專利名稱：：一種7-位環(huán)烷基取代的喜樹堿衍生物及合成方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種生物堿衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途，具體地說是一種7-位環(huán)垸基取代的喜樹堿衍生物及合成方法和用途。二
背景技術：
：喜樹堿(camptothecine)是從我國特有的珙桐科植物喜樹(Camptothecaacuminata)中分離出的具有很強抗腫瘤活性的喹啉類生物堿，其抗腫瘤活性是通過抑制拓撲異構酶I(TopoI)發(fā)揮作用的，而T叩oI在許多癌細胞中的表達要比正常細胞高得多，因此有希望從喜樹堿的新衍生物中開發(fā)出高效低毒的抗癌藥。為克服喜樹堿直接服用的副作用問題，自上世紀80年代末以來，喜樹堿新衍生物的合成和抗癌活性研究一直是抗癌藥的研究熱點之一。至今己有兩種喜樹堿衍生物依利替康(Irinotecan)和拓撲替康(Topotecan)被批準用于臨床治療各種癌癥。還有多種喜樹堿新衍生物處于各期臨床試驗(Mitsu等JpnJCancerRes，1995,86:(8),776-782;Luzzio等JMedChem，1995,38(3),395-401;Penco等USPat:6242457,2001-06-05;Lavergne等JMedChem,2000,43(11),2285-2289)。大量的構效關系研究表明喜樹堿的7-位取代通常能顯著提高其抗腫瘤活性，如Curran等報道的7-硅烷基取代的喜樹堿(BioorgMedChemLett1997，7(24)，3189)及隨后在公開專利中提供的7-硅烷取代的喜樹堿和高喜樹堿(CN1514841A;W000/61146);潘顯道等報道的(PanX.D.BioorgMedChemLett2003,13,3739)并在隨后專利中公開的7-芳氧乙酰氧甲基取代的喜樹堿及其衍生物(CN1482128A);劉健利等在中國專利中公開的7-羥基、烷氧基或胺甲基取代的喜樹堿(CN1597683A);還有Wani等報道的7_飽和鏈垸基取代的喜樹堿及其衍生物(BioorgMedChemLett2004，14，5377);Dallavalle等報道的7-亞胺、多胺取代的喜樹堿衍生物(JMedChem2006，49，5177).在這些不同類型7-位取代的喜樹堿衍生物中都發(fā)現(xiàn)有些個體化合物其抗腫瘤活性明顯高于相應7-位未取代的母體化合物。7-位有飽和鏈垸基取代的喜樹堿衍生物(7-乙基喜樹堿)其抗腫瘤活性明顯高于喜樹堿，是眾所周之的事實。三
發(fā)明內容申請人在研究喜樹堿7-位的取代反應時發(fā)現(xiàn)，當7-位的取代基為環(huán)烷基時，其抗腫瘤活性比相應的鏈垸基取代物更高，有希望開發(fā)成有效的抗腫瘤劑。因此系統(tǒng)合成了7-位不同大小環(huán)烷基取代的喜樹堿衍生物，并進行相應的抗腫瘤活性試驗。本發(fā)明的目的是提供一種7-位為環(huán)垸基或環(huán)垸甲?；〈男碌南矘鋲A衍生物。本發(fā)明的另一個目的是提供制備7-位環(huán)垸基或環(huán)烷甲?；〈南矘鋲A衍生物的合成方法。本發(fā)明的另一個目的是通過抗腫瘤活性試驗提供7-位環(huán)垸基或環(huán)垸甲?；〈南矘鋲A衍生物作為抗腫瘤藥物的應用。該衍生物具有活性高，制備簡單，且化合物穩(wěn)定的特點。本發(fā)明提供的喜樹堿新衍生物，如以下化學式所示的化合物其中R,代表9或10或11位上有0-3個相同或不同的取代基，這些取代基選自鹵原子或羥基或烷氧基或氨基或硝基或垸基氨基或二垸基氨基!^代表7位上有C:,-C8的環(huán)烷基，選自環(huán)丙甲酰基或環(huán)丁基或環(huán)戊基或環(huán)己基或環(huán)庚基或環(huán)辛基。優(yōu)選的化合物是R,代表9-N02或9-NH2或9-NHCH3、10-OH或10-OCH3或10-F或11-OH;R2代表環(huán)戊基或環(huán)己基或環(huán)庚基或環(huán)辛基或環(huán)丙甲?