專利名稱：呋喃基噻唑衍生物的制備方法
專利說明 本發(fā)明涉及新的呋喃基噻唑衍生物及其藥物上可接受的鹽。
更具體地說，本發(fā)明涉及具有抗?jié)兓钚訦2-受體拮抗作用的呋喃基噻唑衍生物及其藥物上可接受的鹽，涉及其制備方法，涉及含這類衍生物及其鹽的藥用組合物，以及涉及治療人或動(dòng)物潰瘍病的方法。
所以本發(fā)明的目地之一在于提供新的具有抗?jié)兓钚院虷2-受體拮抗作用的呋喃基噻唑衍生物及其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明的目的之二在于提供制備所述呋喃基噻唑衍生物及其鹽的方法。
本發(fā)明的目的之三在于提供一種含有以所述呋喃基噻唑衍生物或其藥物上可接受的鹽為活性成分的藥用組合物。
本發(fā)明的目的之四在于提供一種治療人和動(dòng)物潰瘍病的方法。
本發(fā)明的新呋喃基噻唑衍生物可由以下通式(Ⅰ)表示
式中R1和R2各自為氫、?；蚩蓭в宣u素的低級(jí)烷基，或 R1和R2連接在一起形成低級(jí)亞烷基， R3為氫或低級(jí)烷基， R4為氨基、酰基、酰氨基、低級(jí)異硫脲基雜環(huán)氨基、雜環(huán)基，或下式的基團(tuán)
式中n為0或1， X為＝CH-或＝N-， R5為氫、氰基、硝基或酰基， R6為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷氧基或可帶有適宜的取代基的氨基， A為低級(jí)亞烷基或-CONH-;或 A-R4為雜環(huán)基， Q為氫或低級(jí)烷基。
按照以下反應(yīng)式所示的方法可制備本發(fā)明的化合物(Ⅰ)及其鹽。
方法1















〉 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A和Q各自的定義 如前所述， R1a為帶有鹵素的低級(jí)烷基， R4a為酰氨基， R4b為含硫羰基的酰氨基， R4c為含亞磺?；孽０被? R4d為含保護(hù)羥基的酰氨基， R4e為含羥基的酰氨基， R6a為可帶有適宜取代基的氨基或低級(jí)烷氧基， R7為低級(jí)烷基或芳基， R8為氨基保護(hù)基， R9、R11、R13、R15、R17和R18各自為低級(jí)烷基， R18為保護(hù)的羥基， R12和R19各自為酰基， R14為氫或低級(jí)烷基， R16為雜環(huán)基團(tuán)， X1為S或O， Y為低級(jí)亞烷基， Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自為酸性殘基， A1為低級(jí)亞烷基或鍵。
在本說明書中，本發(fā)明范圍包括的各種定義的實(shí)例詳細(xì)解釋如下 除非另外說明，“低級(jí)”一詞意指具有1至6個(gè)碳原子、最好是1至4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
適宜的“低級(jí)烷基”和“低級(jí)烷硫基”中的低級(jí)烷基部分可以是直鏈的或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中優(yōu)選的是C1-C4烷基，更為優(yōu)選的是甲基或乙基。
適宜的“低級(jí)烷氧基”可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，其中優(yōu)選的是C1-C2烷氧基，更為優(yōu)選的是甲氧基。
適宜的“?；焙汀磅０被敝械孽；糠挚砂ò被柞；⒘虼被柞；被酋?、脂族?；?、芳族?；㈦s環(huán)?；陀煞甲寤螂s環(huán)基團(tuán)取代的脂族?；?，這些芳族或雜環(huán)基團(tuán)衍生于氨基甲酸、磺酸、羧酸或碳酸，以及它們的硫代酸。
脂族?；砂柡偷幕虿伙柡偷?、無環(huán)的或環(huán)狀的?；?，例如低級(jí)鏈烷?；?如甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；⑽祯；?、異戊?；?、新戊?；⒓乎；?，低級(jí)鏈烷磺?；?如甲磺?；⒁一酋；⒈酋；?，低級(jí)烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等)，低級(jí)鏈烯?；?如丙烯?；?、異丁烯?；⒍∠；?，(C3-C7)環(huán)烷羰基(如環(huán)己烷羰基等)，低級(jí)烷基草?；?如甲草?；⒁也蒗；?，低級(jí)鏈烷酰羰基(如丙酮?；?，以及類似物。
芳族?；砂ǚ减；?如苯甲酰、硝基苯甲酰、甲苯酰、二甲苯酰等)、芳基磺?；?如苯磺酰基、甲苯磺酰基等)，以及類似物。
雜環(huán)?；砂s環(huán)羰基(如呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、煙酰基、1-氧煙酰基、異煙酰基、噻唑基羰基、噻二唑基羰基、四唑基羰基、嗎啉代羰基等)，以及類似物。
由芳族基團(tuán)取代的脂族酰基可包括苯基(低級(jí))鏈烷?；?如苯基乙?；?、苯基丙?；?、苯基己?；?、苯基(低級(jí))烷氧羰基(如芐氧羰基、苯乙氧羰基等)、苯氧(低級(jí))鏈烷酰基(如苯氧乙?；⒈窖醣；?，以及類似物。
由雜環(huán)基團(tuán)取代的脂族?；砂ㄠ绶砸阴；?、咪唑基乙酰基、呋喃基乙?；?、四唑基乙?；?、噻唑基乙?；?、噻二唑基乙?；?、噻吩丙?；?、噻二唑基丙?；?，以及類似物。
這些?；蛇M(jìn)一步由以下適宜的取代基取代。取代基包括羥基、氨基、羧基、低級(jí)烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基等)、低級(jí)鏈烯基(如乙烯基、烯丙基等)、鹵素(如氯、溴、碘、氟)、低級(jí)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等)、低級(jí)烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等)、雜環(huán)(低級(jí))烷硫基(如呋喃基甲硫基、噻吩基甲硫基等)、雜環(huán)(低級(jí))烷基亞磺?；?如呋喃基甲基亞磺酰基、噻唑基甲基亞磺?；?、硝基、上述的?；?、氨基保護(hù)基部分與所述相同的保護(hù)氨基、芳基(如苯基等)、芳烷酰基(如苯甲酰基等)、芳氧基(如芐氧基、甲苯氧基等)、保護(hù)的羥基如酰氧基)，例如低級(jí)鏈烷酰氧基(如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基等)、低級(jí)烷氨基(如甲氨基、乙氨基等)、前述的保護(hù)基氨基以及類似物。具有上述取代基的優(yōu)選?；梢允堑图?jí)烷氧基(低級(jí))烷?；?如甲氧基乙酰基、乙氧基乙?；?、低級(jí)烷酰氧基(低級(jí))烷?；?如乙酰氧基乙?；?、N-低級(jí)烷基氨基甲?；?如N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N-異丙基氨基甲?；?、芳?；虼奔柞；?如苯甲酰硫代氨基甲?；?等。
適宜的“雜環(huán)基團(tuán)”和“雜環(huán)氨基”中的雜環(huán)基部分可包括飽和的或不飽和的、單環(huán)的或多環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，這類雜環(huán)基團(tuán)含至少一個(gè)雜原子，例如氧、硫、氮原子等。特別理想的雜環(huán)基團(tuán)可以是5元或6元的芳族雜環(huán)基團(tuán)(如吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、噻二唑基等)、5元或6元的脂族雜單環(huán)基團(tuán)(如嗎啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基等)、含1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和稠雜環(huán)基團(tuán)(如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。上述定義的雜環(huán)基部分可帶有適宜的取代基，例如氨基、氧、鹵素(如氯)、上述定義的低級(jí)烷基等。這類基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例為帶有低級(jí)烷基的噻唑基(如4-甲基噻唑基等)。
適宜的“氨基保護(hù)基團(tuán)”可包括芳(低級(jí))烷基(如芐基、二苯甲基、苯乙基等)和上述?；?br> “保護(hù)羥基”中的適宜的羥基保護(hù)基可包括上述?；?、芳(低級(jí))烷基(如芐基、三苯甲基等)低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷基(如甲氧基甲基、1-甲基-1-甲氧基乙基、甲氧基丙基等)、四氫吡喃基、上述的低級(jí)烷基等。
適宜的“酸性殘基”可包括鹵素，例如氯、溴、氟和碘。
適宜的“低級(jí)亞烷基”和R1和R2連接而形成的低級(jí)亞烷基部分可以是直鏈或支鏈的亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲丙基、戊亞甲基、己亞甲基等，其中優(yōu)選的是C1-C4亞烷基，最優(yōu)選的是亞乙基。
適宜的“可帶有鹵素的低級(jí)烷基”可包括上述低級(jí)烷基、單或二或三鹵代(低級(jí))烷基，例如三氟(低級(jí))烷基(如三氟甲基、三氟乙基等)。
適宜的“低級(jí)烷基異硫代脲基”可包括2-低級(jí)烷基異硫代脲基，例如2-甲基異硫代脲基、2-乙基異硫代脲基、3-丙基異硫代脲基等。
適宜的“可帶有適宜取代基的氨基”為制藥領(lǐng)域中常用的氨基可包括氨基、單或二(低級(jí))烷基氨基(如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、丁氨基等)、低級(jí)鏈烯基氨基(如乙烯基氨基、丙烯基氨基等)、低級(jí)炔基氨基(如乙炔基氨基、丙炔基氨基等)、羥基(低級(jí))烷氨基(如羥甲氨基、羥乙氨基、羥丙氨基等)、低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷氨基(如甲氧基甲氨基)、單或二(低級(jí))烷氨基(低級(jí))烷氨基(如甲氨基甲氨基、二甲氨基乙氨基等)等。
