氧基—5’—甲基—5—〔(5—甲基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽，m.p.180℃(dec)；4—丙氧基—5’—甲基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—乙氧基—5’—甲基—5—{〔5—(十一—10—烯—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—乙氧基—5’—甲基—5—〔(5—癸基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—乙氧基—5’—甲基—5—〔(5—十二烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—乙氧基—5’—甲基—5—〔(3，5—亞壬基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—乙氧基—5’—庚基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；4—乙氧基—5’—甲基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽。實例7類似實例1—6，將由適合的4—氰基—3—羥基—吡咯—2—羧酸烷基酯制備的3—氰基—4—烷氧基—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯—5—羧乙醛與適合的取代吡咯縮合，可制備下列化合物3—氰基—4—丙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；3—氰基—4—乙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；3—氰基—4—乙氧基—5—{〔5—(十一—10—烯—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；3—氰基—4—乙氧基—5’—甲基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；實例8
按照實例1所述方法，通過將適合的取代2—甲?；量┡c適合的5’—取代—3—烷氧基羰基—4—烷氧基—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯反應(yīng)，反者可由適合的式VIII3—烷氧基羰基—4—烷氧基—3—吡咯—2—啉與適當(dāng)?shù)氖絀X的2—取代吡咯縮合而制備，從而可制備下列化合物3—乙氧基羰基—4—丙氧基—5’—甲基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；3—乙氧基羰基—4—乙氧基—5’—甲基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；3—乙氧基羰基—4—甲氧基—5’—甲基—5—{〔(5—十一—10—烯—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；3—甲氧基羰基—4—乙氧基—5’—甲基—5—〔(5——十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；3—乙氧基羰基—4—乙氧基—5’—甲基—5—〔(3，5—亞壬基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；3—乙氧基羰基—4—乙氧基—5’—甲基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽；3—乙氧基羰基—4—丙氧基—5’—甲基—5—{〔5—(十一—10—烯—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽。實例9根據(jù)實例8的方法，將適合的取代2—甲酰基—吡咯與適合的5’—取代3—羧基—4—烷氧基—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯縮合，可制備下列化合物3—羧基—4—丙氧基—5’—甲基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；3—羧基—4—乙氧基—5’—甲基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；3—羧基—4—乙氧基—5’—甲基—5—〔(5—十一—10—烯—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；3—羧基—4—乙氧基—5’—丙基—5—〔(5—十一烷基—2H—丙基—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；實例10制劑膠囊劑(150mg)膠囊重400mg，含150mg活性物質(zhì)，可如下制備組成4—乙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯，鹽酸鹽150mg乳糖 198mg玉米淀粉 50mg硬脂酸鎂 2mg總計400mg制成二件硬明膠膠囊。
權(quán)利要求
