專(zhuān)利名稱(chēng)：用作降膽固醇藥的螺環(huán)烷基取代的氮雜環(huán)丁烷酮的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及在治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化中用作降膽固醇藥的螺環(huán)烷基取代的氮雜環(huán)丁烷酮以及本發(fā)明的螺環(huán)烷基取代的氮雜環(huán)丁烷酮和膽固醇生物合成抑制劑結(jié)合用于治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。
在西方世界動(dòng)脈粥樣硬化冠心病是死亡和心血管發(fā)病的主要原因。動(dòng)脈粥樣硬化冠心病的危險(xiǎn)病因包括高血壓、糖尿病、家庭病史、男性性生活、吸煙和血清膽固醇?？偰懝檀妓匠^(guò)225-250mg/dl，則伴隨危險(xiǎn)性顯著提高。
膽固醇酯是動(dòng)脈粥樣硬化損害的主要成因并且在動(dòng)脈壁細(xì)胞中主要是以膽固醇形式貯存。膽固醇酯的形成還是食用膽固醇在腸吸收中的關(guān)鍵的一步。因此，抑制膽固醇酯的形成和降低血清膽固醇可能會(huì)抑制動(dòng)脈粥樣硬化損害形成的進(jìn)程、減少膽固醇酯在動(dòng)脈壁中的聚積以及阻止飲食膽固醇的腸吸收。
現(xiàn)已報(bào)導(dǎo)了一些氮雜環(huán)丁烷酮類(lèi)化合物，它們可用于降低膽固醇和/或用于抑制在哺乳動(dòng)物動(dòng)脈壁中膽固醇引起的損害的形成。U.S.4,983,597公開(kāi)了用作抗膽固醇藥的N-磺?；?2-氮雜環(huán)丁烷酮，Ram等人在Indian J Chem.，Sect.B.29B，12(1990)，P.1134-7中公開(kāi)了用作降血脂藥的4-(2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基)苯氧基-鏈烷酸乙酯。
歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)337,549公開(kāi)了彈性蛋白酶抑制劑即在3位上含有螺環(huán)取代基的取代的氮雜環(huán)丁烷酮，所述彈性蛋白酶抑制劑可用于治療引起組織破壞的炎癥，這些炎癥與各種病癥如動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。
PCT/US 92/05972(1992年7月21日申請(qǐng)，1993年2月4日以WO 93/02048公開(kāi))公開(kāi)了β-內(nèi)酰胺(即氮雜環(huán)丁烷酮)膽固醇吸收抑制劑。但它在3位上沒(méi)有螺環(huán)烷基。
除了飲食膽固醇的調(diào)節(jié)外，人和動(dòng)物的整個(gè)身體的膽固醇體內(nèi)平衡的調(diào)節(jié)還包括膽固醇生物合成的調(diào)節(jié)、膽汁酸生物合成和含膽固醇血漿脂蛋白的分解代謝。肝臟是負(fù)責(zé)膽固醇生物合成和分解代謝的主要器官，因此它是血漿膽固醇水平的主要決定因素。肝臟是極低密度脂蛋白(VLDL)合成和分泌的地方，而在循環(huán)中極低密度脂蛋白接著代謝為低密度脂蛋白(LDL)。LDL是血漿中起支配作用的攜帶膽固醇的脂蛋白，其濃度的增大與動(dòng)脈粥樣硬化的增強(qiáng)有關(guān)。
當(dāng)無(wú)論用何種方法減少腸中膽固醇吸收時(shí)，只有少量的膽固醇被轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟。該作用的結(jié)果是減少了肝脂蛋白(VLDL)的產(chǎn)生并且增大了血漿膽固醇(大部分以L(fǎng)DL形式)的肝清除率。因此，抑制腸中膽固醇吸收的基本作用是降低了血漿膽固醇水平。
用3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(EC 1.1.1.34)抑制劑抑制膽固醇生物合成表明是一種降低血漿膽固醇(Witzum，Cireulation，80，5(1989)，p.1101-1114)和減輕動(dòng)脈粥樣硬化的有效方法。HMG CoA還原酶抑制劑和膽汁酸螯合劑的結(jié)合療法被證明對(duì)高血脂病人來(lái)說(shuō)比單獨(dú)用藥療法更為有效(Illingworth，Drugs，36(Suppl.3)(1988)，p.63-71)。發(fā)明概要本發(fā)明涉及式I表示的新的降膽固醇化合物或其藥物上可接受的鹽 其中R1為 或 R2和R3獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-、-C(二-低級(jí)烷基)-、-CH＝CH-和-C(低級(jí)烷基)＝CH-；或者R1與相鄰的R2一起或R1與相鄰的R3一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(低級(jí)烷基)-基團(tuán)；u和v獨(dú)立地為0、1、2或3，但兩者不均為0；條件是，當(dāng)R2為-CH＝CH-或-C(低級(jí)烷基)＝CH-時(shí)，v為1；當(dāng)R3為-CH＝CH-或-C(低級(jí)烷基)＝CH-時(shí)，u為1；當(dāng)v為2或3時(shí)，各R2可相同或不同，以及當(dāng)u為2或3時(shí)，各R3可相同或不同；R4為B-(CH2)mC(O)-，其中m為0、1、2、3、4或5；
B-(CH2)q-，其中q為0、1、2、3、4、5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z為-O-、-C(O)-、亞苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-，e為0、1、2、3、4或5，r為0、1、2、3、4或5，條件是e和r之和為0、1、2、3、4、5或6；B-(C2-C6亞鏈烯基)-；B′-(C4-C6亞鏈二烯基)-；B-(CH2)t-Z-(C2-C6亞鏈烯基)-，其中Z如上定義，而t為0、1、2或3，條件是t和亞鏈烯基鏈中碳原子數(shù)之和為2、3、4、5或6；B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V為C3-C6亞環(huán)烷基，f為1、2、3、4或5和g為0、1、2、3、4或5，條件是f和g之和為1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-C6亞鏈烯基)-或B′-(C2-C6亞鏈烯基)-V-(CH2)t-，其中V和t如上定義，條件是t和亞鏈烯基鏈中碳原子數(shù)之和為2、3、4、5或6；B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z和V如上定義，而a、b和d獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6，條件是a、b、和d之和為0、1、2、3、4、5或6；T-(CH2)s-，其中T為3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，s為0、1、2、3、4、5或6；或R1和R4一起形成基團(tuán) B為2，3-二氫化茚基、茚基、萘基、四氫化萘基、雜芳基或W-取代的雜芳基，其中雜芳基選自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基，以及對(duì)于含氮雜芳基，它們的N-氧化物，或 W為1至3個(gè)在環(huán)碳原子上取代的取代基，它們獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧羰基烷氧基、(低級(jí)烷氧基亞氨基)-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烷二?