適宜的“含硫酰氨基”可包括上述酰氨基，其中?；糠值奶荚尤我獗涣蛉〈?，例如，雜環(huán)(低級(jí))烷硫基(低級(jí))烷酰氨基，如5元或6元的芳族雜單環(huán)(低級(jí))烷硫基(低級(jí))烷酰氨基(如呋喃基甲硫基乙酰氨基、噻唑基甲硫基乙酰氨基等)等。
適宜的“含亞磺?；孽０被笨砂ㄉ鲜鲺０被渲絮；糠值奶荚颖粊喕酋；鶊F(tuán)任意取代，例如，雜環(huán)(低級(jí))烷基亞磺?；?低級(jí))烷酰氨基，如5元或6元芳族雜單環(huán)(低級(jí))烷硫基(低級(jí))烷酰氨基(如呋喃基甲基亞磺酰乙酰氨基、噻唑基甲基亞磺酰乙酰氨基等)等。
適宜的“含保護(hù)羥基的酰氨基”可包括由保護(hù)羥基取代的上述酰氨基，例如，保護(hù)羥基(低級(jí))烷基脲基，如低級(jí)烷酰氧基(低級(jí))烷基脲基(如乙酰氨基乙脲基等)等。
適宜的“含羥基的酰氨基”可包括由羥基取代的上述酰氨基，例如羥基(低級(jí))烷基硫基(如羥乙基脲基等)等。
適宜的“芳基”可包括苯基、甲苯基、二甲苯基、米基、異丙苯基、萘基等，其中優(yōu)選的是C6-C19芳基。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)的適宜的藥物上可接受的鹽為慣用的無毒性鹽，包括有機(jī)酸成鹽[如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等]，無機(jī)酸成鹽[如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等]，與酸性氨基酸結(jié)合的鹽[如天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等]等。
就方法1至27中的化合物(Ⅰ-1)至(Ⅰ-32)的鹽而言，應(yīng)該注意的是，這些化合物包含在化合物(Ⅰ)的范圍內(nèi)，當(dāng)舉例說明時(shí)，這些化合物的鹽的適宜實(shí)例包括在化合物(Ⅰ)的實(shí)例內(nèi)。
特別理想的化合物是R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、X、n和Q具有如下定義的化合物，即 R1為氫;?；?，例如雜環(huán)羰基，更優(yōu)選的是5元或6元的雜單環(huán)羰基(如呋喃甲?；?;可帶有鹵素的低級(jí)烷基，例如低級(jí)烷基(如甲基、乙基等)、三鹵代(低級(jí))烷基(如三氟甲基、三氟乙基等); R2為氫;或 R1和R2連接在一起形成低級(jí)亞烷基(如亞甲基、亞乙基等); R3為氫;低級(jí)烷基(如甲基等); R4為氨基;酰基，例如氨基甲?；?、氨基氨基甲?；㈦一被柞；⒌图?jí)烷基氨基甲?；?如甲基氨基甲酰基等)、氨磺酰羰基、低級(jí)烷氧羰基(如甲氧羰基等);酰氨基，例如脲基、硫代脲基氨磺酰氨基、低級(jí)烷酰氨基(如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基等)、低級(jí)烷氧羰基氨基(如甲氧羰基氨基等)、低級(jí)烷基磺酰氨基(如甲磺酰氨基等)、低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷酰氨基(如甲氧基乙酰氨基等)、保護(hù)羥基(低級(jí))烷酰氨基，例如低級(jí)烷酰氧(低級(jí))烷酰氨基(如乙酰氧乙酰氨基等)、低級(jí)烷硫基(低級(jí))烷酰氨基(例如甲硫基乙酰氨基等)、任意取代的芳?；被?，例如由硝基任意取代的C6-C19芳酰氨基(如硝基苯甲酰氨基等)、5元或6元的雜單環(huán)酰氨基(如呋喃甲酰氨基、噻吩甲酰氨基、煙酰氨基、1-氧煙酰氨基、嗎啉酰氨基等)、低級(jí)脲基，例如3-低級(jí)烷脲基(如3-甲脲基、3-乙脲基、3-丙脲基、3-異丙脲基等)、低級(jí)烷硫基脲基，例如3-低級(jí)烷硫基脲基(如3-甲硫基脲基等)、低級(jí)烷酰脲基，例如3-低級(jí)烷酰脲基(如3-乙酰脲基等)、低級(jí)鏈烯基脲基，例如3-低級(jí)鏈烯基脲基(如3-丙烯基脲基等)、芳?；虼寤鏑6-C19芳酰硫代脲基(如3-苯甲酰硫代脲基等)、5元或6元芳族雜單環(huán)(低級(jí))烷硫基(低級(jí))烷酰氨基，例如呋喃基(低級(jí))烷硫基(低級(jí))烷酰氨基(如呋喃基甲硫基乙酰氨基等)、5元或6元的芳族雜單環(huán)-(低級(jí))烷基亞磺酰(低級(jí))烷酰氨基，例如呋喃基(低級(jí))烷基亞磺酰(低級(jí))烷酰氨基(如呋喃基甲基亞磺酰乙酰氨基等)、單或二(低級(jí))烷基氨磺酰氨基(如甲基氨磺酰氨基、二甲基氨磺酰氨基等)、羥基(低級(jí))烷脲基，例如3-羥基(低級(jí))烷脲基(如3-羥基乙基脲基等、保護(hù)羥基(低級(jí))烷脲基，例如3-低級(jí)烷酰氧基(低級(jí))烷脲基(如3-乙酰氧基乙脲基等);低級(jí)烷基異硫代脲基，例如2-低級(jí)烷基異硫代脲基(如2-甲基異硫代脲基等); 雜環(huán)氨基，例如，任意的苯稠合的5元或6元雜單環(huán)氨基，它可被選自低級(jí)烷基、氨基、鹵素和氧等的基團(tuán)單取代或多取代，例如由低級(jí)烷基取代的噻唑基氨基(如4-甲基噻唑基氨基等)、由氨基和/或低級(jí)烷基取代的三唑基氨基(如3-氨基三唑基氨基、3-氨基三唑基氨基、3-氨基-1-甲基三唑基氨基等)、由氧取代的苯并異噻唑基氨基(如1，1-二氧苯并異噻唑基氨基等)、由氧和鹵素取代的苯并噻二嗪基氨基(如1，1-二氧氯代苯并噻二嗪基氨基);雜環(huán)基團(tuán)，例如，5元或6元的雜單環(huán)基團(tuán)，如由氧和低級(jí)烷基取代的嘧啶基(如6-甲基-5-戊基-4(1H)-嘧啶酮-2-基等)，由氨基取代的三唑基(如3-氨基三唑基)等);下式的基團(tuán)
式中n為0或1; X為＝CH-或＝N-; R5為氫; 氰基; 硝基;或 ?；?，例如氨基甲酰、低級(jí)烷氧基羰基(如甲氧基羰基等)、氨磺?；?、低級(jí)烷基磺?；?如甲磺?；?、乙磺?；?、芳基磺?；鼉?yōu)選的是由下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C6-C19芳基磺?；?， 這些取代基選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素和氨基，例如甲苯磺?；⒓籽醣交酋；?、溴苯基磺酰基、氨苯基磺酰基等)，單或二(低級(jí))烷基氨磺?；?如甲苯氨磺?；?、二甲基氨磺?；?;以及 R6為氫; 低級(jí)烷基(如甲基等)， 低級(jí)烷硫基(如甲硫基等);低級(jí)烷氧基(如甲氧基等); 帶有選自單或二(低級(jí))烷基的適宜取代基的氨基(如甲基、二甲基、丁基等)、低級(jí)鏈烯基(如丙烯基等)、低級(jí)炔基(如丙炔基等)、羥基(低級(jí))烷基(如羥乙基、羥丙基等)、低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷基(如甲氧乙基等)和單或二(低級(jí))烷氨基(低級(jí))烷基(如二甲基氨基乙基等); A為低級(jí)亞烷基(如亞甲基、亞乙基等); -CONH-;或 A-R4為雜環(huán)基團(tuán)，如由低級(jí)烷基取代的咪唑基(如2-甲基咪唑基等)、由氨基取代的三唑基(如3-氨基-1，2，4-三唑基等);以及 Q為氫;或 低級(jí)烷基(如甲基等)。
下面詳細(xì)說明本發(fā)明化合物(Ⅰ)的制備方法。
方法1 將化合物(Ⅱ)或其鹽與化合物(Ⅲ)反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ)或其鹽。
該反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的慣用溶劑中進(jìn)行。這類溶劑包括乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二惡烷、水、醇[如甲醇、乙醇等]、乙酸、甲酸等，或其混合物。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在冷卻或加熱下進(jìn)行。
方法2 將化合物(Ⅰ-1)或其鹽脫?；?，可制得化合物(Ⅰ-2)或其鹽。
實(shí)施該脫?；磻?yīng)的適宜方法可包括水解，還原等慣用方法。最好在堿或酸的參與下進(jìn)行水解。
適宜的堿可包括無機(jī)堿，例如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鎂、氫氧化鈣等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿土金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬乙酸鹽(如乙酸鈉、乙酸鉀等)、堿土金屬磷酸鹽(如磷酸鎂、磷酸鈣等)、堿金屬磷酸氫鹽(如磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等)等，以及堿，例如三(低級(jí))烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)、甲基、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉、1，5-二氫二環(huán)[4，3，0]壬-5-酮、1，4-二氮二環(huán)[2，2，2]辛烷、1，5-二氮二環(huán)[4，5，0]十-碳烯-5等。利用堿進(jìn)行水解時(shí)，該反應(yīng)通常在水或親水有機(jī)溶劑或它們的混合物中進(jìn)行。
適宜的酸可包括有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸等)和無機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸等)。
本發(fā)明的水解反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑、水或兩者的混合物中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在室溫或溫?zé)峄蚣訜嵯逻M(jìn)行。
方法3 用酰化劑與化合物(Ⅰ-2)或其鹽反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-1)或其鹽。