1.式I的5—〔(2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯衍生物及其藥用鹽 其中R1為氫、苯基、C1—C20烷基或C2—C20鏈烯基，其中的烷基和鏈烯基可未被取代或分別被鹵素、C1—C6烷氧基、羥基、芳基和芳氧基1—3取代；R2為氫、C1—C6烷基、氰基、羧基或(C1—C6烷氧基)羰基；R3為鹵素、羥基或未被取代或被苯基取代的C1—C11烷氧基；R4為氫、C1—C6烷基或苯基；R5和R6分別為氫、C2—C20烷酰基、C3—C20鏈烯?；⒈交?、C1—C20烷基或C2—C20鏈烯基，其中的烷?；㈡溝；⑼榛玩溝┗晌幢蝗〈蚍謩e被下列基團(tuán)1—3取代鹵素、C1—C6烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1—C6烷氧基)羰基，(C3—C4鏈烯基)氨基甲?；⒎纪榛被柞；?、芳基氨基甲?；汀狢ONRcRd，其中Rc和Rd分別為氫或C1—C6烷基或Rc和Rd與相鄰的N原子構(gòu)成嗎啉代或哌啶子基環(huán)；或R4、R5和R6中的二個基團(tuán)一起構(gòu)成C4—C12多亞甲基鏈，其未被取代或被C1—C12烷基、C2—C12鏈烯基或C1—C12亞烷基取代，其中的烷基、鏈烯基和亞烷基可未被取代或被鹵素、C1—C6烷氧基、羥基、氰基、羧基、(C1—C6烷氧基)羰基、芳氧基和芳基取代；另一基團(tuán)為氫或C1—C12烷基；其中，當(dāng)R3為甲氧基，而R1、R2、R4和R5為氫時，R6不能為氫、正壬基或正十一烷基；當(dāng)R3為甲氧基，而R1、R2、R4和R6為氫時，R5不能為正十一烷基；當(dāng)R3為甲氧基，而R1和R2為氫，且R4和R6為甲基時，R5不能為氫或乙基；當(dāng)R3為甲氧基而R1、R2和R5為氫，R4和R6一起不能為α—乙基—亞壬基或α—丁基庚基鏈；當(dāng)R3為甲氧基而R6為甲基且R1、R2和R4為氫，R5不能為正—戊基、正—己基、正—庚基或正十一烷基；當(dāng)R3為甲氧基而R1、R2和R4為氫，R5和R6一起不能為α—丁基—亞庚基鏈；或R5為甲基時，R6不能為正—戊基；或R5為乙基時，R6不能為正丁基；當(dāng)R3為甲氧基而R1、R2和R4為氫且R6為甲基時，R5不能為正戊基；當(dāng)R3為甲氧基而R1和R2為氫且R6為甲基，R4和R5一起不能為α—甲基—四亞甲基或β—甲基—四亞甲基鏈；或R4為正丙基時，R5不能為正庚基。
2.權(quán)利要求1所述式I化合物及其藥用鹽，其中，R1為氫、C1—C12烷基或C2—C12鏈烯烴，其中的烷基和鏈烯基可未被取代或被芳基或芳氧基取代；R2為氫、氰基、羧基或(C1—C4烷氧基)羰基；R3為羥基或未被取代或被苯基取代的C1—C11烷氧基；R4為氫或C1—C4烷基；R5和R6分別為氫、C3—C14烷基或C3—C14鏈烯基，其中的烷基和鏈烯基可未被取代或被下列基團(tuán)取代鹵素、C1—C4烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1—C4烷氧基)羰基、芳烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲?；汀狢ONRcRd，其中的Rc和Rc分別為氫或C1—C4烷基或Rc和Rd與相連的N原子一起構(gòu)成一個嗎啉代或哌啶子基環(huán)；或R4、R5和R6中的二個基團(tuán)一起構(gòu)成C4—C9多亞甲基鏈，其可未被取代或被C1—C6烷基、C3—C6鏈烯基或C1—C8亞烷基取代，其中的烷基、鏈烯基和亞烷基可未被取代或被鹵素、C1—C4烷氧基、羥基、氰基、羧基、(C1—C4烷氧基)羰基、芳氧基和芳基取代；另—基團(tuán)為氫或C1—C6烷基；
3.一種選自下列的化合物4—甲氧基—5—{〔5—(十一—10—烯—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—癸基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—十二烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(3，5—亞壬基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—{〔5—(十一—10—烯—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—異丙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—正戊氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—十一烷氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔(2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—十一烷氧基—5—〔(2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丁氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丁氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(6—氟—己—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(6—羥基—己—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(5—嗎啉基羧酰胺基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(7—氰基—庚—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；
