一種組合物及其在抗菌藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 致病菌的擴散及其耐藥性的增強嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命，抗菌藥物已作為 常規(guī)用藥廣泛用于艾滋病、器官移植以及慢性消耗性疾病(如癌癥、糖尿病、尿毒癥等)的治 療，雖然目前臨床上使用的抗菌藥劑(如酮康唑、阿米卡星、慶大霉素、活力康唑、伊曲康唑、 特比萘芬、二性霉素、氟康唑等)對皮膚及淺表部位感染的療效較好，但這些抗菌藥物的蓄 積毒性較強，常常引起肝腎損傷、消化道刺激、頭暈、過敏等，所以尋找作用機理獨特的新型 抗菌藥物成為當(dāng)今藥物研發(fā)的熱點之一。
[0003] 幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是一種革蘭氏陰性螺旋狀細菌。研究顯 示，幽門螺桿菌是急、慢性胃炎以及胃、十二指腸潰瘍的主要致病原因，并可能與胃癌和胃 粘膜相關(guān)性淋巴樣組織(MALT)惡性淋巴瘤發(fā)病有關(guān)。最近，世界衛(wèi)生組織將Hp歸為I類致癌 物，它在胃癌發(fā)展中起主導(dǎo)作用。目前流行的治療Hp感染的方案是同時服用質(zhì)子栗抑制劑 (PPI)加兩種抗生素(克拉霉素，阿莫西林、四環(huán)素、甲硝唑等選二種）的三聯(lián)療法。影響三聯(lián) 療法的最主要因素被認(rèn)為是Hp對抗菌劑的耐藥性;另一嚴(yán)重問題是質(zhì)子栗抑制劑會誘發(fā)消 化不良，大量抗菌劑則導(dǎo)致消化道內(nèi)菌群的嚴(yán)重毀滅。因此，尋找高效、安全的抗Hp活性一 類新藥物成為一個重要和迫切的任務(wù)。
[0004] 近年來全球結(jié)核病的發(fā)病呈增高趨勢，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計，目前全球受結(jié) 核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)感染的人口占世界人口的三分之一，其中 5~10%的感染者成為結(jié)核病患者。我國每年出現(xiàn)活動性肺結(jié)核病人130萬例，其中傳染性 肺結(jié)核約60萬例，其中傳染性肺結(jié)核約60萬例，是全球結(jié)核病高負擔(dān)國家之一。
[0005] 自抗結(jié)核藥物相繼問世，使結(jié)核病的治療起到劃時代的變化。然而由于結(jié)核病患 者的治療管理尚不十分規(guī)范，不規(guī)則化療，濫用抗結(jié)核藥物，使結(jié)核病耐藥情況日益嚴(yán)重， 且耐藥性的變化更趨向于多種藥物同時耐藥，這給結(jié)核病的防治工作造成極大困難。因此 尋找新的抗結(jié)核藥物，尤其是抗多藥耐藥性的抗結(jié)核藥物對保護人民身體健康，具有重要 意義。
[0006] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0007] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個201 1年發(fā)表（Fan-Yu Meng et al .， 2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011) 1502-1505)的化合物，我們對化合物I進行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物 III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗菌活性進行了評 價，其具有抗菌活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物 中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為70%和30%。
[0011] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0012] 藥效學(xué)實驗表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗菌作用。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受 的鹽具有同樣的藥效。
[0013] 進一步的，組合物的體外實驗表明，組合物具有很強的抗人體真菌活性，因此本發(fā) 明的組合物有望被用于制備新型抗人體真菌藥物。
[0014] 進一步的，組合物的體外實驗表明，組合物具有很強的抗幽門螺旋桿菌活性，說明 對于與幽門螺旋桿菌密切相關(guān)的急、慢性胃炎、胃、十二脂腸潰瘍等疾病來講，組合物是一 個極具開發(fā)潛力的化合物。它可直接用于相應(yīng)疾病的治療以及相關(guān)藥物的制備。
[0015] 進一步的，組合物的體外實驗表明，組合物具有很強的抑制大腸桿菌、熒光假單孢 菌、金黃色葡萄球、變形桿菌、新生隱球菌的作用，所以組合物可作為具有抗細菌作用的化 合物，并有望在制備抗細菌藥物中得到應(yīng)用。
[0016] 進一步的，根據(jù)初步試驗的結(jié)果，本發(fā)明用固體培養(yǎng)基稀釋法測定了組合物對卡 介苗、結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv株和耐多藥結(jié)核分枝桿菌(MDR MTB)三種結(jié)核菌的最小抑 菌濃度，實驗結(jié)果證實組合物具有很強的抗結(jié)核菌和抗耐藥性結(jié)核菌活性，可作為治療結(jié) 核菌感染疾病的先導(dǎo)化合物，也可用于制備治療結(jié)核病藥物。
