專利名稱：異硫氰基官能化的金屬配合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備異硫氰基官能化的金屬配合物的新方法。所形成的配合物是雙官能化合物，可用作多種治療和/或診斷劑。
眾所周知，官能化螯合劑，或雙官能配位體能和具有癌細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞抗原決定基和抗原特性的抗體共價結(jié)合。這種抗體/螯合劑軛合物的放射性核素配位體在治療和/或診斷應(yīng)用中被用作將放射性核素傳遞到癌或腫瘤細(xì)胞去的手段。例如，見Meares等，Anal，Biochem.，14268-78(1984);和Krejcarek等，Biochem，andBiophys，Res.Comm.77581-585(1977)。
本發(fā)明涉及制備異硫氰基官能化金屬配合物的方法。在這些配合物中可以，并且優(yōu)先使用放射性核素。
異硫氰基官能化的配位體在文獻(xiàn)中已有報導(dǎo)，并被用于放射性同位素與抗體的共軛結(jié)合。例如，見Gansow等，Inorg.Chem.25，2772-81(1986);Meares等，AnalyticalBiochem.，142，68-78(1984);USP4，454，106。
現(xiàn)有技術(shù)中制備這種配合物的方法包括用放射性核素處理抗體/螯合劑軛合物以形成配合物，然后純化該配合物。這種方法的主要缺點是為了與抗體/螯合劑軛合物快速螯合，放射性核素(鑭系或過渡金屬元素)必須處于動力學(xué)不穩(wěn)定態(tài)。
對抗體標(biāo)記來說，另一個與使用不穩(wěn)定放射性核素有關(guān)的缺點是某些替代的不穩(wěn)定痕量元素(它們是非放射性的)常?；烊腧蟿Ｓ捎诒粋魉偷侥繕?biāo)位置的放射性核素的量較少，這種非活性痕量金屬的競爭減小了抗體/螯合物配合物的生物功能。
Mikolar等，歐洲公開申請EP139，675說明了異硫氰酸酯官能化的螯合劑的制備，接著這些螯合劑與生物有機(jī)分子，如半抗原，抗原和抗體共軛結(jié)合。這些配合物可用與異硫氰酸酯官能化的配位體螯合制備。
與此相反，本發(fā)明的是關(guān)于制備異氰酸酯的新方法，該方法包括使氨基官能化螯合物與二氯硫化碳反應(yīng)。本發(fā)明涉及在金屬與配位體螯合之后在配位體上生成異硫氰基官能團(tuán)的方法。在配合物形成以后再在配位體上生成異硫氰基部分是重要的，其理由有以下幾點(1)當(dāng)形成配合物需要加熱或非常極端的PH值時，如與銠或鑭的大環(huán)化合物形成配合物，本方法避免了螯合過程中異硫氰酸酯官能度的破壞;(2)當(dāng)在配位體中有伯胺或仲胺存在時，由于有付反應(yīng)，要在螯合作用前形成異硫氰酸酯官能化的配位體是不可能的;(3)由于盡可能在反應(yīng)的初期階段形成配合物，減少了不需要的金屬配位作用，這樣就提高了最終產(chǎn)物的純度;(4)由于在引入異硫氰酸酯之前生成配合物，簡化了配合物的純化，如用離子交換色譜純化，并且減少了純化過程中帶來的異硫氰酸酯水解的不利因素。
令人驚訝的是，本發(fā)明的方法提供了一種用氨基官能化螯合物的二氯硫化碳作用制備異硫氰酸酯的方法，該方法速度快、產(chǎn)率高，并提供低金屬污染的產(chǎn)品。由于本發(fā)明方法在螯合作用之前整個所要求的于配位體上的反應(yīng)只有幾個，因而減少了不希望有的金屬污染的數(shù)量。
有利的配位體通常是許多不同金屬的強(qiáng)螯合劑，這些金屬可存在于用來存貯或轉(zhuǎn)移配位體的試劑和容器中。盡管有多種類型的氨基官能化螯合物可以使用，但由氨基羧酸螯合劑、氨基膦酸螯合劑或多氮雜螯合劑的配位體形成的螯合物特別優(yōu)先選用。
本方法中能使用的配位體類別之一是氨基羧酸螯合劑，某些能使用的氨基羧酸螯合劑的實例在下面表1中給出并命名如下ⅠA是對氨基芐基乙二胺四乙酸，其制備在USP4，622，420和J.Med.Chem.17(4)，1304(1974)中給出;
ⅠB是對氨基芐基羥乙基乙二胺三乙酸，其制備在USP4，622，420中給出;
ⅠC是對氨基芐基二亞乙基三胺五乙酸，其制備在USP4，622，420和4，647，447中給出;
ⅠD是N′-對氨基芐基二亞乙基三胺-N，N，N″，N″-四乙酸，其制備在J.RadioanalyticalChem.57(12)，553(1980)中給出;
