專利名稱：紫杉酚中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的β-內(nèi)酰胺，它們的制備方法以及使用這種β-內(nèi)酰胺制備紫杉酚的方法。
萜烴中的紫杉烷(taxane)族(紫杉酚是其中的一員)，在生物和化學(xué)領(lǐng)域已引起了人們的極大關(guān)注。紫杉酚是一種有前途的癌癥化療藥物，其具有廣譜抗白血病和抗腫瘤活性并具有以下結(jié)構(gòu)
由于紫杉酚具有上述活性，目前在法國和美國正進行臨床試驗。
目前用于臨床試驗的紫杉酚來源于幾種紫杉的樹皮。但是，在上述的生長緩慢的常綠樹中，只有少量的樹皮發(fā)現(xiàn)有紫杉酚，因此，有限的紫杉酚來源不能滿足需要。近年來，化學(xué)工作者們已花費精力試圖開發(fā)一種可行的制備紫杉酚的合成路線。迄今為止，結(jié)果還不能令人完全滿意。
已提出的一種合成路線涉及從商品化學(xué)品出發(fā)合成四環(huán)紫杉烷核。Holton等人在JACS110，6558(1988)中報道了紫杉酚同族的紫杉精的合成方法。盡管該方法取得了進展，但是紫杉酚最終的總的合成方法似乎步驟多，費時而且費用高。
Greene等人在JACS 110，5917(1988)中敘述了另一種紫杉酚的制備方法，該方法包括使用紫杉酚同族，即具有如下結(jié)構(gòu)式的10-脫乙?；?漿果赤霉素Ⅲ
由于可以從歐紫杉葉中獲取，10-脫乙?；?漿果赤霉素Ⅲ比紫杉酚更易得到。根據(jù)Greene等人的方法，通過聯(lián)結(jié)上C10乙?；屯ㄟ^用β-酰氨基羧酸單元對C13醇進行酯化，聯(lián)結(jié)上C13β-酰氨基酯側(cè)鏈，將10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ轉(zhuǎn)化成紫杉酚。盡管該方法步驟相對少，但是，β-酰氨基羧酸單元的合成卻是一個產(chǎn)率低的多步驟反應(yīng)，并且偶合反應(yīng)時間長，產(chǎn)率也低。該偶合反應(yīng)是一個關(guān)鍵步驟，在紫杉酚或其生物活性衍生物的每個可行的合成方法中均需要該反應(yīng)，因為正如Wani等人指出的，C13位上聯(lián)有β-酰氨基酯側(cè)鏈?zhǔn)强鼓[瘤活性所必需的。
合成紫杉酚和其他抗腫瘤藥劑的主要困難是缺乏易于連結(jié)在C13位氧原子上，以提供β-酰氨酯側(cè)鏈的單元。研究這種單元并以高產(chǎn)率連接的方法將有利于紫杉酚的合成和具有改性核取代基或改性C13側(cè)鏈的相關(guān)抗腫瘤藥劑的合成。一種新的易獲得的側(cè)鏈前體化學(xué)單元和將其連接在C13氧原子上的有效方法的發(fā)現(xiàn)滿足了這一需要。
本發(fā)明的目的是提供一種用于合成紫杉酚的側(cè)鏈前體并提供一種高產(chǎn)率地連接側(cè)鏈前體的方法，進而提供紫杉酚中間體。
具體地講，本發(fā)明涉及下式β-內(nèi)酰胺(1)的側(cè)鏈前體
式中R1是芳基，取代芳基，烷基，鏈烯基或鏈炔基;R2是氫，乙氧基乙基，乙縮醛或其他羥基保護基團;以及R3是芳基，取代芳基，鏈烯基或鏈炔基。
本發(fā)明還涉及制備紫杉酚中間體的方法，該方法包括在有效條件下，在足量的活化劑存在下，使醇與β-內(nèi)酰胺(1)反應(yīng)，生成可用作合成紫杉酚中間體的β-酰氨基酯。
本發(fā)明還涉及制備紫杉酚的方法，該方法包括在有效條件下，在足量的活化劑存在下，使醇與β-內(nèi)酰胺(1)反應(yīng)，生成β-酰胺基酯紫杉酚中間體。然后，用該中間體合成紫杉酚。
本發(fā)明的其他目的和特征在以下的敘述中是顯見的。
本發(fā)明涉及β-內(nèi)酰胺(1)及其衍生物，其結(jié)構(gòu)由下式代表
如上所述，R1是芳基，取代芳基，烷基，鏈烯基或鏈炔基;R2是氫，乙氧基乙基，乙縮醛或其他羥基保護基團;R3是芳基，取代芳基，烷基，鏈烯基或鏈炔基。推薦的是R1是苯基，取代苯基或芳基;R2是乙氧乙基，2，2，2-三氯乙氧甲基或其他乙縮醛羥基保護基團;和R3是苯基，取代苯基或芳基。兩個優(yōu)選的β-內(nèi)酰胺(其中R1和R3是苯基)的結(jié)構(gòu)如下
按照IUPAC原則，β-內(nèi)酰胺(2)和(3)的命名分別是1-苯甲?；?4-苯基-3-(1-乙氧乙氧基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(2)和1-苯甲?；?4-苯基-3-(2，2，2-三氯乙氧甲氧基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(3)。最優(yōu)選的β-內(nèi)酰胺是β-內(nèi)酰胺(2)。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種制備紫杉酚中間體的方法，天然紫杉酚和非天然紫杉酚具有以下結(jié)構(gòu)式