4.權(quán)利要求3所述化合物的鹽，該鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽或甲磺酸鹽。
5.一種含藥物適用載體和或稀釋劑和權(quán)利要求1所述的作為有效成分的式I化合物或其鹽的藥物組合物。
6.式I化合物及鹽的制備方法A)將式II化合物 其中，R1、R2和R3如權(quán)利要求1中所述定義，與式III化合物反應(yīng) 其中，R4、R5和R6如權(quán)利要求1所述定義；或者B)將式IV化合物 其中，Ra如權(quán)利要求1所述的R1定義但不能為氫，R2和R3如權(quán)利要求1所述定義，與式V化合物反應(yīng) 其中，R4、R5和R6如權(quán)利要求1所述定義，從而得到權(quán)利要求1所述式I化合物，其中R1不能為氫；必要時，將式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪皇絀化合物和/或，必要時，將式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬镞m用鹽和/或，必要時，將鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x化合物和/或，必要時，將式I化合物的異構(gòu)體混合物分離為單一異構(gòu)體。
7.式IB化合物及其藥用鹽 其中，R1’為氫、苯基、C1—C20烷基或C2—C20鏈烯基，其中的烷基和鏈烯基可未被取代或分別被鹵素、C1—C6烷氧基、羥基、芳基和芳氧基1—3取代；R2’為氫、C1—C6烷基、氰基、羧基或(C1—C6烷氧基)羰基；R3’為鹵素、羥基或未被取代或被苯基取代的C1—C11烷氧基；R4’為氫，C1—C6烷基或苯基；R5’和R6’分別為氫、C2—C20烷?；?，C3—C20鏈烯酰基、苯基、C1—C20烷基或C2—C20鏈烯基，其中的烷酰基、鏈烯?；?、烷基和鏈烯基可未被取代或分別被下列基團(tuán)1—3取代鹵素、C1—C6烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1—C6烷氧基)羰基、(C3—C4鏈烯基)氨基甲酰基、芳烷基氨基甲?；⒎蓟被柞；汀狢ONRcRd，其中的Rc和Rd分別為氫或C1—C6烷基或Rc和Rd與相連的N原子構(gòu)成嗎啉代或哌啶子基環(huán)；或R4’、R5’和R6中的二個基團(tuán)一起形成C4—C12聚亞基鏈，其未被取代或被C1—C12烷基、C2—C12鏈烯基或C1—C12亞烷基取代，其中的烷基、鏈烯基和亞烷基可未被取代或被鹵素、C1—C6烷氧基、羥基、氰基、羧基、(C1—C6烷氧基)羰基、芳氧基和芳基取代；另一基團(tuán)為氫或C1—C12烷基，其中，當(dāng)R3’為甲氧基而R1’、R2’、R4’和R5’為氫時，R6’不能為正壬基或正十一烷基；當(dāng)R3’為甲氧基而R1’、R2’和R4’為氫時，R4’和R6’不能一起為α—乙基—亞壬基鏈；當(dāng)R3’為甲氧基而R6’為甲基且R1’、R2’和R4’為氫時，R5’不能為正戊基；當(dāng)R3’為甲氧基而R1’、R2’和R4’為氫時，R5’和R6’不能共同組成α—丁基—亞庚基鏈；當(dāng)R3’為甲氧基而R1’、R2’和R4’為氫且R6’為甲基時，R5’不能為正戊基；當(dāng)R3’為甲氧基則R1’和R2’為氫且R6為甲基時，R4’和R5’不能共同組成α—甲基四亞甲基鏈；用于人或動物體的治療方法中。
8.權(quán)利要求7所述式IB化合物及其藥用鹽，其中，R1’為氫、C1—C12烷基或C2—C12鏈烯基，其中的烷基和鏈烯基可未被取代或被芳基或芳氧基取代；R2’為氫、氰基、羧基或(C1—C4烷氧基)羰基；R3’為羥基或未被取代或被苯基取代的C1—C11烷氧基；R4’為氫或C1—C4烷基；R5’和R6’分別為氫、C3—C14烷基或C3—C14鏈烯基，其中的烷基和鏈烯基可未被取代或被下列基團(tuán)取代鹵素、C1—C4烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1—C4烷氧基)羰基、芳烷基氨基甲?；?、芳基氨基甲?；汀狢ONRcRd，其中的Rc和Rd分別為氫或C1—C4烷基或Rc和Rd與相連的N原子組成嗎啉代或哌啶子基環(huán)；或R4’、R5’和R6’中的二個基團(tuán)共同形成C4—C9聚亞甲基鏈，其可未被取代或被C1—C6烷基、C3—C6鏈烯基或C1—C8亞烷基取代，其中的烷基、鏈烯基和亞烷基可未被取代或被鹵素、C1—C4烷氧基、羥基、氰基、羧基、(C1—C4烷氧基)羰基、芳氧基和芳基取代；另一基團(tuán)為氫或C1—C6烷基。