ⅠE是6-(對氨基芐基)-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1，4，8，11-四乙酸，其制備在AnalyticalBiochem.148，249-253(1985)中給出;
ⅠF是1-〔2-(4-氨基苯基)乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-4，7，10-三乙酸，其制備在沙特阿拉伯專利3277A(1989年10月10日公布)中給出;
ⅠG是α-〔2-(4-氨基苯基)乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸，其制備在沙特阿拉伯專利3277A(1989年10月10日公布)中給出;
ⅠH是1-(5-氨基-2-甲氧基芐基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-4，7，10-三乙酸，其制備在沙特阿拉伯專利3277A(1989年10月10日公布)中給出;
ⅠI是1-(5-氨基-2-羥基芐基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-4，7，10-三乙酸，其制備在沙特阿拉伯專利3277A(1989年10月10日公布)中給出;
ⅠJ是2-〔(2-｛〔雙(羧甲基)〕氨基｝乙基)-(羧甲基)氨基〕-2-〔5-氨基-2-(羧甲氧基)苯基〕乙酸，其制備在下面給出;
ⅠK是2〔(2-｛〔雙(羧甲基)〕氨基｝乙基)-(羧甲基)氨基〕-2-(5-氨基-2-羥基苯基)乙酸，其制備在下面給出;
ⅠL是2，6-雙｛〔(2-｛〔雙(羧甲基)〕氨基｝乙基)(羧甲基)〕氨基甲基｝-4-(氨基)苯酚，其制備在下面給出;
ⅠM是α-(4-氨基苯基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸，其制備在沙特阿拉伯專利3277A(1989年10月10日公布)中給出;
ⅠN是α-(4-氨基苯基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，其制備在沙特阿拉伯專利3277A(1989年10月10日公布)中給出;
IO是α-(4-氨基苯基)乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1-(R，S)乙酸-4，7，10-三-(R-甲基乙酸)，其制備在沙特阿拉伯專利3277A(1989年10月10日公布)中給出。
上述實例ⅠJ、ⅠK和ⅠL的化合物可用現(xiàn)有技術(shù)中熟知的方法制備，例如，參見螯合劑和金屬螯合物(Chelating Agents and Metal Chelates)Dwyer & Mellor，Academic Press(1964)，第7章，也可參見氨基酸的合成和利用(Synthetic Production and Utilization of Amino Acids)，(由Kameko等出版)，John Willey & Sons(1974)中氨基酸的制備方法。例如，用相應(yīng)于實例ⅠJ，但有一個乙酰胺基代替氨基的化合物，使乙酰胺基在水中用NaOH水解，可給出化合物實例ⅠJ。要制備相應(yīng)于實例ⅠK的化合物，將5-氨基-2-羥基苯基化合物與適當(dāng)?shù)闹辨溁蛑ф湹陌坊蚓巯┌泛腿┗蛉┑那绑w在苛性的和適當(dāng)?shù)娜軇┲?，?0℃或更低的溫度下等當(dāng)量進(jìn)行反應(yīng)，接著加熱并分離所需產(chǎn)物，然后使所得到的產(chǎn)物與乙醇腈在苛性條件下，pH為9或更高，在20℃或更低的溫度下反應(yīng)，接著在水中用HCl水解氰基，給出產(chǎn)物實例ⅠK。要得到實例ⅠL化合物，用相應(yīng)于實例ⅠN，但以乙酰胺基代替氨基的化合物，使乙酰胺基在加熱條件下，在D2O中用DCl水解，得到產(chǎn)物實例ⅠL。
上述各階段的反應(yīng)條件和試劑如下，當(dāng)溫度為“20℃或更低”時，通常是用冰水浴完成的，“加熱”或者是指在回流條件或是在高于室溫的條件下進(jìn)行;優(yōu)選的“苛性”是氫氧化鈉，但任何可保持理想的pH，對反應(yīng)中形成的產(chǎn)物沒有相反影響的適宜的堿是可以接受的。“適當(dāng)?shù)娜軇笔嵌栊缘?，對反?yīng)物有溶解性，這些溶劑的實例是水，和醇，如甲醇。目的產(chǎn)物可用常規(guī)方法，如從溶劑，如丙酮中沉淀。
