專利名稱：4－(環(huán)烷基)－哌啶和4－(環(huán)烷基烷基)哌啶衍生物,其制備方法及其在藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的化合物符合通式(I)
式中，Ar表示a)被鹵原子取代的苯基，或者b)通式(I’)的基團(tuán)
式中X表示通式為-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-的基團(tuán)，Z表示氫原子或鹵原子或者甲基，Y表示通式為-CH2-、-CO-或-CHOH-的基團(tuán)，R1表示氫原子或甲基，R2表示C3~C7的環(huán)烷基，以及n表示0、1、2或3的數(shù)字。
本發(fā)明的化合物可以以自由堿的形式或與酸加合鹽的狀態(tài)存在。
另外，當(dāng)Y表示-CHOH-時(shí)，這個(gè)基團(tuán)的碳原子是不對(duì)稱的；同樣，當(dāng)R1表示甲基時(shí)，其包含的碳原子也是不對(duì)稱的。因此，按照本發(fā)明的化合物，根據(jù)情況不同，呈光學(xué)異構(gòu)體的形式或這些異構(gòu)體的混合物的形式。
按照本發(fā)明，可以通過如下方案1表示的方法制備通式(I)的化合物。
按照式子1，首先讓式中Ar如前面所定義、Hal表示鹵原子的通式(II)鹵代酮與n和R2如前面所定義的通式(III)的哌啶反應(yīng)，得到通式(Ia)的酮，式中當(dāng)Y表示-CO-時(shí)，它相當(dāng)于通式(I)。
如果希望的話，隨后可以借助于比如堿金屬的硼氫化物還原此酮，得到通式(Ib)的醇，式中當(dāng)Y表示-CHOH-時(shí)，它相當(dāng)于通式(I)。
這兩步的反應(yīng)條件是本專業(yè)的技術(shù)人員所公知的。
為了得到式中Y表示-CH2-，Ar表示鹵原子取代的苯基，隨后可以通過比如與亞硫酰氯反應(yīng)，使醇還原，然后用氫化鋰鋁對(duì)氯化中間體進(jìn)行處理。
為了得到式中Y表示-CH2-，Ar表示通式(I’)的基團(tuán)，按照方案2，首先借助于三乙基硅烷和三氟醋酸還原式中Ar表示通式(I’)的基團(tuán)，而Hal表示鹵原子的通式(II)的鹵代酮，按照在專利申請書EP-0281309中敘述的方法，以得到通式(IV)的衍生物，隨后使此后一種化合物與式中n和R2如前面所定義的通式(III)的取代哌啶在傳統(tǒng)的條件下反應(yīng)，比如在如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，在如碳酸鈉的堿存在下。方案1
方案2
通式(II)的原料化合物可以在市場上購得，也在專利申請書EP-0109317、EP-0281309、EP-0351282和FR-2684379中有敘述。
式中n＝2、R2表示環(huán)己基的通式(III)的化合物在《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)(1957)22 1376和專利US-4005093和US-4028366中有敘述。式中n＝1或3R2表示環(huán)己基的通式(III)的化合物在專利US-4261891中提到過但沒有說明。
其它的通式(III)化合物是新型化合物，作為在本制備通式(I)的化合物使用的方法中必需的中間體構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
通過比如在含銠碳存在下對(duì)式中R2表示苯基的類似化合物進(jìn)行催化加氫可以得到式中n＝0、1或3、R2表示環(huán)己基的通式(III)的化合物。
其它的通式(III)的化合物可以在吡啶-4-甲醛和由環(huán)己基鹵得到的含磷內(nèi)鎓鹽之間進(jìn)行Wittig反應(yīng)，然后經(jīng)全氫解還原中間體得到，也可以按照在專利US-3914227中敘述的方法，通過將4-甲基吡啶烷基化，然后在氧化鉑存在下進(jìn)行催化加氫還原環(huán)烷基烷基吡啶而得到。
下面的實(shí)施例詳細(xì)說明幾種本發(fā)明化合物的制備。微量元素分析和紅外及核磁共振譜證實(shí)了所得到的化合物的結(jié)構(gòu)。
在標(biāo)題中括號(hào)里表示的化合物的序號(hào)對(duì)應(yīng)于后面給出的表A和表B中的序號(hào)對(duì)應(yīng)的化合物。
實(shí)施例1(No.16A化合物)1-(4-氯苯基)-2-[4-[2-(環(huán)己基)乙基]哌啶-1-基]乙酮1.1.4-[2-(環(huán)己基)乙基]哌啶鹽酸鹽在Parr燒瓶中加入20g(0.088mol)4-(2-苯基乙基)哌啶鹽酸鹽、2g5％的碳載銠和200mL？N的鹽酸，在50℃和大約0.35Mpa壓力下進(jìn)行加氫15小時(shí)。
過濾分離催化劑，蒸發(fā)濾液，用乙醇和甲苯的混合物浸提進(jìn)行干燥，得到17g白色晶體產(chǎn)物，將其原樣用于下一步。
1.2.1-(4-氯苯基)-2-[4-[2-(環(huán)己基)乙基]哌啶-1-基]乙酮在環(huán)境溫度下攪拌8g(0.0343mol)2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮、6.7g(0.0343mol)4-[2-(環(huán)己基)-乙基]-哌啶、30g碳酸鉀和150mL乙腈的混合物8小時(shí)，靜止放置過夜。
在水中洗滌，過濾分離不溶物并干燥。得到10.1g化合物。
熔點(diǎn)71~72℃。
實(shí)施例2(No.1A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[2-(環(huán)己基)乙基]哌啶-1-乙醇鹽在燒瓶中加入10.1g(0.029mol)1-(4-氯苯基)-2-[4-[2-(環(huán)己基)乙基]哌啶-1-基]乙酮、300mL甲醇和30mL水，溫?zé)峄旌衔锸怪芙猓苑中》莸姆绞郊尤?g硼氫化鉀，在環(huán)境溫度下攪拌混合物6小時(shí)。
加入水，然后加入3N的鹽酸并靜置過夜。
過濾回收固體，用丙酮洗滌并用2-丙醇重結(jié)晶。
得到4.4g鹽酸鹽熔點(diǎn)245℃(分解)。
實(shí)施例3(No.4A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(環(huán)己基)甲基]-β-甲基哌啶-1-乙醇鹽酸鹽，赤式異構(gòu)體3.1.4-[(環(huán)己基)甲基]哌啶鹽酸鹽。