；?。最優(yōu)選的化合物是代表H或10-OH或10-OCH3;R2代表環(huán)戊基或環(huán)己基或環(huán)丙甲?；Ｗ顑?yōu)選的化合物有以下九種，其化學名稱分別是7-環(huán)戊基喜樹堿，編號2an，7-環(huán)己基喜樹堿，編號2ao，7-環(huán)丙甲?；矘鋲A，編號2am;7-環(huán)戊基-10-羥基喜樹堿，編號2bn，7-環(huán)己基-10-羥基喜樹堿，編號2bo，7-環(huán)丙甲?；?10-羥基喜樹堿，編號2bm;7-環(huán)戊基-10-甲氧基喜樹堿，編號2cn，7-環(huán)己基-10-甲氧基喜樹堿，編號2co，7-環(huán)丙甲?；?10-甲氧基喜樹堿，編號2cm。在A式中，當K和R2均為H時即是喜樹堿母體。為敘述的統(tǒng)一，下稱母體喜樹堿為喜樹堿；當9位或10位或11位上有取代基R,時稱取代喜樹堿，式A稱喜樹堿衍生物，即本發(fā)明目標產物。本發(fā)明涉及的式A化合物可以采用以下方法合成，合成反應式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式中R1、R2、的定義同通式A當a、b、c所示的取代基R,和m、n、o所示的取代基&分別組合時便構成上述九種最優(yōu)選的化合物，其組合和編號如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>由式1化合物與環(huán)垸基甲醛R2CH0反應得到式2化合物，該合成機理是首先由過量的環(huán)烷基甲醛與硫酸亞鐵及過氧化氫作用，生成環(huán)烷基自由基中間體，然后，該自由基中間體進一步與通式1代表的喜樹堿或取代喜樹堿反應，生成目標產物7-位環(huán)烷基取代的喜樹堿衍生物。所述的反應必須在低溫和酸性溶劑中進行。所述的反應在0.5-4小時內完成，對于10-羥基喜樹堿底物，反應宜在2小時內結束，否則容易生成7，11-雙環(huán)烷基取代的副產物，既降低了目標產物的產率，又增加分離純化的難度。所述的低溫是指0-10'C，較適宜的溫度為1-8°C，最適宜的溫度是2-5°C;所述的酸性溶劑是用濃硫酸、醋酸和水按H2S04:HOAc:H20=1:2-5:4-6(體積比)混合的酸性溶劑，優(yōu)選H2S04:HOAc:H20=1:5:5(體積比)混合的酸性溶劑。本合成方法以喜樹堿或取代喜樹堿和環(huán)烷基甲醛為原料，包括合成、分離和純化，其特征是將喜樹堿或取代喜樹堿和硫酸亞鐵在攪拌下投入酸性溶劑中并冷卻至0-l(TC，然后依次加入環(huán)烷基甲醛和雙氧水攪拌反應0.5-4小時。反應結束后加冰水稀釋、用氯仿萃取分離，得到萃取液，將萃取液真空脫溶后得到目標產物粗品。所述的酸性溶劑是濃硫酸與醋酸和水按1:2-5:4-6的體積比混合得到酸性溶劑，優(yōu)選濃硫酸醋酸水=1:5:5體積比混合的酸性溶劑。反應溫度優(yōu)選1-8°C，以2-5。C為佳。所述的純化是對粗品用硅膠柱層析純化。具體方法是將粗品溶于氯仿中，或者直接將氯仿萃取液濃縮上硅膠層析柱，用氯仿與甲醇或氯仿與乙醇按100:0.2-1的體積比混合的混合溶劑洗脫，收集洗脫液，真空脫溶后得到目標產物純品。純品用核磁共振法進行結構測定并進行抗腫瘤活性實驗。本7-位環(huán)烷基取代的喜樹堿衍生物的用途是該衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。具體實施例方式以下通過實施例對本發(fā)明做進一步的說明，但不作為對本發(fā)明的限制。實施例l:7-環(huán)丙甲酰基喜樹堿(2am)的合成348mg喜樹堿和480mg的FeS047H20,溶于2，4ml濃H2S04,6mlHOAc，12ml二次蒸餾水的混合溶劑中，冰鹽浴冷卻，5'C時加入180nl環(huán)丙基甲醛，當溫度降到2'C時，加入400W30%H2O2，冰浴下繼續(xù)反應2小時。用60ml的冰水稀釋反應混合物，CHCl3萃取，有機相經干燥(Na2S04))，濃縮，硅膠柱層析純化(CHC13:MeOH=100:0-0.2)。