專利名稱：四氫噻吩衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療各種免疫癥狀，如免疫缺陷和自身免疫疾病的新的四氫噻吩衍生物，及其合成的中間體。
人們對(duì)用于由制癌藥物引起的各種免疫癥狀或免疫抑制的機(jī)理和治療劑進(jìn)行了活躍的研究，人們知道，thymulin，即在胸腺中產(chǎn)生的九肽，與鋅形成配合物，從而改善了抑郁的免疫性(Med.Oncol.＆ Tumor Pharmacother.6，25-29，1989)。
然而，thymulin的實(shí)際應(yīng)用中仍然存在許多問(wèn)題。例如，由于在胸腺中的低產(chǎn)率，thymulin的可獲得性是是有限的，并且因?yàn)閠hymulin易被內(nèi)生酶分解，其活性持續(xù)時(shí)間短。
因此，需要有長(zhǎng)持久活性并且可大量制備的合成化合物。作為這類合成化合物，所提出的是在側(cè)鏈上有兩個(gè)分子內(nèi)硫原子的內(nèi)酯或內(nèi)酰胺化合物(PCT/JP92/00002)。如該P(yáng)CT說(shuō)明書(shū)所示，內(nèi)酯或內(nèi)酰胺化合物顯示出優(yōu)異的類似于thymulin的活性。
然而，人們需要進(jìn)一步研究其它有用的化合物，如不同的雜環(huán)化合物。
本發(fā)明人把注意力集中在PCT/JP92/00002中公開(kāi)的在其側(cè)鏈上有兩個(gè)硫原子的內(nèi)酯衍生物上，并研究使一個(gè)硫原子進(jìn)入環(huán)系，成功地得到了具有優(yōu)異的類似于thymulin的活性的新的四氫噻吩衍生物。
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的化合物及其藥物可接受的鹽，本發(fā)明還涉及式(Ⅱ)表示的合成中間體及其藥物可接受的鹽，
其中，R1是氫或低級(jí)烷基;
R2是氫或硫醇的保護(hù)基團(tuán);
R3是羥基、酯基的殘余部分或酰胺基的殘余部分;
A是直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基，和側(cè)鏈上的硫原子可直接與-OC-連接一起構(gòu)成硫內(nèi)酯環(huán)。
這同樣適用于下文中。
術(shù)語(yǔ)“硫醇的保護(hù)基團(tuán)”指的是常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)，其實(shí)例為低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷?；?、苯基低級(jí)烷基、苯基羰基、苯基低級(jí)烷基羰基、三苯甲基和四氫吡喃基，所述苯基低級(jí)烷基、苯基羰基或苯基低級(jí)烷基羰基的苯環(huán)可被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、羧基、低級(jí)烷氧基羰基等取代。
術(shù)語(yǔ)“酯基的殘余部分”指的是通過(guò)水解作用等可轉(zhuǎn)化成羧酸的基團(tuán)，其實(shí)例為低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基、苯基低級(jí)烷氧基和N-琥珀酰亞胺氧基，所述苯基低級(jí)烷氧基的苯環(huán)可被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、羧基、低級(jí)烷氧基羰基等取代。
術(shù)語(yǔ)“酰胺基的殘余部分”指的是如下基團(tuán)，其實(shí)例為氨基和低級(jí)烷氨基，所述低級(jí)烷氨基的低級(jí)烷基可被咪唑基、羧基、氨基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷氧基羰基氨基、苯基低級(jí)烷氧基羰基氨基、羥基等取代，氨基苯基低級(jí)烷氧基羰基氨基的苯環(huán)可被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、羧基、低級(jí)烷氧基羰基等取代。
上文定義的術(shù)語(yǔ)如下將更詳細(xì)地解釋。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”指的是具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其實(shí)例為甲基、乙基、丙基、己基、異丙基和叔丁基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”指的是具有2～6個(gè)碳原子的含有雙鍵的直鏈或支鏈鏈烯基，其實(shí)例為乙烯基、烯丙基、己烯基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷?；敝傅氖蔷哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷?；?，其實(shí)例為乙酰基、丙酰基、己酰基、異丙?；托挛祯；?。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”指的是具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，其實(shí)例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、己氧基、異丙氧基和叔丁氧基。術(shù)語(yǔ)“鹵素”指的是氟、氯、溴和碘。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)亞烷基”指的是具有1-6個(gè)碳原子上直鏈或支鏈亞烷基，其實(shí)例為亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、六亞甲基、(二甲基)亞甲基和(二乙基)亞甲基。
藥物可接受的鹽的實(shí)例為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鹽酸鹽和硫酸鹽。
式[Ⅰ]化合物的典型的合成方法在如下a)和b)中顯示。
a)
其中，X是反應(yīng)基團(tuán)，如羥基、鹵素、烷酰氧基、烷磺?；蚍纪榛酋；?。
如上述反應(yīng)方案所示，方法a)是式[Ⅲ]化合物與式[Ⅳ]的硫醇化合物或其鹽的反應(yīng)。式[Ⅲ]化合物可由普通方法制備。例如，式[Ⅴ]的酯化合物由如下方案中所示的還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化成式[Ⅱ]的羥基化合物。如果需要，化合物[Ⅱ]可由普通方法進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成鹵素化合物等。
其中，n是0或1，B是直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基。
式[Ⅱ]化合物是新化合物，它是式[Ⅰ]表示的本發(fā)明的化合物的合成方法的非常有用的中間體。
式[Ⅲ]化合物也可由如下環(huán)化反應(yīng)制備。
其中R4是反應(yīng)基團(tuán)，如甲基磺酰基。
上述方法是式[Ⅵ]的二醇化合物經(jīng)脫水反應(yīng)轉(zhuǎn)化成式[Ⅶ]化合物，隨后使用氫硫化鈉等進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。
b)
如上述反應(yīng)方案所示，方法b)是腈化合物的水解反應(yīng)。
在方法a)和b)中，如果R2是硫醇的保護(hù)基團(tuán)，則該保護(hù)基團(tuán)可由普通的方法在所需的反應(yīng)步驟中引入或除去。
當(dāng)R3是酯或酰胺基團(tuán)的殘余部分時(shí)，該基團(tuán)可在所需的反應(yīng)步驟中引入，如果需要，可在所需的反應(yīng)步驟中除去。
其中R3是酰胺基團(tuán)的殘余部分的化合物可由方法a)使用酰胺化合物作為起始物料的方法或由形成酰胺鍵的常規(guī)化方法制備。
此外，酰胺化合物可由羧酸衍生物經(jīng)式[Ⅻ]化合物容易地制備。
反應(yīng)方案示于如下c)方法中。
c)
其中，R5是酰胺基團(tuán)的殘余部分。
此外，如如下d)方法所示，本發(fā)明的化合物可由PCT/JP92/00002公開(kāi)的側(cè)鏈中有兩個(gè)硫碳原子的式[ⅩⅣ]的內(nèi)酯化合物的水解制備。
d)
由上述方法制備的化合物可由普通的方法轉(zhuǎn)化成上文提到的鹽。
式[Ⅰ]和[Ⅱ]的化合物具有旋光異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，這些異構(gòu)體包括在本發(fā)明中。