在1L的高壓釜中加入50g(0.285mol)4-(苯基甲基)哌啶、500mL甲醇、30mL濃鹽酸和5g5％的碳載銠，在80℃和大約7Mpa下加氫6小時(shí)。
讓混合物冷卻，過濾分離催化劑，減壓蒸發(fā)濾液。用丙酮洗滌殘?jiān)稍铩?br> 得到49g白色晶體化合物，原樣用于下一步。
熔點(diǎn)303~305℃。
3.2.(±)-1-(4-氯苯基)-2-[4-[(環(huán)己基)甲基]-哌啶-1-基]丙酮在環(huán)境溫度下攪拌9g(0.0364mol)2-溴-1-(4-氯苯基)丙酮、6.5g(0.0359mol)4-[(環(huán)己基)甲基]哌啶、30g碳酸鉀和150mL乙腈的混合物8小時(shí)，讓該混合物靜置過夜。將其溶于水，過濾回收不溶物，干燥并原樣用于下一步。
3.3.(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(環(huán)己基)甲基]-β-甲基哌啶-1-乙醇鹽酸鹽，赤式異構(gòu)體在燒瓶中加入6g(0.0172mol)(±)-1-(4-氯苯基)-2-[4-[(環(huán)己基)甲基]-哌啶-1-基]丙酮、200mL甲醇、25mL醋酸和20mL水，按分小份方式加入4g硼氫化鉀，讓其靜置過夜。
加入水，然后加入鹽酸，蒸出部分溶劑，將生成的晶體甩干，用水洗滌，在2-丙醇中重結(jié)晶并干燥。
得到4.7g鹽酸鹽。
熔點(diǎn)262~264℃。
實(shí)施例4(No.5A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(環(huán)己基)甲基]-β-甲基哌啶-1-乙醇鹽酸鹽，蘇式異構(gòu)體在燒瓶中加入6g(0.0172mol)(±)-1-(4-氯苯基)-2-[4-[(環(huán)己基)甲基]-哌啶-1-基]丙酮、200mL甲醇、四氫呋喃直至得到溶液，然后加入20mL水，以分小份的方式加入4g硼氫化鉀，在環(huán)境溫度下攪拌混合物5小時(shí)。加入水，過濾分離不溶物，用二氯甲烷和丙酮(97/3)的混合物洗脫用硅凝膠柱色譜提純。
在蒸發(fā)極性較小的餾分后在乙醇中重結(jié)晶，得到2.3g化合物。
熔點(diǎn)118~119℃。
實(shí)施例5(No.8A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-(環(huán)己基)-哌啶-1-乙醇5.1.4-(環(huán)己基)哌啶鹽酸鹽在Parr燒瓶中加入10g(0.0645mol)4-苯基吡啶、1g5％的碳載銠、100mL1N的鹽酸和10mL濃鹽酸，在50和0.35Mpa壓力下加氫13天(在第一周后加入0.5g催化劑)。
過濾分離催化劑，在濾液中加入幾滴濃鹽酸，蒸發(fā)濃縮，用乙醇洗提兩次。干燥后得到11.8g白色固體。
熔點(diǎn)310~311℃。
5.2.(±)-α-(4-氯苯基)-4-(環(huán)己基)-哌啶-1-乙醇制備2.03g(0.01mol)4-(環(huán)己基)哌啶、2.33g(0.01mol)2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮、2.12g碳酸鈉、40mL乙醇和10mL水的懸浮液，回流加熱1小時(shí)。冷卻該混合物，加入4.4g硼氫化鉀，在環(huán)境溫度下攪拌2天。
加入水，過濾回收沉淀，用水洗滌并干燥。
得到2.88g化合物。
熔點(diǎn)135~136℃。
實(shí)施例6(Mo.9A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[3-(環(huán)己基)丙基]-哌啶-1-乙醇6.1.4-[3-(環(huán)己基)-丙基]哌啶鹽酸鹽在Parr燒瓶中加入20.3g(0.1mol)4-(3-苯基丙基)哌啶、2g 5％的碳載銠和200M1 1N的鹽酸，在50℃和0.35Mpa下進(jìn)行加氫40小時(shí)。
過濾分離催化劑，蒸發(fā)濾液，將殘?jiān)苡诩妆胶鸵掖嫉幕旌衔?，重新蒸發(fā)，將白色晶體殘?jiān)芙庠?0mL加入5％鹽酸的熱2-丙醇中，冷卻溶液，加入50mL乙醚，攪拌該懸浮液，過濾回收白色沉淀，用乙醚洗滌并干燥。
得到15.86g鹽酸鹽。
熔點(diǎn)229℃。
6.2.(±)-α-(4-氯苯基)-4-[3-(環(huán)己基)丙基]-哌啶-1-乙醇制備1.84g(0.0075mol)4-[3-(環(huán)己基)-丙基]哌啶鹽酸鹽、1.75g(0.0075mol)2-溴-1-1-(4-氯苯基)乙酮、1.6g碳酸鈉、40mL乙醇和10mL水的懸浮液，回流加熱1.5小時(shí)。
冷卻混合物，加入3.59g硼氫化鉀，在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入10mL水，過濾回收沉淀，用水洗滌，在五氧化二磷存在下進(jìn)行干燥。
得到2.45g化合物。
熔點(diǎn)85~86℃。
實(shí)施例7(No.12A化合物)1-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-[(環(huán)己基)甲基]-哌啶鹽酸鹽在燒瓶中加入3.0g(0.0089mol)α-(4-氯苯基)-4-[3-(環(huán)己基)甲基]-哌啶-1-乙醇在25mL中的懸浮液，用冰浴冷卻該懸浮液，加入3mL亞硫酰氯在10mL甲苯中的溶液，在環(huán)境溫度下攪拌該混合物5.5小時(shí)。
減壓蒸發(fā)溶劑，用甲苯洗滌殘?jiān)猿ニ械奈⒘康膩喠蝓Ｂ?，蒸發(fā)溶劑，將殘?jiān)芙庥?0mL四氫呋喃，逐滴將該懸浮液倒入0.7g氫化鋰鋁在15mL四氫呋喃中的懸浮液中，邊攪拌變稠的混合物，逐漸加熱并在回流下保持1.5小時(shí)。
放置冷卻，用40mL水和30mL乙酸乙酯溶解混合物，分離有機(jī)相并減壓蒸發(fā)溶劑。
用二氯甲烷和甲醇(95/5)的混合物洗脫，在硅膠柱子上色譜提純該殘?jiān)?br> 在丙醇中制備鹽酸鹽，在30mL2-丙醇重結(jié)晶后，最好分離出0.77g化合物。
熔點(diǎn)284~285℃。
