含葛根素的藥物組合物及其應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明的技術(shù)方案涉及藥物組合物，具體地說是含葛根素的藥物組合物及其應用。
【背景技術(shù)】
[0002]高血壓病是指病因尚未明確，以體循環(huán)動脈血壓高于正常范圍為主要臨床表現(xiàn)的一種獨立疾病，發(fā)病主要原因與高級神經(jīng)活動障礙有關(guān)。高血壓病的早期癥狀為頭暈、頭痛、心悸、失眠、緊張煩躁、疲乏等，以后可逐漸累及心、腦、腎器官，嚴重時可并發(fā)高血壓性心臟病、腎功能衰竭、腦血管意外等病變。高血壓病是當今世界引人矚目的流行病之一，而且越是工業(yè)發(fā)達的國家患病率越高。我國的高血壓患病率已由解放初期的6 %上升到1 %左右。因此，積極研發(fā)治療高血壓的特效藥物已成為一個迫在眉睫的問題。
[0003]最近有文獻報道，鈣激活氯通道TMEM16A的過表達是導致高血壓發(fā)病的主要原因之一，通過降低鈣激活氯通道TMEM16A的表達，可以有效地治療高血壓(Zhang X H,ZhengB,Yang Z,et al.TMEM16A and Myocardin Form a Positive Feedback Loop That IsDisrupted by KLF5During Ang I1-1nduced Vascular Remodeling.[J].Hypertens1n,2015) JMEM16A是血管平滑肌上一個重要的離子通道，研究表明在人的主動脈平滑肌細胞中，心肌素可以通過與血清效應因子形成復合物從而促進TMEM16A的表達，而通過抑制TMEM16A的表達可以有效減少心肌素和血清效應因子的分泌，從而對高血壓起到調(diào)控作用。對于我國中醫(yī)醫(yī)藥界來說，查找和研發(fā)能夠治療高血壓的特效中草藥是義不容辭的緊迫任務。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是:提供含葛根素的藥物組合物及其應用，是一種用于治療TMEM16A/CaCCs離子通道相關(guān)疾病的藥物，在治療高血壓方面效果顯著。
[0005]本發(fā)明解決該技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是:含葛根素的藥物組合物，是由以葛根素為活性成分，輔以藥學上可接受的載體組成。
[0006]上述含葛根素的藥物組合物，所述藥學上可接受的載體為淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇或其中2?6種的混合物，所述活性成分的葛根素與輔以藥學上可接受的載體的質(zhì)量比為1:0.5?1.5。
[0007]上述含葛根素的藥物組合物，所述藥物組合物的組成方式為口服型給藥。
[0008]上述含葛根素的藥物組合物，所述藥物組合物的組成方式為口服型給藥的劑型為散劑、顆粒、膠囊、片劑、滴丸或口服液。
[0009]上述含葛根素的藥物組合物，所述藥物組合物的組成方式為非口服型給藥。
[0010]上述含葛根素的藥物組合物，所述藥物組合物的組成方式為非口服型給藥的劑型為注射劑。
[0011]上述含葛根素的藥物組合物，其中葛根素購自阿拉丁試劑有限公司，CAS號:3681-99-0，其他所涉及的成分原料均可通過公知途徑獲得，所述藥物組合物的口服型給藥和所述藥物組合物的非口服型給藥的配制方法均使用藥學上公知的可接受的形式，其配制方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所能掌握的。
[0012]上述含葛根素的藥物組合物的應用，作為TMEM16A離子通道抑制劑，用于治療TMEM16A/CaCCs離子通道相關(guān)疾病。
[0013]上述含葛根素的藥物組合物的應用，所述用于治療TMEM16A/CaCCs離子通道相關(guān)疾病是用于治療人的高血壓疾病。
