專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及止痛藥，特別是對-羥基乙酰苯胺的新配方。
對-羥基乙酰苯胺或?qū)?乙酰氨基酚作為止痛藥具有廣泛的用途，當(dāng)以正常劑量使用時(shí)，具有較單純的止痛作用而沒什么副作用的特別優(yōu)點(diǎn)。然而，過量用藥時(shí)非常有毒，又或因該藥易獲得，以致作為企圖自殺的方法而被大量服用此藥。即使過量用藥不至于致死，也會導(dǎo)致嚴(yán)重的肝傷害，至今治療過量用藥的方法都不能有效地防止這種傷害。
這一問題長期來已被考慮，1973年的英國專利申請54098/73(英國專利1463505)敘述了克服這一問題的方法。對-羥基乙酰苯胺的毒性是由于該藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為毒性代謝物引發(fā)肝壞死。一種含中心L-半胱氨酸單元的三肽化合物谷胱甘肽在某方面涉及體內(nèi)代謝物的毒性作用，當(dāng)谷胱甘肽量枯竭時(shí)，會發(fā)生肝壞死。對-羥基乙酰苯胺與L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物的配方具有很大的優(yōu)點(diǎn)，過量用藥自動地導(dǎo)致體內(nèi)合成谷胱甘肽量的增加，以致對抗過量用藥的毒性作用。谷胱甘肽前體化合物也可以通過提供細(xì)胞內(nèi)的硫酸鹽來使對-羥基乙酰苯胺去毒，其硫酸鹽的形成是清除對-羥基乙酰苯胺的可供選擇的安全代謝途徑。
雖然，一段時(shí)間來英國市場上可買到避免過量用藥危險(xiǎn)的產(chǎn)品(Pameton)，包括L-半胱氨酸前體化合物DL-蛋氨酸與對-羥基乙酰苯胺，但是，對-羥基乙酰苯的大部分市場仍然遇到對過量用藥不提供保護(hù)的產(chǎn)品。在很大程度上這是由于對過量用藥提供保護(hù)的市售產(chǎn)品的特殊硫氣味造成的，如在英國專利1,583,602中討論的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過對-羥基乙酰苯胺與DL-蛋氨酸或其類似物配方，可以解決對-羥基乙酰苯胺過量用藥的潛在劇毒性，方法是不生產(chǎn)帶有明顯硫氣味的產(chǎn)品，而提供一種適合一般市場的容易接受的產(chǎn)品。
本發(fā)明的包括對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物的藥物組合物的生產(chǎn)方法包括，以固態(tài)形式混合對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或其前體化合物，然后，將此固態(tài)混合物轉(zhuǎn)變成有型產(chǎn)品。
文中所用術(shù)語“有型”是指具有規(guī)定的形狀，如片狀，和術(shù)語“成型”是指這種規(guī)定形狀的產(chǎn)生。
生產(chǎn)有型產(chǎn)品的問題包括英國專利1390032中討論的對-羥基乙酰苯胺，其中指出為此目的必須使用粒狀物質(zhì)。英國專利2124078和其相應(yīng)歐洲專利申請A-0100168進(jìn)一步指出，生產(chǎn)對-羥基乙酰苯胺的有型組合物，包括含蛋氨酸的組合物和建議采用濕成粒技術(shù)。以此技術(shù)得到的最終組合物不必含有明顯量的水，而這些先有技術(shù)方法的缺點(diǎn)是其最初階段包括濕法，市售產(chǎn)品Pameton的生產(chǎn)也包括這樣的方法。本發(fā)明方法對于操作方法沒有限制，本發(fā)明相對于先有技術(shù)的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，避免L-半胱氨酸或其前體化合物的水解形成揮發(fā)性的含硫產(chǎn)物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過固態(tài)組分混合產(chǎn)生的固體混合物的成型，可以生產(chǎn)一種包括對-羥基乙酰苯胺和DL-蛋氨酸或類似化合物的固體藥物組合物，并發(fā)現(xiàn)該組合物雖然不是無味的，但具有比濕法所得顆粒產(chǎn)物生產(chǎn)的組合物較易接受的氣味。