實(shí)施例8(No.14化合物)1-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-[2-(環(huán)己基)乙基]-哌啶鹽酸鹽在燒瓶中加入3.0g(0.0085mol)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[2-(環(huán)己基)乙基]-哌啶-1-乙醇在25mL甲苯中的懸浮液，用冰浴冷卻此懸浮液，加入3mL亞硫酰氯在10mL甲苯中的溶液，在環(huán)境溫度下攪拌該混合物5.5小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，用甲苯洗滌殘?jiān)猿ニ形⒘縼喠蝓Ｂ?。蒸發(fā)溶劑，用60mL四氫呋喃洗滌殘?jiān)?，逐滴將此懸浮液倒?.7g氫化鋰鋁在10mL四氫呋喃的懸浮液中，在攪拌混合物的同時(shí)，回流加熱1.5小時(shí)，然后靜置過夜。
用40mL水和30mL乙酸乙酯溶解，分離有機(jī)相，減壓蒸發(fā)溶劑。
用二氯甲烷和甲醇(95/5)的混合物洗脫，在硅膠柱子上色譜提純該殘?jiān)?br> 將堿溶解在乙醇中，并加入鹽酸直至pH值等于1來制備鹽酸鹽，在2-丙醇中重結(jié)晶后，最終分離0.30g化合物。
熔點(diǎn)290~291℃。
實(shí)施例9(No.7A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(環(huán)戊基)甲基]-哌啶-1-乙醇9.1.4-[(環(huán)戊基)甲基]-哌啶鹽酸鹽(第一方案)9.1.1. 4-[(環(huán)戊基)甲基]-哌啶在-78℃下在1L的三口燒瓶中冷凝300mL氨，并在此溫度下加入100mL乙醚，分小份加入8.28g(0.36mol)鈉，攪拌鮮蘭色混合物15分鐘，滴加30g(0.32mol)4-甲基吡啶，顏色由藍(lán)變?yōu)辄S。然后維持在-78℃下加入47.68g(0.32mol)溴代環(huán)戊烷在100mL乙醚中的溶液，在-78℃小保持?jǐn)嚢?小時(shí)。
加入氯化銨，用溫水浴蒸發(fā)氨和乙醚。
用200mL乙醚和100mL水溶解殘?jiān)?，再用乙醚萃取三次。用水洗滌有機(jī)相兩次，再用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑。得到10G油狀粗產(chǎn)物，將其減壓蒸餾。
得到2g產(chǎn)物，原樣用于下面的步驟中。
9.1.2.4-[(環(huán)戊基)甲基]-哌啶鹽酸鹽在Parr燒瓶中加入1.6g4-[(環(huán)己基)甲基]哌啶在8mL的乙醇/1N的鹽酸(1/1)混合物和300mg氧化鉑中的溶液，在25℃和0.35Mpa下加氫。
過濾分離催化劑，減壓蒸發(fā)溶劑，在殘?jiān)屑尤胩妓釟溻c飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物三次。用水洗滌有機(jī)相兩次，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸出溶劑。
得到1.6g產(chǎn)物，用甲醇和氨的混合物(95/5)洗脫，將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜提純到25％。
得到1.6g呈游離堿形式的提純產(chǎn)物。
將堿溶解于0.1N鹽酸在2-丙醇中的溶液里，然后在乙酸乙酯和甲醇的混合物中重結(jié)晶，制得鹽酸鹽。
熔點(diǎn)275℃。
9.2.4-[(環(huán)戊基)甲基]-哌啶鹽酸鹽(第二方案)9.2.1.環(huán)戊基三苯基溴化鏻在惰性氣氛下，在200加熱17.57g(0.067mol)三苯基膦和10g(0.067mol)溴代環(huán)戊烷的混合物2小時(shí)。冷卻混合物，加入苯，攪拌，過濾收集形成的沉淀，在乙酸乙酯和甲醇的混合物中重結(jié)晶。
得到16g產(chǎn)物熔點(diǎn)260℃。
9.2.2.4-[(環(huán)亞戊基)甲基]-吡啶4-[(環(huán)戊基)甲基]-哌啶在惰性氣氛下，在250mL的三口燒瓶中加入8.88g(0.022mol)環(huán)戊基三苯基溴化鏻在100mL四氫呋喃中的溶液，冷卻至-78，滴加13.75mL的1.6M丁基鋰的己烷溶液，攪拌變成紅色的混合物30分鐘，然后滴加2.359g(0.022mol)溶于50mL四氫呋喃的吡啶-4-甲醛，在-78℃攪拌混合物1小時(shí)，然后在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。
加入50mL水和100mL乙酸乙酯，分離水相，用乙酸乙酯萃取三次，用水洗滌有機(jī)相兩次，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸出溶劑。
得到10g粗產(chǎn)物，在用硅膠柱色譜提純后，得到2.69g化合物。
9.2.3.4-[(環(huán)戊基)甲基]-哌啶鹽酸鹽在Parr燒瓶中加入4.815g(0.030mo)4-[(環(huán)亞戊基)甲基]吡啶在180mL甲醇和1N鹽酸的1/1混合物中的溶液，加入2.5g Adams催化劑(氧化鉑)，在25和0.35Mpa下加氫。過濾分離催化劑，減壓濃縮過濾液，在殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物三次，用水洗滌有機(jī)相兩次，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥，過濾和減壓蒸出溶劑。
得到5g粗產(chǎn)物，在用甲醇和氨混合物(95/5)洗脫，經(jīng)硅膠柱色譜提純到25％。
得到4.9g純堿式化合物，在0.1N鹽酸在2-丙醇的溶液中，由該堿式化合物形成鹽酸鹽。
熔點(diǎn)275~276℃。
9.3.(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(環(huán)戊基)甲基]-哌啶-1-乙醇在100mL的燒瓶中加入0.57g(0.0024mol)2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮、500mg(0.0024mol)4-[(環(huán)戊基)甲基]-哌啶鹽酸鹽、0.52g(0.0049mol)碳酸鈉、13mL乙醇和3mL水，在80℃(水浴溫度)加熱混合物1.5小時(shí)。
冷卻混合物，加入1g硼氫化鉀，攪拌混合物并放置過夜。
