專利名稱：含官能化乙烯基吡咯的藥物制劑、該乙烯基吡咯在制藥中的應(yīng)用、乙烯基吡咯本身以及其 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的官能化乙烯基吡咯以及含有一種藥學(xué)可溶性載體的藥物制劑、該乙烯基吡咯在制藥方面的應(yīng)用、乙烯基吡咯本身及其制備方法，
式中x表示一個N原子或一個CH-基，y表示一個S原子或一個CH＝CH-基，z表示一個氰基、一個氟、氯或溴原子和R1或R2表示一個必要時已酯化的羧基，一個必要時已取代的羧酸酰胺基，
一個醛基，一個烷或芳酮基，一個必要時已取代的磺酰胺基或一個腈基，且另一個基團(tuán)R1或R2表示一個氫原子，一個低級烷基或環(huán)烷基，一個必要時已取代的芳基，一個芳烷基，一個必要時已酯化的羧基，一個必要時已取代的羧酸酰胺基，一個醛基，一個烷或芳酮基，以及一個腈基，或者R1和R2與其所連接的碳原子共同形成一個5、6或7節(jié)環(huán)，它們含有一個這樣安排的酮、酯、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺或酰亞胺基團(tuán)，即至少有一個羰基與乙烯的雙鍵共軛相連，以及R3表示一個氫原子或R3與R2一起形成一個-O-C＝0基團(tuán)或一個有時在N原子取代的-N-C＝0基團(tuán)，其羰基與乙烯雙鍵共軛相連。
取代基Z優(yōu)先選擇為一個氟原子或一個氰基。
若R1和/或R2為一個酯化的羧基，則它首先由一個10個碳原子以下的直鏈或帶支鏈或環(huán)O-烷基、由一個O-芳基(其中芳基是一個有時由一或多個低級烷基(1-4個碳原子)或鹵素(F、Cl、Br.I)所取代的苯基或萘基)或一個O-芳烷基(其中芳基和烷基部分含義如前所述)所酯化。這里特別優(yōu)選的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、叔丁氧基、環(huán)已基氧基、環(huán)戊基氧基、苯氧基或2，6-二氯苯氧基。
若R1和/或R2為一個取代的羧酸酰胺基，則它首先由一或兩個相同或不同的取代基所取代。該取代基可為1至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，必要時被由烷基或鹵素原子取代的6至10個碳原子的芳基所取代。該酰胺中的氮原子還可以是一個5至8節(jié)環(huán)的部分，該環(huán)也可含有＝N-R6(R6含義為一個氫原子或一個1至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基)、O或S作環(huán)節(jié)。
尤其特別突出的是帶有一個甲基、乙基、丙基、苯基、芐基取代基、兩個甲基、乙基、丙基取代基、一個苯基和一個甲基、一個苯基和一個乙基以及一個芐基和一個甲基取代基的羧酸酰胺類的取代基或者一個與酰胺的氮共同形成的吡咯烷、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉環(huán)。
可用于已取代磺酰胺基的優(yōu)選取代基與用于羧酸酰胺基的優(yōu)選N-取代基相同。最重要的是R9和R10各為一個1至10個碳原子的烷基。
作為烷酮取代基，R1和/或R2優(yōu)選取代基-CO-R7，其中R7為1至10個碳原子的一個直鏈或帶支鏈的烷基或有3至12個碳原子的一個環(huán)烷基，而作為芳酮基時，R1和/或R2優(yōu)選-CO-R8，其中R8表示一個必要時可由烷基、鹵素、羥基或烷氧基取代的苯基、萘基、或雜芳基例如一個噻吩、呋喃、吡啶、噻唑、唑或二嗪環(huán)。
特別是R7為一個甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、新戊基、環(huán)戊基或環(huán)已基和R8為一個苯基、羥基苯基，甲氧基苯基或氯苯基時則更好。
若R1和R2與其連接的碳原子共同形成一個至少應(yīng)含一個羰基的環(huán)系，則優(yōu)選下列環(huán)系
其中W表示一個氫原子或一個1-10個C-原子的烷基。
由R2和R3構(gòu)成的橋與含Y的芳香環(huán)一起形成下列分結(jié)構(gòu)
如果式Ⅰ中R1和R2不同，則得到(除了前述環(huán)狀結(jié)構(gòu)外)Z-和E-同分異構(gòu)化合物。因此，本發(fā)明也包括該純的Z-或E-化合物以及兩者形成的任何混合物。
同分異構(gòu)體的分離用通常的方法如結(jié)晶或色譜法進(jìn)行。