除了這一基本優(yōu)點(diǎn)外，以本發(fā)明的干法生產(chǎn)的產(chǎn)品具有每單位體積含有較高量對-羥基乙酰苯胺的另一優(yōu)點(diǎn)，這使含500mg對-羥基乙酰苯胺單位劑量的片劑大小更易被患者接受。對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物可以直接配方(特別是直接壓制)成有型藥物組合物的發(fā)現(xiàn)，從對-羥基乙酰苯胺的配方需要成粒步驟的傳統(tǒng)觀點(diǎn)(如英國專利1390032表達(dá)的)看是出人預(yù)料的。
本發(fā)明的一方面包括適用于有型藥物產(chǎn)品制造的固體混合物包括對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物，其特征在于該混合物是非顆粒狀的。
本發(fā)明的另一方面包括一種固體混合物包括對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物，其特征在于L-半胱氨酸或其前體化合物基本上是小于1000微米的微粒。
兩種主要組分和L-半胱氨酸或其前體的物理形式而不是對-羥基乙酰苯胺的物理形式最涉及藥物組合物配方先有技術(shù)方法的改進(jìn)。通過使用大體上顆粒尺寸小于1000微米和最好是小于710微米標(biāo)準(zhǔn)篩孔形式的L-半胱氨酸或其前體化合物，本發(fā)明藥物組合物的生產(chǎn)非常容易。短語“大體上的顆粒盡寸”是指至少80％(重量)為指定的尺寸，優(yōu)選至少90％，最好是基本上100％為指定的尺寸。最小顆粒尺寸是小的臨界值。不過，最好是小于50％(重量)和特別是小于30％(重量)的L-半胱氨酸或其前體化合物是小于250微米的顆粒尺寸。
L-半胱氨酸或其前體化合物的至少50％(重量)，較好為至少60％(重量)和最好為至少70％(重量)為250-1000微米的顆粒尺寸和最好為250-710微米。
將市場上買到的提供L-半胱氨酸組分的樣品磨成上面指定的顆粒尺寸是必須的。通常的情況是例如以DL-蛋氨酸而不是L-蛋氨酸。組合物中對-羥基乙酰苯胺組分的顆粒尺寸沒有特別的限制，市場上買到的樣品可以直接使用。一般地，這種樣品的顆粒尺寸例如可以是50％-60％(重量)為53-150微米。不過，如果需要，使用前可以過篩以保證大體上的顆粒尺寸例如小于1000微米或特別是小于710微米。短語“大體上的顆粒尺寸”的含義與前述相同，同樣地，優(yōu)選至少90％(重量)和最好100％(重量)為指定尺寸。
為了提供一種具有可接受氣味的本發(fā)明的藥物組合物，組合物中的水量不應(yīng)大于2.5％(重量)或2.0％(重量)，不大于1.5％或1.0％更好，最好不大于0.8％(重量)。雖然，該組合物優(yōu)選地由基本上干物質(zhì)組成，但是，為了有效地結(jié)合一些水的存在是要求的，這樣，該組合物優(yōu)選地包括總重量的至少0.4％的水，較好為至少0.5％和最好為至少0.6％。
以本發(fā)明方法生產(chǎn)的藥物組合物中水的重量比優(yōu)選為總量的0.4或0.5-2.5％，更優(yōu)選的上限和下限如上述，特別優(yōu)選范圍為0.5-1.0％，最好為0.6-0.8％，例如0.7％。
組合物成型前存在的水量一般與組合物中的指定量相一致，化合物的混合物成型過程中水含量沒有明顯變化。水含量是以費(fèi)歇爾法測定。這包括用吡啶/甲醇中的碘和二氧化硫溶液滴定水。
關(guān)于藥物組合物中提供L-半胱氨酸的組分，L-半胱氨酸或經(jīng)人體代謝提供L-半胱氨酸的任何化合物都可使用?？梢岳斫鉃榛衔锊槐厝哭D(zhuǎn)化為L-半胱氨酸，也不必所有L-半胱氨酸轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽。這一組分的功能是，萬一藥物過量和體內(nèi)谷胱甘肽的正常供應(yīng)用盡時(shí)，提供L-半胱氨酸的代替物。
除了L-半胱氨酸外，特別有趣的天然氨基酸是L-胱氨酸和特別是L-蛋氨酸，L-蛋氨酸優(yōu)于L-半胱氨酸本身。