；?、低級(jí)烷基低級(jí)鏈烷二?；?、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、芐基、R7-芐基、芐氧基、R1-芐氧基、苯氧基、R7-苯氧基、二氧雜環(huán)戊烷基、NO2、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低級(jí)亞烷基-、N(R8)(R9)-低級(jí)亞烷氧基(alkylenyloxy)、OH、鹵素、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、R11O2SNH-、(R11O2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R8、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、-C(O)R12、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-CH＝CH(O)R12、-低級(jí)亞烷基-(O)R12、R10C(O)(低級(jí)亞烷氧基)-、N(R8)(R9)C(O)(低級(jí)亞烷氧基)-和 ；當(dāng)在取代的雜芳基環(huán)氮原子上存在取代基時(shí)，這些取代基選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-C(O)OR10、-C(O)R10、OH、N(R8)(R9)-低級(jí)亞烷基-、N(R8)(R9)-低級(jí)亞烷氧基-、-S(O)2NH2和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；
R7為1-3個(gè)基團(tuán)，它們獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-COOH、NO2、-N(R8)(R9)、OH或鹵素；R8和R9獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；R10為低級(jí)烷基、苯基、R7-苯基、芐基或R7-芐基；R11為OH、低級(jí)烷基、苯基、芐基、R7-苯基或R7-芐基；R12為H、OH、烷氧基、苯氧基、芐氧基、 -N(R8)(R9)、低級(jí)烷基、苯基或R7-苯基；R13為-O-、-CH2-、-NH-、-N(低級(jí)烷基)-或-NC(O)R19；R15、R16和R17獨(dú)立地選自H和W中所定義的基團(tuán)；或R15為氫以及R16和R17與它們所連接的相鄰碳原子一起形成二氧雜環(huán)戊烷基環(huán)；R19為H、低級(jí)烷基、苯基或苯基低級(jí)烷基；和R20和21獨(dú)立地選自苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、2，3-二氫化茚基、茚基、四氫化萘基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、雜芳基、W-取代的雜芳基、苯并稠合的雜芳基、W-取代的苯并稠合的雜芳基和環(huán)丙基，其中雜芳基如上定義。
一組優(yōu)選的式I化合物為如下定義的化合物，其中R21為苯基、W-取代的苯基、2，3-二氫化茚基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫化萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或環(huán)丙基，其中W為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、OH、鹵素、-N(R8)(R9)、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2-(低級(jí)烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、芐氧基、-OCF3、-CH＝C(O)R12、或權(quán)丁基二甲基甲硅烷氧基，其中R8、R9、R10、R12和R19如式I中所定義。當(dāng)W為2或3個(gè)取代基時(shí)，各取代基可相同或不同。
另一組優(yōu)選的式I化合物為式I中R20為苯基或W-取代的苯基的化合物，其中W的優(yōu)選定義為上述R21的優(yōu)選定義。
較優(yōu)選的化合物為如下定義的式I化合物，其中R20為苯基或W-取代的苯基和R21為苯基、W-取代的苯基、2，3-二氫化茚基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫化萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或環(huán)丙基、W為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、OH、鹵素、-N(R8)(R9)、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2-(低級(jí)烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、芐氧基、-CH＝CHC(O)R12、-OCF3或叔丁基二甲基甲硅烷氧基，其中當(dāng)W為2或3個(gè)取代基時(shí)，各取代基可相同或不同，以及其中R8、R9、R10、R12和R13如式I中所定義。
其它優(yōu)選的化合物為式I中R1為 或 的化合物。另一組優(yōu)選的式I化合物為其中R2和R3各自為-CH2-并且u和v之和為2、3或4，更優(yōu)選u＝v＝2的化合物。R4優(yōu)選為B-(CH2)q-或B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中B、Z、q、e和r如上定義。B優(yōu)選為 ，其中R16和R17各自為氫，R15優(yōu)選為H、OH、低級(jí)烷氧基，特別是甲氧基，或鹵素特別是氯。Z的優(yōu)選定義為-O-，e優(yōu)選為0，r優(yōu)選為0。q的優(yōu)選定義為0-2。R20優(yōu)選為苯基或W-取代的苯基。R20中優(yōu)選的W取代基為低級(jí)烷氧基，特別是甲氧基和乙氧基，OH和-C(O)R12，其中R12優(yōu)選為低級(jí)烷氧基。R21的優(yōu)選定義為苯基、低級(jí)烷氧基取代的苯基和F-苯基。
特別優(yōu)選的式I化合物為如下定義的式I化合物，其中R1為 或 ，R2和R3各自為-CH2-、u＝v＝2，R4為B-(CH2)q-，其中B為苯基或被低級(jí)烷氧基或氯取代的苯基，q為0-2，R20為苯基、OH-苯基、低級(jí)烷氧基取代的苯基或低級(jí)烷氧羰基取代的苯基，以及R21為苯基、低級(jí)烷氧基取代的苯基或F-苯基。
本發(fā)明還涉及一種給需要如此治療的哺乳動(dòng)物降低血清膽固醇水平的方法，它包括施用有效量的式I化合物。即也要求保護(hù)本發(fā)明的化合物作為降膽固醇藥的用途。
另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其含有與可藥用載體混合的降低血清膽固醇有效量的式I化合物。
本發(fā)明還涉及一種降低血漿膽固醇水平的方法和一種治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的方法，包括給需要如此治療的哺乳動(dòng)物聯(lián)合施用有效量的本發(fā)明的螺環(huán)烷基取代的氮雜環(huán)丁烷酮膽固醇吸收抑制劑和膽固醇生物合成抑制劑。即，本發(fā)明涉及螺環(huán)烷基取代的氮雜環(huán)丁烷酮膽固醇吸收抑制劑與膽固醇生物合成抑制劑結(jié)合(同樣地，膽固醇生物合成抑制劑與螺環(huán)烷基取代的氮雜環(huán)丁烷酮膽固醇吸收抑制劑結(jié)合)在治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化或降低血漿膽固醇水平上的應(yīng)用。