旋光活性化合物可用旋光活性起始物制備。當(dāng)外消旋化合物用作起始物時(shí)，使用旋光拆開(kāi)試劑或柱色譜的旋光拆開(kāi)方法可用于制備旋光活性化合物。
立體異構(gòu)體可由各種方法分離。分離方法之一基于順式和反式的結(jié)構(gòu)差異。即順式化合物可由式[ⅩⅥ]化合物的硫代內(nèi)酯得到，并由混合物中分離。
在本說(shuō)明書(shū)中，順式和反式的指示意味著-COR3和-A-S-R2的構(gòu)象是順式或反式。當(dāng)化合物是順式或反式的混合物或順式或反式的構(gòu)象還未鑒定時(shí)，則未給出該指示。
本發(fā)明的化合物是新的四氫噻吩衍生物，其結(jié)構(gòu)特征是一個(gè)硫原子存在于一個(gè)側(cè)鏈中，一個(gè)羧基存在于另一個(gè)側(cè)鏈中。基本結(jié)構(gòu)由式[ⅩⅦ]表示，當(dāng)然，SH基團(tuán)可由常規(guī)的硫醇保護(hù)基保護(hù)，-COOH基團(tuán)可轉(zhuǎn)化為酯或酰胺。
本發(fā)明的化合物如藥物試驗(yàn)中所示具有杰出的類似于thymulin的活性，預(yù)期用于治療各種免疫癥狀，如免疫缺陷和自身免疫疾病是有用的。存在各種免疫癥狀，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性肝炎、貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性免疫缺陷、愛(ài)滋病、癌或丙種球蛋白缺乏癥。本發(fā)明的化合物預(yù)期用于治療這些疾病是有用的。
治療效果可通過(guò)本發(fā)明化合物的給藥而得到，但更有效的是以thymulin的同樣方式在鋅的存在下。鋅可通過(guò)鋅鹽，如氯化鋅與本發(fā)明的化合物一起給藥而提供，但，沒(méi)有鋅的外界給藥，鋅的來(lái)源可通過(guò)少量存在于生物體內(nèi)的鋅的作用而得到。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)口服或腸胃外給藥。作為劑量形式，可使用片劑、膠囊、軟膠囊、注射液等。制劑可由普通方法制備。例如，口服制劑，如片劑、膠囊、軟膠囊和顆粒，可根據(jù)需要，通過(guò)添加稀釋劑，如乳糖、淀粉、結(jié)晶纖維素或植物油;潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂或滑石;粘合劑，如羥丙基纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮;崩解劑，如羧甲基纖維素鈣;涂復(fù)劑，如羥丙基甲基纖維素、大粒凝膠或硅酮樹(shù)脂;涂復(fù)薄膜，如白明膠而制備。本發(fā)明化合物的劑量可根據(jù)癥狀、劑量形式等調(diào)節(jié)。常用的日劑量為1～1000mg，優(yōu)選地為1-200mg，這可以以一次或幾次的劑量給出。
實(shí)施例對(duì)比實(shí)施例1反-4-叔丁氧基羰基-2-乙氧羰基四氫噻吩(對(duì)比化合物No.1)和順-4-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基四氫噻吩(對(duì)比化合物No.2)1)在-10～0℃及氮?dú)夥障孪蛟谝掖?15ml)中的α-巰基乙酸乙酯(1.6g)的攪拌溶液中加入叔丁醇鉀(1.5g)，混合物在室溫下攪拌10分鐘。在冰冷卻下，在反應(yīng)混合物中加入溶解于乙醇(5ml)中的2-溴甲基丙烯酸叔丁酯(2.9g)，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余液溶解于乙酸乙酯中。溶液用水和飽和氯化鈉洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜提純得到2.1g(60%)的2-(乙氧羰基甲基硫代甲基)丙烯酸叔丁酯。
IR(薄膜，cm-1)2979，1718，1368，1274，1157。
2)向在THF(8ml)中的2-(乙氧羰基甲基硫代甲基)丙烯酸叔丁酯(1.0g)的攪拌溶液中，在氮?dú)夥罩屑尤霊腋≡谟?16mg)中的60%氫化鈉，混合物回流3小時(shí)。在冰冷卻下，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(10ml)。混合物攪拌5分鐘后，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并真空濃縮。油狀殘余液用硅膠柱色譜法提純得到0.3g(30%)對(duì)比化合物No.1和0.22g(21%)對(duì)比化合物No.2。
對(duì)比化合物No.1IR(薄膜，cm-1)2979，1729，1368，1155。
對(duì)比化合物No.2IR(薄膜，cm-1)2978，1734，1368，1271，1152。
根據(jù)對(duì)比實(shí)施例1的類似方法制備如下化合物。
反-4-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基-2-甲基四氫噻吩(對(duì)比化合物No.3)IR(薄膜，cm-1)2978，2934，1727，1458，1368，1274，1155。
對(duì)比實(shí)施例2反-4-叔丁氧羰基-3-乙氧羰基四氫噻吩(對(duì)比化合物No.4)向在乙腈(24ml)中的富馬酸叔丁基乙基二酯(1.4g)和氯甲基-(三甲基甲硅烷基)二甲硫(1.0g)的攪拌溶液中加入氟化鈰(1.9g)，將混合物在室溫下攪拌4天。在反應(yīng)混合物中加入乙醚和水，有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。油狀殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到0.98g(64%)對(duì)比化合物No.4。
IR(薄膜，cm-1)2979，1731，1368，1259，1156。
對(duì)比實(shí)施例3反-5-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基四氫噻吩(對(duì)比化合物No.5)和順-5-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基四氫噻吩(對(duì)比化合物No.6)1)在氮?dú)夥障?，向在二甲基甲酰?15ml)中的2，5-二溴己二酸二乙酯(4.5g)的攪拌溶液中加入硫化鈉九水合物(3.9g)，混合物在冰冷卻下攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入乙醚和水，有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。油狀殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到2.1g(72%)2，5-二乙氧羰基四氫噻吩。
IR(薄膜，cm-1)2981，1732，1445 1369，1330，1301，1198，1034。
2)在2，5-二乙氧羰基四氫噻吩(2.4g)的乙醇(10ml)溶液中滴加溶解于乙醇(10ml)中的氫氧化鉀(0.64g)，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入乙醚和水，水層用2N鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并真空濃縮，得到1.6g(78%)2-羧基-5-乙氧羰基四氫噻吩。
IR(薄膜，cm-1)2982，1735，1712，1444，1417，1372，1300，1194，1027。
3)將溶解于乙醚(3ml)和濃硫酸(0.1ml)中的異丁烯(10ml)、2-羧基-5-乙氧羰基四氫噻吩(2.1g)在氮?dú)夥障录案杀?甲醇冷卻下，裝入密封管中。密封后，混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，反應(yīng)混合物以小量的形式加入碳酸氫鈉水溶液中，并用乙醚萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜提純得到0.79g(29%)對(duì)比化合物No.5和0.97g(35%)對(duì)比化合物No.6。
對(duì)比化合物No.5IR(薄膜，cm-1)2979，1731，1368，1299，1152。
對(duì)比化合物No.6IR(薄膜，cm-1)2979，1737，1369，1296，1149。