加入26mL水，攪拌此懸浮液，過濾分離固體，用水洗滌，在五氧化二磷存在下干燥。
得到0.7g產(chǎn)物，用二氯甲烷和乙醇混合物(95/5)洗脫，進(jìn)行硅膠柱色譜提純。
重結(jié)晶和干燥后，最終分離出0.366g化合物。
熔點(diǎn)104~105℃。
實(shí)施例10(No.3A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[-(環(huán)己基)甲基]-哌啶-1-乙醇在500mL燒瓶中加入7g(0.03mol)2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮、5.44g(0.03mol)4-[(環(huán)己基)甲基]哌啶、3.18g(0.03mol)碳酸鈉、160mL乙醇和40mL水，回流加熱混合物2小時(shí)。
靜置恢復(fù)到環(huán)境溫度，加入10g硼氫化鉀，在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，靜置過夜。
將混合物倒入320mL水中，過濾分離出黃色沉淀，在五氧化二磷存在下干燥。得到8.8g粗產(chǎn)物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10)洗脫，對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜提純。得到6.36g化合物，將其在乙醇中重結(jié)晶。
熔點(diǎn)122~123℃。
實(shí)施例11(No.10A化合物)(+)-α-(4-氯苯基)-4-[-(環(huán)己基)甲基]-哌啶-1-乙醇在氮?dú)鈿夥障?，?00mL燒瓶中加入2.8g(0.0083mol)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[-(環(huán)己基)甲基]-哌啶-1-乙醇、2.37g(0.01mol)(-)酒石酸二異丙酯和80mL二氯甲烷，加入4.95g或5.14mL四異丙氧基鈦，混合物的顏色轉(zhuǎn)成黃色。用丙酮-干冰浴冷卻至-25℃，加入1.53mL 3.3M的叔丁基過氧化氫在甲苯中的溶液，然后在-25℃攪拌2.5小時(shí)。
加入80mL乙醚、4mL水和5mL30％的碳酸鈉，邊劇烈攪拌，邊讓混合物溫度恢復(fù)到環(huán)境溫度，然后靜置一夜。
過濾除去白色沉淀(鈦鹽)，蒸發(fā)過濾液。得到1.67g白色結(jié)晶固體，用乙酸乙酯洗脫對(duì)其進(jìn)行硅膠柱色譜提純。得到0.53g白色晶體，在乙醇中重結(jié)晶兩次，最終分離出0.21g右旋對(duì)映體(ee＝92.6％)。
熔點(diǎn)140~141℃，[α]D20＝+46.0°(c＝1；CHCl3)。
實(shí)施例12(No.11A化合物)(-)-α-(4-氯苯基)-4-[(環(huán)己基)甲基]-哌啶-1-乙醇按照前面一個(gè)實(shí)施例所敘述的方法操作，使用右旋酒石酸二異丙酯代替左旋的。由3.36g(0.01mol)外消旋體最終分離出0.38g左旋對(duì)映體(ee＝90.5％)。
熔點(diǎn)140~141℃，[α]D20＝-46.0°(c＝1；CHCl3)。
實(shí)施例13(No.18A化合物)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(環(huán)庚基)甲基]-哌啶-1-乙醇13.1.4-[(環(huán)庚基)甲基]-哌啶鹽酸鹽使用適合于4-[3-(環(huán)庚基)甲基]-哌啶鹽酸鹽的方法(第二方案)，用溴代環(huán)庚烷代替溴代環(huán)戊烷。
熔點(diǎn)260℃。
13.2.(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(環(huán)庚基)甲基]-哌啶-1-乙醇攪拌0.4g(0.00171mol)2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮、0.4g(0.00171mol)4-[(環(huán)庚基)甲基]哌啶和0.4g碳酸鈉在20mL乙醇和5mL水中的溶液，回流加熱該混合物2小時(shí)。
冷卻并加入0.8g硼氫化鉀，在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢枰灰埂?br> 加入40mL水，用乙酸乙酯萃取水相，先用水，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，再減壓蒸出溶劑。用二氯甲烷和乙醇的混合物(95/5)洗脫，用硅膠柱色譜提純該殘?jiān)?。在用乙醇重結(jié)晶后，最終分離出0.097g化合物。
熔點(diǎn)116~117℃。
實(shí)施例14(No.9B化合物)5-[2-[4-(2-環(huán)己基乙基)哌啶-1-基]-1-氧代乙基]-3H-吲哚-2-酮在一個(gè)500mL燒瓶中，加入3.14g(0.015mol)5-(氯代乙?；?-3H-吲哚-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-環(huán)己基乙基)哌啶鹽酸鹽、3.17g(0.03mol)碳酸鈉、80mL乙醇和20mL水，回流加熱該混合物1.5小時(shí)。
放置冷卻，將其倒入200mL水中，過濾分離沉淀，用乙醚洗滌，在五氧化二磷存在下進(jìn)行干燥。
得到4g粗產(chǎn)物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5)洗脫，將其進(jìn)行硅膠柱色譜提純，然后在乙醇中重結(jié)晶。
在用乙醚洗滌，并在五氧化二磷存在下干燥后，最終分離出0.96g化合物。
熔點(diǎn)180~181℃。
實(shí)施例15(No.4B化合物)(±)-5-[2-[4-(2-環(huán)己基乙基)哌啶-1-基]-1-羥乙基]-3H吲哚-2-酮在一個(gè)500mL燒瓶中，加入3.14g(0.015mol)5-(氯代乙?；?-3H-吲哚-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-環(huán)己基乙基)哌啶鹽酸鹽、3.18g(0.03mol)碳酸鈉、100mL乙醇和20mL水，在120℃(水浴溫度)加熱該混合物1.5小時(shí)。