可采用化合物(Ⅰ-2)的氨基活性衍生物進(jìn)行反應(yīng)。
?；瘎┛捎上率奖硎? R29-OH 式中R29為如上所定義的?；傲u基的常用反應(yīng)活性衍生物。
適宜的例子為酰鹵(如酰氯等)、酸酐、活性酰胺、活性酯等。
若待引入的?；前被柞Ｐ偷孽；瑒t?；瘎┩ǔＲ郧杷狨セ虍惽杷狨サ男问綉?yīng)用。
反應(yīng)通常在慣用的溶劑中進(jìn)行。這些溶劑包括水、醇[例如甲醇、乙醇等]、丙酮、二惡烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、乙基氯、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶、乙酸或任何其它對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生副作用的有機(jī)溶劑。這些慣用溶劑也可與水混合使用。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在冷卻至溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
反應(yīng)也可在無機(jī)或有機(jī)堿的存在下進(jìn)行，所述的堿包括堿金屬碳酸氫鹽、三(低級(jí))烷基胺、吡啶、N-(低級(jí))烷基嗎啉、N，N-二(低級(jí))烷基芐胺等。
方法4 將化合物(Ⅰ-2)或其鹽同化合物(Ⅳ)反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-3)或其鹽。
該反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的慣用溶劑中進(jìn)行。所述溶劑包括醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氫呋喃、二惡烷、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在室溫或溫?zé)峄蚣訜嵯逻M(jìn)行。
方法5 將化合物(Ⅰ-3)或其鹽同化合物(Ⅴ)反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-4)或其鹽。
該反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的慣用溶劑中進(jìn)行。所述溶劑包括醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氫呋喃、二惡烷、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。
若化合物(Ⅴ)呈液體，它可用作溶劑。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在室溫或溫?zé)峄蚣訜嵯逻M(jìn)行 方法6 使化合物(Ⅰ-5)或其鹽經(jīng)水解反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-6)或其鹽。
該反應(yīng)通常按腈轉(zhuǎn)成酰胺的慣用方式進(jìn)行。
該反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的慣用溶劑中進(jìn)行。所述溶劑包括水、醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氫呋喃、二惡烷、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在室溫或溫?zé)峄蚣訜嵯逻M(jìn)行。
方法7 使化合物(Ⅰ-7)或其鹽經(jīng)消除氨基保護(hù)基反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-8)或其鹽。
按基本上與方法2相同的方法實(shí)施該反應(yīng)，因此該反應(yīng)的方法和條件[如溶劑、反應(yīng)溫度等]參照方法2。
方法8 將化合物(Ⅰ-8)或其鹽同化合物(Ⅵ)反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-9)或其鹽。
按基本上與方法1相同的方法實(shí)施該反應(yīng)，因此該反應(yīng)的方法和條件[如溶劑、反應(yīng)溫度等]參照方法1。
方法9 將化合物(Ⅰ-2)或其鹽同化合物(Ⅶ)反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-10)或其鹽。
該反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的慣用溶劑中進(jìn)行。所述溶劑包括醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氫呋喃、二惡烷、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在室溫或溫?zé)峄蚣訜嵯逻M(jìn)行。
方法10 將化合物(Ⅰ-11)或其鹽同化合物(Ⅷ)反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-12)或其鹽。
該反應(yīng)通常在氯化氫氣體存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常在如下的慣用溶劑中進(jìn)行。這些溶劑包括醇[如甲醇、乙醇等]、丙酮、二惡烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或?qū)Ψ磻?yīng)不產(chǎn)生有害影響的任何其它有機(jī)溶劑。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在冷卻至加熱下進(jìn)行。
經(jīng)過分離或未經(jīng)分離，化合物(Ⅰ-12)便可用作下述方法15的起始化合物。
方法11 將化合物(Ⅰ-12)或其鹽同化合物(Ⅸ)反應(yīng)，可制得化毫中進(jìn)行。所述溶 劑包括醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氫呋喃、二惡烷、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在室溫或溫?zé)峄蚣訜嵯逻M(jìn)行。
方法12-(ⅱ) 將化合物(Ⅻ)或其鹽同化合物(ⅩⅢ)或其鹽反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-14)或其鹽。
該反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的慣用溶劑中進(jìn)行。所述溶劑包括醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氫呋喃、二惡烷、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在室溫或溫?zé)峄蚣訜嵯逻M(jìn)行。
方法13 將化合物(Ⅰ-11)或其鹽還原，可制得化合物(Ⅰ-15)或其鹽。
還原可包括用堿金屬硼氫化物(如硼氫化鈉等)等進(jìn)行還原。
該反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的慣用溶劑中進(jìn)行。所述溶劑包括醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氫呋喃、二惡烷、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在室溫或溫?zé)峄蚣訜嵯逻M(jìn)行。
方法14 將化合物(ⅩⅣ)或其鹽同化合物(ⅩⅤ)或其鹽反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-16)或其鹽。
按基本上與方法5相同的方式進(jìn)行該反應(yīng)，因此反應(yīng)方式和反應(yīng)條件[如溶劑、反應(yīng)溫度等]參照方法5。
方法15 將化合物(Ⅰ-12)或其鹽水解，可制得化合物(Ⅰ-17)或其鹽。
該反應(yīng)通常在慣用溶劑中進(jìn)行。這類溶劑包括水和醇[如甲醇]的混合物或其它對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的溶劑。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在冷卻至加熱下進(jìn)行。
方法16 將化合物(Ⅰ-17)或其鹽經(jīng)酰胺化，可制得化合物(Ⅰ-18)。
該反應(yīng)通常在氨氣的存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常在如下的慣用溶劑中進(jìn)行。這些溶劑包括醇[如甲醇、乙醇等]、丙酮、二惡烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或?qū)Ψ磻?yīng)不產(chǎn)生有害影響的任何其它有機(jī)溶劑。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在室溫或溫?zé)峄蚣訜嵯逻M(jìn)行。
方法17 將化合物(Ⅰ-19)或其鹽同化合物(ⅩⅢ)反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-20)或其鹽。
該反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的慣用溶劑中進(jìn)行。所述溶劑包括為醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氫呋喃、二惡烷、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在室溫或溫?zé)峄蚣訜嵯逻M(jìn)行。
方法18 將化合物(ⅩⅧ)或其鹽同肼反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-21)或其鹽。