下列化合物是優(yōu)選的3-(4-氰苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸甲酯3-(4-氰苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸叔丁酯E-3-(4-氰苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸E-3-(4-氰苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸哌啶化物(Piperidid)E-3-(4-氰苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸甲酰胺3-(4-氰苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯腈4-[1-(1-咪唑基)-3-氧代-1-丁烯基]-芐腈3-[(4-氰苯基)-(1-咪唑基)-亞甲基]-二氫-2(3H)-呋喃酮3-(5-氰-2-噻吩基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸叔丁酯3-(5-氰-2-噻吩基)-3-(1-咪唑基)-丙烯腈3-(4-氰苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙烯酸叔丁酯3-(4-氰苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙烯腈7-氰-4-(1-咪唑基)-香豆素3-(4-氟苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸叔丁酯3-(4-氯苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸叔丁酯
3-(4-溴苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸叔丁酯3-(4-氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙烯酸叔丁酯通式Ⅰ的化合物是雌激素生物合成的抑制劑(芳香酶抑制劑)。因而，它們適合用于治療雌激素引起或與雌激素有關(guān)的疾病。所以，它們適合用來治療雌激素誘發(fā)或刺激的腫瘤，例如乳房癌或前列腺增生(The Lancet，1984，1237-1239)。
所述化合物也能有效地影響繁殖力。因此，可用這些新的活性物質(zhì)消除由于雌激素水平升高引起的男性低生育力。另外，這些化合物也可用作處于生育年齡的婦女的避孕藥，以便通過除去雌激素來抑制排卵。很可能芳香酶抑制劑也能治療危急性心肌梗塞，因為在男人的心肌梗塞之前可能出現(xiàn)雌激素水平升高(US專利4，289，762)。
因此，本發(fā)明也涉及應(yīng)用通式Ⅰ的化合物制備治療雌激素誘發(fā)和與雌激素有關(guān)的疾病的藥品。
EP-A-0003884早已公開了通式RaC(O)CH＝CRbRc的苯烯酮，其中Ra是一個必要時可取代的烷基或環(huán)烷基，Rb是一個1，2，4-三唑基或1-咪唑基和Rc是一個苯或萘環(huán)，它在需要時可由一個氟、氯或溴原子或一個氰基所取代。這些苯烯酮被描述成有除草活性的化合物。
DE-A-2738640公開了另一些除草劑1，2，4-三唑基-和咪唑基乙烯基化合物，它們在形成雜環(huán)的偕取代位置上(孿位上)帶有一個在P位置由氯取代的苯環(huán)。
最后，DE-A2826760的對象是用作殺菌劑和植物生長調(diào)節(jié)劑的3-(4-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑基)-丙烯酸烷基酯。
通式Ⅰ包括了上述藥品可用性至今未知的化合物。與此不同的新化合物如通式Ⅰa所示
式中X表示一個N原子或一個CH-基團(tuán)，Y表示一個S原子或一個CH＝CH-基團(tuán)，Za表示一個氰基或一個氟和溴原子，和R1a或R2a表示一個必要時已酯化的羧基，一個必要時已取代的羧酸酰胺基，一個醛基，一個芳酮基，一個必要時取代的磺酰胺基或一個腈基，且另一個基團(tuán)R1a或R2a表示一個氫原子，一個低級烷基或環(huán)烷基一個必要時取代的芳基，一個芳烷基，
一個必要時酯化的羧基，一個必要時取代的羧酸酰胺基，一個醛基，一個芳酮基，以及一個腈基，或者R1a和R2a與其所連的碳原子一起形成一個5、6或7節(jié)環(huán)，該環(huán)含有一個這樣安排的酮、酯、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺或酰亞胺基團(tuán)，即至少有一個羰基與乙烯的雙鍵共軛相連，以及R3表示一個氫原子或R3與R2a一起形成一個-O-C＝0基團(tuán)或一個必要時在N原子上取代的-N-C＝O基團(tuán)，其羰基與乙烯雙鍵共軛相連。因此，通式Ⅰa的化合物同樣屬于本發(fā)明的內(nèi)容。
在通式Ⅰa的化合物中對于取代基R1a、R2a及R3可能或優(yōu)先選擇的取代基與式Ⅰ中對取代基R1、R2及R3可能或優(yōu)先選擇的所述基團(tuán)相同，區(qū)別在于，在通式Ⅰa的化合物中，Za不能為氯原子和R1a或R2a不能為烷酮基。