式中，A和B分別是氫或低級烷酰氧基、烯酰氧基、炔酰氧基或芳酰氧基，或者A和B一起形成氧代基;
L和D分別是氫或羥基或低級烷酰氧基、烯酰氧基、炔酰氧基或芳酰氧基，E和F分別是氫或低級烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基或芳酰氧基，或者E和F一起形成氧代基;
G是氫或羥基或低級烷酰氧基、烯酰氧基、炔酰氧基或芳酰氧基，或者G和M一起形成氧代基或亞甲基，或者
G和M一起形成氧代環(huán)丙基環(huán)，或者M和F一起形成氧代環(huán)丁基環(huán);
J是氫，羥基，或低級烷酰氧基、烯酰氧基、炔酰氧基或芳酰氧基I是氫，羥基或低級烷酰氧基、烯酰氧基、炔酰氧基或芳酰氧基，或者I和J一起形成氧代基;以及K是氫，羥基，或低級烷氧基、烷酰氧基、烯酰氧基、炔酰氧基或芳酰氧基;和P和Q分別昌氫或低級烷酰氧基、烯酰氧基、炔酰氧基或芳酰氧基，或者P和Q一起形成氧代基;
S和T分別是氫或低級烷酰氧基、烯酰氧基、炔酰氧基或芳酰氧基，或者S和T一起形成氧代基;
U和V分別是氫或低級烷基、烯基、炔基、芳基或取代芳基;以及W是芳基，取代芳基，低級烷基、烯基或炔基。
紫杉酚中的烷基，無論是上述定義的單獨基團還是與各種取代基組合的基團，最好是主鏈含1至6個碳原子并且含至多10個碳原子的低級烷基。它們可以是直鏈的或者支鏈的，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，芳基，己基等等。
紫杉酚中的烯基，無論是上述定義的單獨基團還是與各種取代基組合的基團，最好是主鏈含1至6個碳原子并且含至多10個碳原子的低級烯基。它們可以是直鏈的或者是支鏈的，包括乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，芳基，己烯基等。
紫杉酚中的炔基，無論是上述定義的單獨基團還是與各種取代基組合的基團，最好是主鏈含1至6個碳原子并且含至多10個碳原子的低級烷基。它們可以是直鏈的或者支鏈的，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，異丁炔基，芳炔基，己炔基等。
烷酰氧基的例子有乙酸根，丙酸根，丁酸根，戊酸根，異丁酸根等。優(yōu)選的烷酰氧基是乙酸根。
紫杉酚中的芳基部分，無論是單獨或與各種取代基組合的基團，含有6至10個碳原子，包括苯基，α-萘基或β-萘基等。取代基包括烷氧基，羥基，鹵素，烷基，芳基，烯基，酰基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基等。苯基是優(yōu)選的芳基。
下表Ⅰ列舉了優(yōu)選的取代基A，B，D，L，E，F(xiàn)，G，M，I，J，K，P，Q，S，T，U，V，和W。
以下給出具有通式結(jié)構(gòu)的化合物的例子
依據(jù)本發(fā)明的方法，在醇和活化劑存在下，最好在叔胺如三乙胺，二異丙基乙基胺，吡啶，N-甲基咪唑和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，β-內(nèi)酰胺(1)轉(zhuǎn)化成β-酰氨基酯。例如，在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，β-內(nèi)酰胺(1)與具有紫杉烷四環(huán)核和C13羥基的化合物反應(yīng)，得到在C13位上具有β-酰氨基酯基的物質(zhì)。
優(yōu)選的醇是7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ，它可以通過Greene等人在JACS 110，5917(1988)中所述方法或其他方法來制備。正如Greene等人指出，按照如下反應(yīng)式，10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ轉(zhuǎn)化成7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ
在據(jù)稱是最佳的條件下，10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ與20當(dāng)量(C2H5)3SiCl在23℃、氬氣氛下，在50ml吡啶/mmol 10-脫乙酰基漿果赤霉素Ⅲ存在下，反應(yīng)20小時，生成產(chǎn)物7-三乙基甲硅烷基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(32a)，提純后產(chǎn)率為84-86%。然后，在0℃、氬氣氛下，反應(yīng)產(chǎn)物用5當(dāng)量的CH3COCl和25ml吡啶/mmol(32a)乙酰化48小時，得到7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(32b)，產(chǎn)率86%。見Greene等人JACS110，5917-5918(1988)。
如以下反應(yīng)式所示，7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(32b)可以與本發(fā)明的β-內(nèi)酰胺在室溫下反應(yīng)得到紫杉酚中間體，其中C7和C2′位上的羥基分別被三乙基甲硅烷基和乙氧基乙基保護。然后這些基團在溫和條件下水解以不影響酯鍵或紫杉酚取代基。
盡管上述反應(yīng)式涉及的是天然紫杉酚產(chǎn)品的合成，但是，經(jīng)改進后可用于β-內(nèi)酰胺或四環(huán)醇(可從天然或非天然來源獲得)，制備包括在本發(fā)明內(nèi)的其他合成紫杉酚。
另一個方案是，β-內(nèi)酰胺(1)可以在活化劑和7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ以外的醇存在下轉(zhuǎn)化成β-酰氨基酯，得到紫杉酚中間體。然后用紫杉酚中間體，按照合適的反應(yīng)合成紫杉酚。
β-內(nèi)酰胺中的烷基，無論是上述定義的單獨基團還是與其他取代基的組合基團，最好是主鏈含有1至6個碳原子并且最多含15個碳原子的低級烷基。它們可以是直鏈的或者是支鏈的，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，芳基，己基等。
β-內(nèi)酰胺中的烯基，無論是上述定義的單獨基團還是與其他取代基的組合基團，最好是主鏈含2至6個碳原子的并且含至多15個碳原子的低級烯基。它們可以是直鏈的或者是支鏈的，包括乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，芳基，己烯基等。
β-內(nèi)酰胺中的炔基，無論是上述定義的單獨基團還是與其取代基的組合基團，陽好是主鏈含2至6個碳原子的并且含至多15個碳原子的低級炔基。它們可以是直鏈的或者是支鏈的，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，異丁炔基，芳基，己炔基等。
β-內(nèi)酰胺中的烷酰氧基的例子包括乙酸根，丙酸根，丁酸根，戊酸根，異丁酸根等。優(yōu)選的烷酰氧基是乙酸根。
所述的β-內(nèi)酰胺的芳基部分，無論是單獨基團或與其他取代基的組合基團，含有6至15個碳原子，并且包括苯基，α-萘基或β-萘基等。取代基包括烷氧基，羥基，鹵素，烷基，芳基，烯基，?；?，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基等。苯基是優(yōu)選的芳基。
如上所述，β-內(nèi)酰胺(1)中的R2可以是烷基，?；已跻一?，2，2，2-三氯乙氧甲基或其他的羥基保護基團如乙縮醛和醚，例如甲氧甲基，苯甲酰氧甲基;酯如乙酸酯，碳酸酯。例如碳酸甲酯等。各種羥基保護基及其合成方法見諸“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene著，John Wiley and Son出版(1981)。選擇的羥基保護基應(yīng)該在溫和條件下易于除去以不破壞紫杉酚中間體中的酯鍵或其他取代基。優(yōu)選的R2是乙氧乙基或2，2，2-三氯乙氧甲基，最好是乙氧乙基。
以下列舉了優(yōu)選的β-內(nèi)酰胺取代基R1，R2和R3。
以下給出具有通式結(jié)構(gòu)的化合物例子
由于β-內(nèi)酰胺1具有幾個不對稱碳，所以本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，具有不對稱碳原子的本發(fā)明化合物可以以非對映異構(gòu)體、外消旋體或光學(xué)活性形式存在。所有這些形式均被認為在本發(fā)明范圍之內(nèi)。更具體地說，本發(fā)明包括對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，外消旋混合物和上述異構(gòu)體的混合物。