在此方法中可能使用的其它幾組配位體之一是氨基膦酸螯合劑，某些可能的氨基膦酸螯合劑的實例在下面表Ⅱ中給出，并命名如下ⅡA是對氨基芐基乙二胺四亞甲基膦酸，其制備在下文給出;
ⅡB是6-(對氨基芐基)-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1，4，8，11-四亞甲基膦酸，其制備在下文給出;
ⅡC是1-〔2-(4-氨基苯基)乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-4，7，10-三亞甲基膦酸，其制備在下文給出。
氨基膦酸可用數(shù)種已知的合成技術(shù)制備。其中特別重要的是在胺上至少有一個易反應(yīng)的氫的化合物與羰基化合物(醛或酮)以及膦酸或其衍生物反應(yīng)?！矃⒁奙oeoritzer和Irani的方法，J.Org.Chem.，31，1603(1966)〕。使對-硝基芐基乙二胺與甲醛和膦酸反應(yīng)可轉(zhuǎn)化成對一硝基芐基乙二胺四亞甲基膦酸，還原硝基會生成對一氨基芐基乙二胺基四亞甲基膦酸。
在本發(fā)明的方法中可使用的另一組適宜的配位體是多氮雜螯合劑。某些多氮雜螯合劑的實例在表Ⅲ中給出，并命名如下ⅢA是3-〔(4-氨基苯基)甲基〕1，5，8，12-四氮雜環(huán)十四烷，其制備在歐洲公開申請296，522中給出，1988年12月28日公布;
ⅢB是6-〔(4-氨基苯基)甲基〕-1，4，8，11-四氮雜十一烷，其制備在歐洲公開申請296，522中給出，1988年12月28日公布;
ⅢC是1，4，7，10-四氮雜-1-〔(4-氨基苯基)甲基〕環(huán)十二烷，其制備在歐洲公開申請296，522中給出，1988年12月28日公布;以及ⅢD是6-(3-氨基丙基)-1，4，7，11-四氮雜十一烷，其制備在歐洲公開申請296，522中給出，1988年12月28日公布。
將過量的二氯硫化碳加入混合物中，過量使用的數(shù)量取決于起始氨基官能化螯合物的濃度。為保證胺能快速、完全的轉(zhuǎn)化成異硫氰酸酯，螯合物的濃度越低，二氯硫化碳過量越多。例如，若螯合物濃度是10-3M，二氯硫化碳與螯合劑之比為5-20∶1;若螯合物濃度是10-8M，則二氯硫化碳與螯合劑之比就要比上述比例高幾千倍(即105∶1)。過量的二氯硫化碳可用常規(guī)技術(shù)，如蒸發(fā)、色譜法或萃取法去除。
該方法在極性溶劑中進(jìn)行，特別是在水或配合物在其中為可溶性的極性有機(jī)溶劑中，例如乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二噁烷。溶劑混合物，如水和非活性溶劑的混合物是特別優(yōu)選的，例如，水/乙腈、水/二甲基甲酰胺、水/氯仿、水/四氫呋喃、水/二氯甲烷、水/乙醇、水/二噁烷和水/丁醇。溶劑可以是單相或兩相體系，但希望配合物可在其中溶解。
反應(yīng)的pH可由2到10，優(yōu)選的是6-8，配合物的pH穩(wěn)定性會限制實施的pH值范圍。某些配合物，如鑭的乙二胺四乙酸螯合物在pH為2時不太穩(wěn)定。添加堿可使pH保持在所需范圍之內(nèi)，或者也可使用常用的緩沖劑。
用過量二氯硫化碳進(jìn)行反應(yīng)時，反應(yīng)時間很快，在室溫(15-25℃)下通常用5-10分鐘完成反應(yīng)，也可使用較高或較低的溫度(如0°-50℃)，但室溫是優(yōu)選的。盡管可以采用較高或較低的壓力，但還是采用常壓，壓力不是本發(fā)明方法的主要特征。
本方法的產(chǎn)率至少為50%(以重量計)。
雖然任何金屬都可用來與氨基官能化螯合劑配合，不論它們是否是放射性的，但是，所形成的配合物應(yīng)該具有較好的穩(wěn)定性，這樣，這些配合物就不易離解。穩(wěn)定常數(shù)為105的配合物是適宜的。由于最終產(chǎn)物用作治療和/或診斷藥物，放射性核素是優(yōu)選的，特別優(yōu)選的放射性同位素是釤(Sm-153)、鈥(Ho-166)、鐿(Yb-175)、镥(Lu-177)、釓(Gd-159)、釔(Y-90)、銠(Rh-105)、銦(In-111)和锝(Tc-99m)。
起始原料制備所用的某些化學(xué)品可由各種來源買到，如二氯硫化碳來自AldrichChemicals。