實(shí)施例1反-4-叔丁氧羰基-2-羥基甲基四氫噻吩(化合物No.1-1)將溴化鋰(686mg)和硼氫化鈉(165mg)溶解在乙醇(6ml)中，在氮?dú)夥蘸褪覝叵?，將混合物攪?小時(shí)。在室溫下，向混合物中加入溶解于乙醇(2ml)中的反-4-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基四氫噻吩(對(duì)比化合物No.1，567mg)，并將混合物攪拌18小時(shí)，在混合物中加入氯化銨水溶液和飽和氯化鈉溶液，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到436mg(99%)標(biāo)題化合物(化合物No.1-1)。
IR(薄膜，cm-1)3428，2977，2935，1726，1368，1153。
根據(jù)實(shí)施例1的類似方法制備如下化合物。
順-4-叔丁氧羰基-2-羥基甲基四氫噻吩(化合物No.1-2)IR(薄膜，cm-1)3432，2976，2933，1725，1368，1255，1153。
反-4-叔丁氧羰基-2-羥基甲基-2-甲基四氫噻吩(化合物No.1-3)IR(薄膜，cm-1)3436，2976，2931，2867，1729，1456，1392，1369，1257，1154。
反-4-叔丁氧羰基-3-羥基甲基四氫噻吩(化合物No.1-4)IR(薄膜，cm-1)3435，2977，2936，1726，1455，1393，1368，1256，1154，1051，848。
反-5-叔丁氧羰基-2-羥基甲基四氫噻吩(化合物No.1-5)IR(薄膜，cm-1)3435，2977，2935，1729，1454，1393，1369，1150，1070。
順-5-叔丁氧羰基-2-羥基甲基四氫噻吩(化合物No.1-6)IR(薄膜，cm-1)3435，2977，2934，1728，1455，1393，1369，1350，1298，1250，1151，846。
實(shí)施例24-叔丁氧羰基-2-(2-羥基乙基)四氫噻吩(化合物No.2-1)1)向在二氯甲烷(20ml)中的4-羥基-2-羥基甲基-6-四氫吡喃氧基己酸叔丁酯(0.28g)和三乙胺(0.56g)的攪拌溶液中，在氮?dú)夥蘸捅鋮s下，逐滴加入溶解于二氯甲烷(10ml)的甲磺酰氯(0.56g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，并真空濃縮。向油狀殘余液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、1N鹽酸、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。將油狀殘余液溶解于苯(20ml)中，在該溶液中加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2g)，將混合物攪拌3小時(shí)。向混合物中加入檸檬酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)層在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純后得到0.22g(31%)4-甲磺酰氧基-2-亞甲基-6-四氫吡喃基己酸叔丁酯。
IR(薄膜，cm-1)2938，1713，1632，1335，1174，1048，9112)向在二甲基甲酰胺(20ml)中的4-甲磺酰氧基-2-亞甲基-6-四氫吡喃氧基己酸叔丁酯(1.38g)的攪拌溶液中，在氮?dú)夥蘸捅鋮s下加入硫氫化鈉水合物(0.34g)，將混合物攪拌7小時(shí)。在混合物中加入水，并用乙醚萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)層在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。油狀殘余液由硅膠柱色譜法提純得到0.67g(58%)4-叔丁氧羰基-2-(2-四氫吡喃氧基乙基)四氫噻吩。
IR(薄膜，cm-1)2940，2870，1728，1454，1392，1367，1258，1154，1077，1034，938，869，8483)向在甲醇(20ml)中的4-叔丁氧基羰基-2-(2-四氫吡喃氧基乙基)四氫噻吩(0.67g)的攪拌溶液中加入對(duì)甲苯磺酸單水合物(40mg)，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。在混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌后，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到470mg(96%)標(biāo)題化合物(化合物No.2-1)。
IR(薄膜，cm-1)3430，2933，1729 14551393，1368，1058，847實(shí)施例3反-5-叔丁氧羰基-2-(2-羥基乙基)四氫噻吩(化合物No.3-1)1)在氮?dú)夥障孪蛟跓o(wú)水乙醚(80ml)中的反-5-叔丁氧羰基-2-羥基甲基四氫噻吩(化合物No.1-5，5.0g)的攪拌溶液中加入三苯膦(9.7g)和四氯化碳(5.7g)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向混合物中加入正己烷(200ml)，并過(guò)濾，將濾液真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到反-5-叔丁氧羰基-2-氯甲基四氫噻吩。
2)向在二甲基甲酰胺(15ml)中的反-5-叔丁氧羰基-2-氯甲基四氫噻吩(3.5g)的攪拌溶液中，加入氰化鈉(1.5g)，混合物在60～70℃下攪拌5小時(shí)，在混合物中加入5%檸檬酸水溶液，并用乙酸乙酯-苯(1∶1)萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到反-5-叔丁氧羰基-2-氰基甲基四氫噻吩。
3)在-30℃下，向在乙醚(100ml)中的反-5-叔丁氧羰基-2-氰基甲基四氫噻吩(2.3g)的攪拌溶液中加入溶解于己烷(12.1ml)的1M二異丁基-氫化鋁，將混合物在-20～-10℃攪拌2小時(shí)。在混合物中加入10%檸檬酸水溶液，并用乙酸乙酯-苯(1∶1)萃取。有機(jī)層用10%檸檬酸水溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥并真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到反-5-叔丁氧羰基-2-甲酰基甲基四氫噻吩。
4)在冰冷卻條件下，向在乙醇中的反-5-叔丁氧羰基-2-甲?；谆臍溧绶?1.2g)的攪拌溶液中加入硼氫化鈉(0.3g)，混合物攪拌1小時(shí)。在冰冷卻下向混合物中加入飽和氯化鈉溶液，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥并真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到標(biāo)題化合物(化合物No.3-1)。
用實(shí)施例3的類似方法可制備如下化合物。
順-5-叔丁氧羰基-2-(2-羥基乙基)-四氫噻吩(化合物No.3-2)反-5-叔丁氧羰基-2-(3-羥基丙基)-四氫噻吩(化合物No.3-3)反-5-叔丁氧羰基-3-(2-羥基乙基)-四氫噻吩(化合物No.3-4)實(shí)施例4反-2-乙?；虼谆?4-叔丁氧羰基四氫噻吩(化合物No.4-1)在-15～-10℃及氮?dú)夥障?，向在THF(3ml)中的三苯膦(391mg)的攪拌溶液中加入溶解于THF(1ml)中的偶氮二羧酸二乙酯(260mg)。在-20～-15℃，在該混合物中加入溶解于THF(2ml)的反-4-叔丁氧羰基-2-羥基甲基四氫噻吩(化合物No.1-1，150mg)和硫代乙酸(114mg)，混合物在-20℃攪拌1小時(shí)后，在室溫下攪拌1小時(shí)?；旌衔锝?jīng)真空濃縮，油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到169mg(82%)的標(biāo)題化合物(化合物No.4-1)。
IR(薄膜，cm-1)2976，1726，1696，1367，1153用實(shí)施例4的類似方法可制備如下化合物。