該反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的慣用溶劑中進(jìn)行。所述溶劑包括為醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氫呋喃、二惡烷、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在室溫或溫?zé)峄蚣訜嵯逻M(jìn)行。
方法19 將化合物(Ⅰ-21)或其鹽同S-(低級(jí))烷基異硫代脲或其鹽反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-22)或其鹽。
該反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的慣用溶劑中進(jìn)行。這類溶劑包括醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氫呋喃、二惡烷、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在室溫或溫?zé)峄蚣訜嵯逻M(jìn)行。
方法20 使化合物(Ⅰ-22)或其鹽經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-23)或其鹽。
該反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的慣用溶劑中進(jìn)行。這類溶劑包括醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氫呋喃、二惡烷、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在室溫或溫?zé)峄蚣訜嵯逻M(jìn)行。
方法21 將化合物(Ⅰ-2)或其鹽與化合物(ⅩⅨ)或其鹽反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-24)。
該反應(yīng)通常在慣用溶劑中進(jìn)行。這些溶劑包括水、丙酮、二惡烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶或任何其它對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的有機(jī)溶劑。這些慣用溶劑也可與水混合使用。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在冷卻至溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
反應(yīng)也可在無機(jī)或有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。所述的堿包括堿金屬碳酸氫鹽、三(低級(jí))烷基胺(如三乙胺等)、吡啶、N-(低級(jí))烷基嗎啉、N，N-(低級(jí))烷基芐胺等。
方法22 將化合物(Ⅰ-25)或其鹽氧化，可制得化合物(Ⅰ-26)或其鹽。
該反應(yīng)中采用的氧化劑可包括無機(jī)過酸或其鹽(如過碘酸、過硫酸、或其鈉鹽或鉀鹽等)、有機(jī)過酸或其鹽(如過苯甲酸、間氯代過苯甲酸、過甲酸、過乙酸、氯代過乙酸、三氟過乙酸、或其鈉鹽或鉀鹽等)、臭氧、過氧化氫、脲-過氧化氫、N-鹵代琥珀酰亞胺(如N-溴代琥珀酰亞胺、N-氯代琥珀酰亞胺等、次氯酸鹽化合物(如叔丁基次氯酸鹽等)、高錳酸鹽(如高錳酸鉀等)或其它任何能將硫化物基團(tuán)氧化成亞砜基團(tuán)的慣用氧化劑。
本反應(yīng)也可在某種化合物的存在下進(jìn)行。這種化合物含有元素周期表中Ⅴb或Ⅵb族金屬元素，例如鎢酸、鉬酸、釩酸等，或其堿或堿土金屬鹽。
本反應(yīng)通常在慣用溶劑中進(jìn)行。這類溶劑對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響，包括水、乙酸、氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，或它們的混合物。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，該反應(yīng)最好在冷卻至室溫下進(jìn)行。
方法23 將化合物(Ⅰ-8)或其鹽同化合物(ⅩⅩ)或其鹽反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-27)或其鹽。
該反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的慣用溶劑中進(jìn)行。所述溶劑為醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氫呋喃、二惡烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在室溫或溫?zé)峄蚣訜嵯逻M(jìn)行。
方法24 將化合物(Ⅰ-27)或其鹽與化合物(ⅩⅪ)或其鹽反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-28)或其鹽。
按基本上與方法5相同的方式實(shí)施該反應(yīng)，因此該反應(yīng)形式和條件[如溶劑、反應(yīng)溫度等]參照方法5。
方法25 使化合物(Ⅰ-29)或其鹽經(jīng)消除羥基保護(hù)基的反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-30)或其鹽。
按基本上與方法2相同的方式實(shí)施反應(yīng)，因此該反應(yīng)的形式和條件[如溶劑、反應(yīng)溫度等]參照方法2。
方法26. 將化合物(Ⅰ-2)或其鹽與化合物(ⅩⅫ)或其鹽反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ-31)或其鹽。
該反應(yīng)通常在慣用溶劑中進(jìn)行，這類溶劑對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生有害的影響，它們包括醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氫呋喃、二惡烷、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺，或它們的混合物。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在室溫或溫?zé)峄蚣訜嵯逻M(jìn)行。
反應(yīng)也可在無機(jī)或有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。所述的堿包括三(低級(jí))烷基胺(如三乙胺等)等。
方法27 使化合物(Ⅰ-13)或其鹽經(jīng)水解，可制得化合物(Ⅰ-32)或其鹽。
水解反應(yīng)最好在堿或酸的存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的慣用溶劑中進(jìn)行，所述溶劑為醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氫呋喃、二惡烷、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在室溫或溫?zé)峄蚣訜嵯逻M(jìn)行。
在起始化合物中，有些是新化合物，這些化合物可按下述制備方法制備，以及按結(jié)構(gòu)上與之類似化合物的公知方法進(jìn)行制備。
通過慣用的方法，例如粉碎、重結(jié)晶、柱層析、再沉淀等，可對(duì)通過上述方法1至27獲得的化合物分離和提純。
值得注意的是，由于存在不對(duì)稱碳原子和雙鍵，化合物(Ⅰ)的各化合物可包括一個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)體，如旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，所有這類異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
此外，就化合物(Ⅰ)而言，值得注意的是下式(A)與下式(B)之間具有眾所周知的互變異構(gòu)關(guān)系，因此可以認(rèn)為這兩個(gè)異構(gòu)體基本上是同一物質(zhì)。

因此，這兩種互變異構(gòu)型均清楚地包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本說明書中，用其中一種構(gòu)型代表含這類互變異構(gòu)體基團(tuán)的兩種目標(biāo)化合物和起始化合物。
新的呋喃基噻唑衍生物(Ⅰ)及其藥物上可接受的鹽具有抗?jié)兓钚院虷2-受體拮抗作用，可用于治療胃炎、潰瘍(如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合潰瘍等)佐林格-埃利森綜合癥、消化性食管炎、上胃腸出血等。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)及其藥物上可接受的鹽可以以藥劑的形式用于治療目的。所述藥劑含有其中一種所述化合物作為活性成分，以及與該化合物混合的藥物上可接受的載體，例如適宜于口服或非腸道應(yīng)用的有機(jī)固體或液體賦形劑。所述藥劑可以是膠囊劑、片劑、糖錠劑、顆粒劑、溶液、混懸液、乳劑等。需要時(shí)，這些藥劑可包含輔助物質(zhì)、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑或乳化劑、緩沖劑或其它常用的添加劑。
化合物(Ⅰ)的劑量因病人的年齡和身體狀況的不同而異。可有效地治療潰瘍的平均單一劑量大約為0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg化合物(Ⅰ)。一般情況下，每天的使用劑量為0.1mg/公斤體重至大約1000mg/公斤體重。
為說明化合物(Ⅰ)的有效性，下面給出化合物(Ⅰ)的某些代表性化合物的藥理試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