已知具有芳香酶抑制作用的物質(zhì)，除了類甾醇之外還有非類甾醇物質(zhì)，例如歐洲專利申請EP-A0165777至0165784所述的各種氮雜環(huán)，J.Med、Chem，1986，29，1362-1369頁所述取代的戊二酸酰亞胺，歐洲專利申請EP0165904所述取代的咪唑并苯，歐洲專利申請EP-A0236940所述取代的雜環(huán)取代的甲苯腈以及us專利us-A-4，728，465所強(qiáng)調(diào)的帶有必要時取代的苯環(huán)的咪唑并和5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5α]吡啶，其中特別突出的高效芳香酶抑制劑是5-(P-氰苯基)5，6，7，8-四氫咪唑并1，5α]吡啶、氫氯化物(Cancer Res.48，834-838頁，1988)。
與迄今已知的化合物相比，通式Ⅰ化合物的突出優(yōu)點在于，它們強(qiáng)烈且有選擇地抑制芳香酶的酶系。這種選擇性作用表示其它酶系僅在極小范圍受到影響。
通式Ⅰ的化合物在體外抑制芳香酶活性的濃度范圍為10-7至10-10Mol/l。
與EP-A0236940的結(jié)構(gòu)很相近的化合物相比較，由于在既有氰芳基又有N雜芳基的碳原子上引入雙鍵，通式Ⅰ的化合物便不再具有手性中心。由于去掉了手性中心，便避免了制備和分離立體異構(gòu)化合物時的困難?；衔镆尤氲牧吭诤軐挼姆秶鷥?nèi)變化，可以覆蓋各有效量。根據(jù)待治療的狀況和給予的方式，所給化合物的量可為每天0.0001～10mg/kg體重，優(yōu)選0.001～1mg/kg體重。
口服可以做成膠囊、丸劑、片劑、糖衣丸等。除了活性物質(zhì)外，該劑量單位還含有一種藥學(xué)可溶性載體，例如淀粉、糖、山梨醇、明膠、潤滑劑、硅酸、滑石等?？诜膭┝繂挝缓欣?.05～50mg活性物質(zhì)(芳香酶抑制劑)。
對于胃腸外用藥，可將活性物質(zhì)溶解或懸浮在一種生理學(xué)可溶性稀釋劑中。經(jīng)常應(yīng)用的稀釋劑是加入或不加助溶劑、表面活性劑、懸浮或乳化混合物的油。所用油的例子可以列舉橄欖油、花生油、棉籽油、豆油、蓖麻油和芝麻油。
該化合物也可以一種貯存注射或一種植入物制劑的形式使用，它們可配制成能夠延緩活性物質(zhì)的釋放的劑型。
植入物可以含有例如可生物分解的聚合物作惰性物質(zhì)，或含合成硅，例如硅橡膠。此外，該活性物質(zhì)也可經(jīng)皮膚施用，例如加工到膏劑中。
咪唑衍生物的抑制腫瘤作用基于對依賴于P-450酶系的抑制(參見例如J.P.Van Wanne和P.A.J.Janssen;J.Med，Chem，32(1989)2231)。咪唑-三唑衍生物系列的殺真菌治療作用也基于對P-450依賴性生化反應(yīng)的阻滯(loc.cit)。由專利文獻(xiàn)還得知，吡咯衍生物既有殺真菌作用也有抑制腫瘤作用(參見EP-A0165777，Eli Lilly)。因此，本發(fā)明的化合物應(yīng)當(dāng)也具有對人類、動物和植物病原細(xì)菌的殺菌作用。
另外，本發(fā)明還涉及通式Ⅰa化合物的制備方法及通式Ⅰ特定化合物的制備方法，以后稱為通式Ⅰ′的化合物。
為了制備通式Ⅰa的化合物，或使ⅰ)通式Ⅱ的一種化合物
式中R1a、R2a、Y和Za含義與式Ⅰa相同，R3′表示一個氫原子，或者R3′和R2a一起構(gòu)成一個前面所述分結(jié)構(gòu)的環(huán)，與通式Ⅶ的一種化合物
式中X為一個N原子或一個CH-基團(tuán)，A為一個氫原子，一個堿金屬或一個帶相同或不同的直鏈或支鏈C1-C8烷基的三烷基甲硅烷基，在一種惰性溶劑中于室溫與溶劑沸點之間的溫度下或不加溶劑，必要時在加催化劑的條件下首先轉(zhuǎn)化成通式Ⅱⅰ的一種化合物
式中R1a、R2a、R3、X、Y和Za與式Ⅱ或Ⅶ含義相同，并在60℃以上使其水解，必要時在一種溶劑中和必要時使用一種催化劑，使之進(jìn)一步反應(yīng)成為通式Ⅰa的一種化合物，或者使ⅱ)通式Ⅲ的一種化合物
式中R1、R2和Y與式Ⅰ含義相同，R3為一個氫原子或與R2一起形成一個前述分結(jié)構(gòu)的環(huán)，Hal為鹵素原子，特別是各為一個溴原子，與通式Ⅶ的一種化合物按常規(guī)方法在加或不加外來堿的條件下反應(yīng)成通式Ⅰ的一種化合物，或者在ⅲ)通式Ⅴ的一種乙炔化合物上
式中Y和Za與式Ⅰ含義相同，R1a為一個酯化的羧基，一個必要時取代的羧酸酰胺基，一個醛基，一個芳酮基，一個必要時取代的磺酰胺基或一個腈基，其中需要時可能的取代基以及酯化羧基的烷氧基與已進(jìn)一步說明的定義相應(yīng)，在一種溶劑中于室溫至溶劑沸點下加成通式Ⅶ的一種化合物，生成通式Ⅰⅲ的一種化合物。
按方案ⅰ)由通式Ⅱ的環(huán)氧化物和式Ⅶ的一種吡咯制備通式Ⅰ的發(fā)明化合物以本文已知的方式進(jìn)行。
吡咯的加成在一種惰性溶 劑例如苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、乙腈或二甲基甲酰胺中優(yōu)選于60℃至溶劑沸點的一種溫度下，或者不加溶劑優(yōu)選在60℃至150℃下進(jìn)行。必要時可以添加一種催化劑，例如一種金屬鹽像高氯酸鋰、高氯酸鎂、高氯酸鈉、氯化鋅或氯化鈣(Tetrahedron Letters 31(1990)4661)。