順-2-乙酰基硫代甲基-4-叔丁氧羰基四氫噻吩(化合物No.4-2)IR(薄膜，cm-1)2976，1726，1695，1367，1276，1152反-2-乙酰基硫代甲基-4-叔丁氧羰基-2-甲基四氫噻吩(化合物No.4-3)IR(薄膜，cm-1)2976，2928，1727，1696，1455，1368，1256，1154，625反-3-乙酰基硫代甲基-4-叔丁氧羰基四氫噻吩(化合物No.4-4)IR(薄膜，cm-1)2977，2932，1726，1694，1477，1455，1392，1368，1255，1151，848，626反-2-乙?；虼谆?5-叔丁氧羰基四氫噻吩(化合物No.4-5)mp52.7-53.5℃(正己烷-乙酸乙酯)IR(KBr，cm-1)2978，2940，1726，1692，1367，1223，1152、624順-2-乙?；虼谆?5-叔丁氧羰基四氫噻吩(化合物No.4-6)IR(薄膜，cm-1)2977，2932，1728，1694，1478，1454，1393，1368，1352，1258，1150，957，734，6272-(2-乙?；虼一?-4-叔丁氧羰基四氫噻吩(化合物No.4-7)IR(薄膜，cm-1)2976，2931，1726，1693，1454，1392，1367，1258，1152，954，847，755反-2-(2-乙?；虼一?-5-叔丁氧羰基四氫噻吩(化合物No.4-8)順-2-(2-乙?；虼一?-5-叔丁氧羰基四氫噻吩(化合物No.4-9)反-2-(3-乙?；虼?-5-叔丁氧羰基四氫噻吩(化合物No.4-10)反-3-(2-乙酰基硫代乙基)-4-叔丁氧羰基四氫噻吩(化合物No.4-11)反-4-叔丁氧羰基-2-丙?；虼谆臍溧绶?化合物No.4-12)反-4-叔丁氧羰基-2-苯甲酰基硫代甲基四氫噻吩(化合物No.4-13)反-4-叔丁氧羰基-2-(4-甲基苯甲?；?硫代甲基四氫噻吩(化合物No.4-14)反-4-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯甲?；?硫代甲基四氫噻吩(化合物No.4-15)反-4-叔丁氧羰基-2-(4-氯苯甲?；?硫代甲基四氫噻吩(化合物No.4-16)反-4-叔丁氧羰基-2-苯甲基硫代甲基四氫噻吩(化合物No.4-17)反-4-叔丁氧羰基-2-(4-甲基苯甲基)硫代甲基四氫噻吩(化合物No.4-18)反-4-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯甲基)硫代甲基四氫噻吩(化合物No.4-19)反-4-叔丁氧羰基-2-(4-氯苯甲基)硫代甲基四氫噻吩(化合物No.4-20)反-4-叔丁氧羰基-2-苯乙?；虼谆臍溧绶?化合物No.4-21)實(shí)施例5(2R)-2-乙酰基硫代甲基-4-叔丁氧羰基四氫噻吩(化合物No.5-1)1)在冰冷卻下，向在二氯甲烷(200ml)中的(4S)-5-氯-4-羥基-2-羥基甲基戊酸叔丁酯(10.0g)和三乙胺(12.7g)的攪拌溶液中逐滴加入甲磺酰氯(11.5g)，混合物攪拌20分鐘。將混合物真空濃縮。在殘余液中加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。將油狀殘余液溶解于苯(130ml)，在該溶液中加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(7.0g)。混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在該混合物中加水并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌后，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到11.1g(89%)(4S)-5-氯-4-甲磺酰氧基-2-亞甲基戊酸叔丁酯。20D-1.6°(C＝1.0，氯仿)IR(薄膜，cm-1)2978，2938，1707，1633，1367，1255，1175，960，916，849，7982)在冰冷卻下，向在二甲基甲酰胺(80ml)中的(4S)-5-氯-4-甲磺酰氧基-2-亞甲基戊酸叔丁酯(5.0g)的攪拌溶液中加入硫氫化鈉水合物(4.0g)，混合物攪拌3.5小時(shí)。在混合物中加水，并用乙醚萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌后，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。在溶解于乙醇(60ml)的油狀殘余液中加入硫代乙酸鉀(2.9g)，混合物回流加熱10分鐘。在混合物中加水，并用乙醚萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌后，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到1.5g(32%)標(biāo)題化合物(化合物No.5-1)。
IR(薄膜，cm-1)2976，2932，1726，1694，1456，1392，1386，1278，1153，957，847用實(shí)施例5的類似方法可制備如下化合物。
(2R)-2-苯甲?；虼谆?4-叔丁氧羰基四氫噻吩(化合物No.5-2)IR(薄膜，cm-1)2977，2932，1726，1665，1581，1448，1368，1207，1152，912，846，774，689，6482-乙?；虼谆?4-叔丁氧羰基四氫噻吩(化合物No.5-3)IR(薄膜，cm-1)2977，2932，1726，1693，1455，1392，1367，1278，1255，1152，957，847，626(2S)-2-乙?；虼谆?4-叔丁氧羰基四氫噻吩(化合物No.5-4)IR(薄膜，cm-1)2953，2878，1731，1666，1449，1207，1025，1000，912，6892-乙?；虼谆?4-異丙氧羰基四氫噻吩(化合物No.5-5)IR(薄膜，cm-1)2979，2935，1727，1692，145，1373，1271，1179，1134，1107，956，909(2R)-2-乙?；虼谆?4-異丙氧羰基四氫噻吩(化合物No.5-6)IR(薄膜，cm-1)2979、2935，1729 1693，1454，1373，1272，1179，1107，956，909，824，7002-乙?；虼谆?4-乙氧羰基四氫噻吩(化合物No.5-7)
IR(薄膜，cm-1)2980，2934，1731，1693，1444，1371，1353，1179，1134，1032，957，8622-乙?；虼谆?4-甲氧羰基四氫噻吩(化合物No.5-8)IR(薄膜，cm-1)2950，1735，1690 1435，1356，1272，1170，1134，957，626實(shí)施例6反-2-乙?；虼谆?4-羧基四氫噻吩(化合物No.6-1)向在二氯甲烷(2ml)中的反-2-乙?；虼谆?4-叔丁氧羰基四氫噻吩(化合物No.4-1，130mg)的攪拌溶液中加入三氟乙酸(1ml)，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)?；旌衔锝?jīng)真空濃縮，油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到112mg(定量產(chǎn)率)標(biāo)題化合物(化合物No.6-1)，白色粉末。
IR(薄膜，cm-1)2926，1691，1431，1295，1134采用實(shí)施例6的類似方法可制備如下化合物。
順-2-乙酰基硫代甲基-4-羧基四氫噻吩(化合物No.6-2)IR(KBr，cm-1)2917，1695，1291，1134，958反-2-乙?；虼谆?4-羧基-2-甲基四氫噻吩(化合物No.6-3)
mp90.5-94.5℃IR(KBr，cm-1)2927，1691，1423，1291，1239，1224，1130，960，624反-3-乙?；虼谆?4-羧基四氫噻吩(化合物No.6-4)mp73.9-75.9℃(正己烷-乙酸乙酯)IR(KBr，cm-1)2937，1692，1421，1292，1260，1141，945，633反-2-乙?；虼谆?5-羧基四氫噻吩(化合物No.6-5)mp58.8-60.0℃(正己烷-乙酸乙酯)IR(KBr，cm-1)2950，1693，1417，1309，1243，1133，625順-2-乙?；虼谆?5-羧基四氫噻吩(化合物No.6-6)mp61.8-62.8℃(正己烷-乙酸乙酯)IR(KBr，cm-1)2950，1689，1451，1417，1298，1239，1136，961，629(2R)-2-乙?；虼谆?4-羧基四氫噻吩(化合物No.6-7)IR(KBr，cm-1)1690，1421，1353，1287，1265，1136，1105，956，756，688，627(2R)-2-苯甲?；虼谆?4-羧基四氫噻吩(化合物No.6-8)IR(KBr，cm-1)1699，1660，1580，1417，1278，1210，1175，921，774，689，647(2S)-2-乙酰基硫代甲基-4-羧基四氫噻吩(化合物No.6-9)IR(KBr，cm-1)2928，1690，1425，1354，1288，1137，959，6302-(2-乙?；虼一?-4-羧基四氫噻吩(化合物No.6-10)IR(薄膜，cm-1)2929，1692，1422，1355，1268，1132，949實(shí)施例7反-4-羧基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.7-1)將反-2-乙?；虼谆?4-羧酸四氫噻吩(化合物No.6-1、50mg)溶解于1N氨水(2ml)中，混合物在室溫下攪拌30分鐘，在冰冷卻下，反應(yīng)混合物用1N鹽酸酸化，將飽和氯化鈉溶液加入混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到35mg(85%)標(biāo)題化合物(化合物No.7-1)。