在冰浴中冷卻，加入6.61g硼氫化鉀，在環(huán)境溫度下攪拌該混合物一夜。
將其倒入200mL水中，攪拌10分鐘，過濾分離沉淀，用水和石油醚洗滌，在五氧化二磷存在下進(jìn)行干燥。
得到4.34g粗產(chǎn)物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10)洗脫，將其進(jìn)行硅膠柱色譜提純。
在重結(jié)晶和干燥后，最終分離出1.48g化合物。
熔點(diǎn)210~211℃。
實(shí)施例16(No.8B化合物)5-[2-[4-(2-環(huán)己基乙基)哌啶-1-基]乙基]-3H-吲哚-2-酮16.1.5-(2-氯乙基)-3H-吲哚-2-酮在一個(gè)500mL燒瓶中，加入15g(0.0715mol)5-(氯代乙?；?-3H-吲哚-2-酮在三氟醋酸中的懸浮液，用冰浴冷卻該混合物，滴加26.13g(0.164mol)三乙基硅烷，放置混合物恢復(fù)到環(huán)境溫度，保持?jǐn)嚢枰灰埂?br> 將混合物倒入300mL冰水中，攪拌15分鐘，過濾收集淡褐色沉淀，用水和己烷洗滌，在五氧化二磷存在下進(jìn)行干燥。
得到13.75g化合物，原樣用于下面的步驟中。
16.2.5-[2-[4-(2-環(huán)己基乙基)哌啶-1-基]乙基]-3H-吲哚-2-酮在一個(gè)500mL燒瓶中，加入2.9g(0.015mol)5-(氯代乙?；?-3H-吲哚-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-環(huán)己基乙基)哌啶鹽酸鹽、3.17g(0.03mol)碳酸鈉、50mL N，N-二甲基甲酰胺，在120(浴溫)加熱該混合物5小時(shí)。
加入150mL水，攪拌30分鐘，過濾分離栗色沉淀，在五氧化二磷存在下進(jìn)行干燥。
得到4.56g粗產(chǎn)物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10)洗脫，將其進(jìn)行硅膠柱色譜提純。
在2-丙醇中重結(jié)晶、用乙醚洗滌和在五氧化二磷存在下干燥后，最終分離出0.85g化合物。
熔點(diǎn)190~191℃。
實(shí)施例17(No.7B化合物)6-[2-[4-(2-環(huán)己基乙基)哌啶-1-基-1-氧代乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在一個(gè)500mL燒瓶中，加入3.35g(0.015mol)6-(氯代乙?；?-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-環(huán)己基乙基)哌啶鹽酸鹽、3.17g(0.03mol)碳酸鈉、80mL乙醇和20mL水，回流加熱該混合物1.5小時(shí)。
放置冷卻，將其倒入200mL水中，攪拌15分鐘，過濾分離沉淀，用水洗滌，在五氧化二磷存在下進(jìn)行干燥。
得到5.4g粗產(chǎn)物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10)洗脫，將其進(jìn)行硅膠柱色譜提純，然后在乙醇中重結(jié)晶。
在用乙醚洗滌，并在五氧化二磷存在下干燥后，最終分離出3.82g化合物。
熔點(diǎn)176~177℃。
實(shí)施例18(No.3B化合物)(±)-6-[2-[4-(2-環(huán)己基乙基)哌啶-1-基]-1-羥乙基]-8-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在一個(gè)500mL燒瓶中，加入3.62g(0.015mol)6-(氯代乙?；?-8-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-環(huán)己基乙基)哌啶鹽酸鹽、3.18g(0.03mol)碳酸鈉、80mL乙醇和20mL水，回流加熱該混合物1.5小時(shí)。
放置冷卻，加入6.5g硼氫化鉀，在環(huán)境溫度下攪拌該混合物一夜。
加入160mL水，攪拌15分鐘，過濾分離淡褐色沉淀，用水和石油醚洗滌，在五氧化二磷存在下進(jìn)行干燥。
得到5g粗產(chǎn)物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10)洗脫，將其進(jìn)行硅膠柱色譜提純。
在重結(jié)晶和在五氧化二磷存在下干燥后，最終分離出2.7g化合物。
熔點(diǎn)154~155℃。
實(shí)施例19(No.5B化合物)6-[2-[4-(2-環(huán)己基乙基)哌啶-1-基]-乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮19.1.6-(2-氯乙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在一個(gè)燒瓶中加入5.36g(0.024mol)6-(氯代乙?；?-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮和18.5mL三氟醋酸，在冰浴中冷卻該懸浮液，滴加8.77mL(0.055mol)三乙基硅烷，在環(huán)境溫度下攪拌混合物16小時(shí)。
將其倒入100mL冰水中，攪拌15分鐘，過濾分離沉淀，先用水，再用己烷洗滌，在五氧化二磷存在下干燥。
得到5g化合物。
熔點(diǎn)163~164℃。
19.2.6-[2-[4-(2-環(huán)己基乙基)哌啶-1-基]-乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在500mL燒瓶中加入3.14g(0.015mol)6-(2-氯乙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-環(huán)己基乙基)哌啶鹽酸鹽、3.18g(0.03mol)碳酸鈉、50mL N，N-二甲基甲酰胺，在120℃(浴溫)加熱混合物4.5小時(shí)。
加入150mL水，在冰浴中攪拌30分鐘，過濾分離沉淀，用水洗滌并在五氧化二磷存在下干燥。
得到4.70g粗產(chǎn)物，用二氯甲烷和甲醇混合物(90/10)洗脫，將其進(jìn)行硅膠柱色譜提純。
在2-丙醇中重結(jié)晶、用乙醚洗滌和在五氧化二磷存在下干燥以后，最終分離出2.5g化合物。
熔點(diǎn)192~193℃。