得到176mg產物，產率41。/。。HLNMR(400MHz,CDC13，TMS)S:1'05(3H，t，J=7.4Hz,18-H),1.45(2H,m，環(huán)丙基氫)，1.61(2H，m,環(huán)丙基氫)，L90(2H，m，19-H),2.50(1H,m，環(huán)丙基氫)，3.79(1H，br,20-OH),5.29(1H，d,J=16.4Hz，17-H),5.33(2H,s，5隱H)，5.74(1H,d,J=16.4Hz,17-H)，7.69(1H,s,14-H),7.71(1H,t,J=8.24，10-H),7.87(1H,t，J=8.30Hz,ll-H)，8.17(1H,d,J=8.44Hz,9-H),8.29(1H，d,J=8.52,12-H);C13-NMR(400MHz,CDC13，TMS)S:7.80,14.36，14.42,23.47,31.65,49.97,66.97,72.71，98.21,119.17,123.80,125.30,128.84，130.54,130.79，150.05，IR(KBr，cm.1)，3449.04，1750.24，1658.21,1602.85,1157.89;EIS-MS:417.3實施例2:7-環(huán)戊基喜樹堿(2an)的合成55mg喜樹堿和116mg的FeS047H20，溶于0.6ml濃H2S04，3mlHOAc，3ml二次蒸餾水的混合溶劑中，冰鹽浴冷卻至5°C時加入65^1環(huán)戊基甲醛，當溫度降到2'C時，加入50pl的30%!1202，冰浴下繼續(xù)反應2小時。用30ml的冰水稀釋反應混合物，CHCl3萃取，有機相經干燥(Na2S04))，濃縮，硅膠柱層析純化(CHC13:MeOH=100:0-0.2)。得到54mg產物，產率80.6%。H'-NMR(300MHz,CDC13,TMS)S:L04(3H,t，J=7.35Hz,1.95-2.06(8H,m,環(huán)戊基氫)，2.24(2H，m，19-H),3.82(1H，br,20-OH),3.87(1H，m，環(huán)戊基氫)，5J0(1H，d，J=16.2Hz,17-H),5.35(2H,s，5-H),5.75(1H,d，J=16.2Hz),7.61(1H,t,J=8.25Hz，10-H),7.69(1H,s，14隱H)，7.78(1H,t,J=7.65Hz，ll-H)，8'21(2H,m，9-Hand12-H);實施例3:7-環(huán)己基喜樹堿(2ao)的合成L154g喜樹堿和929mg的FeS047H20，溶于9.8ml濃H2S04，48mlHOAc，52ml二次蒸餾水的混合溶劑中，冰鹽浴冷卻至5"時加入65nl環(huán)己基甲醛，當溫度降到2。C時，加入1ml的30%H2O2，冰浴下繼續(xù)反應2小時。用400ml的冰水稀釋反應混合物，CHC13￥取，有機相經干燥(Na2S04))，濃縮，硅膠柱層析純化(CHC13:MeOH=100:0-0.2)。得到1.05g產物，產率74%。P^-NMR(300MHz,CDC13,TMS)S:1.20(3H，t,J=6.9Hz,18-H),1.43-2.03(12H，m,環(huán)己基氫、19-H)，3,65(1H，br,20-OH),3.74(1H，m，環(huán)己基氫)，5.31(1H，d，16.5Hz，17-H),5.43(2H,s,5鄰，5.76(1H，d，J=16.5Hz，17-H),7.68(1H,t，J=7.65Hz,10-H),7.78(1H，s,14-H),7.81(1H，t,J=8.10Hz，ll-H)，8.29(2H，m,9-Hand12-H);C13-NMR(400MHz,CDC13，TMS)S:實施例4:7-環(huán)丙基甲?；?10-羥基喜樹堿(2bm)的合成48mgl0-羥基喜樹堿和67mg的FeS047H20，溶于0.35ml濃H2S04，1.5mlHOAc，1.5ml二次蒸餾水的混合溶劑中，冰鹽浴冷卻至5'C時加入25pl環(huán)丙基甲醛，當溫度降到2'C時，加入55pl的30%11202，冰浴下繼續(xù)反應2小時。