試驗(yàn)化合物 (a)4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑 (b)4-[5-(2-氰基-3-甲基胍基)甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑 (c)2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(3-甲基脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑 (d)4-[5-(2-氨基-2-氨基磺酰亞氨基乙基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑 試驗(yàn)A(用狗的海登因囊進(jìn)行胃分泌試驗(yàn)) 試驗(yàn)方法 將重約8-13kg的Beagle狗用于胃分泌試驗(yàn)。通過外科手術(shù)給動(dòng)物做一個(gè)已除去迷走神經(jīng)的海登因囊。一個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間后，對(duì)狗禁食過夜。通過靜脈注入四促胃酸激素(10ug/kg/hr)，刺激胃分泌。每隔15分鐘收集胃分泌物試樣。在其體積幾乎達(dá)到恒定后，將混懸在0.1%甲基纖維素溶液中的試驗(yàn)化合物(3.2mg/kg)口服給藥。利用自動(dòng)滴定儀(HiranumaRAT-11型)，用0.1N氫氧化鈉溶液，將等分試樣滴定成PH7.0，由此確定酸濃度。將胃試樣總體積與酸濃度相乘，可計(jì)算出酸排出量。通過與給試驗(yàn)化合物前的總酸排出量比較，可算出總酸輸出量的百分比變化。
試驗(yàn)結(jié)果 試驗(yàn)B(在分離的豚鼠心房上進(jìn)行H2-受體拮抗作用試驗(yàn)) 試驗(yàn)方法 在0.3至0.6g的初始拉力下將從豚鼠體內(nèi)分離的心房混懸于30℃的泰洛溶液，通有95%O2-5%CO2氣體的器官浴中。采用換能器和多種波動(dòng)描記器記錄心房的搏動(dòng)率和收縮范圍。將組胺(1×10-6g/ml)加到器官浴流體中，并測(cè)量給藥后搏動(dòng)率的增加程度。在洗去組胺后30分鐘時(shí)加入試驗(yàn)化合物(1×10-6g/ml)。通過將加入試驗(yàn)化合物前組胺誘發(fā)的搏動(dòng)率的增加量和試驗(yàn)化合物30分鐘后搏動(dòng)率的增加量進(jìn)行比較，可以推測(cè)試驗(yàn)化合物的抑制作用。
試驗(yàn)結(jié)果 試驗(yàn)C(應(yīng)激潰瘍的抑制試驗(yàn)) 試驗(yàn)方法 以五只雄性Sprague-Dawley鼠(鼠齡7周，重約200g)為一組，對(duì)其禁食24小時(shí)后，進(jìn)行應(yīng)激潰瘍?cè)囼?yàn)。將每只動(dòng)物固定在籠內(nèi)，并浸入22℃水浴中使水達(dá)胸骨劍突處。在實(shí)施固定術(shù)前，給動(dòng)物口服混懸在0.1%甲基纖維素溶液中的各試驗(yàn)化合物(32mg/kg)。七小時(shí)后，將動(dòng)物處死，取下其胃，用2%福爾馬林固定。測(cè)定各動(dòng)物的潰瘍面積，將試驗(yàn)動(dòng)物的平均潰瘍面積(mm2)與對(duì)照動(dòng)物的平均潰瘍面積作比較，推測(cè)抑制百分率。試驗(yàn)結(jié)果 試驗(yàn)D(麻醉大鼠胃腔灌注的胃分泌試驗(yàn)) 試驗(yàn)方法 采用重約為250g的雄性Sprague-Dawley鼠。對(duì)動(dòng)物禁食24小時(shí)，但允許其自由飲水。膜膜注入1.25g/kg尿烷，將動(dòng)物麻醉。打開腹部，在整個(gè)試驗(yàn)過程中用鹽水不斷灌注胃腔。用25mM氫氧化鈉作為滴定劑，用自動(dòng)滴定儀對(duì)灌注后的液體進(jìn)行滴定。通過靜脈注射組胺(3mg/kg/hr)，刺激胃分泌。在達(dá)到平穩(wěn)狀態(tài)后，靜脈注射試驗(yàn)化合物(1mg/kg)?？捎门懦鏊崃康淖畲笠种坡时硎舅幬锏淖饔谩?br> 試驗(yàn)結(jié)果 下述制備和實(shí)施例用以更詳細(xì)地說明本發(fā)明。
制備1 在冰冷卻下，將氯化鋁(34.1g)加到2-呋喃基乙腈(11.4g)、氯乙酰氯(12.7ml)和二氯甲烷(170ml)的混合物中，在相同溫度下，將所得混合物攪拌10分鐘。移去冰浴后，將混合物攪拌75分鐘。
將該反應(yīng)混合物加到冰水(300ml)和二氯甲烷(200ml)的混合物中。用水洗滌分離出的二氯甲烷層。
將水加到該溶液中，用20%碳酸鉀水溶液將混合物的PH值調(diào)至8。
用水洗滌所分離的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。濃縮，除去溶劑，得到[5-(氯乙?；?呋喃-2-基]乙腈(16.36g)。
IR(film)3120，2940，2260，2210，1680，1590，1510cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.33(2H，s)，4.83(2H，s)，6.64(1H，d，J＝4Hz)，7.55(1H，d，J＝4Hz) 制備2 室溫下，將3-(呋喃-2-基)丙酸甲酯(4.0g)的40%甲胺甲醇溶液(50ml)攪拌5小時(shí)。減壓除去溶劑，得到N-甲基-3-(呋喃-2-基)-丙酰胺(4.0g)。
IR(Film)3300，3100，2940，1660，1610cm-1 NMR(CDCl3，δ)2.48(2H，t，J＝7.5Hz)，2.76(3H，d，J＝5Hz)，2.98(2H，t，J＝7.5Hz)，5.72(1H，br)，5.99(1H，dd，J＝3.8，0.5Hz)，6.26(1H，dd，J＝2.0，3.8Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.0，0.5Hz) 制備3 在5℃至15℃下，將異氰酸甲酯(34.0g)的甲醇溶液(30ml)滴加到呋喃-2-基甲胺(57.9g)的甲醇溶液(300ml)中。室溫下攪拌三小時(shí)后，減壓蒸發(fā)溶劑。用二異丙醚(400ml)處理殘余物，得到N-(呋喃-2-基甲基)-N′-甲基脲(81.9g)。
mp80-81℃ IR(Nujol)3350，3320，3150，3125，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.60(3H，d，J＝5Hz)，4.23(2H，d，J＝5Hz)，5.85(1H，q，J＝5Hz)，6.18(1H，d，J＝3Hz)，6.35(1H，dd，J＝2Hz，3Hz)，6.38(1H，t，J＝5Hz)，7.55(1H，d，J＝2Hz) 制備4 按類似于實(shí)施例19的方式制得以下化合物 N-(呋喃-2-基甲基)脲。
mp88-92℃ IR(Nujol)3450，3300，3190，1660，1610，1545cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.16(2H，d，J＝6Hz)，5.55(2H，s)，6.15-6.22(1H，m)，6.32-6.42(2H，m)，7.55(1H，m) 制備5 在80℃下，將N-(呋喃-2-基甲基)脲(83.0g)、乙酸酐(580ml)和磷酸(10ml)的混合物攪拌15分鐘，然后將混合物減壓蒸發(fā)。將乙酸乙酯、四氫呋喃和水的混合物加到殘余物中，用碳酸鉀將混合物的PH值調(diào)至7.5。用鹽水洗滌所分離的有機(jī)層，用硫酸鎂將混合物干燥。濃縮除去溶劑，用乙酸乙酯和乙醚的混合物研磨殘余物。過濾收集沉淀物，得到1-乙?；?3-(5-乙酰呋喃-2-基甲基)脲(32.17g)。
IR(Nujol)3310，3230，3110，1670cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.02(3H，s)，2.37(3H，s)，4.45(2H，d，J＝6Hz)，6.46(1H，d，J＝4Hz)，7.39(1H，d，J＝4Hz)，8.74(1H，t，J＝6Hz) 將上述濾液減壓蒸發(fā)。殘余物硅膠柱層析純化，用氯仿和甲醇的混合物(39∶1，V/V)洗脫。收集含產(chǎn)物的洗脫餾分，減壓蒸發(fā)，得到1-(5-乙?；秽?2-基甲基)-1，3-二乙酰脲(21.3g)。
IR(Nujol)1780，1670cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.28(3H，s)，2.38(3H，s)，2.40(3H，s)，5.01(2H，s)，6.60(1H，d，J＝4Hz)，7.41(1H，d，J＝4Hz)，11.34(1H，s) 制備6 室溫下，于20分鐘內(nèi)將溴(0.23ml)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到1-乙?；?3-(5-乙酰呋喃-2-基甲基)脲(1.0g)和二氯甲烷(20ml)的混合物中，并在相同溫度下將混合物攪拌1.5小時(shí)。濃縮除去溶劑，用異丙醚研磨殘余物，得到1-乙酰基-3-[5-(溴乙酰)呋喃-2-基甲基]脲(1.27g)。
mp128-134℃(dec.) IR(Nujol)3290，3110，1670，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.02(3H，s)，4.47(2H，d，J＝6Hz)，4.60(2H，s)，6.53(1H，d，J＝4Hz)，7.62(1H，d，J＝4Hz)，8.77(1H，t，J＝6Hz)，10.46(1H，s) 制備7 在冰冷卻下，于5小時(shí)內(nèi)，將無水氯化氫通到呋喃-2-基乙腈(60.0g)和無水異丙醇(600ml)的混合物中，在同一溫度下，將混合物攪拌2小時(shí)。減壓濃縮，除去溶劑和過量的氫化氫。在冰冷卻下，于1.5小時(shí)內(nèi)，將氨氣通到所得殘余物的無水異丙醇(400ml)溶液中，并在同一溫度下將混合物攪拌1.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，得到殘余物，經(jīng)氧化鋁柱層析提純，用甲醇洗脫。收集含所需產(chǎn)物的洗脫餾分，減壓蒸發(fā)，得到2-(呋喃-2-基)乙脒鹽酸鹽(56.0g)。