mp57.3-58.7℃(正己烷-乙酸乙酯)IR(KBr，cm-1)2523，1698，1450，1414，1331，1299，1269，1234，1201，910，788，688
采用實(shí)施例7的類似方法可制備如下化合物。
順-4-羧基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.7-2)mp67.8-69.0℃(正己烷-乙酸乙酯)IR(KBr，cm-1)2597，1698，1423，1340，1275，1248，1196，942，689反-4-羧基-2-巰基甲基-2-甲基四氫噻吩(化合物No.7-3)mp73.3-74.2℃IR(KBr，cm-1)2930，1699，1422，1264，1210，1110，650反-4-羧基-3-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.7-4)mp41.5-46.2℃(正己烷-乙酸乙酯)IR(KBr，cm-1)2922，1712，1426，1294，1257，1214，1190，935，681反-5-羧基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.7-5)mp55.0-57.5℃(正己烷-乙酸乙酯)IR(KBr，cm-1)2942，2533，1690，1449，1310，1229，902，680順-5-羧基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.7-6)IR(薄膜，cm-1)2932，2557，1714，1442，1417，1300，1240，686(2R)-4-羧基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.7-7)(2S)-4-羧基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.7-8)4-羧基-2-(2-巰基乙基)四氫噻吩(化合物No.7-9)IR(薄膜，cm-1)2929，1698，1424 1275，934(2R)-4-叔丁氧羰基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.7-10)IR(薄膜，cm-1)2975，2931，2555，1723，1476，1455，1391，1367，1277，1152，846(2R，4R)-4-苯甲氧基羰基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.7-11)IR(薄膜，cm-1)2936，1732，1497，1454，1166，737，698實(shí)施例8反-4-羧基-2-(1-巰基-1-甲基乙基)四氫噻吩(化合物No.8-1)向在THF(4ml)中的順-4-(1-巰基-1-甲基乙基)-2-巰基甲基-4-butanolide(1.1g)的攪拌溶液中，加入1N氫氧化鈉溶液(5.2ml)，混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用1N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，經(jīng)真空濃縮定量地得到標(biāo)題化合物(化合物No.8-1)。
mp97.0-98.3℃(正己烷)
IR(KBr，cm-1)2948，2888，2635，1697，1451，1261，942采用實(shí)施例8的類似方法可制備如下化合物。
順-4-羧基-2-(1-巰基-1-甲基乙基)四氫噻吩(化合物No.8-2)IR(KBr，cm-1)3029，2971，2551，1708，1455，1417，1365，1276，918，674實(shí)施例9(1R，5R)-3，6-二硫雜-2-氧代二環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物No.9-1)和(2R，4R)-2-巰基甲基四氫噻吩-4-羧酸N-琥珀酰亞胺酯(化合物No.9-2)。
在氮?dú)夥障?，向在二氯甲?1600ml)中的(2R)-4-羧基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.7-7、14.9g)的攪拌溶液中加入N-羥基琥珀酰亞胺(10.6g)和N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(19.0g)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾除去不溶物質(zhì)后，將濾液真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到5.3g(40%)標(biāo)題化合物(化合物No.9-1)和10.0g(43%)標(biāo)題化合物(化合物No.9-2)。
化合物No.9-1IR(KBr，cm-1)2944，1662，1432，1309，1268，1218，1134，1041，982，901，886，826，723化合物No.9-2
IR(KBr，cm-1)2941，2570，1809 1781，1736，1440，1428，1372，1294，1207，1093，1060，992，942采用實(shí)施例9的類似方法可制備如下化合物。
(1S，5S)-3，6-二硫雜-2-氧代二環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物No.9-3)mp57.0-58.9℃(苯-正己烷)[α]20D-181.8°(C＝0.5，氯仿)IR(KBr，cm-1)2944，2910，1662，1432，1309，1268，1218，1134，1060，1041，982，826(2S，4S)-2-巰基甲基四氫噻吩-4-羧酸N-琥珀酰亞胺酯(化合物No.9-4)。
實(shí)施例10(2R，4R)-4-羧基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.10-1)在冰冷卻下，向在甲醇(200ml)中的(2R，4R)-2-巰基甲基四氫噻吩-4-羧酸N-琥珀酰亞胺酯(化合物No.9-2、10.0g)的攪拌溶液中加入2N氫氧化鈉溶液(200ml)，混合物攪拌15分鐘?；旌衔镉靡颐严礈?，水層用2N鹽酸酸化，用乙醚萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌后，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到5.8g(90%)標(biāo)題化合物(化合物No.10-1)。
化合物No.10-1
mp54.3-55.9℃(正己烷-乙酸乙酯)[α]20D-131.2°(C＝0.5，氯仿)IR(KBr，cm-1)2917，2670，2558，1689，1416，1287，1245，1217，942，687采用實(shí)施例10的類似方法可制備如下化合物。
(2S，4S)-4-羧基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.10-2)mp54.5-56.0℃(正己烷-乙酸乙酯-乙醚)IR(KBr，cm-1)3020，2916，2556，1690，1457，1417，1287，1217，1167，944實(shí)施例11(2R，4S)-4-羧基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.11-1)在室溫下，向在THF(10ml)中的(1R，5R)-3，6-二硫雜-2-氧代二環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物No.9-1、0.22g)的攪拌溶液加入1N氫氧化鈉溶液(5ml)，將混合物攪拌30分鐘，反應(yīng)混合物用乙醚洗滌，水層用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)水和飽和氯化鈉溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到0.22g(90%)標(biāo)題化合物(化合物No.11-1)。
mp64.5-65.7℃(正己烷-乙酸乙酯)[α]20D-16.9°(C＝0.5，氯仿)