用5ml的冰水稀釋反應混合物，CHCl3萃取，有機相經干燥(Na2S04)，濃縮，硅膠柱層析純化(CHC13:MeOH=100:0-l)。得到21mg產物，產率47.4%。H'-NMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)S:0.89(3H,t,J=6.74Hz,L33(4H，m,環(huán)丙基)，1.88(2H,m，19-H),2.70(1H，m,環(huán)丙基)，5.31(2H,s,17-H),5.42(2H,s,5-H),6.51(1H，br,20-H),7.29(1H,s,14-H),7.39(1H，s,9-H),7,47(1H，d,J=9Hz),8.11(1H，d，J=9Hz,12-H)，10.57(1H,br，10-OH);C13-NMR(300MHz，DMS0-d6,TMS)S:7.73,13.58，22.59,30.27，50.06,65.20,72.37，95.97,106.12，118.51,123.29，124.94，126.92,131.45,138.20,144.14,149.43,150.07,156.07，157.69,172.41,203.44.實施例5:7-環(huán)戊基-10-羥基喜樹堿(2bii)的合成197mg(0.54mmo1)的10-OH-喜樹堿和451mg的FeS047H20，溶于2.6ml濃H2S04，12mlH0Ac，12ml二次蒸餾水的混合溶劑中，冰鹽浴冷卻至5°C時加入192pl環(huán)戊基甲醛，當溫度降到2'C時，加入21(Hd的30%1202，冰浴下繼續(xù)反應2小時。用40ml的冰水稀釋反應混合物，CHCl3萃取，有機相經干燥(Na2S04))，濃縮，硅膠柱層析純化(CHCl3:MeOH=100:0-1)。得到180mg產物，產率76.1%。還有17mg的7-環(huán)戊基-10-羥基-ll-環(huán)戊基喜樹堿。H'-NMR(300MHz，DMS0-d6，TMS)S:0.88(3H,t,J=7.19Hz，18-H),1.85-2.0(8H,m,環(huán)戊基氫)，2.13(2H,m,19-H),3.70(1H，m，環(huán)戊基氫)，5.33(2H,s,17-H),5.41(2H,s,5-H)，6.47(1H,s，D20exchanged,20-OH),7.39(1H，dd，J=9.03Hz,2.16Hz,11-H),7.49(1H,d,J=2.07Hz,9-H),8.02(1H，d，J=9.03Hz,12陽H)，10.26(1H,s，D20exchanged,10-OH);C13-NMR(300MHz,DMSO-d6,TMS)S:7.70，25.98,30.23,31.24,38.69,41.07，50.16，65.23,72.40,95.55,105.81,117.85，122.18，127.46,128.28,131.80,143.80,144.24,146.14，149.07,150.10，156.30,156.71,172.52.,實施例6:7-環(huán)戊基-10-甲氧基喜樹堿(2cn)的合成22mg的7-環(huán)戊基-10-OH-喜樹堿和38mg的K2C03以及25|al的Mel，溶于8ml丙酮中，加熱回流過夜。濃縮，硅膠柱層析提純(CHC13:EtOH=100:0-1)。得到20mg產物，產率88.10/0。H、畫R(300MHz,CDC13,TMS)S:L03(3H，t，J=7.34Hz,18-H),L89-2.24(10H,m,8H環(huán)戊基氫、19-H)，3.76(1H,m,環(huán)戊基氫),3.84(1H,br，20-OH),3.98(3H,s,lO-OMe)，5.29(1Hd,J=16.3Hz,17-H)，5.31(2H,s,5-H)，5,74(1H，d,J=16.3Hz,17-H)，7.42-7.46(2H,m,14-Hand11-H),7.61(1H,s,9-H),8.13(1H,d,J=8.94Hz,12-H);C13-NMR(400MHz,CDC13，TMS)S:7.92，26.72,31.70，32.08,41.81,50.40，55.74,66.48,72.90,97.31，103.17，117.79,122.17,126.78,128.50,132.30,145.51，145.87,147.08，149.87,150.34,157.66,158.52，174.10.