含硫氨基酸的DL異構(gòu)體也可使用，在蛋氨酸的情況下而不是半胱氨酸，D和L異構(gòu)體提供谷胱甘肽的L-半胱氨酸組分源。通過細(xì)胞內(nèi)硫酸鹽的供給，D異構(gòu)體也可以提供。L異構(gòu)體和特別是L-蛋氨酸具有高純度的優(yōu)點(diǎn)和可以買到要求顆粒尺寸范圍的產(chǎn)品，不必研磨而直接使用。
如果需要，在體內(nèi)分裂成L-半胱氨酸的大分子如二-，三-或更高級的肽可以使用，特別適合的二肽是提供谷胱甘肽的兩種氨基酸單元的一種，即L-谷氨?；?L-半胱氨酸或L-半胱氨酰基-甘氨酸。不過，優(yōu)選使用L-半胱氨酸或另一氨基酸。
如果要求，提供L-半胱氨酸的組分可以是與任何生理上可接受的酸或堿的鹽形式。所說的鹽可以與各種適合的無機(jī)和有機(jī)酸形成。這樣的無機(jī)酸的例子是磷酸、硝酸、硫酸和特別是鹽酸，氫溴酸和氫碘酸等氫囟酸。這樣的有機(jī)酸的例子是檸檬酸，草酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，琥珀酸，蘋果酸，酒石酸和甲磺酸。另一種鹽可以與各種適合的無機(jī)和有機(jī)堿形成。這類鹽的例子是堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉，氫氧化季銨和胺如2-氨基-2-羥甲基丙-1，3-二醇。
關(guān)于L-半胱氨酸或其前體化合物和對-羥基乙酰苯胺的比例，主要考慮的是谷胱甘肽的充分供給以對抗萬-對-羥基乙酰苯胺過量用藥以致減少谷胱甘肽正常供應(yīng)造成的毒性。不過，不要求包括不必要大比例的提供L-谷胱甘肽的化合物。當(dāng)然，此化合物相對于對-羥基乙酰苯胺的重量比變化特別取決于所用化合物的性質(zhì)，但其量在5-100％范圍內(nèi)，10-50％較好，優(yōu)選15-25％例如20％通常是適合的。
除了對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或其前體化合物外，如果需要，該組合物可以含有其它活性組分，例如一種或多種咖啡堿，水合咖啡堿，可待因，可待因磷酸鹽，二氫可待因酒石酸鹽，假麻黃堿鹽酸鹽和酚酞啉。這些化合物中可待因和/或咖啡堿的另一種形式是與對-羥基乙酰苯胺一起配方，不過，現(xiàn)有的配方將不對抗其它組分過量用藥產(chǎn)生的任何毒性作用。這些作用不象對-羥基乙酰苯胺產(chǎn)生的作用嚴(yán)重和另外含可待因或其鹽的組合物是特別的重要。除了其活性組分外，本發(fā)明生產(chǎn)的藥物組合物還常含有生理上可接受的固體載體。
這樣，本發(fā)明涉及一種有型藥物組合物，它包括一種非粒狀固體混合物和生理上可接受的固體載體，所說固體混合物包括對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，它包括對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物，其特征在于L-半胱氨酸或其前體化合物大體上顆粒尺寸小于1000微米。
本發(fā)明的藥物組合物中所用的載體材料可以是藥物制劑技術(shù)中常規(guī)的載體材料，這樣的材料從生產(chǎn)的組合物的特殊物理性質(zhì)的性質(zhì)和程度兩方面優(yōu)選。例如，該組合物可以方便地含有一種或多種對各種組分的流動起潤滑劑作用的組分，提高成形期間組合物組分的粘合力的組分，和促進(jìn)組合物在體內(nèi)分散的組分。在這些組分中，粘合劑的存在是特別重要的。作為潤滑劑特別有價(jià)值的是淀粉產(chǎn)品如羥基乙酸淀粉鈉，例如Explotab；粘合劑是乙烯聚合物，特別是N-乙烯聚合物如聚乙烯吡咯烷酮與纖維素產(chǎn)品如微晶纖維素一起，例如AvicelPH102，它不僅通過參比機(jī)械強(qiáng)度促進(jìn)粘合作用，而且也起芯吸效應(yīng)促進(jìn)分散劑的作用；作為分散劑是硬脂酸鎂。這些組分可以常規(guī)比例存在，例如以總組合物重量計(jì)，0.5-2％的羥基乙酸淀粉鈉例如0.96％，2-8％聚乙烯吡咯烷酮，例如0.32％，和0.7-3％硬脂酸鎂，例如1.44％，或者類似量的起類似作用的這些材料的替換物。