[0017]以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0018] 實施例1化合物Schiglautone A的制備
[0019] 化合物Schiglautone A(I)的制備方法參照Fan-Yu Meng等人發(fā)表的文獻(Fan-Yu Meng et al.,2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/ 7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011 )1502-1505)的方法。
[0021] 實施例2 Schiglautone A的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0022] 將化合物I (502mg，1. OOmmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0.088)，1，2-二溴乙烷(7.52(^，40.00111111〇1)和61^的50%氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?5攝氏 度攪拌Shdh之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然后 對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶 劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮=100:1. 〇，v/V)，收 集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末(508mg，71 % )。
[0023] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)5l3.40(s,lH),6.10(s,lH),5.63(s,lH),5.53(s,lH), 3.85(d,J = 11.2Hz,4H) ,3.52(d,J=10.8Hz,4H) ,2.96(s,lH) ,2.20(s,lH) ,2.16(s,2H), 2.00(s,lH),1.84(d,J=13.9Hz,4H),1.69(s,lH),1.58(dd,J = 22.2,8.5Hz,4H) ,1.51(s, lH),1.47(s,lH),1.26(dd,J=9.1,4.4Hz,4H),1.21(s,lH),1.08-0.98(m,4H),0.96-0.94 (m,9H),0.94-0.85(m,6H).
[0024] 13C NMR(125MHz，DMS0-d6)S211.46(s),209.14(s),170.06(s),161.12(s),143.51 (s) ,132.01(s) ,127.77(s) ,85.96(s),82.40(s),70.19(s),69.10(s),57.14(s),52.73 (s),51.90(s),45.77(s),40.67(s),38.57(s),38.32(s),35.04(s),33.55(s),33.27(s), 29.85(s),28.98(s),26.71(s),25.50(s),24.05(s),22.31(s),21.06(s),20.56(s),20.00 (s),18.69(s),18.11(s),15.07(s).
[0025] HRMS(ESI)m/z[M-H]_calcd for C34H5iBr2〇6:715.2032；found 715.2027.
[0027] 實施例3 Schiglautone A的0_(嗎啉基）乙基衍生物（III)的合成 [0028] 將化合物II(358mg，0.5mmo 1)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀(345mg， 2 · 5mmo 1)，碘化鉀（168mg，1 · Ommo 1)和嗎啉（3484mg，40mmo 1)，混合物加熱回流4h。反應(yīng)結(jié)束 后將反應(yīng)液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有機相。依次用水和飽和食鹽 水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗 品用硅膠柱層析純化(流動相為:石油醚/丙酮= 100:0.5，v/v)，收集黃色集中洗脫帶并揮 去溶劑即得到化合物III的棕色粉末(247.5mg，68% )。
[0029] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)5l5.28(s,lH),6.10(s,lH),5.55(s,lH),5.30(s,lH), 3.53(s,8H),3.46(d,J = 4.5Hz,4H),2.98(s,lH),2.52(d,J = 1.8Hz,4H),2.45(s,8H) ,2.28 (s,2H),2.16(s,lH),1.87-1.77(m,5H),1.78(s,lH),1.67(s,lH),1.59(s,lH),1.57-1.50 (m, 3H),1.46(s,1H),1.31(s,lH),1.26(dd,J=19.5,10.5Hz,4H),1.04-0.92(m,10H),0.89 (s,3H),0.87(d ,J = 20.0Hz,3H),0.82(s,3H).
[0030] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)δ211·29(s),208·87(s),169·90(s),160·93(s),143·32 (s),131.85(s),127.58(s),85.77(s),82.24(s),66.79(s),66.55(s),65.94(s),56.97 (s),54.25(s),52.72(