實施例7:7-環(huán)己基-10-羥基喜樹堿(2bo)的合成108mg(0.3mmol)的lO-OH-喜樹堿和250mg的FeS047H20，溶于1.5ml濃H2S04，7mlHOAc，7ml二次蒸餾水的混合溶劑中，冰鹽浴冷卻至5°C時加入130^1環(huán)己基甲醛，當9溫度降到2'C時，加入120pl的30%11202，冰浴下繼續(xù)反應2小時。用6ml的冰水稀釋反應混合物，CHCl3萃取，有機相經干燥(Na2S04)，濃縮，硅膠柱層析純化(CHC13:MeOH=100:0-1)。得到79mg產物，產率60%。還有17mg的7-環(huán)戊基-10-羥基-ll-環(huán)戊基喜樹堿。H!-NMR(400MHz，DMSO-d6-CDCl3,TMS)S:0.96(3H,t,J=7.38Hz,18隱H)，1.48~2.00(12H,m，環(huán)己基氫、19-H),3.72(1H,m,環(huán)己基氫)，5.30(1H,d，J=16.12Hz,17-H),5.33(2H，s,5-H)，5.53(1H,d，J=15.12Hz，17-H),7.37(2H,m，11-Hand9-H)，7.52(1H，br,20-OH),7.97(1H,d,J=9.08Hz，12-H),8'02(1H，s,9-H)，9.99(1H,br，10-OH);C13-NMR(400MHz,DMSO-d6-CDCl3，TMS)S:7.42,25.48，26.41，30.46,49,98，65.07,72.22,95.89，117.31，121.89,127.87，131.27，144.97,150.24，156.66,172.43實施例8:7-環(huán)己基-10-甲氧基喜樹堿(2co)的合成18mg的7-環(huán)己基-10-OH-喜樹堿和40mg的K2C03以及25^1的Mel，溶于7ml丙酮中，加熱回流過夜。濃縮，硅膠柱層析提純(CHC13:EtOH=100:0-1)。得到18mg產物，產率97.0。/。。H'-NMR(400MHz，CDC13，TMS)S:1.03(3H,t，J=7.40Hz,18-H),1.46-2.04(12H,m,10H環(huán)己基氫、19-H)，3.45(1H,br,20-OH),3.81(1H，m，環(huán)己基氫)，4.00(3H，s,10-OMe),5.29(1H,d,J=16.2Hz,17-H),5.37(2H，s，5-H),5,75(1H，d,J=16.2Hz，17-H)，7.45(2H，m,14-Hand11-H),7.61(1H，s,9-H),8.13(1H，d,J=9.6Hz，12-H);C13-NMR(400MHz,CDC13,TMS)S:7.92，26.15，27.12,31.68，41.81,50.72,55.69，66.50,72.91,97.33,103.16,117.77,121.93,126.78，128.25,132.23，145.52，145.87，146.76，149.77,150.34,157.63,158.51,174.12.實施例9:本發(fā)明化合物的抗腫瘤活性試驗對本發(fā)明化合物進行了腫瘤細胞增殖抑制試驗，試驗方法采用常規(guī)的SRB法。細胞株選用人肺癌細胞A549/ATCC、結腸癌細胞HT29、非小細胞肺癌NCI-H460、人早幼粒白血病細胞HL60.用上市的抗腫瘤藥拓撲替康和SN-38作為對照。試驗方法化合物體外抗腫瘤活性采用磺酰羅丹明B(SulforhodamineB，SRB)方法。腫瘤細胞用RPMI1640或DMEM培養(yǎng)基(Gibco)培養(yǎng)，內含10%胎牛血清，培養(yǎng)條件為37°C，5%C02。