本方法的許多起始原料的制備可在文獻(xiàn)中找到。按照M.W.Brechbiel等，Inorg.Chem.25，2772-2781(1986)的方法制備1-(4-氨基苯基)二亞乙基三胺五乙酸。
α-(4-氨基芐基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤(Ⅲ)配合物、α-(4-氨基芐基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸釔配合物和1-〔2-(4-氨基芐基)乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-4，7，10三乙酸的制備在沙特阿拉伯專利3277A中說明(1989年10月10日公布)。
放射性核素可用幾種方法生產(chǎn)。在核反應(yīng)堆中用中子轟擊核素得到放射性核素，如Sm-152+中子→Sm-153+γ得到核素的另一種方法是用直線加速器或回旋加速器中產(chǎn)生的粒子轟擊核素。還有一種方法是由裂變產(chǎn)物的混合物中分離放射性核素。本發(fā)明中所采用的得到核素的方法不是本發(fā)明的關(guān)鍵。
本發(fā)明方法已被用來制備放射性藥物的有價值的合成前體?！矃⒁娚程匕⒗畬＠?277A，1989年10月10日公布，以及歐洲公開申請296，522，1988年12月28日公布?！吵硗饨o定的以外，在下面的實施例中使用了下述術(shù)語和條件。
術(shù)語BA-2，3，2-tet是指6-〔(4-氨基苯基)甲基〕-1，4，8，11-四氮雜十一烷;
BITC-2，3，2-tet是指6-〔(4-異硫氰基苯基)甲基〕-1，4，8，11-四氮雜十一烷;
HEPES是指N-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸;以及TLC是指薄層色譜法。
一般實驗質(zhì)譜圖用VGZAB-MS高分辨質(zhì)譜儀(用氙作快速原子轟擊，使用3∶1的二硫蘇糖醇∶二硫赤蘚糖醇)得到。
報導(dǎo)的Rf值使用了溶劑體系和可購買到的，正相，硅膠TLC板(GHLF 250μm，AnaltekTMInC.)。
分析和樣品分離采用下述HPLC體系系統(tǒng)I由LKB 2150泵、2152控制器，一臺紫外(UV)檢測器-LKB2238UV線，一臺BertholdTMLB 506 A HPLC放射性檢測器(International Berthold Group產(chǎn)品)和一臺GilsonTM餾分收集器201-202(GilsonTMInternational，Middleton，WI)構(gòu)成。
除另有說明者外所有的百分?jǐn)?shù)均為重量百分?jǐn)?shù)。
釤-153由密蘇里大學(xué)(哥倫比亞，MO)的Reserarch反應(yīng)堆生產(chǎn)，以釤在0.1N鹽酸(HCl)中濃度為0.2-0.3mmol的溶液提供。
本發(fā)明將用下面的實施例進(jìn)一步闡明，而這些實施例僅僅是作為本發(fā)明應(yīng)用的范例。
本發(fā)明的方法實施例1〔105Rh(BITC-2，3，2-tet)Cl2〕+的制備將2ml〔105Rh(BA-2，3，2-tet)Cl2〕+(近似于5mci/ml，1×-4M)與0.002ml二氯硫化碳混合，使〔105Rh(BA-2，3，2-tet)Cl2〕+轉(zhuǎn)化成活性的〔105Rh(BITC-2，3，2-tet)Cl2〕+衍生物，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行15分鐘。使溶液通過-Hamilton PRP-1 Chrompak分離產(chǎn)物，用2ml乙腈把〔105Rh(BITC-2，3，2-tet)Cl2〕+洗出。用陽離子交換和反相色譜法將其與已知標(biāo)準(zhǔn)品比較進(jìn)行鑒定，用這種方法產(chǎn)率為50-85%之間。
實施例2〔Rh(BITC-2，3，2-tet)Cl2〕+的制備把〔Rh(BA-2，3，2-tet)Cl2〕+(10mg)溶于5ml pH7的磷酸鹽緩沖溶液(0.3M)，0.5ml乙腈和1g氯化鈉的混合物中，將反應(yīng)混合物在室溫下(大約22℃)攪拌并加入10μl二氯硫化碳。15分鐘后將霧狀混合物離心。黃色固體用乙腈洗滌并離心。把乙腈溶液在減壓下汽提，生成3.1mg〔Rh(BITC-2，3，2-tet)Cl2〕+;離心分離后的水相混合物加入先用飽和氯化鈉，再用水洗滌的Chrom-Prep.柱，并用乙腈洗出。然后將乙腈餾分減壓濃縮得到5.6g目的產(chǎn)物，總產(chǎn)率為80%。