另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它包括有效量的螺環(huán)烷基取代的氮雜環(huán)丁烷酮膽固醇吸收抑制劑、膽固醇生物合成抑制劑和可藥用的載體。最后一方面，本發(fā)明涉及一種藥盒，它包括在一個(gè)容器含有與可藥用載體混合的有效量的螺環(huán)烷基取代的氮雜環(huán)丁烷酮膽固醇吸收抑制劑，在另一個(gè)容器中含有與可藥用載體混合的有效量的膽固醇生物合成抑制劑。詳細(xì)描述本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，同樣“低級(jí)烷氧基”是指具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基。
“鏈烯基”是指在鏈中具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵、共軛的或不共軛的直鏈或支鏈碳鏈，“鏈烷二烯基”是指在鏈中具有兩個(gè)雙鍵的碳鏈。
當(dāng)烷基或鏈烯基鏈連接兩個(gè)其它可變基團(tuán)并因而呈二價(jià)時(shí)，則用術(shù)語(yǔ)亞烷基和亞鏈烯基表示。
“環(huán)烷基”是指具有3至6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，而“亞環(huán)烷基”是指相應(yīng)的二價(jià)環(huán)，其中連接其它基團(tuán)的位置包括所有位置異構(gòu)體。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘基團(tuán)。
“雜芳基”包括上面給定的雜芳基的所有位置異構(gòu)體，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，苯并稠合的雜芳基是指苯基與雜芳基環(huán)上的相鄰碳原子鍵合形成的基團(tuán)，實(shí)例為吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并三唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基和苯并呋喃基。
“亞苯基”是指二價(jià)苯基、包括鄰、間和對(duì)取代。
“(低級(jí)烷氧基亞氨基)低級(jí)烷基”是指基團(tuán)(C1-C6低級(jí)烷氧基)-N＝CH-(C1-C5低級(jí)烷基)。“低級(jí)鏈烷二?；笔侵甘?OC(O)(CH2)1-4C(O)OH基團(tuán)，而“低級(jí)烷基低級(jí)鏈烷二酰基”是指式-OC(O)(CH2)1-4C(O)O-(低級(jí)烷基)基團(tuán)。
R7-芐基和R7-芐氧基是指在苯基環(huán)上被取代的芐基和芐氧基。
本發(fā)明化合物具有至少一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，因此所有異構(gòu)體包括非對(duì)映體和內(nèi)旋異構(gòu)體應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明包括純的混合物形式的d和1異構(gòu)體，包括外消旋混合物。異構(gòu)體可用常規(guī)方法制備，即可通過(guò)使用對(duì)映體起始原料進(jìn)行反應(yīng)或通過(guò)分離式I化合物的異構(gòu)體制備。異構(gòu)體還可包括幾何異構(gòu)體例如當(dāng)存在雙鍵時(shí)，所有這些幾何異構(gòu)體都在本發(fā)明的預(yù)料之中。
對(duì)于其中R1不是N的本發(fā)明化合物，可能有至少兩種非對(duì)映體形式。本文把下面式IA和IB所表示的結(jié)構(gòu)分別稱(chēng)為“非對(duì)映體A”(其中內(nèi)酰胺羰基和R4基團(tuán)為SYN)和“非對(duì)映體B”(其中內(nèi)酰胺羰基和R4基團(tuán)為ANTI) 其中R5為氫、低級(jí)烷基、氟、羥基、苯基或R15-取代的苯基，而R2、R3、R4、R15、R20、R21、u和v如上定義。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到對(duì)于某些式I化合物，一種異構(gòu)體所顯示的藥理學(xué)活性大于另一種異構(gòu)體。
含有氨基的本發(fā)明化合物可與有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸形成藥物上可接受的鹽。適于形成鹽的酸的實(shí)例的是鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、甲磺酸和本領(lǐng)域公知的其它無(wú)機(jī)酸和羧酸。所述的鹽可通過(guò)使游離形式的堿與制備鹽足夠量的所需酸反應(yīng)制備。用合適的稀堿水溶液如稀的碳酸氫鈉水溶液處理鹽可以再生成游離形式的堿。在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度上游離堿形式稍微不同于其相應(yīng)的鹽形式。但對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)在其它方面鹽等于其相應(yīng)的游離堿形式。
本發(fā)明的某些化合物是酸性的(例如具有羧基的化合物)。這些化合物可與無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿形成藥物上可接受的鹽。這些鹽的實(shí)例為鈉、鉀、鈣、鋁、金和銀鹽。與藥物上可接受的胺如氨、烷基胺、羥烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的鹽也包括在本發(fā)明之中。
與本發(fā)明結(jié)合使用的膽固醇生物合成抑制劑包括HMG CoA還原酶抑制劑如洛伐他汀、普伐他汀、fluvastati n、simvastatin和Cl-981HMG CoA合成酶抑制劑如L-659，699((E，E-11-[3′R-(羥甲基)-4′-氧代-2′R-環(huán)氧丙烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鯊烯合成抑制劑如squalestatin 1；角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[3，3′-并噻吩-4-基)甲氧基]苯甲胺鹽酸鹽)。優(yōu)選的HMG CoA還原酶抑制劑為洛伐他汀、普伐他汀和simvastatin。
式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R20、R21、u和v如上定義，可用如下列方法A至F所示的已知方法制備方法A 在惰性溶劑如CH2Cl2中通過(guò)與試劑如草酰氯一起回流將式II羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯。然后在三烷基胺(即(烷基)3N)如三乙胺、三丁胺或二異丙基乙胺存在下，在惰性溶劑如CH2Cl2、庚烷或甲苯中使酰氯與式III亞胺一起回流。通常用此方法可制備所有可能的式I菲對(duì)映體。方法B 用式R4MgX(其中R4如上定義，X為鹵素如溴、氯或碘)格利雅試劑處理可將式IV酮-氮雜環(huán)丁烷酮轉(zhuǎn)化為式Ia的醇，即其中R1為 的式I化合物。方法C Ib(其中R1+R2＝-CH＝CH-)用弱酸如對(duì)甲苯磺酸(p-TSOH)在無(wú)水條件下例如使用甲苯作溶劑進(jìn)行脫水反應(yīng)或用脫水劑如(甲氧羰基氨磺?；?三乙基氫氧化銨內(nèi)鹽處理，將式Ia的醇轉(zhuǎn)化為式Ib烯烴，其中R1和相鄰的R2形成雙鍵(其它R2基團(tuán)也可存在)。方法D lr[(環(huán)己基)3P][COD][Py]Pf6在合適的催化劑如鈀或銥鹽存在下用氫氣還原式Ib烯烴得到所需的式I氮雜環(huán)丁烷酮。當(dāng)使用銥鹽時(shí)，所得的產(chǎn)物主要為ANTI立體化學(xué)構(gòu)型，IB。