[0014]上述含葛根素的藥物組合物的應用，作為TMEM16A離子通道抑制劑是上述含葛根素的藥物組合物中的任意一種劑型。
[0015]上述含葛根素的藥物組合物的應用，所涉及的治療操作方法是本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員所能掌握的。
[0016]本發(fā)明的有益效果是:與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明突出的實質(zhì)性特點如下:
[0017](I)中草藥是中華五千年的瑰寶，其優(yōu)點甚多。發(fā)明人在大量中藥典籍中查找能夠治療高血壓的中草藥，經(jīng)過大量查閱和仔細分析，發(fā)現(xiàn)中藥葛根素在調(diào)節(jié)血壓方面效果顯著。葛根素是從豆科植物野葛根中提取的一種單一成份，屬黃酮苷類化合物。純凈的葛根素是一種白色針狀結(jié)晶粉末，屬于黃酮類，具有活血化瘀、改善微循環(huán)、擴張冠狀動脈和腦血管、降低心肌耗氧量等作用，對人體副作用小。《中藥大辭典》第二版3208頁，“葛根素腹腔注射降低大鼠慢性低O2高CO2性肺動脈高壓，改善肺血管重建”。
[0018](2)近年來，鈣激活氯離子通道TMEM16A通道電流的抑制劑相繼被發(fā)現(xiàn)，比如CaCCinh-AOl，T16Ainh-A01，DIDS，NPro等，但鈣激活氯通道TMEM16A電流的抑制劑基本都是化學合成藥物，目前在天然產(chǎn)物小分子藥物方面的探索很少，而這些化學合成藥物對細胞傷害較大，在高濃度下細胞存活時間較短，對于后期藥物研發(fā)是一個非常嚴重的問題，因此開發(fā)對細胞傷害較小的天然產(chǎn)物小分子藥物具有重要意義。
[0019]試驗證明，通過本發(fā)明的含葛根素的藥物組合物與細胞浴液的混合液體對鈣激活氯通道TMEM16A的外向電流抑制率達90%，半數(shù)有效抑制濃度在ΙΟΟμΜ以內(nèi)。這為研制高血壓的有效治療藥物打開了一扇大門。
[0020]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的顯著進步如下:
[0021](I)本發(fā)明的含葛根素的藥物組合物能明顯抑制TMEM16 A通道，抑制率可達到90%，為高血壓方面的疾病治療提供了潛在的應用前景。
[0022](2)本發(fā)明的含葛根素的藥物組合物對ΤΜΕΜ16Α通道的抑制效率與目前所發(fā)現(xiàn)的其它抑制劑相比更高，其半數(shù)抑制濃度在ΙΟΟμΜ以內(nèi)。
[0023](3)葛根素一種是一種天然化合物，是從豆科植物野葛根中提取的一種單一成份黃酮苷，屬于常見中草藥，來源豐富，提取簡單，經(jīng)濟實用。
[0024](4)本發(fā)明的含葛根素的藥物組合物配置方法簡單，成本低廉。
[0025](5)本發(fā)明的含葛根素的藥物組合物的應用方法簡單，容易操作。
【附圖說明】
[0026]下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明進一步說明。
[0027]圖1為實施例13中，通過激光共聚焦掃描顯微鏡觀察到的轉(zhuǎn)染鈣激活氯通道TMEM16A的CHO細胞的熒光效果對比圖，其中:
[0028]圖1A與圖1C為不同視野下，未加入Ca2+和葛根素時，轉(zhuǎn)染鈣激活氯通道TMEM16A和YFP的CHO細胞熒光圖；
[0029]圖1B為在與圖1A相同視野下加入ΙμΜ Ca2+后，轉(zhuǎn)染鈣激活氯通道ΤΜΕΜ16Α和YFP的CHO細胞熒光圖；
[0030]圖1D為在IC相同視野下加入ΙΟΟμΜ葛根素后的轉(zhuǎn)染鈣激活氯通道ΤΜΕΜ16Α和YFP的CHO細胞再加入ΙμΜ Ca2+后的熒光圖；
[0031]圖2為實施例14中，轉(zhuǎn)染鈣激活氯通道ΤΜΕΜ16Α的CHO細胞被ΙμΜCa2+激活后，灌流葛根素的電流變化圖；