實施例3〔105Rh(BITC-2，3，2-tet)Cl2〕+制備將10μl新配制的二氯硫化碳溶液(10μl二氯硫化碳溶在5ml90%乙腈中)加入400μl〔105Rh(BA-2，3，2-tet)Cl2〕+于90%乙腈的溶液中，將溶液立即混合，使其在室溫(約22℃)下靜置20分鐘，然后把反應(yīng)混合物放在加熱塊(大約37℃)上。溶劑以及來反應(yīng)的二氯硫化碳在緩慢的氮氣流下蒸發(fā)1小時，無水〔105Rh(BITC-2，3，2-tet)Cl2〕+可脫去全部未反應(yīng)二氯硫化碳，產(chǎn)率大于95%。
實施例4α-(4-異硫氰基芐基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤(Ⅲ)配合物的制備把少量樣品，7mg(10.8μ mol)α-(4-氨基芐基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤(Ⅲ)配合物溶解于400μl水中，加入過量的二氯硫化碳(50μl)，接著再加入400μl CHCl3，在劇烈攪拌下的兩相反應(yīng)進(jìn)行30分鐘。在此時間結(jié)束時，用500μl CHCl3萃取水層4次，然后將水層冰凍干燥給出定量產(chǎn)率的目的標(biāo)題化合物。
UV指出該化合物在272和282nm有二條譜帶;TLC，硅膠，用75∶25的CH3CN∶H2O(V/V)展開，給出Rf＝0.38;起始原料的Rf＝0.19;IR(KBr壓片)指出-SCN的振動在2100cm-1;快速原子轟擊質(zhì)譜〔M+H〕+＝687。
實施例5α-(4-異硫氰基芐基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸鈉鹽，釔(Ⅲ)配合物的制備把α-(4-氨基芐基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸釔配合物的少量樣品(10mg，17μmol)溶于400μl水，在此溶液中加入64μl二氯硫化碳(500μmol)和400μl CHCl3，并將得到的混合物劇烈攪拌40分鐘。在此期間，幾次少量添加固體NaHCO3，以保持pH大約為8。反應(yīng)結(jié)束時，分離水層并用1ml CHCl3萃取4次，冷凍干燥，標(biāo)題產(chǎn)物用TLC和UV光譜鑒定。
實施例6α-〔2-(4-異硫氰基苯基)乙基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤-153配合物的制備在由150μl153Sm在0.1N HCl的溶液(大約4.6mci)制得的α-〔2-(4-氨基苯基)-乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸，釤-153配合物的溶液中加入2μl HEPES緩沖溶液(0.5M，pH8.9)、2μl二氯硫化碳和200μl氯仿。將混合物劇烈的渦流攪拌2或3次，每次數(shù)秒鐘。棄去氯仿層，收集主要含有目的產(chǎn)物的水層并進(jìn)一步純化。以用系統(tǒng)I，HPLC，GF-250柱進(jìn)行的153Sm活性測定為基礎(chǔ)計算，α-〔2-(4-異硫氰基苯基)乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸，釤-153配合物的產(chǎn)率大約為85-90%。為了純化，將水層通過Sep-PakTMC-18柱，并用水中含90%乙腈的溶劑洗出。充去前面的300μl洗出物，在后面的900μl中洗脫出的SCN-衍生物用HPLC，GF-250柱鑒定。153Sm放射活性的回收率一般大于90%。然后在Speed VacTM濃縮器上用1.5-2小時的時間蒸出大部分溶劑。