式IV酮-氮雜環(huán)丁烷酮起始原料可按下列方法制備方法E 用強(qiáng)堿如二異丙基氨基化鋰(LDA)在合適溶劑如四氫呋喃(THF)中在-78℃下處理式V羧酸酯，其中R22為低級(jí)烷基如乙基或手性基團(tuán)如基或10-(二異丙基亞磺酰氨基)-異冰片基。加入式III亞胺并將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌適合時(shí)間如一小時(shí)，然后加熱至室溫。接著用常規(guī)純化方法分離式VI產(chǎn)物。當(dāng)酯基團(tuán)R22為手性時(shí)，產(chǎn)物是非外消旋體。用弱酸如p-TsOH處理除去縮酮保護(hù)基得到式IV酮-氮雜環(huán)丁烷酮。方法F 用ClCOCOCl處理式VII酮酸，然后與方法A中所述的式III亞胺反應(yīng)，可得到式IV酮-氮雜環(huán)丁烷酮。
在上述方法中用作起始原料的式II、III、V和VII的羧酸和亞胺在本領(lǐng)域中是已知的或用公知方法本領(lǐng)域技術(shù)人員可以制備。制備各種羧酸的典型方法如下文制備例1-6所示。
在上述方法中未涉及的活性基團(tuán)可在反應(yīng)過(guò)程中用常規(guī)保護(hù)基保護(hù)，在反應(yīng)后可用常規(guī)方法除去所述保護(hù)基。下列表3列出了一些典型保護(hù)基表3
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物能降低血清脂質(zhì)水平，特別是血清膽固醇水平。本發(fā)明化合物被發(fā)現(xiàn)能抑制膽固醇的腸吸收以及在動(dòng)物模型中能顯著地減少肝膽固醇酯的形成。由于本發(fā)明化合物能抑制膽固醇的酯化和/或腸吸收，因此本發(fā)明化合物可作為降膽固醇藥，所以本發(fā)明化合物可用于治療和預(yù)防哺乳動(dòng)物特別是人的動(dòng)脈粥樣硬化。
用下列方法可測(cè)定式I化合物的體內(nèi)活性用高血脂倉(cāng)鼠進(jìn)行降血脂藥的體內(nèi)試驗(yàn)將倉(cāng)鼠分為6只一組，并給予規(guī)定的膽固醇食物(含有0.5％膽固醇的Purina Chow#5001)7天。監(jiān)測(cè)食物消耗以確定在試驗(yàn)化合物作用情況下飲食的膽固醇。在開(kāi)始喂食時(shí)每天給動(dòng)物服用試驗(yàn)化合物一次。通過(guò)管飼法口服的劑量為0.2ml單獨(dú)的玉米油(對(duì)照組)或試驗(yàn)化合物的玉米油溶液(或懸浮液)。對(duì)所有瀕死的或體格狀況差的動(dòng)物實(shí)施安死術(shù)。7天后，通過(guò)注射1M氯胺酮麻醉動(dòng)物，然后將其斷頭處死。將血液收集至含有EDTA的真空管中，用于血漿脂質(zhì)分析，切取肝用于組織脂質(zhì)分析。試驗(yàn)數(shù)據(jù)用與對(duì)照組相比脂質(zhì)減少的百分?jǐn)?shù)表示。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，它包括式I化合物和可藥用的載體。式I化合物可以任何常規(guī)劑型施用，優(yōu)選口服劑型如膠囊劑、片劑、粉刺、扁囊劑、懸浮劑或溶液。制劑和藥物組合物可用常規(guī)可藥用的賦形劑和添加劑并按常規(guī)方法制備。這些可藥用的賦形劑和添加劑包括無(wú)毒的可配伍的填充劑，粘合劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑、增稠劑、著色劑、乳化劑等。
式I化合物的降膽固醇日劑量為大約7至大約30mg/kg體重/天。對(duì)于平均體重70kg來(lái)說(shuō)，劑量水平為大約500至大約2000mg藥物/天。可以單劑量或2-4次分劑量形式給藥。然而精確的劑量應(yīng)由臨床主治醫(yī)師決定并且它取決于所施用化合物的藥效、病人的年齡、體重、身體狀況和應(yīng)答情況。
下面是制備羧酸起始原料和新的式I化合物的實(shí)施例。除非另有說(shuō)明。所列的立體化學(xué)式為相對(duì)立體化學(xué)式。
制備例14-苯基-環(huán)己烷羧酸步驟1在冰/丙酮浴中冷卻4-苯基-環(huán)己烷酮(30g)和甲苯磺?；谆惽杌?36.9g)于二甲氧基乙烷(800ml)中的混合物，加入叔丁醇鉀(38.7g)的二甲氧基乙烷(300ml)和叔丁醇(300ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，傾入水中，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取產(chǎn)物。分離有機(jī)層，濃縮，無(wú)需純化則可在步驟2中使用。步驟2將步驟1的產(chǎn)物(32.8g)溶于CH3OH(240ml)中，加入水(800ml)、Ba(OH)2(95g)和NaOH(7.8g)。將反應(yīng)混合物加熱回流24小時(shí)。真空下除去大部分CH3OH，用乙醚(Et2O)萃取水溶液。分離水層，用濃鹽酸酸化，用Et2O萃取產(chǎn)物。濃縮乙醚溶液得到標(biāo)題化合物(17.6g)。
同樣可由4-苯基-4-甲基-環(huán)己烷酮制備4-苯基-4-甲基-環(huán)己烷羧酸。
制備例24-(4-氯苯基)環(huán)己烷羧酸步驟1在0℃下向4-氧代-環(huán)己烷羧酸乙酯(1.0g)的Et2O溶液中緩慢加入4-氯苯基氯化鎂(5.9ml 1M溶液)。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入1N HCl中，用Et2O萃取。分離有機(jī)層，用水、鹽水洗滌并濃縮得到4-(4-氯苯基)-4-羥基-環(huán)己烷羧酸乙酯(1.75g)，無(wú)需純化則可用于下一步驟。步驟2將步驟1的產(chǎn)物(1.75g)溶于THF(100ml)中。用40％H2SO4(25ml)處理，將反應(yīng)混合物加熱回流5.5小時(shí)。真空下除去大部分溶劑，用水稀釋反應(yīng)混合物，并用Et2O萃取。分離有機(jī)層并濃縮得到4-(4-氯苯基)環(huán)己-3-烯羧酸(1.36g)。步驟3用10％Pd/C在H2(50psi)下還原步驟2產(chǎn)物(1.36g)的EtOAc(50ml)溶液14小時(shí)。濾除催化劑并濃縮溶液得到標(biāo)題化合物(1.36g)。
同樣可以制備4-(4-甲氧基苯基)環(huán)己烷羧酸。
制備例34-環(huán)己基-環(huán)己烷羧酸用5％銠/氧化鋁(7g)在H2(60psi)下還原4-聯(lián)苯基羧酸(10g)的乙醇(EtOH)(175ml)和EtOAc(30ml)溶液8天。濾除催化劑并濃縮溶液得到標(biāo)題化合物(9.92g)。
