專利名稱：抗孕激素制造藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗孕激素(競爭黃體酮拮抗藥)制造男性生育力控制藥物及/或治療男科疾病病狀的應(yīng)用。
RU 486(11β-[4-N，N-(二甲氨基)苯基]-17β-羥基-17α-丙炔基-雌-4，9(10)-二烯-3-酮;EP-A-0057115)及其他的11β-芳基-或11β，19-亞芳基-取代的甾族化物是能夠排斥黃體酮和糖皮質(zhì)激素各自受體的物質(zhì)。這些物質(zhì)在藥理學(xué)上以強(qiáng)烈的黃體酮拮抗作用和糖皮質(zhì)激素拮抗作用為特點。這結(jié)性質(zhì)決定了迄今為止的實際治療應(yīng)用。舉例來說，RU486被用作治療妊娠中斷的黃體酮拮抗藥，也被用作治療腎上腺皮質(zhì)反常高分泌活動所致柯興氏綜合癥的糖皮質(zhì)激素拮抗藥。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，抗孕激素(競爭黃體酮拮抗藥)以可逆抑制男性生育力的方式影響男性性機(jī)能的各種參數(shù)。由上述發(fā)現(xiàn)進(jìn)而得知，抗孕激素(在所選擇的試驗條件下)對男性附屬生殖器產(chǎn)生強(qiáng)烈的選擇性抑制作用。這一點為血液中除LH之外維持睪丸功能的垂體激素FSH的濃度不變所證明。在治療時觀察到，睪丸大小不變，由睪丸分泌的最重要的男性性激素睪酮與5α-二氫睪酮在血中的含量不變。
后一種激素以不變的濃度存在，是保持正常性欲的先決條件。
抗孕激素的上述性質(zhì)，由用RU486(11β-[4-N，N-二甲氨基)-苯基]-17β-羥基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌二烯-3-酮)對成年頭巾獼猴(Makaka radiata)進(jìn)行的試驗可以得知。RU486被看作抗孕激素這類生物活性物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)化合物。
由下列明細(xì)表可以看出試驗方案及結(jié)果。
頭巾獼猴 成年雄性動物RU 486 處理組(N＝4)1mg/日，在0.2ml賦形劑中，皮下，油基(苯甲酸芐酯∶蓖麻油1∶10)賦形劑對照組(N＝3)0.2ml賦形劑，每日一次療程75日血液試驗采樣療程前、后及療程中，每第5天采樣。采血當(dāng)天各取2份血樣(時間為10∶00及22∶00)精子采集及試驗每第10天，經(jīng)松果體電射精激素測定按放射免疫測定法測定睪酮、二氫睪酮和FSH。
觀察精子性質(zhì)和激素含量1.全部4只動物的射精重量減少。
2.每份精液中精子數(shù)目減少。
3.精子活動性下降。
4.形態(tài)異常，如精子尾呈螺旋狀，精子頭有缺陷。
5.FITC著色及精子超微結(jié)構(gòu)所產(chǎn)生的精子頂體損失或損傷。
6.睪酮、二氫睪酮和FSH的血清中含量無顯著變化。對睪酮和二氫睪酮含量的晝間節(jié)奏無影響。
7.治療結(jié)束后6個月內(nèi)，治療組中上述精子性質(zhì)完全消失。
治療組和對照組各動物的精液體積、精液重量、各精液的精子濃度、精子的體積濃度、以及精子活動列于下表1-6。
上述觀察清楚表明，抗孕激素適合用來制造男性生育力控制藥物。此外，它還可適合用來制造治療男科疾病病狀，如良性前列腺肥大及前列腺癌的藥物;所觀察到的現(xiàn)象只能用副性腺中的抑制作用來解釋。前列腺也屬這些性腺之列。
十分重要的是，用抗孕激素以很小劑量(涉及引起頭巾獼猴月經(jīng)的劑量)來實現(xiàn)男性生育力可逆抑制。所有對孕激素受體(黃體酮受體)顯示強(qiáng)烈親合力，又不顯示自身孕激素活性的化合物均適合作為抗孕激素。舉例來說，下列甾族化合物適合作為競爭黃體酮拮抗藥11β-[(4-N，N-二甲氨基)-苯基]-17β-羥基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌二烯-3-酮(RU-38486)，11β-[(4-N，N-二甲氨基)-苯基]-17β-羥基-18-甲基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌二烯-3-酮及11β-[(4-N，N-二甲氨基)-苯基]-17aβ-羥基-17aα-丙炔基-D-均-4，9(10)，16-雌三烯-3-酮(均見EP-A-0057115);還有11β-p-甲氧基苯基-17β-羥基-17α-乙炔基-4，9(10)-雌二烯-3-酮(《甾族化合物》37(1981)，第361-382頁)，11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-羥基-17β-(3-羥基丙基)-13α-甲基-4，9-性腺二烯-3-酮(EP-A-0129499)，11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，9(10)-雌二烯-3-酮(EP-A-0190759)，以及EP-A-0277676中所述的11β-芳基-14β-雌二烯及-三烯，為EP-A-0283428主題的19，11β-橋接甾族化合物，由EP-A-0289073所知的11β-芳基-6-烷基(或者6-鏈烯基或炔烴基)-雌二烯和-孕二烯，以及由EP-A-0321010已知的11β-芳基-7-甲基(或者7-乙基)-雌二烯。凡此種種不勝枚舉;不論是在上述出版物中述及的其他抗孕激素，還是由本文未提及的出版物所知的抗孕激素均適宜。
此外，抗孕激素可按不同的治療方案來應(yīng)用。
對可逆性抑制男性生育力的應(yīng)用1.間歇治療a)在4-12星期內(nèi)，每天經(jīng)口治療，直至形成無精子。然后，停止治療3-5個月。再度治療等等。
b)間歇使用長效制劑(生物活性物質(zhì)在2-6個月時間內(nèi)釋出)，約6-12個月使用間隔。
2.連續(xù)治療a)每天經(jīng)口給藥，b)間隔2天或2天以上后經(jīng)口給藥，c)以規(guī)則的時間間隔(例如每月一次，每季度一次等等)使用長效劑型。
對男科疾病的應(yīng)用a)經(jīng)口給藥連續(xù)治療，如上述2a-c所提及的那樣。
對不同的適應(yīng)癥選擇下列劑量男性生育力控制每日0.1-10.0mg/d p.o.或者長效注射1×1.0-300mg(劑型微晶懸浮液、油溶液、含有生物性物質(zhì)的載體或其他適宜的劑型)。
男科疾病病狀每日1-100mg/d p.o.或者以也適合男性生育力控制的有規(guī)則時間間隔用長效劑型。
權(quán)利要求
1.抗孕激素(競爭黃體酮拮抗藥)在制造男性生育力控制藥物中及/或在男科疾病病狀治療中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1所述抗孕激素在治療良性前列腺肥大中的應(yīng)用。
3.權(quán)利要求1所述抗孕激素在治療前列腺癌中的應(yīng)用。
4.按照權(quán)利要求1、2或3的11β-[(4-N，N-二甲氨基)-苯基]-17β-羥基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌二烯-3-酮的應(yīng)用。
全文摘要
抗孕激素(競爭黃體酮拮抗藥)能以很低的劑量可適地抑制各種男性性機(jī)能參數(shù)，并適合于制造男性生育力控制藥物及/或適合治療男科疾病病狀。
文檔編號A61K31/565GK1063040SQ91112780
公開日1992年7月29日 申請日期1991年12月7日 優(yōu)先權(quán)日1990年12月7日
發(fā)明者坎德·P·普里 申請人:舍林股份公司