本發(fā)明的方法包括各種組分的混合物依次與活性組分，然后與載體材料混合。不過，對-羥基乙酰苯胺與L-半胱氨酸或其前體化合物混合最好是以已經(jīng)涂覆初級粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮的形式(市場上買到的對-羥基乙酰苯胺是這樣的涂覆形式)。
使用具有特殊顆粒尺寸的L-半胱氨酸或其前體化合物的優(yōu)點(diǎn)前面已經(jīng)討論，而載體材料如對-羥基乙酰苯胺常以該材料的原商品形式使用或通過簡單的過篩以除去1000微米以上或特別是710微米以上的顆粒。因此，所有混合物通常包括對-羥基乙酰苯胺和符合L-半胱氨酸或其前體化合物指定的主要參數(shù)的載體材料，以便大體上的顆粒尺寸小于1000微米和最好小于710微米。
接著，采用常規(guī)技術(shù)使混合物成形，特別是用適當(dāng)?shù)膲毫嚎s。可以使用常規(guī)壓縮機(jī)并在約5-12千帕例如5-7千帕范圍內(nèi)達(dá)到產(chǎn)生要求硬度的壓縮度。有型產(chǎn)品一般為片狀，其長度大于寬度，基本上為圖形截面或橢園形截面。產(chǎn)品成形后可根據(jù)要求進(jìn)一步處理，例如提供一個(gè)涂層以助貯存期間防濕。這樣的涂層可以由蠟或成膜聚合物如丙烯酸聚合物組成，例如商標(biāo)名為EUDRAGIT E100的市售甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物。
該組合物可按對-羥基乙酰苯胺的單位劑量形式方便地配制，即在每個(gè)分離的制劑部分中含有單位劑量或者倍數(shù)的或約數(shù)的單位劑量。
成人患者推薦的對-羥基乙酰苯胺日劑量是約1.5-4g/日，通常要求分成約0.5-1g的3或4間隔劑量，和兒童劑量減半。因此，每片一般含0.1-2g，最好是0.25-0.75g或1g和通常含0.5g。
獸用劑量是基于類似的Mg/kg，不過，本發(fā)明的組合物特別適用于人。
對-羥基乙酰苯胺的使用價(jià)值不僅作為止痛藥，而且也用于其它范圍，特別是作解熱藥。
因此，本發(fā)明包括含有對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物的非粒狀固體混合物在作為止痛藥或解熱藥的藥物制造中的應(yīng)用。
本發(fā)明還包括含有對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物的固體混合物在用作止痛藥或解熱藥的物制造中的應(yīng)用，其中L-半胱氨酸或其前體化合物大體上的顆粒尺寸小于1000微米。
本發(fā)明還包括以治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物治療患者的方法，例如患者需要止痛或解熱治療。
本發(fā)明還涉及包括對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物的藥物組合物的任何新的產(chǎn)生方法，也包括文中所述的任何這樣的新的藥物組合物。
本發(fā)明通過以下實(shí)例進(jìn)一步說明。
實(shí)例1對-羥基乙酰苯胺和DL-蛋氨酸的組合物的生產(chǎn)使用前用Fitz磨或分散磨將DL-蛋氨酸磨碎以便減小市售樣品的顆粒尺寸。通過漸減尺寸的標(biāo)準(zhǔn)篩依次篩選，典型的磨碎樣品的分析顯示如下的重量分布710微米篩上保留0.83％300微米篩上保留63.6％250微米篩上保留18.2％150微米篩上保留10.76％106微米篩上保留4.96％和余下1.65％對-羥基乙酰苯胺用聚乙烯吡咯烷酮溶液處理并在流體床干燥器中干燥(這樣的涂層材料是可以買到的)。該涂層材料經(jīng)710微米篩過篩。
向一個(gè)已清洗和干燥并加有8171.60g聚乙烯吡咯烷酮處理過的對-羥基乙酰苯胺(4-乙酰氨基酚，過D.C級篩，95％(重量)對-羥基乙酰苯胺和5％(重量)聚乙烯吡咯烷酮)的20Kg反應(yīng)鼓中輸入1556.49g DL-蛋氨酸。將該鼓放到一個(gè)改進(jìn)的Winkworth Turbula混合機(jī)上，于44rpm下混合10分鐘。