實施例7α-(4-異硫氰基苯基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤-153配合物的制備在由220μl0.1N HCl中的153Sm溶液中制備的α-(4-氨基苯基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤-153配合物溶液中加入2μl HEPES緩沖溶液(0.5M，pH8.9)、2μl二氯硫化碳和200μl氯仿。將其劇烈的渦流攪拌2或3次，每次數(shù)秒鐘。棄去氯仿層，收集主要含有目的產(chǎn)物的水層并純化。以用HPLC系統(tǒng)I測得的153Sm放射活性為基礎(chǔ)，由HPLC，GF-250柱分析，α-(4-異硫氰基苯基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤-153配合物的產(chǎn)率通常大于90%。為了純化，將水層通過Sep-PakTMC-18柱，并用水中含90%乙腈的溶劑洗脫。棄去前面的300μl洗出物，在后面的1200μl中洗出目的產(chǎn)物，回收率86-93%。然后，用Speed VacTM濃縮器在大約2小時的時間內(nèi)蒸除大部分溶劑。
對本專業(yè)技術(shù)人員來說，由本說明書或這里所公開的本發(fā)明的實踐考慮，本發(fā)明的其它實施方案是很明顯的。這就是說本說明書和實施例僅作為范例，本發(fā)明的真正范圍和要點由權(quán)利要求書說明。
權(quán)利要求
1.制備異硫氰酸酯化合物的方法，該方法包括使氨基官能化的螯合物與二氯硫化碳反應(yīng)。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中有極性溶劑或溶劑混合物。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中溶劑混合物為水與乙醇、丁醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿或二噁烷。
4.按照權(quán)利要求2的方法，其中極性溶劑是水、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二噁烷。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)的pH為由2至10。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其中溫度為0-50℃。
7.按照權(quán)利要求1的方法，其中氨基官能化螯合物是氨基羧酸螯合劑與金屬的螯合物。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中的氨基羧酸螯合劑是下述的任意一種對氨基芐基乙二胺四乙酸;對氨基芐基羥乙基乙二胺三乙酸;對氨基芐基二亞乙基三胺五乙酸;N′-對氨基芐基二亞乙基三胺-N，N，N″-N″-四乙酸;6-(對氨基芐基)-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1，4，8，11-四乙酸;1-〔2-(4-氨基苯基)乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-4，7，10-三乙酸;α-〔2-(4-氨基苯基)乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸;1-(5-氨基-2-甲氧基芐基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-4，7，10-三乙酸;1-(5-氨基-2-羥基芐基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-4，7，10-三乙酸;2-〔(2-｛〔雙(羧甲基)〕氨基｝乙基)-(羧甲基)氨基〕-2-〔5-氨基-2-(羧甲氧基)苯基〕乙酸;2-〔(2-｛〔雙(羧甲基)〕氨基｝乙基-(羧甲基)氨基〕2-(5-氨基-2-羥基苯基)乙酸;2，6-雙｛〔(2-｛〔雙(羧甲基)〕氨基｝乙基)(羧甲基〕氨基-甲基｝-4-(氨基)酚;α-(4-氨基苯基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸;α-(4-氨基苯基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸;或α-〔2-(4-氨基苯基)乙基〕-1，4，7，10-四氮雜雜環(huán)十二烷-1-(R，S)-乙酸-4，7，10-三(R-甲基乙酸)。