IR(film)3400-3000(br)，1690，1600，1500cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.91(2H，s)，6.42(2H，s)，7.63(1H，s)，9.08(2H，br s)，9.38(2H，br s) 制備8 室溫下，將2-(呋喃-2-基)乙脒鹽酸鹽(30.0g)、2-乙酰庚酸甲酯(34.8g)、甲酸鈉(10.1g)和甲醇(300ml)的混合物攪拌45小時(shí)，然后濃縮除去溶劑。將乙酸乙酯和水的混合物加到殘余物中，用6N鹽酸將混合物的PH值調(diào)至9。用鹽水洗滌所分離的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到殘余物，用硅膠柱層析提純，用氯仿和甲醇的混合物(19∶1，V/V)洗脫。收集含產(chǎn)物的洗脫餾分，減壓蒸發(fā)，得到2-(呋喃-2-基甲基)-6-甲基-5-正戊基)-4(1H)嘧啶酮(18.18g)。
mp99-100℃ IR(Nujol)1660，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6Hz)，1.20-1.48(6H，m)，2.17(3H，s)，2.36(2H，t，J＝7Hz)，3.86(2H，s)，6.26(1H，d，J＝3Hz)，6.39(1H，m)，7.56(1H，m)，12.37(1H，s) 制備9 按類似于制備1的方法，制得以下化合物 (1)N-[5-(氯乙?；?呋喃-2-基甲基]氨基甲酸甲酯。
mp86-91℃ IR(Nujol)3330，1600(br)，1510cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.59(3H，s)，4.30(2H，d，J＝6Hz)，4.85(2H，s)，6.56(1H，d，J＝3Hz)，7.59(1H，d，J＝3Hz) (2)N-甲基-3-[5-(氯乙?；?呋喃-2-基]丙酰胺。
mp110-115℃ IR(Nujol)3300，1640cm-1 NMR(CDCl3，δ)2.79(3H，d，J＝4.7Hz)，4.47(2H，s)，5.75(1H，br)，6.26(1H，d，J＝3.6Hz)，7.23(1H，d，J＝3.6Hz) (3)N-[5-(氯乙?；?呋喃-2-基甲基]-N′-甲基脲。
mp125-126℃ IR(Nujol)3370，3330，1680，1635cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.55(3H，d，J＝4.5Hz)，4.27(2H，d，J＝6Hz)，4.84(2H，s)，5.92(1H，q，J＝4.5Hz)，6.45(1H，d，J＝3Hz)，6.50(1H，t，J＝6Hz)and7.55(1H，d，J＝3Hz) (4)2-[5-(氯乙?；?呋喃-2-基甲基]-6-甲基-5-正戊基-4(1H)-嘧啶酮 mp136-139℃ IR(Nujol)1685，1645，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)0.80-0.94(3H，m)，1.15-1.50(6H，m)，2.16(3H，s)，2.27-2.42(2H，m)，4.01(2H，s)，4.85(2H，s)，6.59(1H，d，J＝4Hz)，7.59(1H，d，J＝4Hz)，12.49(1H，s) (5)2-乙酰氨基甲基-5-氯乙?；?3-甲基呋喃 mp94-100℃ IR(Nujol)3340，1690，1650，1550，1520cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.82(3H，s)，2.04(3H，s)，4.27(2H，d，J＝6Hz)，4.80(2H，s)，7.45(1H，s)，8.43(1H，t，J＝6Hz) 制備10 按類似于實(shí)施例1的方法，制得以下化合物 (1)2-氨基-4-[5-(3-甲基脲基甲基)呋喃-2-基]噻唑。
mp196℃ IR(Nujol)3400，3300，1610，1575，1515cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.56(3H，d，J＝5Hz)，4.20(2H，d，J＝6Hz)，5.83(1H，q，J＝5Hz)，6.22(1H，d，J＝3Hz)，6.34(1H，t，J＝6Hz)，6.43(1H，d，J＝3Hz)，6.63(1H，s)，7.11(4H，s) (2)2-氨基-4-(5-氰基甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp215-216℃ IR(Nujol)3390，3310，3150，2270，1640，1530cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.21(2H，s)，6.43(1H，d，J＝3Hz)，6.51(1H，d，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，7.15(2H，s) 制備11 將苯甲酰氯(2.67ml)滴加到回流的硫氰酸銨(1.92g)丙酮(50ml)溶液中，將所得混合物回流15分鐘。一點(diǎn)一點(diǎn)地將4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-氨基噻唑(5.20g)加到該回流混合物中。將混合物再回流兩小時(shí)后，減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物同水和乙酸乙酯混合。過濾收集所形成的沉淀物，用乙酸乙酯洗滌，得到4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-(3-苯甲酰硫脲基)噻唑(5.50g)。
mp213-214℃ IR(Nujol)3270，1675，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.90(3H，s)，4.37(2H，d，J＝6Hz)，6.40(1H，d，J＝3Hz)，6.80(1H，d，J＝3Hz)，7.42(1H，s)，7.58-8.17(5H，m)，8.40(1H，d，J＝6Hz)，12.00(1H，s)and14.08(1H，s) 制備12 按類似于制備11的方法，制得以下化合物 (1)2-(3-苯甲酰硫脲基)-4-(5-氰甲基呋喃-2-基)噻唑， mp207-210℃(dec.) IR(Nujol)3280，2270，1660，1550，1535cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.27(2H，s)，6.52(1H，d，J＝3Hz)，6.81(1H，d，J＝3Hz)，7.40(1H，s)，7.51-7.71(3H，m)，8.00-8.04(2H，m)，13.06(1H，br s) (2)2-(3-苯甲酰硫脲基)-4-[5-(3-甲基脲基甲基)呋喃-2-基]噻唑。
mp213-214℃ IR(Nujol)3340，1675，1630，1590，1545，1520cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.58(3H，d，J＝5Hz)，4.26(2H，d，J＝6Hz)，5.89(1H，q，J＝5Hz)，6.31(1H，d，J＝3Hz)，6.44(1H，t，J＝6Hz)，6.74(1H，d，J＝3Hz)，7.37(1H，s)，7.50-7.65(2H，m)，7.65-7.78(1H，m)，7.98-8.10(2H，m) 制備13 將氫氧化鈉(0.55g)的水(5ml)溶液加到4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-(3-苯甲酰硫脲基)噻唑(5.40g)的甲醇(50ml)溶液中，于60℃下將該混合物攪拌兩小時(shí)。減壓蒸發(fā)之后，將殘余物同水(50ml)和乙酸乙酯(15ml)混合，并攪拌若干分鐘。過濾收集所生成的沉淀物，用水和乙酸乙酯洗滌，得到4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-硫代脲基噻唑(2.95g)。
mp231-232℃ IR(Nujol)3310，3270，3190，3140，1635，1620cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.86(3H，s)，4.27(2H，d，J＝6Hz)，6.30(1H，d，J＝3Hz)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，7.10(1H，s)，8.28(1H，t，J＝6Hz)，8.33(2H，br s)and11.81(1H，s) 制備14 按類似于制備13的方法，制得以下化合物 (1)4-(5-氰甲基呋喃-2-基)-2-硫代脲基噻唑。
mp216-220℃ IR(Nujol)3290，3180，3130，2250，1620，1560，1520cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.25(2H，s)，6.50(1H，d，J＝3Hz)，6.72(1H，d，J＝3Hz)，7.23(1H，s)，8.10(1H，br s)，8.74(1H，br s)，11.84(1H，s) (2)4-[5-(3-甲基脲基甲基)呋喃-2-基]-2-硫代脲基。
mp229℃ IR(Nujol)3305，1615，1560cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.57(3H，d，J＝5Hz)，4.22(2H，d，J＝6Hz)，5.83(1H，q，J＝5Hz)，6.28(1H，d，J＝3Hz)，6.36(1H，t，J＝6Hz)，6.63(1H，d，J＝3Hz)，7.13(1H，s) 制備15 回流下，將4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-(3-苯甲酰硫脲基)噻唑(39.5g)、乙醇(400ml)和濃鹽酸(87.1ml)的混合物加熱15小時(shí)，然后將混合物減壓蒸發(fā)。將乙酸乙酯和水的混合物加到殘余物中，用碳酸鉀將混合物的PH值調(diào)至9.5。過濾收集分離出的沉淀物，得到4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-硫代脲基噻唑(10.1g)。