[0032]圖3為實施例14中，在加入葛根素前后，轉(zhuǎn)染鈣激活氯通道ΤΜΕΜ16Α的CHO細胞的電流變化典型電流圖，其中:
[0033]圖3Α為未灌流葛根素的轉(zhuǎn)染鈣激活氯通道ΤΜΕΜ16Α的CHO細胞被ΙμΜCa2+激活的典型電流圖；
[0034]圖3Β為轉(zhuǎn)染鈣激活氯通道ΤΜΕΜ16Α的CHO細胞被ΙμΜCa2+激活，再灌流葛根素后的典型電流圖；
[0035]圖4為實施例14中，在轉(zhuǎn)染鈣激活氯通道ΤΜΕΜ16Α的CHO細胞被ΙμΜCa2+激活后，用含ΙΟΟμΜ葛根素的浴液灌流并連續(xù)記錄電流變化的電流隨時間變化圖，以及用不含葛根素的浴液沖洗后電流隨時間變化圖；
[0036]圖5為葛根素分子結(jié)構(gòu)圖。
【具體實施方式】
[0037]圖5所示實施例顯示本發(fā)明所用葛根素分子的結(jié)構(gòu)圖。
[0038]實施例1
[0039]本實施例的含葛根素的藥物組合物，以葛根素為活性成分，輔以淀粉載體，葛根素與淀粉載體的質(zhì)量比為1:0.5，其配制方法使用藥學上可接受的形式，本實施例的含葛根素的藥物組合物的組成方式為口服型給藥的散劑。
[0040]實施例2
[0041]本實施例的含葛根素的藥物組合物，以葛根素為活性成分，輔以糖粉載體，葛根素與糖粉載體的質(zhì)量比為1:0.5，其配制方法使用藥學上可接受的形式，本實施例的含葛根素的藥物組合物的組成方式為口服型給藥的顆粒。
[0042]實施例3
[0043]本實施例的含葛根素的藥物組合物，以葛根素為活性成分，輔以糊精載體，葛根素與糊精載體的質(zhì)量比為1:1，其配制方法使用藥學上可接受的形式，本實施例的含葛根素的藥物組合物的組成方式為口服型給藥的膠囊。
[0044]實施例4
[0045]本實施例的含葛根素的藥物組合物，以葛根素為活性成分，輔以乳糖載體，葛根素與乳糖載體的質(zhì)量比為1:1.5，其配制方法使用藥學上可接受的形式，本實施例的含葛根素的藥物組合物的組成方式為口服型給藥的片劑。
[0046]實施例5
[0047]本實施例的含葛根素的藥物組合物，以葛根素為活性成分，輔以微晶纖維素載體，葛根素與微晶纖維素載體的質(zhì)量比為1:1，其配制方法使用藥學上可接受的形式，本實施例的含葛根素的藥物組合物的組成方式為口服型給藥的滴丸。
[0048]實施例6
[0049]本實施例的含葛根素的藥物組合物，以葛根素為活性成分，輔以甘露醇載體，葛根素與甘露醇載體的質(zhì)量比為1:1.5，其配制方法使用藥學上可接受的形式，本實施例的含葛根素的藥物組合物的組成方式為非口服型給藥的注射劑。
[0050]實施例7
[0051]本實施例的含葛根素的藥物組合物，以葛根素為活性成分，輔以任意比例的淀粉加糖粉載體，葛根素與任意比例的淀粉加糖粉的質(zhì)量比為I: I，其配制方法使用藥學上可接受的形式，本實施例的含葛根素的藥物組合物的組成方式為口服型給藥的散劑。
[0052]實施例8
[0053]本實施例的含葛根素的藥物組合物，以葛根素為活性成分，輔以任意比例的糊精加乳糖加微晶纖維素的載體，葛根素與任意比例的糊精加乳糖加微晶纖維素的質(zhì)量比為1:1.5，其配制方法使用藥學上可接受的形式，本實施例的含葛根素的藥物組合物的組成方式為口服型給藥的散劑。
[0054]實施例9
[0055]本實施例的含葛根素的藥物組合物，以葛根素為活性成分，輔以任意比例的糊精加乳糖加微晶纖維素加甘露醇的載體，葛根素與任意比例糊精加乳糖加微晶纖維素加甘露醇的質(zhì)量比為1:1.5，其配制方法使用藥學上可接受的形式，本實施例的含葛根素的藥物組合物的組成方式為口服型給藥的散劑。
[0056]實施例10
[0057]本實施例的含葛根素的藥物組合物，以葛根素為活性成分，輔以任意比例的糊精加乳糖加微晶纖維素加甘露醇加糖粉載體，葛根素與任意比例的糊精加乳糖加微晶纖維素加甘露醇加糖粉的質(zhì)量比為1:1，其配制方法使用藥學上可接受的形式，本