β-內(nèi)酰胺(1)可以從易獲取的原料出發(fā)來制備，如以下制備β-內(nèi)酰胺(2)反應(yīng)式所示
試劑(a)三乙胺，CH2cl2，25℃，18小時(b)4當(dāng)量硝酸高鈰銨，CH3CN，-10℃，10分鐘;
(c)KOH，THF，H2O，0℃，30分鐘(d)乙基乙烯基醚，THF，甲苯磺酸(催化)，0℃，1.5小時;
(e)CH3Li，乙醚，-78℃，10分鐘，苯甲酰氯，-78℃，1小時。
起始原料易于獲得。α-酰氧基乙酰氯從乙醇酸出發(fā)制備，并且在叔胺存在下，與由醛和對-甲氧苯胺制得的亞胺環(huán)縮合作用，得到1-對-甲氧苯基-3-酰氧基-4-芳基氮雜環(huán)丁烷-2-酮。
對-甲氧苯基通過用硝酸高鈰銨氧化可以容易地除去，酰氧基可以在類似于本技術(shù)領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下水解，得到3-羥基-4-芳基氮雜環(huán)丁烷-2-酮。
3-羥基基團可以用各種標(biāo)準(zhǔn)的保護基如1-乙氧乙基進行保護。最好是，在保護之前，通過相應(yīng)的2-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基乙酸酯的重結(jié)晶，外消旋的3-羥基-4-芳基氮雜環(huán)丁烷-2-酮解析成純的對映異構(gòu)體，而且只用右旋的對映異構(gòu)體制備紫杉酚。在任何情況下，通過用堿處理，最好用正丁基鋰和芳?；仍?78℃或低于-78℃下處理，將3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮轉(zhuǎn)化成β-內(nèi)酰胺(2)。
以下實施例用以描述本發(fā)明。
實施例1順-1-苯甲?；?3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基氮雜環(huán)丁烷酮(2)的制備順-1-對甲氧苯基-3-乙酰氧基-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮于-20℃下向由962mg(4.56mmol)亞胺(由苯甲醛和對甲氧苯胺制得)和在15mlCH2Cl2中的0.85ml(6.07mmol)三乙胺組成的溶液中，滴加413mg(3.04mmol)α-乙酰氧基乙酰氯在15mlCHcl中的溶液。反應(yīng)混合物于25℃下加熱18小時。然后用100mlCH2cl2稀釋反應(yīng)混合物并且用30ml10%HCl水溶液萃取該溶液。依次用30ml水和30ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，硫酸鈉干燥，濃縮得到固體。用50ml己烷研制該固體并過濾混合物。剩余固體在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到645mg(68%)順-1-對甲氧苯基-3-乙酰氧基-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮，白色晶體，熔點163℃。
順-3-乙酰氧基-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮于-10℃下，向20.2g順-1-對甲氧苯基-3-乙酰氧基-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮和700ml乙腈組成的溶液中緩慢地滴加硝酸高鈰銨和450ml水組成的溶液，歷時1小時?；旌衔镌?10℃下攪拌30分鐘，并且用500ml乙醚稀釋。水層用2份各100ml乙醚萃取，合并的有機層依次用2份各100ml水，2份各100ml飽和亞硫酸氫鈉水滴液和2份各100ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并且濃縮得到18.5g固體。固體在丙酮/己烷中重結(jié)晶得到12.3g(92%)順-3-乙酰氧基-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮，白色晶體，熔點152-154℃。