實(shí)施例20(No.6B化合物)(±)-7-[2-[4-(2-環(huán)己基乙基)哌啶-1-基]-1-羥乙基]-1，3，4，5-四氫苯并[b]吖庚因-2-酮在500mL的燒瓶中加入3.56g(0.015mol)7-(氯代乙酰基)-1，3，4，5-四氫苯并[b]吖庚因-2-酮、3.47g(0.015mol)4-(2-環(huán)己基乙基)哌啶鹽酸鹽、3.18g(0.03mol)碳酸鈉、80mL乙醇和20mL水，回流加熱混合物2小時(shí)。
靜置冷卻，加入6g硼氫化鉀，在環(huán)境溫度下攪拌混合物過夜。
加入160mL水，攪拌2小時(shí)，過濾分離沉淀，用水洗滌和在五氧化二磷存在下干燥。
得到5.1g粗產(chǎn)物，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10)洗脫，將其用硅膠柱色譜提純。
在丙醇中重結(jié)晶和干燥后，最終分離出3g化合物。
熔點(diǎn)188~189℃。
實(shí)施例21(No.17B化合物)6-[2-[4-(3-環(huán)己基丙基)哌啶-1-基]-1-氧代乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在燒瓶中加入1.0g(0.0041mol)4-[3-(環(huán)己基)丙基]哌啶、1.10g(0.0041mol)6-(溴代乙酰基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、0.87g(0.0082mol)碳酸鈉、20mL乙醇和5.5mL水，回流加熱此懸浮液2.5小時(shí)。
將混合物冷卻至0，在此溫度下攪拌20分鐘，加入35mL水，在0下維持?jǐn)嚢?5分鐘，過濾回收清栗子色的沉淀，用水洗滌晶體和在五氧化二磷存在下干燥。在2-丙醇中重結(jié)晶、先后用水和己烷洗滌和干燥后，得到1.23g化合物。
熔點(diǎn)179℃。
實(shí)施例22(No.10B化合物)(±)-6-[2-[4-(3-環(huán)己基丙基)哌啶-1-基]-1-羥乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在燒瓶中加入5.5g(0.0138mol)6-[2-[4-(3-環(huán)己基丙基)哌啶-1-基]-1-氧代乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、80mL乙醇和20mL0.5N的鹽酸，再加入6g硼氫化鉀，在環(huán)境溫度下攪拌化合物一夜。
加入160mL水，攪拌30分鐘，過濾分離沉淀，用水洗滌和干燥。得到5.2g粗產(chǎn)物，用二氯甲烷和甲醇混合物(90/10)洗脫，將其用硅膠柱色譜提純。
在乙醇中重結(jié)晶和干燥后，最終分離出4.24g化合物。
熔點(diǎn)151~152℃。
實(shí)施例23(No.16B化合物)6-[2-[4-(環(huán)己基)哌啶-1-基]-乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮制備0.565g(0.00277mol)4-(環(huán)己基)哌啶鹽酸鹽、0.70g(0.00276mol)6-(2-溴代乙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、0.59g(0.0055mol)碳酸鈉和9.5mLN，N-二甲基甲酰胺的懸浮液，在120℃(浴溫)加熱混合物5.5小時(shí)。
靜置冷卻，過濾回收固體，用水洗滌晶體。
得到0.73g產(chǎn)物，用二氯甲烷和甲醇混合物(94/6)洗脫，將其用硅膠柱色譜提純。
在含有少量甲醇的200mL丙酮中重結(jié)晶、過濾、先后用水和己烷洗滌，以及干燥后，最終分離出0.466g晶體。
熔點(diǎn)212~214℃。
實(shí)施例24(NO.19B化合物)6-[2-[4-[(環(huán)戊基)甲基]哌啶-1-基]-乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮制備0.30g(0.00147mol)4-[(環(huán)戊基)甲基]哌啶鹽酸鹽、0.375g(0.00147mol)6-(2-溴代乙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、0.313g(0.00298mol)碳酸鈉和5.5mL N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液，在130℃(浴溫)加熱混合物3小時(shí)。
靜置冷卻，加入12mL水，攪拌15分鐘，過濾回收固體，先用水，再用己烷洗滌晶體。
得到0.39g產(chǎn)物，用二氯甲烷和甲醇混合物(94/6)洗脫，將其用硅膠柱色譜提純。
在含有少量甲醇的60mL丙酮中重結(jié)晶、過濾、先后用水和己烷洗滌，以及干燥后，最終分離出0.217g晶體。
熔點(diǎn)172~174℃。
實(shí)施例25(No.29B化合物)6-[2-[4-[(環(huán)庚基)甲基]哌啶-1-基]-乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮在燒瓶中加入0.2g(0.000854mol)4-[(環(huán)庚基)甲基]哌啶鹽酸鹽、3.5mLN，N-二甲基甲酰胺、0.22g(0.000854mol)6-(2-溴代乙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、0.184g(0.001728mol)碳酸鈉的懸浮液，回流加熱混合物3.25小時(shí)。
將其冷卻，用8mL水洗滌，過濾收集沉淀，并干燥。
得到0.23g產(chǎn)物，用二氯甲烷和甲醇混合物(94/6)洗脫，將其用硅膠柱色譜提純。
分離出0.21g固體，在80mL丙酮中重結(jié)晶，最終得到0.146g化合物。
熔點(diǎn)154~155℃。
下面的表A和表B表明幾種本發(fā)明的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
在“R2”欄中，“C5H9”表示環(huán)戊基，“C6H11”表示環(huán)己基，而“C7H13”表示環(huán)庚基。
