專(zhuān)利名稱(chēng)：包含孕激素的低油的藥物乳液組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含孕激素的藥物組合物和哺乳動(dòng)物的治療性或預(yù)防性治療，所述治療包括這樣的藥物組合物的腸胃外給藥。根據(jù)本發(fā)明的組合物特別適于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的創(chuàng)傷性損傷。
背景技術(shù)：
創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)是外來(lái)機(jī)械力對(duì)腦的非退行性的、非先天性的損傷，可能導(dǎo)致認(rèn)知功能、軀體功能和心理社會(huì)功能的永久性或暫時(shí)性損傷，伴有減少的或改變的意識(shí)狀態(tài)(Brown, A. ff.，等人，2008，Arch. Phys. Med. Rehabi I.，89 (增刊 I)，S3-8)。TBI 是全世界的死亡和殘疾的一個(gè)主要原因。據(jù)估計(jì)，每年有超過(guò)150萬(wàn)美國(guó)人發(fā)生TBI，而且TBI在其它工業(yè)化國(guó)家的發(fā)生率與美國(guó)相當(dāng)(Traumatic Brain Injury: Methods for ClinicalandForensic Neuropsychiatric Assessment,第 2 頁(yè)，Granacher 編,CRC Press2003)。例如，在歐洲，每年有大約66，000例歸因于TBI的死亡(Socin, D. M.，等人(1995) ·JAMA273 (22)，1778-80)。作為T(mén)BI的后果，一些患者長(zhǎng)期或終生需要幫助來(lái)完成日?；顒?dòng)。盡管TBI造成的問(wèn)題非常嚴(yán)重，但是目前沒(méi)有經(jīng)批準(zhǔn)的、被證實(shí)可有效地改善死亡率或改善TBI以后的結(jié)果的藥物。但是，兩項(xiàng)新近的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了類(lèi)固醇激素孕酮對(duì) TBI 的成功治療(Xiao 等人,2008, Crit. Care, 12: R61; Wright 等人 Ann. Emerg.Med. 2007, 49:391-402)。這兩項(xiàng)研究表明，孕酮在TBI患者中是安全的且被良好耐受，并且向TBI患者的給藥孕酮會(huì)導(dǎo)致降低的死亡率。此外，專(zhuān)利申請(qǐng)W02006/102644、W02006102596 和 W02008/039898 描述了通過(guò)腸胃
外給藥孕激素來(lái)治療TBI的方法。孕激素(諸如孕酮)的最有效的給藥途徑是通過(guò)腸胃外給藥或靜脈內(nèi)給藥。但是，孕酮分子的疏水性質(zhì)以及因此它在水中的差溶解度形成了制劑限制。水溶液不會(huì)提供能夠?qū)⒂行е委焺┝康脑型f送給患者的制劑。但是，孕酮是充分親脂的，使得能夠在疏水溶劑(諸如甘油三酯系溶劑)中制備治療有效濃度。通過(guò)靜脈內(nèi)輸注水包油乳液來(lái)遞送疏水藥物是本領(lǐng)域已知的。實(shí)例包括Taxol 和Abraxane (它們是為了靜脈內(nèi)給藥而設(shè)計(jì)的化療藥物紫杉醇的納米制劑)以及Diprivan (它是由APP pharmaceuticals, IL, USA銷(xiāo)售的麻醉劑丙泊酹的脂質(zhì)乳液制劑)。以前也已經(jīng)描述了使用水包油乳液來(lái)靜脈內(nèi)給藥孕酮(Wright DW等人，同上；Trotter等人，Journal of Clin. Endocrinol. &Metab. (1999)Vol. 84,第 4531 頁(yè))。ProTECT研究(Wright 等人，Ann. Emerg. Med. 2007, 49:391-402)使用雙組分系統(tǒng)，其中首先將孕酮溶解在醇溶液中(第一組分)，隨后將該孕酮醇溶液注射進(jìn)商購(gòu)可得的脂質(zhì)乳液Intralipid 20% (Fresenius Kabi, Sweden)(第二組分)中，并再手工地混合(諸如通過(guò)振搖)，此后不久靜脈內(nèi)給藥醇溶液/乳液混合物。使用該制備方法存在多個(gè)缺點(diǎn)。首先，向TBI患者給藥醇溶液是不合宜的。其次，盡管醇的存在會(huì)輔助孕酮的增溶，但是低剪切的手工混合不會(huì)使所有孕酮都進(jìn)入油相中。所以，這樣的乳液僅能夠溶解有限量的孕酮，因此，為了實(shí)現(xiàn)希望的血清孕酮水平，必須給藥大量脂質(zhì)。