制備例44-芐基-環(huán)己烷羧酸步驟1用類(lèi)似制備例3的方法還原對(duì)苯二甲酸一甲酯(12.6g)溶液得到1，4-環(huán)己烷二羧酸一甲酯(12.64g)。粗產(chǎn)物無(wú)需純化則可用于下一步驟。步驟2向步驟1產(chǎn)物(3.0g)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入ClCOCOCl(4.1g)，并將混合物加熱回流1.5小時(shí)。真空下除去過(guò)量的ClCOCOCl，并將產(chǎn)物溶于苯中。在冰/水浴中冷卻反應(yīng)混合物，并緩慢加入AlCl3(4.74g)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，同時(shí)加熱至室溫，并傾入濃鹽酸/冰混合物中。用Et2O萃取產(chǎn)物，分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，然后濃縮得到4-(4-苯甲?；?環(huán)己烷羧酸甲酯(3.9g)。步驟3用10％Pd/C(0.3g)在H2(60psi)下還原步驟2產(chǎn)物(2.5g)的EtOAc(15ml)和乙酸(HOAc)(50ml)溶液22小時(shí)。濾除催化劑，用水稀釋反應(yīng)混合物，用Et2O萃取產(chǎn)物。分離有機(jī)層并濃縮得到4-(α-羥基芐基)環(huán)己烷羧酸甲酯和4-芐基環(huán)己烷羧酸甲酯(2.46g)。步驟4將步驟3產(chǎn)物(2.46g)溶于THF(100ml)，用40％H2SO4(25ml)處理，并將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入過(guò)量水中，用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，濃縮，并用10％Pd/C(0.25g)在H2(60psi)下還原粗混合物過(guò)夜。濾除催化劑并濃縮溶液得到標(biāo)題化合物(2.42g)。
制備例54-(2-苯基乙基)環(huán)己烷羧酸步驟1向Mg(0.37g)的THF(50ml)漿液中緩慢加入2-苯基乙基溴(2.6g)，并加熱回流4小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，并加入4-氧代-環(huán)己烷羧酸乙酯(2.4g)的THF(50ml)溶液。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入NH4Cl的半飽和溶液中，用EtOAc萃取。產(chǎn)物在硅膠柱上進(jìn)行部分純化，用EtOAc洗脫。將產(chǎn)物溶于甲苯(100ml)中，用p-TsOH處理并加熱回流過(guò)夜，共沸除去水。冷卻反應(yīng)混合物，用飽和NaHCO3溶液洗滌并濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化，用CH2Cl2洗脫得到4-(2-苯基乙基)環(huán)己-3-烯羧酸乙酯(0.45g)和1-(2-苯基乙基)-2-氧雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮(0.71g)。將1-(2-苯基乙基)-2-氧雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮溶于EtOH，用濃鹽酸(催化)處理，并加熱回流過(guò)夜。用水稀釋反應(yīng)混合物并用EtOAc萃取。濃縮有機(jī)層得到另外的4-(2-苯基乙基)環(huán)己-3-烯羧酸乙酯(0.88g)。步驟2向步驟1的產(chǎn)物(1.33g)的EtOAc(40ml)溶液中加入10％Pd/C(0.2g)，并在58psi下氫化過(guò)夜，濾除催化劑并濃縮反應(yīng)混合物得到4-(2-苯基乙基)環(huán)己烷羧酸乙酯(1.26g)。步驟3向步驟2的產(chǎn)物(1.26g)的MeOH(20ml)溶液中加入水(5ml)和LiOH(0.61g)，并在室溫下攪拌過(guò)夜。用水稀釋反應(yīng)混合物并用Et2O萃取。用濃鹽酸酸化水層、用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，濃縮得到標(biāo)題化合物(1.06g)。
制備例63-芐基-環(huán)丁烷羧酸步驟1向LiAlH4(6g)的Et2O(300ml)漿液中緩慢加入2-芐基丙二酸二乙酯(20g)的Et2O(300ml)溶液，然后將反應(yīng)混合物加熱回流14小時(shí)，向反應(yīng)混合物中小心地加入4N NaOH，直至沒(méi)有沉淀，然后用EtOAc萃取。濃縮有機(jī)層，在硅膠柱上純化粗產(chǎn)物，用EtOAc洗脫得到2-芐基-1，3-丙二醇(8.45g)。步驟2在0℃向步驟1產(chǎn)物(5g)的含CBr4(21g)的CH2Cl2(200ml)溶液中緩慢加入(C6H5)3P(17.4g)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，并如熱至室溫，真空蒸發(fā)溶劑，用戊烷研制粗產(chǎn)物，過(guò)濾，濃縮濾液，將殘余物在硅膠柱上純化，用己烷洗脫得到2-芐基-1，3-丙烷二溴(5.47g)。步驟3在室溫下向NaH(0.514g)的二甲基甲酰胺(DMF)(75ml)漿液中加入丙二酸二乙酯(3g)。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物加熱至100℃1小時(shí)，冷卻至室溫，加入步驟2產(chǎn)物(5g)的DMF(25ml)溶液并在室溫下攪拌2.5小時(shí)。接著在150℃下攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，加入NaH(0.514g)，30分鐘后在150℃下加熱過(guò)夜。冷卻反應(yīng)混合物，傾入過(guò)量水中，用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，用水洗滌并濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脫，得到(3-芐基)環(huán)丁基-1，1-二羧酸二乙酯(3g)。步驟4向步驟3產(chǎn)物(3g)的EtOH(20ml)溶液中加入水(5ml)和KOH(2.9g)，并加熱回流過(guò)夜。用水稀釋反應(yīng)混合物，用Et2O萃取。用濃鹽酸酸化水層，用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層并濃縮得到3-芐基-環(huán)丁基-1，1-二羧酸(2.31g)。步驟5在170-180℃下真空(60-70mm)加熱步驟4產(chǎn)物(2.31g)1.5小時(shí)得到標(biāo)題化合物(1.85g)。
按同樣方法，將2-(2-苯基乙基)丙二酸酯轉(zhuǎn)化為2-(2-苯基乙基)環(huán)丁烷羧酸。
制備例7 步驟1將4-甲酯基環(huán)己烷酮(4.4g，0.028mol)、HOCH2CH2OH(3.2ml，0.056mol)和催化量的p-TsOH的甲苯混合物加熱回流4小時(shí)，同時(shí)連續(xù)除去水。冷卻至室溫，用水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，蒸發(fā)得到縮酮粗品，將縮酮溶于含有KOH(5.6g)的MeOH(80ml)中，并在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮至干并溶于Et2O(100ml)中，用1NHCl調(diào)節(jié)pH為2。用Et2O(3×100ml)萃取，用MgSO4干燥并蒸發(fā)得到4.0g 4-環(huán)己烷酮羧酸乙二醇縮酮。步驟2將步驟1產(chǎn)物(0.344g，1.8mmol)和10-二異丙基亞磺酰氨基)異冰片(0.570g，1.8mmol)加到DCC(0.556g，2.7mmol)、二甲氨基吡啶(DMAP)(0.330g，2.7mmol)和DMAP HCl(0.003g)的CH2Cl2(5ml)混合物中。在室溫下攪拌過(guò)夜，用Et2O(150ml)稀釋并過(guò)濾。真空濃縮濾液，通過(guò)硅膠色譜純化酯粗品，用30％EtOAc/己烷洗脫，得到0.508g酯。步驟3制備LDA(由[(CH3)2CH]2NH(0.23ml)和1.6MCH3(CH2)3Li(1.03ml)的己烷溶液制得)的THF(5ml)溶液，冷卻至-78℃，加入步驟2產(chǎn)物的THF(5ml)溶液。在-78℃下攪拌1.5小時(shí)，然后加入(N-(4-甲氧基亞芐基)苯胺(0.278g，1.32mmol)的THF(5ml)溶液。在-78℃下攪拌該混合物1小時(shí)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。用10％ KHSO4水溶液(20ml)中止反應(yīng)，用EtOAc(3×20ml)萃取，用MgSO4干燥有機(jī)層，并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，用40％EtOAc/己烷洗脫，得到0.266g產(chǎn)物。步驟4在5∶1丙酮3N HCl中攪拌步驟3產(chǎn)物過(guò)夜得到0.21g標(biāo)題化合物。由(+)-10-樟腦磺酰氯衍生的10-二異丙基亞磺酰氨基異冰片用于步驟1時(shí)，產(chǎn)物具有(S)-構(gòu)型。