在“異構(gòu)體(Isom)”欄中，“±”表示外消旋，“+”表示右旋對(duì)映體，“-”表示左旋對(duì)映體，“/”表示對(duì)映的化合物，“E”表示赤式非對(duì)映立構(gòu)體，而“T”表示蘇式非對(duì)映立構(gòu)體。
在“鹽”一欄中，“-”表示處于堿態(tài)的化合物，而“HCl”表示鹽酸鹽。
在“F(℃)”一欄中，“d表示在熔點(diǎn)時(shí)分解。表A
注對(duì)于序號(hào)10A和11A化合物的旋光指數(shù)分別為+46°和-46°(c＝1；CHCl3)表B
本發(fā)明的化合物進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了它作為藥物化合物是有意義的。
本發(fā)明的化合物通過對(duì)大鼠坐骨神經(jīng)的再生作用表明了它在生物體內(nèi)的神經(jīng)營養(yǎng)性能。
在通過局部凍傷損害大鼠的坐骨神經(jīng)以后來評(píng)價(jià)這個(gè)影響。凍傷損害破壞了坐骨神經(jīng)纖維，在損害處和在全部遠(yuǎn)段該神經(jīng)發(fā)生沃勒變性。這種損害保留了神經(jīng)外鞘，這使得在可再生的條件下神經(jīng)會(huì)再生。再生的過程在損害后的幾小時(shí)內(nèi)從近端開始。用損傷后8天的鉗夾試驗(yàn)來測量感覺神經(jīng)的再生速度。
動(dòng)物是體重約250g的Spraque Dawley種(Iffa Credo)成年雄鼠。在用戊巴比妥鈉(60mg/Kg)麻醉之后，用酒精消毒大腿皮膚，在股二頭肌接合點(diǎn)附近切開。在分開側(cè)肌和股二頭肌后暴露坐骨神經(jīng)。在坐骨神經(jīng)三叉上方的神經(jīng)外膜處用顯微縫線(EthilonTM黑10--0)找出損害點(diǎn)。神經(jīng)損害是借助于預(yù)先在液氮中冷卻的銅制冷極在1mm處經(jīng)6次冷凍-解凍循環(huán)進(jìn)行的。然后閉合傷口，服用用抗菌素胺苯磺胺(Exoceptoplix)。將動(dòng)物單個(gè)關(guān)起，每天進(jìn)行監(jiān)測。在手術(shù)后，將動(dòng)物分成每6個(gè)一組的幾組:
—受損的對(duì)照組，它們在損傷后10分鐘和6小時(shí)，經(jīng)腹膜內(nèi)注射0.1％的吐溫80，然后從第二天至第八天，每天兩次。
—治療的受損動(dòng)物，它們在損傷后10分鐘和6小時(shí)，經(jīng)腹膜內(nèi)注射在0.1％的吐溫80中劑量為0.3、1或3mg/Kg的所研究的化合物，然后從第二天至第八天，每天兩次。
手術(shù)之后8天，將動(dòng)物輕微麻醉，暴露出坐骨神經(jīng)，進(jìn)行鉗夾實(shí)驗(yàn)。觀察出現(xiàn)再生感覺纖維尖端處的反射應(yīng)答(動(dòng)物后肢肌肉收縮)。這一點(diǎn)由顯微縫線做了標(biāo)志。然后抽出神經(jīng)，在手術(shù)顯微鏡下，在毫米紙上測量在損傷點(diǎn)和遠(yuǎn)端顯微縫線之間的距離。在抽出了神經(jīng)以后，用過量的戊巴比妥殺死動(dòng)物。
我們看到，對(duì)于服藥的動(dòng)物，服用本發(fā)明的化合物比對(duì)照組由多于10％的感覺纖維增大了通過距離。
也通過對(duì)本發(fā)明的化合物對(duì)坐骨神經(jīng)在由長春花新堿治療引起的損傷后再生的影響，在動(dòng)物體內(nèi)研究了本發(fā)明的化合物的神經(jīng)營養(yǎng)性能。
長春花新堿是一種用來治療某些癌癥的長春花生物堿，它的作用機(jī)理已經(jīng)很好地確定。長春花新堿固定在胞質(zhì)蛋白tubuline上，并干擾其聚合成為微管。微管是參與損傷后神經(jīng)再生的主要因子。實(shí)際上，微管將要保證新合成的大分子的軸突的輸送，被送到神經(jīng)的遠(yuǎn)端，以保證生長錐的形成和伸展。因此，服用長春花新堿干擾了快速的軸突輸送，根據(jù)服用劑量的不同，延緩或抑制了損傷后神經(jīng)的再生。
實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驮谟梦彀捅韧茁樽硪院?，在J0天，在1.5分鐘內(nèi)壓碎大鼠的右坐骨神經(jīng)。第二天(J1)，動(dòng)物單獨(dú)接受服用0.2mg/Kg的長春花新堿。在J7天，通過鉗夾試驗(yàn)評(píng)價(jià)再生的速度。與對(duì)照組的沒有用測試化合物治療的動(dòng)物相比，0.2mg/Kg的長春花新堿劑量在J7天評(píng)價(jià)時(shí)，降低了大約20％的再生距離。給動(dòng)物服用測試化合物時(shí)，在J0到J6天每天兩次，在J0天是損傷后10分鐘和6小時(shí)，在J1至J6天，是早晚間隔6小時(shí)。
在此試驗(yàn)中，活性最高的化合物對(duì)于服用長春花新堿的動(dòng)物，增加其受損坐骨神經(jīng)的再生速度12~14％。
本發(fā)明的化合物也對(duì)大鼠的大腦皮層中的[3H]芐哌酚醇結(jié)合的抑制作用進(jìn)行了試驗(yàn)。見肖馬克(Schoemaker)等人在《歐洲藥物學(xué)雜志》(Eur.J.Pharmacol.)1990，183，1670上的文章。
將150~230g的Spraque-Dawley雄鼠殺死，用Ultra-TurraxTM(Ikawerk公司)或PolytronTM(Kinematica公司)設(shè)備在20倍體積的50Mm(在25℃下Ph＝7.4)冰凍緩血酸胺-鹽酸緩沖液中將大腦皮層均化。在10分鐘內(nèi)在45000g的離心機(jī)中洗滌均化物兩次，將沉淀物重新懸浮在新鮮的緩沖液中。最終的沉淀物被溶解于20倍體積的同樣的緩沖液中。將100μL一份的這種懸浮液在37℃下在含有0.5nM的[3H]芐哌酚醇(比活性30~35Ci/mmol)最終體積1000μL中培養(yǎng)30分鐘，培養(yǎng)時(shí)可以有也可以沒有競爭物存在。培養(yǎng)后，用0.05％的聚亞乙基亞胺預(yù)處理過的WhatmanGF/BTM過濾器過濾回收膜，然后用5mL冰凍的緩沖液洗滌兩次。
用10μM的芐哌酚醇測定非特異性結(jié)合，按照常用的方法分析數(shù)據(jù)，計(jì)算出CI50的濃度，這是抑制50％的[3H]芐哌酚醇結(jié)合的濃度。
活性最高的化合物的CI50低于25nM。
最后，用小鼠進(jìn)行了該化合物的腦局部缺血效果的試驗(yàn)。