IR(KBr，cm-1)2543，1688，1432，1416，1284，1219，1192，945，684，674采用實(shí)施例11的類似方法可制備如下化合物。
(2S，4R)-4-羧基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.11-2)mp62.0-63.8℃(正己烷-乙酸乙酯)[α]20D+11.8°(C＝0.5，氯仿)IR(KBr，cm-1)2929，2544，1687，1416，1283，1220，1192，944實(shí)施例12反-4-乙氧羰基-2-(1-巰基-1-甲基乙基)四氫噻吩(化合物No.12-1)在氮?dú)夥障拢蛟谝掖?3ml)中的反-4-羧基-2-(1-巰基-1-甲基乙基)四氫噻吩(化合物No.8-1、50mg)的攪拌溶液中加入一滴濃硫酸，混合物攪拌1.5小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液弱堿化，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)真空濃縮得到53mg標(biāo)題化合物(化合物No.12-1)。
IR(薄膜，cm-1)2973，2933，2546，1731，1367，1179采用實(shí)施例12的類似方法可制備如下化合物。
(2R，4R)-4-乙氧羰基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.12-2)[α]20D-113.1°(C＝1.0，氯仿)
IR(薄膜，cm-1)2978，2935，2559，1731，1445，1371，1181，1032實(shí)施例13反-2-(1-乙酰巰基-1-甲基乙基)-4-羧基四氫噻吩(化合物No.13-1)將反-4-羧基-2-(1-巰基-1-甲基乙基)四氫噻吩(化合物No.8-1、50mg)溶解于乙酐(1ml)和吡啶(1ml)的混合物中，混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮，油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到43mg(72%)標(biāo)題化合物(化合物No.13-1)。
IR(薄膜，cm-1)2968，2936，1709，1688，1109采用實(shí)施例13的類似方法可制備如下化合物。
(2R，4R)-2-乙酰硫基甲基-4-羧基四氫噻吩(化合物No.13-2)mp76.6-77.6℃(正己烷-乙酸乙酯)IR(薄膜，cm-1)2936，1688，1455，1420，1354，1286，1137，1106，959，628(2R，4R)-4-羧基-2-新戊酰硫基甲基四氫噻吩(化合物No.13-3)實(shí)施例14(2R，4R)-2-乙酰硫基甲基-4-苯甲氧基羰基四氫噻吩(化合物No.14-1)
在二甲基甲酰胺(4ml)中的(2R，4R)-2-乙酰硫基甲基-4-羧基四氫噻吩(化合物No.13-2、0.18g)的攪拌溶液中加入溶解于二甲基甲酰胺(4ml)和二異丙胺(241μl)的芐基溴，混合物被攪拌過(guò)夜。在混合物中加水，并用乙醚萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到0.18g(71%)標(biāo)題化合物(化合物No.14-1)。
IR(薄膜，cm-1)2939，1733，1692，1455，1353，1168，1134，957，698，626采用實(shí)施例14的類似方法可制備如下化合物。
(2R，4R)-2-乙酰硫基甲基-4-(4-甲基芐氧羰基)四氫噻吩(化合物No.14-2)(2R，4R)-2-乙酰硫基甲基-4-(4-甲氧基芐氧羰基)四氫噻吩(化合物No.14-3)(2R，4R)-2-乙酰硫基甲基-4-(4-氯芐氧羰基)四氫噻吩(化合物No.14-4)(2R，4R)-2-乙酰硫基甲基-4-(4-乙氧羰基芐氧羰基)四氫噻吩(化合物No.14-5)。
實(shí)施例15反-4-乙氧羰基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.15-1)向在THF(20ml)中的順-2，4-二(巰基甲基)-4-butanolide(600mg)的攪拌溶液中加入1N氫氧化鈉溶液(3.4ml)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，經(jīng)真空濃縮得到粗反-4-羧基-2-巰基甲基四氫噻吩。
將粗產(chǎn)物溶解于乙醇中，在溶液中加入一滴濃硫酸，混合物回流加熱2.5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，混合物用碳酸氫鈉水溶液弱堿化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌后，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到480mg(69%)標(biāo)題化合物(化合物No.15-1)。
IR(薄膜，cm-1)2978，2935，2559，1731，1444，1371，1349，1282，1182，1032，862，692采用實(shí)施例15的類似方法可制備如下化合物。
由反-2，4-二(巰基甲基)-4-butanolide得到順-4-乙氧羰基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.15-2)IR(薄膜，cm-1)2977，2931，2559，1734，1452，1371，1348，1271，1176，1096，1033，859，694由順-2，4-二(巰基甲基)-3-甲基-4-butanolide得到反-4-乙氧羰基-2-巰基甲基-3-甲基四氫噻吩(化合物No.15-3)IR(薄膜，cm-1)2969，2555，1729，1447，1372，1268，1179，1031，860實(shí)施例16反-4-羧基-2-巰基甲基-四氫噻吩(化合物No.7-1)另一種合成方法向在THF(28ml)中的反-4-乙氧羰基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.15-1、420mg)的攪拌溶液中加入1N氫氧化鋰溶液(4.1ml)，混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在混合物中加水并用乙酸乙酯洗滌，水層用稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌后，在無(wú)水硫酸鎂上干燥，并真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到254mg(70%)標(biāo)題化合物(化合物No.7-1)。物理數(shù)據(jù)與實(shí)施例7得到的產(chǎn)物相同。
采用實(shí)施例16的類似方法可制備如下化合物。
順-4-羧基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.7-2)物理數(shù)據(jù)與實(shí)施例7得到的產(chǎn)物相同。
反-4-羧基-2-巰基甲基-3-甲基四氫噻吩(化合物No.16-1)mp70.3-71.4℃(異丙醚-正己烷)IR(KBr，cm-1)2965，1692，1418，1284，1225，1198，930，746，686，527實(shí)施例17反-4-羧基-5-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.17-1)1)在氮?dú)夥障?，向在二甲基甲酰?3ml)中的5-乙氧羰基-2，3-二氫噻吩(500mg)的攪拌溶液中加入氰化鈉(187mg)，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在混合物中加水，用乙醚萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到130mg(24%)反-4-氰基-5-乙氧羰基四氫噻吩。
IR(薄膜，cm-1)2983，2941，2245，1732，1444，1371，1346，1298，1208，1179，10252)在氮?dú)夥障?，將溴化?208mg)和硼氫化鈉(50mg)溶解于乙醇(3ml)中，混合物在室溫下攪拌45分鐘。在冰冷卻下，在溶液中加入溶解于乙醇(2ml)中的反-4-氰基-5-乙氧羰基四氫噻吩(122mg)，混合物攪拌過(guò)夜。在冰冷卻下在混合物中加入氯化銨水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到90mg(95%)反-4-氰基-5-羥基甲基四氫噻吩。