9.選自下列的一種權(quán)利要求7所述的式IB化合物及其藥用鹽4—甲氧基—5—{〔5—(十一—10—烯—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔5—(十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔5—(十二烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(3，5—亞壬基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—{〔5—(十一—10—烯—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(4—乙基—3，5—二甲基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(4—己基—5—甲基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(5—甲基—4—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—異丙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—正戊氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—十一烷氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔(2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—十一烷氧基—5—〔(2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丁氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丁氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(6—氟—己—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(6—羧基—己—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(5—嗎啉基羧基酰胺基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(7—氰基—庚—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；
10.一種藥物組合物，該組合物包括藥學(xué)適用載體和或稀釋劑和權(quán)利要求7所述的作為有效成分的式IB化合物或及藥用鹽。
11.將式IC化合物用于具有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物的制備。 其中，R1”為氫、苯基、C1—C20烷基或C2—C20鏈烯基，其中的烷基和鏈烯基可未被取代或分別被鹵素、C1—C6烷氧基、羥基、芳基和芳氧基取代；R2”為氫、C1—C6烷基、氰基、羧基或(C1—C6烷氧基)羰基；R3”為鹵素、羥基或未被取代或被苯基取代的C1—C11烷氧基；R4”為氫、C1—C6烷基或苯基；R5”和R6”分別為氫、C2—C20烷?；?、C3—C20鏈烯?；?、苯基、C2—C20烷基或C1—C20鏈烯基，其中的烷?；?、鏈烯酰基、烷基和鏈烯基可未被取代或分別被下列基團(tuán)1—3取代鹵素、C1—C6烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1—C6烷氧基)羰基、(C3—C4鏈烯基)氨基甲酰基、芳烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲?；汀狢ONRcRd，其中的Rc和Rd分別為氫或C1—C6烷基或Rc和Rd與相連的N原子構(gòu)成嗎啉代或哌啶子基環(huán)；或R4”、R5”和R6”中的二個基團(tuán)一起構(gòu)成成C4—C12聚亞甲基鏈，其未被取代或被C1—C12烷基、C2—C12鏈烯基或C1—C12亞烷基取代；其中的烷基、鏈烯基和亞烷基未被取代或被鹵素、C1—C6烷氧基、羥基、氰基、羧基、(C1—C6烷氧基)羧基、芳氧基和芳基取代；另一基團(tuán)為氫或C1—C12烷基其中，當(dāng)R3”為甲氧基而R1”、R2”、R4”和R5”為氫時，R6”不能為正十一烷基；當(dāng)R3”為甲氧基而R1”、R2”和R5”為氫時，R4”和R6”不能一起為α—乙基—亞壬基鏈；當(dāng)R3”為甲氧基而R1”、R2”和R4”為氫時，R5”和R6”不能一起構(gòu)成α—丁基—亞庚基鏈。
12.權(quán)利要求11所述式IC化合物的應(yīng)用，其中R1”為氫、C1—C12烷基或C2—C12鏈烯基，其中的烷基和鏈烯基未被取代或被芳基或芳氧基取代；R2”為氫、氰基、羧基或(C1—C4烷氧基)羰基；R3”為鹵素、羥基或未被取代或被苯基取代的C1—C4烷氧基；R4”為氫或C1—C4烷基；R5”和R6”分別為氫、C3—C14烷基或C3—C14鏈烯基，其中的烷基和鏈烯基可未被取代或被下列基團(tuán)取代鹵素、C1—C4烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1—C4烷氧基)羰基、芳烷基氨基甲?；?、芳基氨基甲酰基和—CONRcRd，其中的Rc和Rd分別為氫或C1—C4烷基或Rc和Rd一起構(gòu)成嗎啉代或哌啶子基環(huán)；或R4”、R5”和R6”中的二個基團(tuán)一起形成C4—C9聚亞甲基鏈，其可未被取代或被C1—C6烷基、C3—C6鏈烯基或C1—C8亞烷基取代，其中的烷基、鏈烯基和亞烷基可未被取代或被鹵素、C1—C4烷氧基、羥基、氰基、羧基、(C1—C4烷氧基)羰基、芳氧基和芳基；另一基團(tuán)為氫或C1—C6烷基。