制備例8 和 步驟1向3-氧代環(huán)戊烷羧酸乙酯(2.63g，0.0169mol)的苯(50ml)溶液中加入HOCH2CH2OH(2.10g，0.0338mol)和甲苯磺酸吡啶鎓(0.85g，0.0034mol)。加熱回流2.5小時(shí)除去水，真空下除去溶劑，并將殘余物溶于Et2O(100ml)中。用飽和Na2CO3洗滌并濃縮得到黃色油狀物。通過(guò)硅膠色譜純化，用10％EtOAc/己烷洗脫，得到2.92g縮酮酯。步驟2將產(chǎn)物1產(chǎn)物(0.30g，0.0015mol)與LDA(1.2當(dāng)量)于THF中反應(yīng)，接著與制備例7步驟3所述的N-(4-甲氧基亞芐基)苯胺反應(yīng)，得到0.52g氮雜環(huán)丁烷酮，為非對(duì)映體混合物形式，通過(guò)硅膠色譜分離這些非對(duì)映體，用20％EtOAc/己烷洗脫，得到0.16g組分A和0.22g組分B。步驟3按制備例7步驟4所述的方法，用鹽酸水溶液處理步驟2的組分A(1.38g)，得到1.15g相對(duì)的(3R，4R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-1，6-二酮。同樣處理組分B得到相對(duì)的(3R，4S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-1，6-二酮。
制備例9 按下面實(shí)施例1所述方法用ClCOCOCl(5.7ml，0.0648mol)處理4-環(huán)己烷酮羧酸(4.6g，0.0323mol)的CH2Cl2(50ml)溶液。用實(shí)施例1所述方法使所得的酰氯與N-(4-甲氧基亞芐基)苯胺反應(yīng)得到標(biāo)題化合物(10.03g)。
按同樣方法，用N-(4-甲氧基亞芐基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯胺，制得 實(shí)施例1和1A2，3-雙(4-甲氧基苯基)-7-(4-氯苯基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-1-酮將ClCOCOCl(1.43g)加到制備例2產(chǎn)物(1.34g)的CH2Cl2(15ml)溶液中并加熱回流2小時(shí)。真空除去溶劑和過(guò)量的ClCOCOCl。將所得酰氯溶于CH2Cl2(5ml)中，接著將此溶液加到N-(4-甲氧基亞芐基)甲氧基苯胺(1.35g)和三乙胺(Et3N)(1.25g)的CH2Cl2(25ml)溶液中，并加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾入1N HCl并用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。分離有機(jī)層，用飽和NaHCO3洗滌并濃縮，在硅膠柱上純化粗產(chǎn)物，用CH2Cl2∶己烷(95∶5)洗脫得到(1)標(biāo)題化合物的非對(duì)映體A0.52g；m.p.166-167；質(zhì)譜計(jì)算值461，實(shí)測(cè)值462；元素分析計(jì)算值C＝72.8，H＝6.11，N＝3.03實(shí)測(cè)值C＝72.72，H＝6.11，N＝3.15(1A)標(biāo)題化合物的非對(duì)映體B；0.475g；m.p.87-89；質(zhì)譜計(jì)算值461，實(shí)測(cè)值462；元素分析計(jì)算值C＝72.8，H＝6.11，N＝3.03實(shí)測(cè)值C＝72.79，H＝6.17，N＝3.12用同樣方法制備的其它2-氮雜螺[3.5]壬烷-1-酮和2-氮雜螺[3.3]庚烷-1-酮列于下表中 *＝單-對(duì)映體用CHIRACEL OD HPLC柱色譜拆分外消旋體，以5ml/min流速用93∶7己烷∶異丙醇洗脫，制得實(shí)施例22和23的對(duì)映體化合物。
用CHIRACEL OD HPLC柱色譜拆分外消旋體，以5ml/min流速用95∶5己烷∶異丙醇洗脫，制得實(shí)施例26和27的對(duì)映體化合物。
實(shí)施例26[α]D25＝+60.7°(CH3OH)實(shí)施例27[α]D25＝-58.1°(CH3OH)實(shí)施例35A、35B、35C、35D和35E 和 在0℃下向制備例7產(chǎn)物(1.1g，3.28mmol)的Et2O(20ml)溶液中加入4-氟苯基溴化鎂(4.9ml，4.92mmol)的THF溶液歷時(shí)5分鐘。在0℃下攪拌1.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。用飽和NaHSO4中止反應(yīng)，用EtOAc(3×30ml)萃取，用Na2SO4干燥有機(jī)層，并蒸發(fā)溶劑得到1.57g粗產(chǎn)物。通過(guò)硅膠色譜純化，用95∶5CH2Cl2∶EtOAc洗脫得到0.9g ANTI異構(gòu)體，mp＝168-169℃和0.27g SYN異構(gòu)體。
按同樣方法，制備下列化合物 mp＝94-96℃ MS計(jì)算值433；實(shí)測(cè)值416(M-H2O)MS計(jì)算值427；實(shí)測(cè)值427 MS計(jì)算值429；實(shí)測(cè)值412(M-H2O)實(shí)施例36、36A、36B、37和38用合適的起始原料，按類(lèi)似實(shí)施例35所述的方法，制備下列化合物 mp＝100.0-103.0℃ mp＝60.0-65.0℃[α]D20＝+55.9°(CH3OH)[α]D24.2＝-52.0°(CH3OH)單-對(duì)映體 單-對(duì)映體 mp＝164.0-165.0℃ mp＝61.0-64.0℃實(shí)施例39、40、40A 步驟1將p-TsOH(0.08g)加到實(shí)施例35產(chǎn)物(0.5g)的溶液中，并在60℃下用4A分子篩攪拌3.5小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾混合物，用飽和NaHCO3洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)得到7-(4-氟苯基)-7-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-2-氮雜螺[3.5]壬-6-烯-1-酮，用硅膠色譜純化或不用純化則可用于步驟2。步驟2向步驟1產(chǎn)物(0.415g，1mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入(三環(huán)己基膦)-(1，5-環(huán)辛二烯)-(吡啶)六氟磷酸銥(1)(0.010g，0.05mmol)。在1個(gè)H2氣壓室溫下攪拌52小時(shí)。用硅膠填料過(guò)濾混合物，用CH2Cl2洗脫，得到0.161g標(biāo)題化合物，mp＝146-147℃，MS計(jì)算值415；實(shí)測(cè)值415。
按類(lèi)似的方法，只是用10％ Pd/C作為氫化催化劑，用實(shí)施例38的化合物作為起始原料，制得下列化合物 mp＝102-103℃ Cl質(zhì)譜M/z(強(qiáng)度)398(100，M+)，279(13)，211(18).