但是，向患者給藥大體積的乳液和/或大量脂質(zhì)可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的后果，諸如誘發(fā)高脂血癥或水腫。結(jié)果，患者被暴露于不希望的脂質(zhì)和/或液體負(fù)荷，且處于不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)中。此外，未溶解的孕酮易于結(jié)晶，隨后在水相中氧化，因而不僅造成高水平的微粒狀物質(zhì)蓄積在組合物中，而且造成高水平的活性成分降解產(chǎn)物。實(shí)際上，已經(jīng)證實(shí)，當(dāng)將孕酮的醇溶液注射進(jìn)商業(yè)的脂質(zhì)乳液制劑(諸如intralipid 20%)中時(shí)，發(fā)現(xiàn)一部分激素為晶體形式，而不是溶解在所述乳液中。據(jù)報(bào)道，此未溶解的孕酮吸附在輸注袋和輸液管的表面上。并非所有孕酮都進(jìn)入這些雙組分乳液的油相中的發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致對(duì)于在最終組合物中獲得
的孕酮濃度和該激素的生物利用度的不確定性。最后，由于穩(wěn)定性問(wèn)題，雙組分系統(tǒng)的孕酮-脂質(zhì)混合物必須在給藥之前的僅數(shù)小時(shí)內(nèi)制備(即在使用前的數(shù)小時(shí)內(nèi)，將第一組分加入第二組分中并混合)，因?yàn)榈玫降幕旌衔锊荒茉谑覝刭A存。在需要時(shí)再制備這種混合物對(duì)醫(yī)學(xué)從業(yè)人員而言既耗時(shí)又不方便，而且在TBI治療(這時(shí)迅速治療對(duì)患者的后果是重要的)的情況下特別令人不滿(mǎn)意的。用于制備含有激素的乳液的替代方法描述了在制備脂質(zhì)乳液的過(guò)程中將激素直接摻入油中。WO 96/10991描述了用于經(jīng)粘膜給藥與黃體酮相組合的雌二醇的藥物組合物。WO 01/28555描述了用于遞送多功能活性成分的水包油乳液系統(tǒng)。所述乳液除了包含活性成分以外，還包含極性調(diào)節(jié)劑，所述極性調(diào)節(jié)劑能夠通過(guò)充當(dāng)減少多功能活性成分和油之間的極性間隙的橋梁來(lái)調(diào)節(jié)所述活性成分和所述油相之間的相互作用。US 2007/0071777描述了制備包含孕酮的20%脂質(zhì)乳液的方法，所述20%脂質(zhì)乳液用作用于制備(通過(guò)稀釋)適合給藥的5%脂質(zhì)乳液的儲(chǔ)備溶液。CN101152186描述了表面活性劑Solutol S15或泊洛沙姆188在制備可注射的孕酮制劑中的用途。盡管這些表面活性劑的使用實(shí)現(xiàn)了高孕酮溶解度，但是高濃度的這些表面活性劑的靜脈內(nèi)給藥與不希望的副作用有關(guān)，所述副作用包括組胺釋放的中等升高、蕁麻疹和過(guò)敏性反應(yīng)(瘙癢、紅斑)。本領(lǐng)域已知的另一種增加孕酮在脂質(zhì)乳液中的溶解度的方法是使用有機(jī)溶劑。孕酮高度可溶于苯甲酸或其衍生物中。例如，JP 60-258110描述了苯甲酸芐酯用于增加孕酮在脂質(zhì)乳液中的溶解度的用途。但是，由于苯甲醇和苯甲酸芐酯通常是有毒的，且已知會(huì)引起變態(tài)反應(yīng)，所以認(rèn)為將它們包括在用于腸胃外給藥的組合物中是非常危險(xiǎn)的。從該知識(shí)可見(jiàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員面臨乳液固有的幾個(gè)問(wèn)題。例如，在大多數(shù)條件下，乳液在熱力學(xué)上是不穩(wěn)定的，因?yàn)槲⒌巫园l(fā)地附聚，最終導(dǎo)致完全相分離。附聚和相分離的趨勢(shì)帶來(lái)貯存和操作的問(wèn)題，并增加下述可能性最初適當(dāng)?shù)刂苽涞乃幬锶橐涸谧罱K給藥于患者時(shí)處于次于最佳、效力減小且難以表征的狀態(tài)。疏水的活性劑(諸如孕酮)在乳液中的存在進(jìn)一步加重這些問(wèn)題，因?yàn)樗鏊幬锉旧頃?huì)使所述乳液不穩(wěn)定。因此，仍然非常難以制備這樣的乳液其是可熱滅菌的且貯存穩(wěn)定的，能夠遞送治療上有用的足夠高劑量的孕激素，同時(shí)還可安全地腸胃外、特別是靜脈內(nèi)給藥。迄今為止已知的制劑都不能提供這樣的適于腸胃外給藥的藥物組合物其遞送足夠高濃度的孕激素，同時(shí)將患者暴露于最小的脂質(zhì)負(fù)荷和/或體積負(fù)荷。迄今為止已知的制劑都不能提供這樣的適于腸胃外給藥的藥物組合物其表現(xiàn)出足夠的物理和/或化學(xué)穩(wěn)定性，使所述乳液能夠熱滅菌和長(zhǎng)期貯存。