96.19g羥基乙酸淀粉鈉(Explotab)和31.59g微晶纖維素(Avicel PH102)與大約同樣重量(127.78g)從混合機(jī)中取出的對-羥基乙酰苯胺和蛋氨酸的混合物在一個(gè)清潔的雙層聚乙烯袋中手動混合。從袋中取出的混合物加到混合機(jī)中余下的對-羥基乙酰苯胺和蛋氨酸的混合物中，于44rpm下混合10分鐘。
158.54g硬脂酸鎂通過710微米篩并將144.13g過篩材料加到一個(gè)清潔的雙層聚乙烯袋中。向袋中加大約兩倍重(288.26g)從混合機(jī)中取出的對-羥基乙酰苯胺，蛋氨酸，羥基乙酸淀粉鈉和微晶纖維素的混合物，在袋中混合3分鐘。然后，將從袋中取出的混合物加到混合機(jī)中余下的其它組分的混合物中，于44rpm下混合5分鐘。
在壓片前，將松散的粉狀混合物轉(zhuǎn)移到雙層聚乙烯袋中，并將這些袋依次放到帶蓋的裝有足夠干燥劑袋的聚碳酸酯盆中。用一臺Manesty-D3-8壓縮機(jī)將大約10000g的粉壓成片，使其硬度達(dá)5-7千帕。每片的標(biāo)的重量為642.27mg，單個(gè)重量為611-674mg±5％。將這些片劑放到涂層池中，然后轉(zhuǎn)動。將150g蜂蠟溶解于在約30℃下輕微溫?zé)岬墓I(yè)甲基化酒精(IMS，3升)中并在涂層池中從噴涂容器向轉(zhuǎn)動的片劑上噴涂200ml該溫?zé)岬娜芤?。這些片劑拋光5-10分鐘，然后包裝(1)。
在該片劑的氣味試驗(yàn)中，盡管不是完全無味，但比市售產(chǎn)品Pameton具有人的鼻子容易接受的氣味。
實(shí)例2對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸的組合物的生產(chǎn)重復(fù)實(shí)例1的過程，只是以同樣重量的L-蛋氨酸代替1556.49gDL-蛋氨酸，且在應(yīng)用前不需要磨碎L-蛋氨酸。
(1)在不同涂層方法中，使用滑石和在異丙醇/丙酮中的EUDRAGT E100容液完成。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)含有對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物的藥物組合物的方法，該方法包括混合固態(tài)的對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或其前體化合物，然后，將此固體混合物加工成有型產(chǎn)品。
2.權(quán)利要求1的方法，其中固體混合物是非粒狀的。
3.一種生產(chǎn)含有對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物的藥物組合物的方法，該方法包括混合固態(tài)的對-羥基乙酰苯胺和大體上顆粒尺寸小于1000微米的L-半胱氨酸或其前體化合物，然后，將該固體混合物轉(zhuǎn)化成有型產(chǎn)品。
4.權(quán)利要求1，2或3的方法，其中該組合組另外含有生理上可接受的固體載體，該固體載體在該混合物成形前與固態(tài)的對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或其前體化合物混合。
5.權(quán)利要求4的方法，其中載體含有粘合劑聚乙烯吡咯烷酮。
6.權(quán)利要求1-5的任一方法，其中固體混合物中的水量是總重量的0.5-2.5％。
7.權(quán)利要求1-6的任一方法，其中該組合物通過壓縮該固體混合物生產(chǎn)。
8.權(quán)利要求1-7的任一方法，其中該組合物含有對-羥基乙酰苯胺和DL-蛋氨酸或其生理學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1-7的任一方法，其中該組合物含有對-羥基乙酰苯胺和L-蛋氨酸或其生理學(xué)上可接受的鹽。
10.一種適用于含有對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物的有型藥物產(chǎn)品的制造的固體混合物，其特征是該混合物是非粒狀的。
11.一種含有對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物的固體混合物，其特征在于L-半胱氨酸或其前體化合物大體的顆粒尺寸小于1000微米。