水解在加熱條件下，優(yōu)選在100℃與200℃或必要時所用溶劑沸點之間的溫度下進(jìn)行，溶劑例如為甲苯、氯苯或二甲苯?？梢钥紤]用無機(jī)或有機(jī)酸例如硫酸對甲苯磺酸作為催化劑。
水解也可通過使用水解劑如亞硫酰氯或氧氯化磷在有或沒有溶劑(例如二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃)的條件下，于室溫至溶劑沸點，優(yōu)選20℃與50℃之間進(jìn)行。
通式Ⅲ的二鹵化物與通式Ⅶ的吡咯按ⅱ)的反應(yīng)同樣涉及專業(yè)人員熟知的方法。偶爾附加應(yīng)用一種外來堿(Heterocycles15(1981)，961)可能會有利地簡化反應(yīng)。
首先進(jìn)行鹵素原子在芐碳原子上的置換，接著消除鹵化氫。中間生成的單鹵化合物不被分離。
通式Ⅱ及式Ⅲ必要的原料化合物以本身已知的方式通過環(huán)氧化及鹵化，優(yōu)選溴化相應(yīng)的鏈烯得到;鏈烯烴又可例如由相應(yīng)的離析物經(jīng)(Wittig(維悌烯)或knoevenage(諾文葛耳)反應(yīng)制備。
以本身已知的方式按方案ⅲ)進(jìn)行式Ⅶ的一種吡咯向通式Ⅴ的一種乙炔化合物的加成，得到R2＝H的通式Ⅰⅲ的化合物作為I/E同分異構(gòu)體混合物。式Ⅴ化合物的制備是已知的(例如Chem.Ber，94(1961)3005;J，Org，Chem，30(1965)1915)。式Ⅴ化合物與必要時可取代的吡咯Ⅶ的反應(yīng)優(yōu)選在溶劑如烴(苯、甲苯)、醚(乙醚、二烷、四氫呋喃)、醇(叔丁醇)或鹵代烴(二氯甲烷、氯仿，1，2-二氯乙烷)中于室溫至溶劑沸點下進(jìn)行。
通式Ⅰ′的化合物
式中R1、X、Y和Z與式Ⅰ中含義相同，R2為一個氫原子，或R1和R2與亞甲基碳原子一起形成一個5、6或7節(jié)環(huán)，該環(huán)含有這樣排列的一個酮、酯、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺或酰亞胺基團(tuán)，使至少一個羰基與乙烯雙鍵共軛，這樣制備，即使通式Ⅳ的一種化合物
式中X、Y和Z與式Ⅰ含義相同，與式Ⅷ的一種正膦
式中L為一種必要時取代的苯基[用低級烷基(1-6c)、低級烷氧基(1-6c)、鹵素取代)或有1至6個碳原子的一種直鏈或有支鏈的低級烷基，R1和R2′含義同上，在一種惰性溶劑中于室溫至所用溶劑的沸點之間進(jìn)行反應(yīng)。
最后所述發(fā)明的工藝方案是由通式Ⅳ的一種?；量┡c式Ⅷ的一種正膦反應(yīng)來產(chǎn)生通式Ⅰ′的化合物(Wittig反應(yīng))。作為惰性溶劑，可用苯、甲苯、二甲苯、氯苯、四氫呋喃，二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亞砜。反應(yīng)溫度優(yōu)先選擇60℃以上。
在Wittig反應(yīng)的意義上，?；量┡c一種正膦反應(yīng)迄今為止還未公知。眾所周知，酰基咪唑(廣義上也是?；量?是良好的?；瘎?Comprehensive Hetrocyclic Chemistry(Eds.“A.R.Katritzky，K.T.Potts)Pergamon出版社，1984，4A卷，451頁等)。依此推理本應(yīng)期待一種Wittig反應(yīng)物(正膦)在陰碳離子上酰化，例如像在與酰氯的反應(yīng)中觀察到的那樣
因此，意想不到和驚人的是，?；溥蚧蜻量┊a(chǎn)生正常的Wittig反應(yīng)
下面用實施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明例13-(4-氰苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸甲酯將2.85g氰基苯酰氯溶于20ml乙醚，把它滴入一種由2.4g咪唑與25ml四氫呋喃和50ml乙醚形成的溶液中。在室溫下10分鐘后，于隔絕空氣條件下過濾，并在真空下蒸發(fā)濾液。將殘渣溶于20ml四氫呋喃中，并與5.7g甲氧羰基亞甲基三苯正膦一起回流蒸煮5小時。放入水中，用醋酸乙酯苯取，用水洗滌醋酸乙酯相。用2M的鹽酸對醋酸乙酯相萃取3次。用碳酸鉀堿化鹽酸相，并用醋酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥醋酸乙酯相并濃縮后剩下一種油，使其完全結(jié)晶。用乙醚吸去晶體后得到3.5g(81%)標(biāo)題化合物的一種Z-/E-混合物。由乙醇中重結(jié)晶，得到純的正化合物。熔點144-147℃。