IR(薄膜，cm-1)3419，2940，2871，2243，1442，1384，1264，1131，1057，1024，8393)在冰冷卻下，向THF(3ml)中的反-4-氰基-5-羥基甲基四氫噻吩(78mg)的三苯膦(283mg)的攪拌溶液中，逐滴加入溶解于THF(1.2ml)的偶氮二羧酸二乙酯(188mg)和溶解于THF(1.2ml)的硫代乙酸(82mg)，將混合物攪拌30分鐘?；旌衔镏屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，用乙醚萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到94mg(86%)反-5-乙酰硫基甲基-4-氰基四氫噻吩。
IR(薄膜，cm-1)2940，2868，2242 1693，1443，1355，1254，1133，956，712，625
4)將反-5-乙酰硫基甲基-4-氰基四氫噻吩(65mg)溶解于濃鹽酸(1ml)中，溶液回流加熱10分鐘。在冰冷卻后，在混合物中加入氯化鈉溶液，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌后，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。油狀殘余液經(jīng)硅膠柱色譜法提純得到12mg(21%)標(biāo)題化合物(化合物No.17-1)。
IR(薄膜，cm-1)2934，2554，1698，1417，1300，1126，1063，936，853實(shí)施例18反-4-乙氧羰基-2-甲基硫代甲基四氫噻吩(化合物No.18-1)將重氮甲烷(10摩爾當(dāng)量)的乙醚溶液加入反-4-乙氧羰基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.15-1、549mg)中，混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物真空濃縮。油狀殘余液用硅膠柱色譜法提純得到407mg(69%)標(biāo)題化合物(化合物No.18-1)。
IR(薄膜，cm-1)1731，1371，1281，1186，1031實(shí)施例19反-4-羰基-2-甲基硫代甲基四氫噻吩(化合物No.19-1)在氮?dú)夥障?，向在甲?10ml)中的反-4-乙氧羰基-2-甲基硫代甲基四氫噻吩(化合物No.18-1、307mg)的攪拌溶液中加入1N氫氧化鈉溶液(2.8ml)，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)?；旌衔镉?N鹽酸酸化并真空濃縮。在含水的殘余液中加入飽和氯化鈉溶液，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌后，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并真空濃縮。油狀殘余液用硅膠柱色譜法提純得到260mg(85%)標(biāo)題化合物(化合物No.19-1)。
mp74.8-76.0℃(正己烷-乙酸乙酯)IR(KBr，cm-1)2956，1698，1427，1273，1252，932實(shí)施例20(2R，4R)-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.20-1)在冰冷卻下，向在無(wú)水THF(4ml)中的(2R，4R)-2-巰基甲基-四氫噻吩-4-羧酸N-琥珀酰亞胺酯(化合物No.9-2、204mg)的攪拌溶液中加入40%二甲胺水溶液(0.14ml)，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)?；旌衔镉?N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。油狀殘余液用硅膠柱色譜法提純得到17mg(11%)標(biāo)題化合物(化合物No.20-1)。
mp41.8-44.4℃[α]20D-93.8°(C＝0.12，氯仿)IR(KBr，cm-1)2927，2528，1621，1493，1416，1252，1120，936，700采用實(shí)施例20的類似方法可制備如下化合物。
(2R，4R)-4-氨基甲?；?2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.20-2)mp96.6-98.1℃(正己烷-乙酸乙酯)[α]20D-103.2°(C＝0.32，氯仿)
IR(KBr，cm-1)3374，3210，2946，2927，1640，1418，1269，1129，960，737，712，657，626(2R，4R)-N-[2-(4-咪唑基)乙基]-2-巰基甲基-4-四氫噻吩甲酰胺(化合物No.20-3)mp129.1-135.2℃[α]20D-717°(C＝0.28，氯仿)IR(KBr，cm-1)3186，3017，2928，1652，1567，1449，1086，981，818，622(2R，4R)-N-(5-叔丁氧羰基氨基戊基)-2-巰基甲基-4-四氫噻吩甲酰胺(化合物No.20-4)。
mp67.8-71.0℃[α]20D-58.7°(C＝0.1，氯仿)IR(KBr，cm-1)3344，2939，2854，1684，1644，1530，1453，1367，1277，1250，1166，670(2R，4R)-N-(5-羧基戊基)-2-巰基甲基-4-四氫噻吩甲酰胺(化合物No.20-5)mp65.6-68.2℃[α]20D-70.5°(C＝0.33，氯仿)IR(KBr，cm-1)3301，2930，2863，1705，1638，1543，1437，1411，1293，1265，1211，946，657(2R，4R)-N-(5-羥基戊基)-2-巰基甲基-4-四氫噻吩甲酰胺(化合物No.20-6)mp59.1-60.6℃[α]20D-77.9°(C＝0.29，氯仿)IR(KBr，cm-1)3291，2939，28 1638，1546，1456，1362，1294 1070，662(2R，4R)-N-(5-甲基氨基戊基)-2-巰4-四氫噻吩甲酰胺(化合物No.20-7)(2R，4R)-N-(5-芐氧羰基氨基戊基)-2-巰基-4-四氫噻吩甲酰胺(化合物.20-8)實(shí)施例21(2R，4R)-N-(5-氨基戊基)-2-巰基甲四氫噻吩甲酰胺鹽酸鹽(化合物No.21-1)將(2R，4R)-N-(5-叔丁氧羰基氨基戊基)-2-基甲基-4-四氫噻吩甲酰胺(化合物No.20-4、35mg到2.3N的鹽酸乙酸乙酯溶液(3ml)中，混合物在室溫下1小時(shí)?；旌衔锝?jīng)真空濃縮，油狀殘余液用硅膠柱色譜法提純11.3mg(39%)標(biāo)題化合物(化合物No.21-1)。20D-32.6°(C＝0.1，甲醇)IR(KBr，cm-1)3313，2934，264 2552，2035，1646，1548，1455，1298，1213，675實(shí)施例22反-4-羧基-2-(1-苯乙酰硫基-1-甲基乙基)四氫噻吩(化合物No.22-1)在氮?dú)夥障?，向在吡?1.5ml)中的反-4-羧基-2-(1-巰基-1-甲基乙基四氫噻吩(化合物No.8-1、87mg)的攪拌溶液中加入溶解于二氯甲烷(1ml)中的苯乙酰氯(85mg)，將混合物加熱至90℃。在反應(yīng)混合物中加入水和1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。油狀殘余液用硅膠柱色譜法提純得到6mg(4.4%)標(biāo)題化合物(化合物No.22-1)。
mp67-73℃IR(KBr，cm-1)3027，2968，2679，1720，1698，1670，1454，1415，1250，1116，1021，716，704實(shí)施例23反-2-苯甲酰硫基甲基-4-乙氧羰基四氫噻吩(化合物No.23-1)在冰冷卻下，向在二氯甲烷(2ml)中的反-4-乙氧羰基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.15-1、60mg)和三乙胺(42μl)的攪拌溶液中加入溶解于二氯甲烷(1ml)中的苯甲酰氯(43mg)。混合物攪拌10分鐘并真空濃縮，在殘余液中加入0.1N鹽酸，并用乙醚萃取，有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌后，在無(wú)水硫酸鎂上干燥并真空濃縮。油狀殘余液用硅膠柱色譜法提純得到77mg(86%)標(biāo)題化合物(化合物No.23-1)。