局部缺血是由于靜脈快速注射氯化鎂造成的心臟驟停引起的。在此試驗(yàn)中，測量“存活時(shí)間”，即從注射氯化鎂的瞬間到每只小鼠可觀察到的最后一次呼吸運(yùn)動(dòng)之間的時(shí)間間隔。這最后一次呼吸運(yùn)動(dòng)被看作是中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的最后標(biāo)志。大約在注射氯化鎂之后19秒出現(xiàn)呼吸停止。
用每10個(gè)一組雄性小鼠(Charles River CD1)進(jìn)行研究。在試驗(yàn)前讓小鼠自由飲食。在腹膜內(nèi)給藥本發(fā)明的化合物后10分鐘測量存活時(shí)間。結(jié)果以在10個(gè)接受了該化合物的一組小鼠測量的存活時(shí)間和在10個(gè)接受了液體賦形劑的一組小鼠測量的存活時(shí)間之間的差值的形式給出。在存活時(shí)間的變化和該化合物劑量之間的比用圖記下來呈半對(duì)數(shù)曲線的關(guān)系。
用這條曲線能夠計(jì)算出“3秒效果劑量”(DE3”)即比10只未服藥的對(duì)照組小鼠存活時(shí)間延長3秒的該化合物的劑量(mg/Kg)。
延長3秒存活時(shí)間同時(shí)是統(tǒng)計(jì)的和可重現(xiàn)的。
經(jīng)腹膜途徑給藥，活性最高的化合物，其DE3”低于或等于2mg/Kg。
試驗(yàn)的結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物具有神經(jīng)營養(yǎng)性能和神經(jīng)保護(hù)性能。
它可以用來治療外周神經(jīng)疾病，比如外傷性神經(jīng)疾病(神經(jīng)切斷或壓碎)或局部缺血、代謝性神經(jīng)疾病(糖尿病、尿毒癥)、感染性、醇中毒性和藥物中毒性神經(jīng)疾病、基因性神經(jīng)疾病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)原病變，比如脊柱肌萎縮和肌萎縮性側(cè)索硬化。
它也可以用來治療和預(yù)防大腦疾病，比如局部缺血連續(xù)發(fā)作、心跳或呼吸驟停、血栓形成或大腦栓塞，用于治療大腦衰老、多處梗塞致持續(xù)性癡呆，比如早老性癡呆或皮克綜合癥，用于治療橄欖體橋小腦萎縮和其它神經(jīng)變性疾病，比如亨廷敦舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化，用于治療顱部和脊柱外傷，用于預(yù)防繼驚厥之后的或在神經(jīng)系統(tǒng)有腫瘤存在引起的神經(jīng)損害，用于治療由于SIDA引起的神經(jīng)病學(xué)改變，用于治療和預(yù)防糖尿病致視網(wǎng)膜病、光感神經(jīng)變性和與青光眼有關(guān)的視網(wǎng)膜疾病。
本發(fā)明的化合物還能夠與其它血栓溶解劑比如rt-PA(人體來源的重組纖維蛋白溶酶原組織活化劑)一起使用，用于治療血栓栓塞型大腦梗死，與降低眼內(nèi)壓的化合物一起使用，用于治療青光眼，還可以與抗癌藥一起使用以減小抗癌藥的副作用(神經(jīng)性疾病等)。
為此，它們可以與適當(dāng)?shù)馁x形劑一起使用制成各種適合于經(jīng)腸道服用、非腸道服用的劑形，比如片劑、糖衣丸劑、膠凍劑、膠囊劑、錠劑、可口服或注射的溶液或懸浮液，日服用的劑量為1~1000mg活性物。
權(quán)利要求
1.對(duì)應(yīng)于通式(I)的，任意呈純光學(xué)異構(gòu)體或這些異構(gòu)體混合物形式的，處于自由堿或加合鹽狀態(tài)的化合物，
式中，Ar表示c)被鹵原子取代的苯基，或者d)通式(I’)的基團(tuán)
式中X表示通式為-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-的基團(tuán)，Z表示氫原子或鹵原子或者甲基，Y表示通式為-CH2-、-CO-或-CHOH-的基團(tuán)，R1表示氫原子或甲基，R2表示C3~C7的環(huán)烷基，以及n表示0、1、2或3的數(shù)字。
2.如權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其特征在于，首先讓式中Ar如權(quán)利要求1所定義、Hal表示鹵原子的通式(II)鹵代酮與n和R2如權(quán)利要求1所定義的通式(III)的哌啶反應(yīng)，得到通式(Ia)的酮，式中當(dāng)Y表示-CO-時(shí)，它相當(dāng)于通式(I)，
然后，如果希望的話，還原此酮，得到通式(Ib)的醇，當(dāng)Y表示-CHOH-時(shí)，它相當(dāng)于通式(I)，
然后，如果希望得到式中Y表示-CH2-基團(tuán)、Ar表示鹵原子取代苯基的通式(I)的化合物，就可以通過與亞硫酰氯反應(yīng)還原式中Y表示-CH2-基團(tuán)、Ar表示鹵原子取代苯基的通式(Ib)的醇，然后用氫化鋰鋁處理含氯的中間體，或者為了得到式中Y表示-CH2-基團(tuán)、Ar表示如在權(quán)利要求1中所定義的通式(I’)的基團(tuán)的通式(I)化合物，首先借助于三乙基硅烷和三氟乙酸還原式中式中Ar表示如在權(quán)利要求1中所定義的通式(I’)的基團(tuán)、Hal表示鹵原子的通式(II)的鹵代酮，以得到通式(IV)的鹵化衍生物，然后讓后者與式中n和R2都如在權(quán)利要求1中所定義的通式(III)的取代哌啶反應(yīng)。
3.藥物，其特征在于，它含有如權(quán)利要求1的化合物。
4.藥物組合物，其特征在于，它含有與賦形劑結(jié)合的如權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
用通式(Ⅰ)表示的化合物,式中Ar表示a)被鹵原子取代的苯基,或者b)通式(Ⅰ’)的基團(tuán),其中式中X表示通式為－CH
文檔編號(hào)A61K31/4465GK1201453SQ96198170
公開日1998年12月9日 申請日期1996年9月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月8日
發(fā)明者P·拉德諾伊斯, J·弗羅斯特, P·帕少, P·格奧格, M·C·雷諾內(nèi)斯, R·巴爾施, 李維德, P·馬加特, R·杜邦 申請人:合成實(shí)驗(yàn)室公司