例23-(4-氰苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸叔丁酯與例1類似，使用叔丁氧羰基亞甲基三苯正膦。產(chǎn)率37%。用硅膠進(jìn)行色層分離(洗脫劑為醋酸乙酯)并在乙醚中結(jié)晶后，E-同分異構(gòu)體在151-153℃熔化。
例3E-3-(4-氰苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸將100mg例1的E-化合物溶解在1.5ml含10%甲醇的氫氧化鉀中，并在室溫下放置15分鐘。然后在真空下于30℃濃縮，并使殘渣溶于2ml水中。加入1M的鹽酸，此后加入10%的醋酸，將PH值調(diào)到5，并用醋酸乙酯萃取。蒸出溶劑后得到38mg標(biāo)題化合物。熔點230-246℃。
標(biāo)題化合物的氫氯化物如下得到在室溫下將200mg例2的E-叔丁酯與20ml6M的鹽酸一起攪拌2小時。在真空下濃縮，再用甲苯和二氯甲烷各蒸餾兩次，得到195mg(100%)E-3-(4-氰苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸，氫氯化物。
例4E-3-(4-氰苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸哌啶化物(Pipericlicl)將190mg例3的氫氯化物、196mg2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、57mg哌啶290mg三丁胺和12ml二氯甲烷回流蒸煮20小時。分離出酸相，并用碳酸鉀飽和。用醋酸乙酯萃取，濃縮醋酸乙酯相，在100℃和0.01毫巴壓力下由殘渣蒸去低沸點物。用硅膠對殘余物進(jìn)行色譜分離。用二氯甲烷/異丙醇(0.5～4%異丙醇)得到52mg熔點為160-165℃的晶體產(chǎn)物。
例5E-3-(4-氰苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸甲酰胺將7.5ml(溶于10ml甲苯中的三甲基鋁在氬氣氛中以滴入方式摻入溶于10ml甲苯的1.35g甲基氯化銨中，并在室溫下攪拌2小時。將50mg例1的E-甲酯在2ml甲苯中與2ml如前制備的反應(yīng)物相混合。在80℃攪拌6小時，然后在室溫下?lián)饺?M鹽酸，并用乙醚萃取。用碳酸鉀堿化酸相，用醋酸乙酯萃取。用水洗滌并干燥后，濃縮醋酸乙酯相。得到30mg標(biāo)題化合物(50%);熔點范圍172-180℃。
例632-(4-氰苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯腈類似于例1，用氰亞甲基-三苯基正膦得到標(biāo)題化合物。由乙醇得到純的E-同分異構(gòu)體;熔點188-193℃。
例74-[1-(1-咪唑基)-3-氧-1-丁烯基]-芐腈a)類似于例1，使用亞丙酮基三苯基正膦得到一種標(biāo)題化合物的Z-/E-混合物。
b)在50ml二氯甲烷中攪拌3.02g4-氰苯醛和7.32g亞丙酮基三苯基正膦，接著由異丙醇重結(jié)晶，得到3.15g(80%)4-(3-氧代丁烯基)-芐腈。其中1.71g溶入20ml二氯甲烷中，使之與20ml0.5M的溴與二氯乙烷形成的溶液相混合。脫色后在真空下抽出溶劑。將剩下的油與0.95g咪唑和7ml三乙胺在40ml甲苯中回流蒸煮2小時。濾出沉淀物，使濾液在醋酸乙酯-2M鹽酸中分配，用碳酸鉀堿化鹽酸相，并用醋酸乙酯萃取。得到一種1.2g的粗產(chǎn)物，它在異丙醇中重結(jié)晶后得到熔點為131-135℃的Z-同分異構(gòu)體。用硅膠對母液進(jìn)行分色層分離后(洗脫醋酸乙酯)，由醋酸乙酯/乙醚得到晶體E-同分異構(gòu)體。熔點123-126℃。
例83-[(4-氰苯基)-(1-咪唑基)-亞甲基]-二氫-2(3H)-呋喃酮類似于例1，使用3-(三苯基正膦基酰胺)-二氫2-(3H)-呋喃酮在甲苯溶劑中回流條件下(20小時)。用硅膠對粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離(洗脫劑二氯甲烷/甲醇99∶1)并由異丙醇重結(jié)晶，得到E形式的標(biāo)題化合物。熔點194-197℃。
例9
3-(5-氰基-2-噻嗯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸叔丁酯用2g5-氰基噻吩-2-羧酸與亞硫酰氯一起蒸煮，餾出多余的亞硫酰氯，制得酰氯。將其溶于10ml乙醚中，并摻入1.9mlN-三甲基甲硅烷基咪唑。在真空下濃縮，在150ml四氫呋喃和50ml乙腈形成的混合物中溶解，并摻入4.9g叔丁氧基羰基亞甲基-三苯基正膦。回流蒸煮20小時，像例1那樣加工。將粗產(chǎn)品在使用含1-2%異丙醇的二氯甲烷的條件下用硅膠進(jìn)行色譜分離。得到2.4g(63%)作為Z-/E-混合物的標(biāo)題化合物。由異丙醇重結(jié)晶，得到純的E-同分異構(gòu)體。熔點90-91℃。