仍然需要這樣的孕激素制劑它們具有足夠的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，使得它們可通過(guò)高壓滅菌來(lái)滅菌，并可在使用之前，優(yōu)選地在室溫下長(zhǎng)期貯存。此外，仍然需要這樣的低油制劑其在單位脂質(zhì)體積內(nèi)遞送更高劑量的孕激素，使得可以將治療有效濃度的孕激素遞送給個(gè)體，同時(shí)使患者暴露于盡可能低的脂質(zhì)負(fù)荷。發(fā)明目的本發(fā)明的一個(gè)目的是提供適于腸胃外給藥的、包含孕激素的低油藥物乳液組合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有提高的安全性特性的、包含孕激素的低油藥物乳液組合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可熱滅菌的、包含孕激素的水包油乳液。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供具有提高的貯存穩(wěn)定性的、包含孕激素的水包油乳液，以便所述乳液可以即用的形式提供并在使用之前長(zhǎng)期貯存。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供適于腸胃外給藥的、改進(jìn)的藥物乳液組合物，所述組合物能夠在給藥的單位油內(nèi)遞送高劑量的孕激素。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供節(jié)省成本、用于安全、有效且方便地向個(gè)體腸胃外給藥孕激素的組合物。更具體地，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于腸胃外給藥的組合物，所述組合物提供其中含有的孕激素的提高的利用度(例如，良好的藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度，諸如可以反映在血清激素水平和/或血漿濃度方面)，同時(shí)使給藥所述組合物的個(gè)體暴露于比現(xiàn)有技術(shù)組合物更低的脂質(zhì)負(fù)荷和/或更低的體積負(fù)荷。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于治療具有TBI的個(gè)體的方法。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供制備包含孕激素的水包油乳液的方法。發(fā)明概述本發(fā)明提供包含孕激素(諸如孕酮)的藥物組合物，其中所述組合物是包含水相、油和表面活性劑的乳液的形式。本發(fā)明的組合物有利地具有低油含量，是即用的、可熱滅菌的、忙存穩(wěn)定的，且注射給藥安全。本發(fā)明還提供腸胃外給藥本發(fā)明的藥物組合物的方法。這樣的方法有利地使給藥所述藥物組合物的個(gè)體暴露于比現(xiàn)有技術(shù)組合物更低的脂質(zhì)水平。本發(fā)明的組合物有利地能夠在單位油和/或體積內(nèi)遞送更高濃度的孕激素給有此需要的個(gè)體。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的組合物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、特別是創(chuàng)傷性腦損傷的方法，和制備本發(fā)明的藥物組合物的方法。發(fā)明詳述本發(fā)明提供包含孕激素的藥物組合物，其中所述組合物是包含水相、油相和一種或多種表面活性劑的乳液的形式。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供用于腸胃外給藥的、無(wú)菌的、即用的水包油乳液藥物組合物，所述組合物包含· O. 015-0. 5重量/體積％的孕酮；· O. 5-10重量/體積％的油，其中所述油包含至少85重量/重量％的甘油三酯；· O. 0425-4. I重量/體積%、優(yōu)選O. 064-3. 4重量/體積%的磷脂；
· 80-99. 4重量/體積％的含水介質(zhì)；其中所述組合物的重量克分子滲透濃度為200-1000m0sm/kg。本發(fā)明的這個(gè)具體實(shí)施方案在本文中稱(chēng)作“孕酮實(shí)施方案”。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供用于腸胃外給藥的、無(wú)菌的水包油乳液藥物組合物，所述組合物包含·油； ·水相； 孕激素，優(yōu)選孕酮；其中孕激素油(重量/重量)之比大于1:32，且其中所述組合物含有小于2. 5重量/體積％的苯甲酸芐酯，且優(yōu)選地含有小于I. 5重量/重量％的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯。該第二個(gè)實(shí)施方案在本文中稱(chēng)作“孕激素/油實(shí)施方案”。定義本文使用的術(shù)語(yǔ)“油”可容易地與“脂質(zhì)”和“脂肪”互換，并指這樣的親脂的高沸點(diǎn)有機(jī)化合物其在體溫(例如約37°C )下為液體，且在注射劑中是藥理學(xué)上可接受的。本發(fā)明的油包括甘油酯、偏甘油酯、脂肪酸殘余物和非甘油酯(例如膽固醇)以及它們的混合物。本文使用的術(shù)語(yǔ)“油”不包括磷脂，除非另有說(shuō)明。本文使用的術(shù)語(yǔ)“水包油乳液”指這樣的膠體分散系其中液體油以小微滴(不連續(xù)相)形式分散在含水介質(zhì)(連續(xù)相)中。本文使用的英文單數(shù)形式“a”、“an”和“the”表示單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非明確地說(shuō)明僅
表示單數(shù)。本文使用的短語(yǔ)“治療有效量”表示這樣的藥物劑量其在需要這種治療的個(gè)體中提供特定的藥理學(xué)應(yīng)答(為此而給藥所述藥物)。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，藥物的治療有效量或治療水平不是總能有效地治療本文所述的病癥/疾病，即使本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為這樣的劑量是治療有效量。僅僅為了方便，下面參照成年個(gè)體提供示例性的劑量、藥物遞送量、治療有效量和治療水平。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以視需要根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐調(diào)節(jié)這樣的量，以治療特定的個(gè)體和/或病癥/疾病。本文使用的術(shù)語(yǔ)“磷脂”是指甘油與一個(gè)或兩個(gè)脂肪酸以及一個(gè)磷酸根離子形成的酯。除了甘油衍生的磷脂以外，本文使用的術(shù)語(yǔ)“磷脂”也包括鞘磷脂。本文使用的術(shù)語(yǔ)“含水介質(zhì)”指含有水的液體。本文使用的術(shù)語(yǔ)“低油”指具有小于或等于10%的總脂質(zhì)含量(重量/體積)的組合物。本文使用的術(shù)語(yǔ)“高油”指具有大于10%的總脂質(zhì)含量(重量/體積)的組合物。除非另外指出，每當(dāng)在本文中提及“單位體積的重量百分比”或“重量/體積％”時(shí)，這些術(shù)語(yǔ)描述組分在每IOOmL含有所述組分的組合物中的質(zhì)量(以g計(jì))。除非另外指出，每當(dāng)在本文中提及“單位重量的重量百分比”或“重量/重量％”時(shí)，這些術(shù)語(yǔ)表示組分的質(zhì)量相對(duì)于含有所述組分的組合物的質(zhì)量的百分比。每當(dāng)在本文中提及“>5 μ m的脂肪的體積加權(quán)百分比”或“PFAT5”時(shí)，所表示的是，具有超過(guò)5μπι的直徑的分散的脂肪的體積加權(quán)百分比，所述直徑是使用Accusizer (780Automatic Particle Sizer),根據(jù)在美國(guó)藥典第〈729〉章方法II中描述的方法測(cè)得的。每當(dāng)在本文中提及“PCS”或(光子相關(guān)光譜法)時(shí)，所表示的是，使用Zetasizer1000HSA (Malvern Instruments),根據(jù)在美國(guó)藥典第〈729〉章方法I中描述的方法測(cè)得的PCS。每當(dāng)在本文中提及“D[4，3]”(基于體積的中位直徑)或d(0，5)(基于體積的平均直徑)時(shí)，所表示的是，使用具有Hydro S色散部件的Mastersizer 2000 (MalvernInstruments)，根據(jù)在美國(guó)藥典〈429〉(粒度的光衍射測(cè)量)中描述的方法測(cè)得的D [4，3]或 d(0，5)。每當(dāng)在本文中提及“ ζ電位”時(shí)，所表示的是，使用Zetasizer 1000HAS(MalvernInstruments)實(shí)驗(yàn)測(cè)得的膠體系統(tǒng)的動(dòng)電電位。每當(dāng)在本文中使用術(shù)語(yǔ)“不含結(jié)晶固體”時(shí)，是指本發(fā)明的乳液滿(mǎn)足關(guān)于注射液的 微粒大小和計(jì)數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)(USP 788，方法2-微觀(guān)顆粒計(jì)數(shù)試驗(yàn))。