12.權(quán)利要求10或11的混合物，其中的含水量為總重量的0.5-2.5％。
13.一種有型藥物組合物，包括對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物的固體混合物和生理學(xué)上可接受的固體載體。
14.一種藥物組合物，包括對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物的固體混合物，其特征在于L-半胱氨酸或其前體化合物大體上顆粒尺寸小于1000微米。
15.權(quán)利要求10-14的任一混合物或組合物，其中另外含有粘合劑聚乙烯吡咯烷酮。
16.權(quán)利要求10-15的任一混合物或組合物，其中含水量為總重量的0.5-2.5％。
17.權(quán)利要求10-16的任一混合物或組合物，其中L-半胱氨酸或其前體化合物的量是對-羥基乙酰苯胺重量的10-50％。
18.權(quán)利要求17的混合物或組合物，其中所說的比例是15-25％。
19.權(quán)利要求10-18的任一混合物或組合物，其中含有對-羥基乙酰苯胺和DL-蛋氨酸或其生理學(xué)上可接受的鹽。
20.權(quán)利要求10-18的任一混合物或組合物，包括對-羥基乙酰苯胺和L-蛋氨酸或其生理學(xué)上可接受的鹽。
21.權(quán)利要求13-20的任一藥物組合物，其為片劑。
22.含有對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物的非粒狀固體混合物在藥物組合物制造中的應(yīng)用。
23.含有對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物的固體混合物在藥物組合物制造中的應(yīng)用，其中L-半胱氨酸或其前體化合物大體上顆粒尺寸小于1000微米。
24.含有對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物的非粒狀固體混合物在用作止痛藥或解熱藥的藥物制造中的應(yīng)用。
25.含有對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物的固體混合物在用作止痛藥或解熱藥的藥物制造中的應(yīng)用，其中L-半胱氨酸或其前體化合物大體上的顆粒尺寸小于1000微米。
26.權(quán)利要求22-25的任一應(yīng)用，其中該混合物含水量為總重量的0.5-2.5％。
27.權(quán)利要求22-26的任一應(yīng)用，其中該混合物含有對羥基乙酰苯胺和DL-蛋氨酸或其生理學(xué)上可接受的鹽。
28.權(quán)利要求22-26的任一應(yīng)用，其中該混合物含有對羥基乙酰苯胺和L-蛋氨酸或其生理學(xué)上可接受的鹽。
29.一種對需要止痛或解熱治療的患者進(jìn)行治療的方法，包括給患者治療學(xué)上有效量的包括含有對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物的非粒狀固體混合物的藥物。
30.一種對需要止痛或解熱治療的患者進(jìn)行治療的方法，包括給患者治療學(xué)上有效量的含有對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物的固體混合物的藥物，其中L-半胱氨酸或其前體化合物大體的顆粒尺寸小于1000微米。
全文摘要
一種生產(chǎn)含有對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-半胱氨酸的化合物的藥物組合物的改進(jìn)方法，包括混合固態(tài)的對-羥基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或其前體化合物，然后，使該固體混合物成型。
文檔編號A61K31/165GK1118989SQ94191429
公開日1996年3月20日 申請日期1994年3月8日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月12日
發(fā)明者R·S·瓊斯 申請人:英國技術(shù)集團(tuán)有限公司