根據(jù)腫瘤細胞類型，分別接種0.4-1.0"04細胞/孔于96孔板，24小時后，加入10倍稀釋的目標化合物；化合物至少含5個濃度。化合物處理72小時后，棄去培養(yǎng)液，用10%冷三氯醋酸固定細胞。然后用磺酰羅丹明B(SulforhodamineB,SRB)溶液染色。洗去未結合SRB后，用Tris溶解與蛋白結合的SRB，用酶標儀在515nm波長下測定OD值，以下列公式計算細胞生長抑制率抑制率=(OD值對照孔一OD值給藥孔)/OD值對照孔x100。/。根據(jù)各濃度抑制率，采用Logit法計算半數(shù)抑制濃度IC50。試驗結果見表1，其中樣品是指相應實施例中合成的各喜樹堿衍生物。表l測試的化合物對腫瘤細胞半數(shù)抑制濃度IC5。(單位MM)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權利要求1、一種7-位環(huán)烷基取代的喜樹堿衍生物，其特征在于為以下化學式所示的化合物其中R1代表9或10或11-位上有0-3個相同或不同的取代基，這些取代基選自鹵原子或羥基或烷氧基或硝基或氨基或烷基氨基或二烷基氨基；R2代表7位上有C3-C8的環(huán)烷基，選自環(huán)丙甲?；颦h(huán)丁基或環(huán)戊基或環(huán)己基或環(huán)庚基或環(huán)辛基。2、根據(jù)權利要求所述1的喜樹堿衍生物，其特征在于其中Ri代表9-N02或9-NH2或9-NHCH3、10-OH或10-OCH3或10-F或l卜OH;R2代表環(huán)戊基或環(huán)己基或環(huán)庚基或環(huán)辛基或環(huán)丙甲?；?。3、根據(jù)權利要求1或2所述的喜樹堿衍生物，其特征在于其中代表H或10-OH或10-OCH3;R2代表環(huán)戊基或環(huán)己基或環(huán)丙甲?；?、根據(jù)權利要求3的喜樹堿衍生物，其特征在于為以下化合物7-環(huán)戊基喜樹堿7-環(huán)己基喜樹堿7-環(huán)丙甲?；矘鋲A7-環(huán)戊基-10-羥基喜樹堿7-環(huán)己基-10-羥基喜樹堿7-環(huán)丙甲?；?10-羥基喜樹堿7-環(huán)戊基-10-甲氧基喜樹堿7-環(huán)己基-10-甲氧基喜樹堿7-環(huán)丙甲?；?10-甲氧基喜樹堿。5、由權利要求1所述的喜樹堿衍生物的合成方法，以喜樹堿或取代喜樹堿和環(huán)烷基甲醛為原料，包括合成、分離和純化，其特征在于所述的合成是將喜樹堿或取代喜樹堿和硫酸亞鐵在攪拌下投入酸性溶劑中并冷卻至0-l(TC，然后依次加入環(huán)烷基甲酸和雙氧水攪拌反應0.5-4小時；反應結束后加冰水稀釋、用氯仿萃取分離，得到萃取液，將萃取液真空脫溶后得到目標產物；所述的酸性溶劑是濃硫酸與醋酸和水按1:2-5:4-6的體積比混合得到酸性溶劑。6、根據(jù)權利要求5所述的合成方法，其特征在于所述的酸性溶劑是濃硫酸與醋酸和水的體積比為1:5:5。7、根據(jù)權利要求5或6所述的合成方法，其特征在于合成反應溫度為1-8°C。8、根據(jù)權利要求7所述的合成方法，其特征在于合成反應溫度為2-5'C。9、由權利要求1所述的喜樹堿衍生物的用途，其特征在于7-位環(huán)烷基取代的喜樹堿衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。全文摘要一種7-位環(huán)烷基取代的喜樹堿衍生物是以下化學式所示的化合物。式A中R₁表示9或10或11位上有0-3個相同或不同的取代基；R₂表示7位上有C₃-C₈的環(huán)烷基。式A所示的化合物由喜樹堿或取代喜樹堿與環(huán)烷基甲醛于酸性溶劑中有硫酸亞鐵和雙氧水存在條件下于0-10℃反應0.5-4小時合成制備的。式A所示的化合物的用途是在制備抗腫瘤藥物中的應用。文檔編號A61P35/00GK101376658SQ200810156789公開日2009年3月4日申請日期2008年9月26日優(yōu)先權日2008年9月26日發(fā)明者唐衛(wèi)東,尤田耙,李明宗,樓麗廣,欣王,煒金申請人:中國科學技術大學;中國科學院上海藥物研究所