實(shí)施例41、42和42A使用制備例8的產(chǎn)物，按實(shí)施例35的方法，接著按實(shí)施例39步驟1的方法，制得實(shí)施例41的化合物。用實(shí)施例39步驟2的方法處理實(shí)施例41的化合物，得到實(shí)施例42和42A的化合物 mp＝67.0-69.0℃ mp＝99-101℃ mp＝102.0-103.0℃實(shí)施例43A和43B使用制備例7的產(chǎn)物，按實(shí)施例35的方法，接著按實(shí)施例39步驟1和步驟2的方法，制得實(shí)施例43A和43B的化合物 [α]D20＝+28.3°(MeOH) 單-對(duì)映體單-對(duì)映體實(shí)施例44A和44B 在-78℃下將實(shí)施例36的化合物(0.31g，0.693mol)溶于CH2Cl2(7ml)中，并在2-3分鐘內(nèi)滴加入二乙氨基三氟化硫(0.145ml，1.09mmol)。在-78℃下攪拌混合物2小時(shí)。用冰冷卻的飽和的NaHCO3驟冷混合物，并用CH2Cl2(2×10ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，并濃縮得到油狀物。通過(guò)硅膠快速色譜純化得到純的SYN菲對(duì)映體(0.146mg)和不純的ANTI非對(duì)映體(0.72mg)。用制備TLC在20×20cm硅膠板上純化ANTI非對(duì)映體，用CH2Cl2洗脫，得到0.026g。
下列制劑用于說(shuō)明本發(fā)明的一些劑型。在每一實(shí)例中術(shù)語(yǔ)“活性化合物”表示式I化合物。
實(shí)施例A片劑編號(hào)成份 mg/片mg/片1活性化合物 100 5002乳糖JSP 122 1133玉米淀粉，食品級(jí)，以10％3040在純水中的漿料形式4玉米淀粉，食品級(jí)4540
5 硬脂酸鎂37總計(jì) 300 700制備方法在合適的混合器中將編號(hào)1和2的成份混合10-15分鐘，用編號(hào)3的成份將混合物制成顆粒。若必要的話(huà)，通過(guò)粗篩(例如1/4″，0.63cm)磨碎濕顆粒。干燥濕顆粒。若必要的話(huà)將干顆粒篩分，并與編號(hào)4的成份混合10-15分鐘。加入編號(hào)5的成份，混合1-3分鐘。在合適的壓片機(jī)上將混合物壓制成合適的規(guī)格和重量。
實(shí)施例B膠囊劑編號(hào)成份 mg/片 mg/片1 活性化合物100 5002 乳糖USP 106 1233 玉米淀粉，食品級(jí)，40 704 硬脂酸鎂NF47總計(jì) 250 700制備方法在合適的混合器中將編號(hào)1、2和3的成份混合10-15分鐘。加入編號(hào)4的成份并混合1-3分鐘，在合適的封裝機(jī)上將混合物裝到合適的兩片硬明膠膠囊中。
用上面描述的試驗(yàn)方法，得到所列舉化合物和下列體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)是與對(duì)照組相比的百分比變化來(lái)表示(即膽固醇酯減少的百分?jǐn)?shù))，因此，負(fù)數(shù)表示降低脂質(zhì)正作用。
權(quán)利要求
1.下式表示的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中R1為 或 R2和R3獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-、-C(二-低級(jí)烷基)-、-CH＝CH-和-C(低級(jí)烷基)＝CH-；或者R1與相鄰的R2一起或R1與相鄰的R3一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(低級(jí)烷基)-基團(tuán)；u和v獨(dú)立地為0、1、2或3，但兩者不均為0；條件是，當(dāng)R2為-CH＝CH-或-C(低級(jí)烷基)＝CH-時(shí)，v為1；當(dāng)R3為-CH＝CH-或-C(低級(jí)烷基)＝CH-時(shí)，u為1；當(dāng)v為2或3時(shí)，各R2可相同或不同，以及當(dāng)u為2或3時(shí)，各R3可相同或不同；R4為B-(CH2)mC(O)-，其中m為0、1、2、3、4或5；B-(CH2)q-，其中q為0、1、2、3、4、5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z為-O-、-C(O)-、亞苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-，e為0、1、2、3、4或5；r為0、1、2、3、4或5，條件是e和r之和為0、1、2、3、4、5或6；B-(C2-C6亞鏈烯基)-；B′-(C4-C6亞鏈二烯基)-；B-(CH2)t-Z-(C2-C6亞鏈烯基)-，其中Z如上定義，而t為0、1、2或3，條件是t和亞鏈烯基鏈中碳原子數(shù)之和為2、3、4、5或6；B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V為C3-C6亞環(huán)烷基，f為1、2、3、4或5和g為0、1、2、3、4或5，條件是f和g之和為1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-C6亞鏈烯基)-或B′-(C2-C6亞鏈烯基)-V-(CH2)t-，其中V和t如上定義，條件是t和亞鏈烯基鏈中碳原子數(shù)之和為2、3、4、5或6；B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z和V如上定義，而a、b和d獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6，條件是a、b、和d之和為0、1、2、3、4、5或6；T-(CH2)s-，其中T為3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，s為0、1、2、3、4、5或6；或R1和R4一起形成基團(tuán) B為2，3-二氫化茚基、茚基、萘基、四氫化萘基、雜芳基或W-取代的雜芳基，其中雜芳基選自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基，以及對(duì)于含氮雜芳基，它們的N-氧化物，或 W為1至3個(gè)在環(huán)碳原子上取代的取代基，它們獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧羰基烷氧基、(低級(jí)烷氧基亞氨基)-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烷二酰基、低級(jí)烷基低級(jí)鏈烷二酰基、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、芐基、R7-芐基、芐氧基、R1-芐氧基、苯氧基、R7-苯氧基、二氧雜環(huán)戊烷基、NO2、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低級(jí)亞烷基-、N(R8)(R9)-低級(jí)亞烷氧基(alkylenyloxy)、OH、鹵素、-CN、-N3、-HHC(O)OR10、-NHC(O)R10、R11O2SNH-、(R11O2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R8、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、-C(O)R12、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-CH＝CH(O)R12、-低級(jí)亞烷基-(O)R12、R10C(O)(低級(jí)亞烷氧基)-、N(R8)(R9)C(O)(低級(jí)亞烷氧基)-和 ；當(dāng)在取代的雜芳基環(huán)氮原子上存在取代基時(shí)，這些取代基選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-C(O)OR10、-C(O)R10、OH、N(R8)(R9)-低級(jí)亞烷基-、N(R8)(R9)-低級(jí)亞烷氧基-、-S(O)2NH2和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；R7為1-3個(gè)基團(tuán)，它們獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-COOH、NO2、-N(R8)(R9)、OH或鹵素；R8和R9獨(dú)立地為H或低級(jí)烷基；R10為低級(jí)烷基、苯基、R7-苯基、芐基或R7-芐基；R11為OH、低級(jí)烷基、苯基、芐基、R7-苯基或R7-芐基；R12為H、OH、烷氧基、苯氧基、芐氧基、 -N(R8)(R9)、低級(jí)烷基、苯基或R7-苯基；R13為-O-、-CH2-、-NH-、-N(低級(jí)烷基)-或-NC(O)R19；R15、R16和R17獨(dú)立地選自H和W中所定義的基團(tuán)；或R15為氫以及R16和R17與它們所連接的相鄰碳原子一起形成二氧雜環(huán)戊烷基環(huán)；R19為H、低級(jí)烷基、苯基或苯基低級(jí)烷基；和R20和21獨(dú)立地選自苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、2，3-二氫化茚基、茚基、四氫化萘基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、雜芳基、W-取代的雜芳基、苯并稠合的雜芳基、W-取代的苯并稠合的雜芳基和環(huán)丙基，其中雜芳基如上定義。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為 或
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2和R3各自為-CH2-，u和v之和為2、3或4。