例103-(5-氰基-2-噻嗯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯腈類似于例9，在使用氰基亞甲基三苯基正膦的情況下得到標(biāo)題化合物的一種Z-/E-混合物。由乙醇得到純的E-同分異構(gòu)體。熔點129-133℃。
例113-(4-氰苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙烯酸叔丁酯類似于例9，使用1-三甲基甲硅烷基-1，2，4-三唑和叔丁氧基羰基亞甲基三苯基正膦。
Z-同分異構(gòu)體熔點132-133℃E-同分異構(gòu)體熔點83-85℃例123-(4-氰苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙烯腈類似于例9，使用1-三甲基甲硅烷基-1，2，4-三唑和氰基亞甲基-三苯基正磷。
例137-氰基-4-(1-咪唑基)-香豆素在0℃和氬氣氛下，以滴入方式將由8.1ml三氟甲烷磺酸酐和65ml吡啶形成的一種混合物摻入溶于25ml吡啶的5g7-羥基香豆素中。在室溫下再攪拌20小時，澆到400ml冰冷的半濃縮鹽酸上，并用醋酸乙酯萃取。依次用半濃縮鹽酸、水和碳酸氫鉀溶液洗滌醋酸乙酯相后進(jìn)行干燥和濃縮。得到6.9g7羥基香豆素-三氟甲烷磺酸酯;熔點75-76℃。
其中3g與960mg氫化鉀、2.4g四-(三苯基膦)-鈀(O)和30mg1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷(18-冠-6)一起在180ml四氫呋喃中回流蒸煮5小時。用水稀釋，用醋酸乙酯萃取，用1M氫氧化鈉溶液、水和食鹽溶液依次洗滌醋酸乙酯相。在真空下濃縮后由乙醇重結(jié)晶，得到975mg7-氰基香豆素;熔點217-225℃。
將該物質(zhì)溶于95ml二氯甲烷，摻入10ml溴;在光效應(yīng)下(100W)攪拌4天。然后在真空下濃縮。用乙醚吸出晶體。得到1.2g3，4-二溴-7-氰基-2-苯并二氫吡喃-4-酮;熔點220-230℃。
將二溴化合物與372mg咪唑和2.52ml三乙胺一起在20ml甲苯中回流蒸煮7小時。在1M鹽酸和乙醚之間分配溶液，分離出酸性水相，并用碳酸鉀使其堿化。用醋酸乙酯萃取并濃縮溶劑后，用乙醚吸去剩下的晶體，在50℃下真空干燥，得到140mg標(biāo)題化合物;熔點260-268℃。
例143-(4-氰苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸甲酯類似于Chem，Ber.94(1961)3005頁所述方法，由10g4-氰基苯甲酰氯和40g甲氧羰基亞甲基-三苯基正膦得到4-氰苯基-丙酸甲酯(產(chǎn)率5.5g;熔點103-106℃)，并繼續(xù)反應(yīng)如下a)將185mg酯和75mg咪唑在5ml四氫呋喃中回流蒸煮20小時。在1M鹽酸和乙醚之間分配，分離出酸性水相，用碳酸鉀堿化，爾后用醋酸乙酯萃取。干燥并濃縮后，得到150mg晶體，它是例1所制產(chǎn)物的比例為5.2∶1的Z∶E-混合物。
b)使185mg酯、75mg咪唑和0.07mg三乙胺在5ml四氫呋喃中像a)那樣反應(yīng)和處理。得到150mg產(chǎn)物，Z∶E＝6.5∶1 c)如a)那樣在5ml四氫呋喃中處理185mg酯和15.5gN-三甲基甲硅烷基咪唑，得到100mg產(chǎn)物;Z∶E＝4∶1。
例153-(4-氟苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸叔丁酯類似于例9，在使用4-氟苯酸的條件下得到一種標(biāo)題化合物的Z-/E-混合物。色譜分離并重結(jié)晶后得到純的E-同分異構(gòu)體。熔點90-93℃。
例163-(4-氯苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸叔丁酯類似于例9，使用4-氯苯酸。E-同分異構(gòu)體在114-121℃熔化(由環(huán)已烷得到)。
例17
3-(4-溴苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸叔丁酯類似于例9，應(yīng)用4-溴苯酸。E-同分異構(gòu)體在131-132℃熔化(由異丙醇得到)。
例183-(4-氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙烯酸叔丁酯類似于例9，應(yīng)用4-氟苯酸和1-三甲基甲硅烷基-1，2，4-岵唑。該E-同分異構(gòu)體在72-74℃熔化。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的官能化乙烯基吡咯及其含有一種藥用載體的藥劑