13.權(quán)利要求11所述的應(yīng)用其中的式IC化合物選自4—甲氧基—5—{〔5—(十一—10—烯—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—癸基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—十二烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(3，5—亞壬基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—{〔5—(十一—10—烯—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基}—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(4—乙基—3，5—二甲基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(4—己基—5—甲基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(5—甲基—4—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(5—壬基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(5—甲基—4—戊基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—異丙氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—正戊氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—十一烷氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔(5—十一烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔(—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—十一烷氧基—5—〔(—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丁氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔(5—十三烷基—2H—吡咯—2—亞基)甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—乙氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—丁氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—苯甲氧基—5—〔〔5—(5—苯氧基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(6—氟—己—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(6—羧基—己—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(5—嗎啉基羧基酰胺基—戊—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；4—甲氧基—5—〔〔5—(7—氰基—庚—1—基)—2H—吡咯—2—亞基〕甲基〕—2，2’—聯(lián)—1H—吡咯；
14.一種式IV化合物， 其中R2和R3如權(quán)利要求1所述定義，Ra如權(quán)利要求6所述定義。
15.一種權(quán)利要求14所述的式IV化合物的制備方法，該方法包括C)式VII化合物的水解和脫羧 其中Ra如權(quán)利要求6所述定義，R2和R3如權(quán)利要求1所述定義，R8為C1—C6烷基；或D)式VII化合物 (其中R3如權(quán)利要求1所述定義，Rb如權(quán)利要求1中R2定義但不能為羧基)，與式IX化合物縮合， (其中，Ra如權(quán)利要求6所述定義)，由此得到權(quán)利要求14所述定義，但R2不能為羧基的式IV化合物。
16.一種預(yù)防和治療哺乳動物由于組織或器官移植引起的排異反應(yīng)的方法，此法包括向治療對象施入有效劑量的權(quán)利要求11所述的式IC化合物或其藥用鹽。
17.一種預(yù)防和治療哺乳graft—Versus—host病病的方法，此法包括向治療對象施入有效劑量的權(quán)利要求11所述的式IC化合物或其藥用鹽。
18.一種治療哺乳動物的自身免疫疾病的方法，此法包括向治療對象施入有效劑量的權(quán)利要求11所述的式IC化合物或其藥用鹽。
19.含權(quán)利要求11所述的IC化合物或其藥用鹽和一種用于同時、分別或連續(xù)的免疫抑制治療的結(jié)合制劑的附加藥物的產(chǎn)品。
全文摘要
以式I代表的新的和已知的亞吡咯基甲基衍生物和其制備方法。這些衍生物具有免疫活性，可用作治療劑，特別是免疫制劑。
文檔編號A61K31/535GK1118164SQ94191273
公開日1996年3月6日 申請日期1994年12月2日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月23日
發(fā)明者G·多里亞, A·M·伊斯塔, M·蒂博拉, M·C·弗納希若, M·費(fèi)拉里, D·特里齊奧 申請人:藥制品公司