4.權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求的化合物，其中R4為B-(CH2)q或B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中B為 q為0-2，Z為-0-，e為0，r為0，R16為H，R17為H，R15如權(quán)利要求1中所定義。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R15為H、OH、低級(jí)烷氧基或氯。
6.權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求的化合物，其中R20為苯基或W-取代的苯基，其中W如權(quán)利要求1中所定義。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R20為W-取代的苯基，W為低級(jí)烷氧基，OH或-C(O)R12，其中R12為低級(jí)烷氧基。
8.權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求的化合物，其中R21為苯基、W-取代的苯基、2，3-二氫化茚基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫化萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或環(huán)丙基，其中W為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、OH、鹵素、-N(R8)(R9)、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2-(低級(jí)烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、芐氧基、-OCF3、-CH＝CHC(O)R12或叔丁基二甲基甲硅烷氧基，當(dāng)W為2或3個(gè)取代基時(shí)，所述取代基可相同或不同。
9.下式表示的權(quán)利要求1的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R20、R21、u和v如下述定義；
10.權(quán)利要求1的化合物，它選自7-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-1-酮；7-(4-氯苯基)-7-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-1-酮；7-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-7-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-2-氮雜螺[3.5]壬烷-1-酮和7-(4-氯苯基)-7-羥基-3-(4-羥基苯基)-2-苯基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-1-酮。
11.一種藥物組合物，其含有與可藥用載體混合的有效量的權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求的化合物。
12.權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求的化合物在制備用來(lái)治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化或降低血漿膽固醇水平的藥物中的應(yīng)用。
13.一種制備權(quán)利要求12所述藥物組合物的方法，它包括將權(quán)利要求12所定義的化合物與可藥用的載體混合。
14.一種降低血清膽固醇水平或者治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的方法，其包括給需要如此治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求的化合物在制備用來(lái)與膽固醇生物合成抑制劑結(jié)合用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化或降低血漿膽固醇水平的藥中的應(yīng)用。
16.膽固醇生物合成抑制劑在制備用來(lái)與權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求的化合物結(jié)合用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化或降低血漿膽固醇水平的藥物中的應(yīng)用。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中膽固醇生物合成抑制劑選自HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑和角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中膽固醇生物合成抑制劑選自洛伐他汀、普伐他汀、fluvastatin、simvastatin、Cl-981、L-659,699、squalestatin 1和NB-598。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中膽固醇生物合成抑制劑如權(quán)利要求17或18所定義。
20.一種治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化或降低血漿膽固醇水平的藥物組合物，它包括權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所定義的化合物、膽固醇生物合成抑制劑和可藥用的載體。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物，其中膽固醇生物合成抑制劑如權(quán)利要求17或18所定義。
22.一種制備權(quán)利要求20或21的藥物組合物的方法，包括將膽固醇生物合成抑制劑和權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所定義的化合物與可藥用的載體混合。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，包括將權(quán)利要求17或18定義的膽固醇生物合成抑制劑和權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所定義的化合物與可藥用的載體混合。
24.一種包含在分開(kāi)的容器中單獨(dú)包裝的藥物組合物的藥盒，所述藥物組合物可組合用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化或降低血漿膽固醇水平，所述藥盒包括一個(gè)容器中含有與可藥用載體混合的有效量的膽固醇生物合成抑制劑，和在另一個(gè)容器中含有與可藥用載體混合的有效量的權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所定義的化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的藥盒，其包括在一個(gè)容器中含有與可藥用載體混合的有效量的權(quán)利要求17或18中所定義的膽固醇生物合成抑制劑，和在另一個(gè)容器中含有與可藥用載體混合的有效量的權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所定義的化合物。
26.一種治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化或降低血漿膽固醇水平的方法，包括給需要如此治療的哺乳動(dòng)物同時(shí)或依次施用有效量的膽固醇生物合成抑制劑和權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所定義的化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中膽固醇生物合成抑制劑如權(quán)利要求17或18中所定義。
28.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，該方法包括方法A將式II羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，接著與式III亞胺反應(yīng)制得式I化合物 其中R1、R2、R3、R4、R20、R21、u和v如權(quán)利要求1中所定義；方法B使式IV酮-氮雜環(huán)丁烷酮與式R4MgX(其中R4如權(quán)利要求1中所定義和X為鹵素)格利雅試劑反應(yīng)制得式Ia的醇， 其中R2、R3、R4、R20、R21、u和v如權(quán)利要求1中所定義和R1為 方法C使方法B中定義的式Ia的醇脫水得到式Ib烯烴 其中R1+R2＝-CH＝CH-和R2、R3、R4、R20、R21、u和v如權(quán)利要求1中所定義，或方法D將方法C中定義的式Ib烯烴還原得到式I化合物 Ib(其中R1+R2＝-CH＝CH-) I其中R1、R2、R3、R4、R20、R21、u和v如權(quán)利要求1中所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽，其中各基團(tuán)定義參見(jiàn)說(shuō)明書(shū)，本發(fā)明還涉及含有所述化合物的藥物組合物，所述化合物作為降膽固醇藥的應(yīng)用，制備這些化合物的方法，以及所述化合物與膽固醇生物合成抑制劑結(jié)合在治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化上的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/695GK1118163SQ94191245
公開(kāi)日1996年3月6日 申請(qǐng)日期1994年1月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月21日
發(fā)明者S·杜加, J·W·克拉德?tīng)? D·A·布爾耐特, M·E·布勞內(nèi), H·R·戴維斯 申請(qǐng)人:先靈公司