根據(jù)本發(fā)明的組合物適于腸胃外給藥，特別是靜脈內(nèi)給藥。因此，本發(fā)明的乳液用于腸胃外給藥的用途是本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。本發(fā)明提供通過(guò)向個(gè)體給藥治療有效量的所述包含孕激素的乳液治療創(chuàng)傷性CNS損傷(更具體地，為創(chuàng)傷性腦損傷(TBI))的方法。也包括到其它CNS病癥的治療和它們的征狀的緩解，這在下文中進(jìn)一步討論。本發(fā)明另外提供用于制備包含孕激素的水包油型組合物的方法。根據(jù)本發(fā)明的乳液組合物有利地具有低油含量，使得每單位體積向個(gè)體遞送更少的脂質(zhì)，并且可以避免不利的副作用，諸如高脂血癥。根據(jù)本發(fā)明的乳液組合物有利地可以通過(guò)在121 °C高壓滅菌15min來(lái)熱滅菌，且不會(huì)損害所述乳液的物理或化學(xué)完整性。通過(guò)高壓滅菌進(jìn)行滅菌不僅在微生物學(xué)安全性方面是有益的，而且在經(jīng)濟(jì)性方面更節(jié)省成本。根據(jù)本發(fā)明的乳液組合物有利地以無(wú)菌的、即用的形式提供，且在室溫下具有I或2年的貯存期限。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的乳液組合物有利地實(shí)現(xiàn)孕激素在油中的提高的溶解度，同時(shí)維持或提高所述乳液的化學(xué)穩(wěn)定性和/或物理穩(wěn)定性。在其它實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的乳液組合物有利地具有高孕激素油之比，使得在給藥最小量的油的情況下可以達(dá)到希望的血清孕激素水平。此外，本發(fā)明的乳液組合物受益于勝過(guò)現(xiàn)有技術(shù)的安全性?xún)?yōu)點(diǎn)，因?yàn)?，例如，a)在給藥每單位孕激素以后，TBI個(gè)體暴露于更少的脂質(zhì)，b)所述乳液滿(mǎn)足關(guān)于注射液的顆粒大小和計(jì)數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)(USP 788，方法2)，和/或包含更低水平的孕激素晶體，所述乳液組合物c)具有低PFAT5值，d)含有更低水平的化學(xué)雜質(zhì)，e)可以使用微生物學(xué)安全性方面的金標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行高壓滅菌，f)不包含醇或潛在的有毒有機(jī)溶劑，和/或g)所述組合物可以在不損害所述乳液的物理穩(wěn)定性的情況下進(jìn)行貯存。與現(xiàn)有技術(shù)的組合物相比，給藥本發(fā)明的組合物有利地提高服藥的一致性。這如下實(shí)現(xiàn)優(yōu)化所述乳液的孕激素油磷脂之比，使得所述孕激素完全溶解在油相中，并因而是完全可生物利用的。與現(xiàn)有技術(shù)的乳液相比，給藥本發(fā)明的藥物組合物能夠在每單位體積和/或每單位油內(nèi)給藥更大劑量的孕激素，因此，與給藥現(xiàn)有技術(shù)的組合物相比，可以實(shí)現(xiàn)更高的血清孕激素水平，且可以實(shí)現(xiàn)更低的血漿甘油三酯水平。
組合物的組分在“孕激素/油實(shí)施方案”中采用的孕激素根據(jù)本發(fā)明的上述實(shí)施方案的組合物包含孕激素作為活性藥物成分(API)。本文使用的“孕激素”包括天然的孕酮和合成的孕激素。一般而言，所述孕激素具有通式I，其中X1 和 X2 獨(dú)立地選自 COCH3> OCOC5H11' OH、C = CH、OCOCH3' H、CH2C 三 N ;其中 X3 選自 H、CH3 或Cl ;其中X4選自H、OH或CH3 ;且其中X5選自CH3或CH2CH3。所述孕激素可以含有具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的環(huán)結(jié)構(gòu)，所述雙鍵例如在碳3和碳4之間、碳4和碳5之間、碳5和碳6之間、碳6和碳7之間、碳5和碳10之間、碳10和碳9之間和/或碳15和碳16之間。式I
權(quán)利要求
1.用于腸胃外給藥的無(wú)菌的、即用的水包油乳液藥物組合物，所述組合物包含O. 015-0. 5重量/體積％、優(yōu)選O. 05-0. 4重量/體積％的孕酮； O. 5-10重量/體積％的油，其中所述油包含至少85重量/重量％的甘油三酯；O. 0425-4. I重量/體積％、優(yōu)選O. 064-3. 4重量/體積％的磷脂； 80-99. 4重量/體積％的含水介質(zhì)； 其中所述組合物的重量克分子滲透濃度為200-1000m0sm/kg。