IR(薄膜，cm-1)2979，2936，1731，1666，1448，1371，1207，911，689實(shí)施例24(+)-反-4-羧基-2-(1-巰基-1-甲基乙基)四氫噻吩(化合物No.24-1)和(-)-反-4-羧基-2-(1-巰基-1-甲基乙基)四氫噻吩(化合物No.24-2)1)向在乙酸乙酯(50ml)中的反-4-羰基-2-(1-巰基-1-甲基乙基)四氫噻吩(化合物No.8-1、2.9g)的攪拌溶液中加入R-(+)-萘基乙胺(1.2g)。分離出來(lái)的結(jié)晶體用乙酸乙酯重結(jié)晶，將該結(jié)晶體加入1N鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌后，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并真空濃縮。油狀殘余液用硅膠柱色譜法提純得到14mg(0.5%)(+)-化合物(化合物No.24-1)。
mp75.9-77.6℃[α]20D+83.7°(C＝0.1，氯仿)IR(KBr，cm-1)2968，2547，1701，1453，1415，1365，1258，1200，9422)在方法1)的第一濾液中加入1N鹽酸。有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥并真空濃縮。將油狀殘余液溶解于乙酸乙酯(30ml)中，并在該溶液中加入S-(-)-萘乙胺(930mg)。分離出來(lái)的結(jié)晶體用乙酸乙酯重結(jié)晶，將結(jié)晶體加入1N鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌后，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并真空濃縮。油狀殘余液用硅膠柱色譜法提純得到16mg(0.6%)(-)-化合物(化合物No.24-2)。
mp77.6-79.0℃[α]20D-96.9°(C＝0.1，氯仿)IR(KBr，cm-1)2967，2935，2741，2637，2547，1701，1453，1415，1365，1258實(shí)施例25反-2-芐硫基甲基-4-乙氧羰基四氫噻吩(化合物No.25-1)在氮?dú)夥蘸捅鋮s下，在乙醇(2ml)中的的反-4-乙氧羰基-2-巰基甲基四氫噻吩(化合物No.15-1，0.3g)的攪拌溶液中加入乙醇鈉(0.11g)，混合物攪拌30分鐘。在混合物中加入溶于乙醇(1ml)的芐基溴(0.28g)，混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入苯。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌后，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并真空濃縮。油狀殘余液用硅膠柱色譜法提純得到標(biāo)題化合物(化合物No.25-1)。
采用實(shí)施例25的類似方法可制備如下化合物。
反-2-(4-乙氧羰基芐硫基甲基)-4-乙氧羰基四氫噻吩(化合物No.25-2)反-2-三苯甲基硫代甲基-4-乙氧羰基四氫噻吩(化合物No.25-3)藥物試驗(yàn)(實(shí)驗(yàn)方法)本發(fā)明化合物的類似于Thymulin活性是用改進(jìn)的J.F.Bach等人(Bull.Inst.Pasteur，76，325(1978))報(bào)導(dǎo)的方法而測(cè)定的。
除去C57BL/6系雄性小鼠(10星期大小，4只小鼠一組)的胸腺。在約兩周后，取出小鼠的脾，制備脾細(xì)胞懸浮液(1×108細(xì)胞/ml Hank溶液)。在100μl的細(xì)胞懸浮液中加入溶解了1∶1摩爾比的試驗(yàn)化合物和氯化鋅的100μl Hank溶液。在37℃培養(yǎng)30分鐘后，加入50μl硝基咪唑硫嘌呤(50μg/ml Hank溶液)，混合物在同樣溫度下再培養(yǎng)60分鐘。在該混合物中加入50μl羊紅血細(xì)胞(1×108細(xì)胞/ml Hank溶液)并混合。混合物在4℃培養(yǎng)一夜。在緩慢搖晃后，測(cè)定E-絲球形成細(xì)胞(E-RFC)。作為活性對(duì)照組，使用溶解于Hank溶液中的濃度為1×10-14M且摩爾比為1∶1的Thymulin和氯化鋅溶液，并按試驗(yàn)化合物的相同方式進(jìn)行處理。
(結(jié)論)由如下公式計(jì)算類似于Thymulin活性。
((試驗(yàn)化合物的E-RFC)-(對(duì)照組的E-RFC))/((活性對(duì)照組的E-RFC)-(對(duì)照組的E-RFC)) ×100(%)測(cè)量具有式[ⅩⅦ]表示的基本結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的化合物的類似于Thymulin活性?；衔镲@示出優(yōu)異的活性。尤其是，化合物No.7-1，8-1，10-1，10-2，24-1和24-1和24-2在低于10-10M的劑量下顯示出超過(guò)50%的類似于Thymulin的活性。
權(quán)利要求
1.式[Ⅰ]的化合物及其藥物可接受的鹽，
其中，R1是氫或低級(jí)烷基；R2是氫或硫醇的保護(hù)基；R3是羥基、酯基的殘余部分或酰胺基的殘余部分；A是直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基，和側(cè)鏈上的硫原子可與-CO-直接相連一起構(gòu)成硫代內(nèi)酯環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫或低級(jí)烷基;R2是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷?；⒈交图?jí)烷基、苯基羰基、苯基低級(jí)烷基羰基、三苯甲基或四氫吡喃基，并且所述苯基低級(jí)烷基、苯基羰基或苯基低級(jí)烷基羰基的苯環(huán)可被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、羧基或低級(jí)烷氧羰基取代;R3是羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基、苯基低級(jí)烷氧基、N-琥珀酰亞胺氧基、氨基或低級(jí)烷基氨基，所述低級(jí)烷基氨基的低級(jí)烷基可被咪唑基、羧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷氧羰基氨基、苯基低級(jí)烷氧羰基氨基、苯基低級(jí)烷氧羰基氨基或羥基取代，所述苯基低級(jí)烷氧基或苯基低級(jí)烷氧羰基氨基的苯環(huán)可被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、羧基或低級(jí)烷氧羰基取代，和A是直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫或低級(jí)烷基;R2是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷酰基、苯基低級(jí)烷基、苯基羰基或苯基低級(jí)烷基羰基;R3是羥基、低級(jí)烷氧基、苯基低級(jí)烷氧基、N-琥珀酰亞胺氧基、氨基或低級(jí)烷基氨基，所述低級(jí)烷基氨基的低級(jí)烷基可被咪唑基、羧基、氨基、低級(jí)烷氧羰基氨基或羥基取代，和A是直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫或低級(jí)烷基;R2是氫，和R3是羥基或低級(jí)烷氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中每個(gè)R1和R2是氫，R3是羥基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是-CH2-或(CH3)2C-。
7.4-羧基-2-巰基甲基四氫噻吩。
8.4-羧基-2-(1-巰基-1-甲基乙基)四氫噻吩。
9.(2R，4R)-4-羧基-2-巰基甲基四氫噻吩。
10.式[Ⅱ]的化合物及其藥物可接受的鹽，
其中R1是氫或低級(jí)烷基;R3是羥基，酯基的殘余部分或酰胺基的殘余部分，和A是直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基。
11.一種藥物組合物，其含有式[Ⅰ]的化合物或其鹽和其藥物可接受的載體。
全文摘要
式[I]的化合物和其藥物可接受的鹽；式[II]表示的合成中間體和其藥物可接受的鹽，其中R本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的類似于Thymulin活性，預(yù)期可用于治療各種免疫癥狀，如免疫缺陷和自身免疫疾病。
文檔編號(hào)A61P37/04GK1079739SQ93103188
公開(kāi)日1993年12月22日 申請(qǐng)日期1993年2月27日 優(yōu)先權(quán)日1992年2月28日
發(fā)明者三田四郎, 河島洋一, 加藤信治, 須原寬, 米田耕治, 森下正孝 申請(qǐng)人:參天制藥株式會(huì)社