其中X為N-原子或CH-基團(tuán)，Y為S-原子或CH=CH-基團(tuán)，Z為氰基、氟、氯或溴原子，R1或R2為一個必要時酯化的羧基，必要時取代的羧酸酰胺，醛基，烷酮基或芳酮基，必要時取代的磺?；螂婊?，同時R1或R2中的另一個為一個氫原子，低級烷基或環(huán)烷基，必要時取代的芳基，芳烷基，必要時酯化的羧基，必要時取代的羧酸酰胺，醛基，烷酮基或芳酮基，腈基或R1和R2與所鍵合的碳原子共同形成一個五、六或七元環(huán)，其上含有一個如此排列的酮基、酯基、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺或亞酰胺基團(tuán)，即至少有一個羰基與乙烯的雙鍵共軛相連，以及R3為一個氫原子或R3與R2一起形成一個
基團(tuán)或一個必要時在N原子上取代的
基團(tuán)，其羰基與乙烯雙鍵共軛相連。
2.權(quán)利要求1的藥劑，其含有的乙烯基吡咯中，R1或R2為氫原子。
3.權(quán)利要求1的藥劑，其含有的乙烯基吡咯中，R1和R2與它們所鍵合的碳原子共同形成一個五、六或七元環(huán)，同時R3為一個氫原子。
4.權(quán)利要求1的藥劑，其含有的乙烯基吡咯中，R3為氫原子。
5.權(quán)利要求1的藥劑，其含有的乙烯基吡咯中，R3與R2共同形成一個
或
。
6.權(quán)利要求1的藥劑，其含有的乙烯基吡咯中，羧基R1和/或R2被一個多至10碳的直鏈的或支化的或環(huán)化的O-烷基、一個其上的芳基為必要時被一或多個低級烷基(1-4個碳原子)或鹵素((F、Cl、Br、I)取代的苯基或萘基的O-芳基或一個其芳基和烷基的意義已前述的O-芳烷基酯化。
7.權(quán)利要求1的藥劑，其含有的乙烯基吡咯中，羧酸酰胺基團(tuán)R1和/或R2被一個或二個相同或不同的多至10碳的直鏈或支化的烷基取代，必要時被由烷基或鹵素取代的6-10碳芳基取代，或在酰胺基氮原子上的兩個烷基與所接的氮原子形成一個5-8元環(huán)，其上可含有R6為氫或一個1-6碳直鏈或支鏈烷基的
R6、O或S作為環(huán)元。
8.權(quán)利要求1的藥劑，其含有的乙烯基吡咯中，烷酮基R1和/或R2為-CO-R7，R7為一個1-10碳直鏈或支化的烷基或一個3-12碳的環(huán)烷基。
9.權(quán)利要求1的藥劑，其含有的乙烯基吡咯中，芳酮基R1和/或R2為-CO-R8，R8為一個必要時被烷基、鹵素、羥基或烷氧基取代的苯基、萘基或雜芳基。
10.權(quán)利要求1的藥劑，其含有的乙烯基吡咯中，R1或R2為磺酰胺基-SO2NR9R10，R9和R10的意義與權(quán)利要求3中羧酸酰胺上的N-取代基相同。
11.權(quán)利要求6的藥劑，其含有的乙烯基吡咯中，羧基被一個甲氧、乙氧、丙氧、異丙氧、異丁氧、叔丁氧、環(huán)己氧、環(huán)戊氧、苯氧或2，6-二氯苯氧基酯化。
12.權(quán)利要求7的藥劑，其含有的乙烯基吡咯中，羧酸酰胺基被一個甲基、乙基、丙基、苯基、芐基、兩個甲基、乙基、丙基、一個苯基和一個甲基、一個苯基和一個乙基以及一個芐基和一個甲基取代，或酰胺上的氮原子與其上的取代基共同形成一個吡咯烷、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉環(huán)。
13.權(quán)利要求8的藥劑，其含有的乙烯基吡咯中，R7為一個甲、乙、丙、異丙、丁、異丁、戊、環(huán)戊或環(huán)己基。
14.權(quán)利要求9的藥劑，其含有的乙烯基吡咯中，R8為一個苯基、羥苯基、甲氧苯基或氯苯基。
15.權(quán)利要求10的藥劑，其含有的乙烯基吡咯中，R9和R10的意義與權(quán)利要求8中羧酸酰胺上取代基的相同。
16.權(quán)利要求10的藥劑，其含有的乙烯基吡咯中，R9和R10均為烷基取代基。
17.權(quán)利要求3的藥劑，其含有的乙烯基吡咯中，R1與R2與鍵合其上的碳原子共同形成一個下面的環(huán)系
其中，W為一個氫原子或一個1-6碳烷基。
18.權(quán)利要求5的藥劑，其含有的乙烯吡咯中，R2和R33與含有Y的芳環(huán)共同形成一個下列部分結(jié)構(gòu)
其中，W為一個氫或烷基。
19.權(quán)利要求1的藥劑，它至少含有下列化合物之一3-(4-氰苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸甲酯3-(4-氰苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸叔丁酯E-3-(4-氰苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸叔丁酯E-3-(4-氰苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸哌啶化物E-3-(4-氰苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸甲酰胺3-(4-氰苯基)-3-(1-咪唑基)丙烯腈4-〔1-(1-咪唑基)-3-氧代-1-丁烯基〕-芐腈3-〔(4-氰苯基)-(1-咪唑基)-亞甲基〕-二氫-2(3H)-呋喃酮3-(5-氰-2