2.權(quán)利要求I的組合物，其中所述孕酮以大于所述油的I重量/重量％，優(yōu)選大于所述油的I. 5重量/重量％的量存在。
3.權(quán)利要求I或2的組合物，其中所述磷脂以所述油的6.8-43重量/重量％，優(yōu)選所述油的8. 4-42. 5重量/重量％,更優(yōu)選所述油的12-26重量/重量％,甚至更優(yōu)選所述油的14-25重量/重量％的量存在。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物,其中所述組合物含有O.005-4重量/體積％的助表面活性劑。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述助表面活性劑選自C12-C22脂肪酸、其鹽和/或它們的混合物，優(yōu)選地選自C16-C2tl脂肪酸、其鹽和/或它們的混合物，最優(yōu)選地選自C18脂肪酸、其鹽和/或它們的混合物。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述助表面活性劑選自油酸鹽、油酸及它們的組合，且以O(shè). 005-0. 5重量/體積％的量存在。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物含有滲透劑，優(yōu)選甘油。前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述油包含至少90%、優(yōu)選至少95%的甘油三酯。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物適于靜脈內(nèi)給藥。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物被包裝在密閉容器中，在惰性氣體頂空下。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物包含 O. 15-0. 25重量/體積％的孕酮； 5-7重量/體積％的油；I. 0-1. 4重量/體積％的蛋卵磷脂；80-98. 9重量/體積％的水； 其中所述組合物具有6. 0-9. O的pH。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物具有彡O.05%的PFAT5值。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中分散的油相的微滴粒子具有<300nm、優(yōu)選(250nm、更優(yōu)選< 200nm、甚至更優(yōu)選< 185nm、最優(yōu)選< 180nm的基于體積的平均直徑。
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其用于治療性或預(yù)防性地治療哺乳動(dòng)物，所述治療包括向所述哺乳動(dòng)物腸胃外、優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥所述藥物乳液。
14.制備權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的組合物的方法，所述方法包括下述步驟 a.混合水、磷脂和任選存在的滲透劑，以制備含水組合物； b.混合孕酮和油，以制備含油組合物； c.混合所述含水組合物和所述含油組合物，隨后均質(zhì)化，以形成均質(zhì)的水包油乳液。
15.權(quán)利要求14的方法，其中步驟c)的混合通過(guò)將所述含油組合物加入所述含水組合物中，隨后在大于或等于350巴下進(jìn)行均質(zhì)化來(lái)實(shí)現(xiàn)?！?br> 全文摘要
本發(fā)明涉及用于腸胃外給藥的無(wú)菌的、即用的水包油乳液藥物組合物，所述組合物包含0.015-0.5重量/體積%的孕酮；0.5-10重量/體積%的油，其中所述油包含至少85重量/重量%的甘油三酯；0.0425-4.1重量/體積%的磷脂；80-99.4重量/體積%的含水介質(zhì)；其中所述組合物的重量克分子滲透濃度為200-1000mOsm/kg。本發(fā)明另外涉及前述組合物在治療性或預(yù)防性治療中的用途，所述治療包括靜脈內(nèi)給藥所述藥物乳液。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102946865SQ201180031551
公開(kāi)日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2011年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月26日
發(fā)明者L·皮克斯吉爾, E-M·迪霍伊澤, G·阿赫萊特納 申請(qǐng)人:博賞醫(yī)藥盧森堡責(zé)任有限公司