順-3-羥基-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮于0℃，通過滴液漏斗，向由200ml THF和280ml 1M氫氧化鉀水溶液組成的混合物中滴加4.59g(22.4mmol)順-3-乙酰氧基-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮和265mlTHF的溶液，歷時40分鐘。溶液在0℃下攪拌1小時并且加入100ml水和100ml飽和碳酸氫鈉溶液?；旌衔镉?份各200ml乙酸乙酯萃取，合并的有機層在硫酸鈉中干燥并且濃縮得到3.54g(97%)外消旋的順-3-羥基-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮，白色晶體，熔點147-149℃。通過它的2-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基乙酸酯在己烷/丙酮中重結(jié)晶并且隨后水解，該原料解析成它的對映體，〔α〕25Hg177°。
順-3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮于0℃向3.41g(20.9mmol)順-3-羥基-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮與15mlTHF的溶液中加入5ml乙基乙烯基醚和20mg(0.2mmol)甲磺酸。混合物在0℃下攪拌20分鐘，用20ml飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用三份各40ml乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯層在硫酸鈉中干燥并且濃縮，得到4.87g(99%)順-3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮，無色油狀物。
順-1-苯甲酰基-3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮于-78℃，向2.35g(10mmol)順-3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮與40mlTHF的溶液中加入6.1ml(10.07mmol)1.65M的正丁基鋰-己烷溶液?；旌衔镌?78℃下攪拌10分鐘并加1.42g(10.1mmol)苯甲酰氯與10mlTHF組成的溶液。該混合物于-78℃下攪拌1小時并用70ml飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用3份各50ml乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取液在硫酸鈉中干燥并且濃縮得到3.45g油狀物。油狀物在硅膠柱上層析，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3.22g(95%)順-1-苯甲?；?3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(2)，為無色油狀物。
實施例2由順-1-苯甲?；?3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(2)制備β-酰氨基酯芐基-3-苯甲酰氨基-3-苯基-2-羥基丙酸酯向88mg(0.26mmol)順-1-苯甲酰基-3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮與0.3mlTHF的溶液中加入28mg(0.26mmol)芐醇和32mg(0.26mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。在25℃下反應(yīng)5小時后，混合物用10ml飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并且用3份各20ml乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯層依次用10ml15%Hcl水溶液和10ml飽和碳酸氫鈉溶液萃取，在硫酸鈉中干燥并且濃縮得到112mg(100%)芐基酯，油狀物，純度＞95%經(jīng)NMR分析。向該油狀物與4mlTHF的溶液中加入1ml10%Hcl水溶液?；旌衔镌?5℃下攪拌30分鐘，用20ml飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并且用4份各30ml乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取液在硫酸鈉中干燥并且濃縮得到固體。該固體在氯仿中重結(jié)晶得到92mg(95%)芐基-3-苯甲酰氨基-3-苯基-2-羥基丙酸酯，白色晶體，熔點129-131℃。