mp154-158℃ IR(Nujol)3300，3190，3140，1620，1580，1525cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.74(2H，s)，6.31(1H，d，J＝3Hz)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，7.11(1H，s) 制備16 將氰酸鉀(9.6g)的水溶液(50ml)加到4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-硫代基脲噻唑(10.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(80ml)和1N鹽酸的混合物中，室溫下將該混合物攪拌16小時(shí)。將水(100ml)加到反應(yīng)混合物中，過濾收集所分離的沉淀物，得到2-硫脲基-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑(10.74g)。
mp227-229℃ IR(Nujol)3480，3300，1650，1620，1600，1560，1525cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.22(2H，d，J＝6Hz)，5.58(2H，s)，6.29(1H，d，J＝3Hz)，6.41(1H，t，J＝6Hz)，6.66(1H，d，J＝3Hz)，7.13(1H，s) 制備17 攪拌下，將4-(5-氰甲基呋喃-2-基)-2-硫脲基噻唑(11.4g)和甲基碘(2.7ml)、甲醇(110ml)和四氫呋喃(60ml)的混合物回流1.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，將其與乙酸乙酯一起研磨，得到2-[(氨基)(甲硫基)亞甲基氨基]-4-(5-氰甲基呋喃-2-基)噻唑氫碘酸鹽(14.50g)。
mp116-118℃ IR(Nujol)3390，3210，2280，1650，1605，1570cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.70(3H，s)，4.30(2H，s)，6.55(1H，d，J＝3Hz)，7.01(1H，d，J＝3Hz)，7.47(1H，s) 制備18 按類似于制備17的方法，制得以下化合物 (1)2-[(氨基)(甲硫基)亞甲基氨基]-4-[5-(3-甲基脲基)甲基呋喃-2-基)噻唑氫碘酸鹽。
mp164-167℃ IR(Nujol)3320，3100，1620，1590，1570cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.58(3H，s)，2.64(3H，s)，4.25(2H，s)，6.32(1H，d，J＝3Hz)，6.90(1H，d，J＝3Hz)，7.33(1H，s)，9.79(1H，br s) (2)2-[(氨基)(甲硫基)亞甲基氨基]-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑氫碘酸鹽。
mp161-165℃ IR(Nujol)3430，3180-3310(br)，1625，1570，1530cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.61(3H，s)，4.23(2H，s)，6.33(1H，d，J＝3Hz)，6.88(1H，d，J＝3Hz)，7.32(1H，s)，9.50-10.00(1H，br s) 制備19 室溫下，將(呋喃-2-基)乙二醛(5.68g)、乙醛(3.10ml)和濃氨水(30.9ml)的乙醇(60ml)溶液攪拌兩小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)氧化鋁層析，用氯仿和甲醇的混合物(50∶1，V/V)洗滌，得到4-(呋喃-2-基)-2-甲基咪唑(2.90g)。
mp109-114℃ IR(Nujol)3240，1605cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.29(3H，s)，6.44(1H，dd，J＝1Hz and 3Hz)，6.48(1H，dd，J＝2Hz and 3Hz)，7.18(1H，s)and 7.56(1H，dd，J＝1Hz and 2Hz) 制備20 按類似于制備1的方法，制得以下化合物 4-[5-氯乙酰呋喃-2-基]-2-甲基咪唑。
mp＞300℃ IR(Nujol)1670cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.32(3H，s)，4.85(2H，s)，6.75(1H，d，J＝3.5Hz)，7.58(1H，s)，7.68(1H，d，J＝3.5Hz)and 14.65(1H，br s) 實(shí)施例1
攪拌下，將5-乙酰氨甲基-2-氯乙酰基呋喃(39.9g)和二氨基亞甲基硫脲(21.9g)的乙醇(400ml)溶液回流兩小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于水(300ml)中。用碳酸鉀將溶液堿化。過濾收集所形成的沉淀物，用水洗滌，用甲醇、四氫呋喃和二異丙醚的混合物重結(jié)晶，得到4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(24.1g)。
mp230-231℃ IR(Nujol)3430，3200，3110，3060，1650cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.88(3H，s)，4.26(2H，d，J＝6Hz)，6.25(1H，d，J＝3Hz)，6.56(1H，d，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，6.83(4H，s)，8.24(1H，t，J＝6Hz) 元素分析C11H13N5O2S 計(jì)算值C47.30，H4.69，N25.07 實(shí)測(cè)值C47.31，H4.71，N24.65 實(shí)施例2
攪拌下，將4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(4.76g)的1N-鹽酸(51.1ml)溶液回流8小時(shí)。用碳酸鉀水溶液使溶液呈堿性(達(dá)PH10)。過濾收集所形成的沉淀物，用水洗滌，得到4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(4.03g)。
mp160-163℃ IR(Nujol)3300(broad)，1710，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.17(2H，br s)，4.35(2H，br s)，6.30(1H，d，J＝3Hz)，6.62(1H，d，J＝3Hz)，6.78(1H，s)，7.00(4H，br s) 實(shí)施例3
在冰冷卻下，將異丁酰氯(0.4ml)加到4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(0.8g)、三乙胺(1.3ml)和二氯甲烷(16ml)的混合物中，在同一溫度下，將混合物攪拌2小時(shí)。濃縮除去溶劑，將殘余物溶于四氫呋喃、乙酸乙酯和水的混合物中。用含NaCl的4N氫氧化鈉水溶液將混合物PH值調(diào)至10。
用鹽水洗滌所分離的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后得到殘余物，對(duì)其經(jīng)硅膠柱層析提純，用氯仿和甲醇的混合物(9∶1至4∶1，V/V)洗脫。
收集含有所需產(chǎn)物的洗脫餾分，蒸發(fā)后得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-異丁酰氨甲基呋喃-2-基)噻唑(0.14g)。
mp211-213℃ IR(Nujol)3390，3270，3180，1660，1645，1610，1545cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.05(6H，d，J＝7Hz)，2.15-2.61(1H，m)，4.26(2H，d，J＝5Hz)，6.22(1H，d，J＝3Hz)，6.56(1H，d，J＝3Hz)，6.72(1H，s)，6.86(4H，s)，8.15(1H，t，J＝5Hz) 實(shí)施例4
在冰冷卻下，將乙酰氧基乙酰氯(0.5g)加到4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(0.8g)、三乙胺(1.3ml)和二氯甲烷(16ml)的混合物中，于室溫下，將該混合物攪拌20小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后得到殘余物，用硅膠柱層析提純，用氯仿和甲醇的混合物(9∶1，V/V)洗脫。
收集含有所需產(chǎn)物的洗脫餾分，蒸發(fā)后，得到4-(5-乙酸基乙酰氨基甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑鹽酸鹽(0.41g)。
mp250-253℃(分解) IR(Nujol)3300，1750，1685，1655，1590cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.14(3H，s)，4.36(2H，d，J＝5Hz)，4.53(2H，s)，6.35(1H，d，J＝3Hz)，6.93(1H，d，J＝3Hz)，7.27(1H，s)，8.24(4H，s)，8.56(1H，t，J＝5Hz) 實(shí)施例5
于室溫下，將4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(0.8g)、異氰酸異丙基酯(0.46ml)、四氫呋喃(16ml)和甲醇(6.6ml)的混合物攪拌8小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后得到殘余物，對(duì)其用硅膠柱層析，用氯仿和甲醇的混合物(4∶1，V/V)洗脫。
收集含有所需產(chǎn)物的洗脫餾分，蒸發(fā)后，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(3-異丙基脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑(0.41g)。