9.按照權(quán)利要求1的方法，其中氨基官能化螯合物是氨基膦酸螯合劑與金屬的螯合物。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中氨基膦酸螯合劑是下述的任何一種對氨基芐基乙二胺四亞甲基膦酸;6-(對氨基芐基)-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1，4，8，11-四亞甲基膦酸;或1-〔2-(4-氨基苯基)乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-4，7，10-三乙酸。
11.按照權(quán)利要求1的方法，其中氨基官能化螯合劑是多氮雜螯合劑與金屬的螯合物。
12.按照權(quán)利要求11的方法，其中多氮雜螯合劑是下述的任何一種3-〔(4-氨基苯基)甲基〕-1，5，8，12-四氮雜環(huán)十四烷;6-〔(4-氨基苯基)甲基〕-1，4，8，11-四氮雜十一烷;1，4，7，10-四氮雜-1-〔(4-氨基苯基)甲基〕環(huán)十二烷;或6-(3-氨基丙基)-1，4，7，11-四氮雜十一烷。
13.按照權(quán)利要求7、9或11的方法，其中的金屬是釤、鈥、鐿、镥、釓、釔、銠、銦或锝。
14.按照權(quán)利要求1制備〔105Rh(BITC-2，3，2-tet)Cl2〕+的方法，該方法包括使〔105Rh(BA-2，3，2-tet)Cl2〕+在水中，于室溫下與二氯硫化碳反應(yīng)。
15.按照權(quán)利要求1制備〔105Rh(BITC-2，3，2-tet)Cl2〕+的方法，該方法包括使〔105Rh(BA-2，3，2-tet)Cl2〕+在水/乙腈中，于室溫下與二氯硫化碳反應(yīng)。
16.按照權(quán)利要求1制備〔105Rh(BITC-2，3，2-tet)Cl2〕+的方法，該方法包括使〔105Rh(BA-2，3，2-tet)Cl2〕+在水/乙腈中，于室溫下與二氯硫化碳反應(yīng)，并用蒸發(fā)和氮氣流去除溶劑。
17.按照權(quán)利要求1制備α-(4-異硫氰基芐基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤(Ⅲ)配合物的方法，該方法包括使α-(4-氨基芐基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤(Ⅲ)配合物與二氯硫化碳于水/氯仿中，在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。
18.按照權(quán)利要求1制備α-(4-異硫氰基芐基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸鈉鹽，釔(Ⅲ)配合物的方法，該方法包括使α-(4-氨基芐基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸釔配合物與二氯硫化碳在室溫下，于水/氯仿中進(jìn)行反應(yīng)。
19.按照權(quán)利要求1制備α-〔2-(4-異硫氰基苯基)-乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤-153配合物的方法，該方法包括使α-〔2-(4-氨基苯基)-乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤-153配合物與二氯硫化碳在室溫下，于水/氯仿中進(jìn)行反應(yīng)。
20.按照權(quán)利要求1制備α-〔4-異硫氰基苯基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤-153配合物的方法，該方法包括使α-(4-氨基苯基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤-153配合物與二氯硫化碳在室溫下，于水/氯仿中進(jìn)行反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于使氨基官能化螯合物與二氯硫化碳反應(yīng)制備異硫氰酸酯官能化螯合物的新方法。
文檔編號A61K51/00GK1044461SQ89109820
公開日1990年8月8日 申請日期1989年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1988年12月23日
發(fā)明者邁克爾·J·法齊奧, 道格拉斯·K·波洛克, 尼古拉斯·J·科泰特 申請人:唐化學(xué)原料公司