-噻吩基)-3-(1-咪唑基)-丙烯腈3-(4-氰苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙烯酸叔丁酯3-(4-氰苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙烯腈7-氰-4-(1-咪唑基)-香豆素3-(4-氟苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸叔丁酯3-(4-氯苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸叔丁酯3-(4-溴苯基)-3-(1-咪唑基)-丙烯酸叔丁酯3-(4-氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙烯基叔丁酯
20.通式Ⅰ化合物在制備藥劑中的應(yīng)用。
21.通式Ⅰa的官能化乙烯基吡咯
其中X為一個N-原子或CH-基，Y為一個S-原子或CH＝CH-基Za為一個氰基或氟、溴原子，以及R1a或R2a為一個必要時酯化的羧基，必要時取代的羧酸酰胺，醛基，芳酮基，必要時取代的磺酰胺基或腈基，同時，R1a和R2a的另一個為一個氫原子，低級烷基或環(huán)烷基，必要時取代的芳基，芳烷基，必要時酯化的羧基，必要時取代的羧酸酰胺，醛基，芳酮基，以及腈基或R1a和R2a與它們所鍵合的碳原子共同形成一個五、六或七元環(huán)，其上有一個如此排列的酮、酯、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺和亞酰胺基團(tuán)，即至少有一個羰基與烯式雙鍵共軛相連，R3為氫原子或R3與R2a共同形成一個
或一個必要時在N原子上取代的
基團(tuán)，它的羰基與烯式雙鍵共軛相連。
22.權(quán)利要求21的乙烯基吡咯，其中Za為一個氰基或氟原子。
23.制備通式Ⅰa化合物的方法，其特征是，ⅰ)使通式Ⅱ的一種化合物
式中R1a和R2a、Y、和Za與Ⅰa中的含義相同，R3為一個氫原子或者R3與R2a一起形成一個前面所述部分結(jié)構(gòu)的環(huán)，與通式Ⅶ的一種化合物
式中X為一個N原子或一個CH-基團(tuán)，和A為一個氫原子，一個堿金屬或一個帶有相同或不同的直鏈或支鏈C1-C8烷基的三烷基甲硅烷基取代基，在一種惰性溶劑中于一種介于室溫與溶劑沸點之間的溫度下或不加溶劑，必要時加入一種催化劑的條件下首先反應(yīng)成為通式Ⅱⅰ的一種化合物
式中R1a、R2a、R3、X、Y和Za與式Ⅱ或Ⅶ已述含義相同，在60℃以上使其水解，必要時在一種溶劑中，且必要時在使用一種催化劑的條件下，使其進(jìn)一步反應(yīng)成為通式Ⅰa的一種化合物，或者ⅱ)使通式Ⅲ的一種化合物
式中R1、R2的Y與式Ⅰ中的含義相同，R3為一個氫原子或與R2一起形成一個前述分結(jié)構(gòu)的環(huán)以及Hal為鹵素原子，尤其是各為一個溴原子，與通式Ⅶ的一種化合物按常用方法在加或不加外來堿的條件下反應(yīng)成通式Ⅰ的一種化合物，或者ⅲ)在通式Ⅴ的一種乙炔化合物上
式中Y和Za與式Ⅰ含義相同，R1a為一個酯化的羧基，一個必要時取代的羧酸酰胺基，一個醛基，一個芳酮基，一個必要時取代的磺酰胺基，或者一個腈基，其中必要時可能的取代基以及酯化羧基的烷氧基取代基與已經(jīng)詳細(xì)描述的定義相當(dāng)，在一種溶劑中于室溫至該溶劑沸點下加成一種通式Ⅶ的化合物，生成通式Ⅰⅲ表示的一種化合物
24.制備通式Ⅰ′化合物的方法，
式中R1、X、Y和Z與式Ⅰ含義相同，R21為一個氫原子，或者R1和R21與亞甲基碳原子共同形成一個5、6或7節(jié)環(huán)，該環(huán)含有一個這樣排列的酮、酯、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺或酰亞胺取代基，使得至少一個羰基與乙烯的雙鍵共軛，其特征在于，使通式Ⅳ的一種化合物
式中X、Y和Z與式Ⅰ含義相同，與式Ⅷ的一種正膦
式中L為一個必要時取代的苯基〔用低級烷基(1-6c)、低級烷氧基(1-6c)，鹵素〕或一個有1至6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，R1和R21含義同上。在一種惰性溶劑中于室溫至所用溶劑沸點下反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的官能化乙烯基吡咯以及含有一種藥學(xué)可溶性載體的藥物制劑、涉及該乙烯基吡咯在制藥方面的應(yīng)用、涉及乙烯基吡咯本身及其制備方法。式I中各基團(tuán)、符號的定義詳見說明書。
文檔編號A61K31/445GK1064863SQ91112779
公開日1992年9月30日 申請日期1991年12月6日 優(yōu)先權(quán)日1990年12月7日
發(fā)明者P·施特爾克, R·博爾曼, M·舍奈德, 西野幸重, H·P·M·塞泊爾狄 申請人:舍林股份公司