紫杉酚向小型反應(yīng)容器中加入109mg(0.320mmol)(+)-順-1-苯甲?；?3-(1-乙氧乙氧基-4-苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮，45mg(0.064mmol)7-O-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素Ⅲ，7.8mg(0.064mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和0.032ml吡啶?；旌衔镌?5℃下攪拌12小時并用100ml乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯溶液用20ml10%硫酸銅水溶液萃取，在硫酸鈉中干燥并且濃縮。殘余物通過硅膠柱過濾并用乙酸乙酯洗脫。在快速硅膠柱色譜中用乙酸乙酯/己烷洗脫隨后在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得到61mg(92%)2′-(1-乙氧乙氧基)-7-O-三乙基甲硅烷基紫杉酚，2∶1非對映體混合物。
將5mg2′-(1-乙氧乙氧基)-7-O-三乙基甲硅烷基紫杉酚溶解于2ml乙醇中并且加入0.5ml0.5%HCl水溶液?；旌衔镌?℃下攪拌30小時并且用50ml乙酸乙酯稀釋。溶液用20ml飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，在硫酸鈉中干燥并且濃縮。殘余物以硅膠柱色譜提純，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4.5mg(約90%)紫杉酚，各項技術(shù)指數(shù)都與標(biāo)準(zhǔn)樣品相同。
如上所述，可以認為已經(jīng)達到了本發(fā)明的幾個目的。
由于在不違背本發(fā)明范圍下可以對上述組合物和方法作各種變更，因此上述所有敘述內(nèi)容均被認為是說明性的，而不是用來限制它。
權(quán)利要求
1.一種制備紫杉酚中間體的方法，包括使具有下式的醇
式中A和B分別是氫或代級烷酰氧基、烯酰氧基、炔酰氧基或芳酰氧基，或者A和B一起形成氧代基；L和D分別是氫或羥基或低級烷酰氧基、烯酰氧基、炔酰氧基或芳酰氧基，E和F分別是氫或低級烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基或芳酰氧基，或者E和F一起形成氧代基；G是氫或羥基或低級烷酰氧基、烯酰氧基、炔酰氧基權(quán)芳酰氧基，或者G和M一起形成氧代基或亞甲基，或者G和M一起形成環(huán)氧乙烷，或者M和F一起形成環(huán)氧丙烷(oxetane)J是氫，羥基，或低級烷酰氧基、烯酰氧基、炔酰氧基或芳酰氨基I是氫，羥基或低級烷酰氧基、烯酰氧基，炔酰氧基或芳酰氧基，或者I和J一起形成氧代基；以及K是氫，羥基，或低級烷氧基、烷酰氧基、烯酰氧基、炔酰氧基或芳酰氧基；和P和Q分別是氫或低級烷酰氧基、烯酰氧基、炔酰氧基或芳酰氧基，或者P和Q一起形成氧代基；與具有下式的β-內(nèi)酰胺反應(yīng)
(式中，R1是苯基，α-萘基，β-萘基，C1-10烷基，C2-10烯基或C2-10炔基，R2是羥基保護基；和R3是苯基，α-萘基，β-萘基，C1-10烷基，C2-10烯基或C2-10炔基)，所述的醇和β-內(nèi)酰胺的反應(yīng)是在活性劑存在下進行的，生成適合作為合成紫杉粉中間體的β-酰氨基酯。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的醇具有如下結(jié)構(gòu)
其中R4為氫或低級烷?；；蝉；蚍减；?br> 3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的活化劑是叔胺。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述的活化劑是三乙胺，二異丙基乙基胺，吡啶，N-甲基-咪唑，或4-二甲基吡啶。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式如下的β-內(nèi)酰胺以及制備紫杉酚中間體的方法，該方法包括使β-內(nèi)酰胺與醇在活化劑存在下反應(yīng)生成紫杉酚中間體。式中R
文檔編號A61K31/395GK1086512SQ9310366
公開日1994年5月11日 申請日期1993年4月5日 優(yōu)先權(quán)日1989年5月31日
發(fā)明者羅·A·赫頓 申請人:佛羅里達州立大學(xué)