mp222-224℃(dec.) IR(Nujol)3440，3320，1665，1615，1585，1570，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.06(6H，d，J＝7Hz)，3.40-3.89(1H，m)，4.20(2H，d，J＝5Hz)，5.64(1H，d，J＝8Hz)，6.08(1H，t，J＝5Hz)，6.21(1H，d，J＝4Hz)，6.56(1H，d，J＝4Hz)，6.73(1H，s)，6.86(4H，s) 實(shí)施例6
在70℃下，將4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(7.00g)和N-氰基二硫代亞氨基碳酸二甲酯(4.31g)的N，N-二甲基甲酰胺(70ml)溶液攪拌兩小時(shí)。將40%的甲胺水溶液(重量)(14ml)加到上述溫?zé)崛芤褐校谕粶囟认聦⒒旌衔镌贁嚢枰恍r(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑后，殘余物經(jīng)氧化鋁層析，用氯仿和甲醇的混合物(9∶1，V/V)洗脫，隨后用甲醇、四氫呋喃和二異丙醚的混合物重結(jié)晶，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(2-氰基-3-甲基胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑(4.05g)。
mp231-232℃ IR(Nujol)3440，3310，3200，2160，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.70(3H，d，J＝5Hz)，4.32(2H，d，J＝6Hz)，6.23(1H，d，J＝3Hz)，6.53(1H，d，J＝3Hz)，6.70(1H，s)，6.81(4H，s)，6.98(1H，q，J＝5Hz)，7.35(1H，t，J＝6Hz) 實(shí)施例7
室溫下，將2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(2-氰基-3-甲基胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑(2.28g)、4M-二惡烷氯化氫(10ml)和甲醇(20ml)的混合物攪拌19小時(shí)，于50℃下，進(jìn)一步攪拌5小時(shí)。過濾收集所形成的沉淀物，用甲醇洗滌，用甲醇和水的混合物重結(jié)晶，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(2-氨基甲?；?3-甲基胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑鹽酸鹽(1.65g)。
mp241-242℃ IR(Nujol)3340-3100，1715，1685，1665cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.93(3H，d，J＝5Hz)，4.73(2H，d，J＝6Hz)，6.60(1H，d，J＝3Hz)，6.97(1H，d，J＝3Hz)，7.33(1H，s)，7.60(2H，br s)，8.30(4H，s)，9.08(2H，br s)，10.43(1H，br s)，12.63(1H，br s) 元素分析C12H16N8O2S·2HCl 計(jì)算值C35.21，H4.43，N27.38，Cl17.22 實(shí)測(cè)值C35.06，H4.29，N27.25，Cl17.43 實(shí)施例8
將苯甲酰氯(2.06ml)滴加到回流的異硫氰酸銨(1.48g)的丙酮(40ml)液中。將混合物回流15分鐘，分批加入4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(4.00g)，將混合物進(jìn)一步回流3.5小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物同乙酸乙酯(20ml)和水(50ml)混合，并攪拌一小時(shí)。收集所形成的沉淀物，先后用水和乙酸乙酯洗滌，隨后減壓干燥，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-｛3-(苯甲酰)硫脲基｝甲基呋喃-2-基]噻唑(3.31g)。
mp220-221℃(dec.) IR(Nujol)3430-3120，1720(肩峰)，1670cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.90(2H，d，J＝5Hz)，6.47(1H，d，J＝3Hz)，6.72(1H，d，J＝3Hz)，6.93(1H，s)，7.23(4H，s)，7.36-7.97(5H，m)，11.19(1H，t，J＝5Hz)，11.43(1H，br s) 實(shí)施例9
在60℃下，將2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-｛3-(苯甲酰)硫脲基｝甲基呋喃-2-基]噻唑(3.20g)和氫氧化鈉(0.32g)的甲醇(30ml)混懸液攪拌一小時(shí)。將反應(yīng)混合物于冰浴中冷卻，過濾收集所形成的沉淀物，用甲醇洗滌，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-硫脲基甲基呋喃-2-基)噻唑(1.73g)。
mp177-179℃ IR(Nujol)3370，3180，1650，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.56(2H，d，J＝5Hz)，6.30(1H，d，J＝3Hz)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，s)，6.84(4H，s)，7.12(2H，s)，7.93(1H，t，J＝5Hz) 實(shí)施例10
攪拌下，將2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-硫脲基甲基呋喃-2-基)噻唑(0.70g)和氯丙酮(0.22g)的乙醇(15ml)混懸液回流4小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用甲醇和二異丙醚的混合物重結(jié)晶，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(4-甲基噻唑-2-基)-氨甲基呋喃-2-基]噻唑(0.66g)。
mp193-194℃ IR(Nujol)3300，3180，3120，1685cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.20(3H，s)，4.52(2H，s)，6.25(1H，s)，6.47(1H，d，J＝3Hz)，7.00(1H，d，J＝3Hz)，7.30(1H，s)，8.33(4H，s) 元素分析C13H14N6OS2·HCl 計(jì)算值C42.10，H4.08，N22.66 實(shí)測(cè)值C41.82，H4.23，N22.53 實(shí)施例11
在室溫下，將4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(0.80g)和N-乙氧甲叉基-對(duì)甲苯磺酰胺

(0.77g)及甲醇(10ml)的混合物攪拌5小時(shí)。用異丙醚(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，過濾收集所形成的反應(yīng)沉淀物。利用硅膠柱層析提純產(chǎn)物，用氯仿-甲醇(9∶1，V/V)洗脫，隨后用甲醇、四氫呋喃和二異丙醚的混合物重結(jié)晶，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-甲苯磺酰亞氨基甲基氨基甲基呋喃-2-基)噻唑(0.46g)。
mp141-142℃ IR(Nujol)3370，1620(肩峰)，1605，1330，1145cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.39(3H，s)，4.46(2H，d，J＝5Hz)，6.33(1H，d，J＝3Hz)，6.56(1H，s)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.86(4H，s)，7.28(2H，d， J＝8Hz)，7.65(2H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝5Hz)，9.10-9.27(1H，m) 元素分析C17H18N6O3S2·H2O 計(jì)算值C 46.78，H 4.82，N 19.25，H2O 4.13 實(shí)測(cè)值C 46.86，H 4.59，N 18.78，H2O 3.39 實(shí)施例12 按類似于實(shí)施例4的方法，制得以下化合物
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-嗎啉代羰基氨基甲基呋喃-2-基)噻唑鹽酸鹽。
mp214-215℃ IR(Nujol)3370，3320，3200，1680，1615，1600cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.19-3.47(4H，m)，3.47-3.76(4H，m)，4.31(2H，d，J＝5Hz)，6.33(1H，d，J＝3Hz)，6.94(1H，d，J＝3Hz)，7.12(1H，t，J＝5Hz)，7.27(1H，s)，8.21(4H，s) 實(shí)施例13 按類似于實(shí)施例6的方法，制得以下化合物
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-｛N-(1-甲氨基-2-硝基乙烯基)氨甲基｝呋喃-2-基]噻唑。
mp238-239℃ IR(Nujol)3350，1610，1550，1380cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.85(3H，d，J＝4Hz)，4.45(2H，d，J＝5Hz)，6.38(1H，d，J＝3Hz)，6.55(1H，s)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，s)，6.84(4H，s) 元素分析計(jì)算值C42.72，H4.48，N29.06 實(shí)測(cè)值C42.77，H4.53，N28.96 實(shí)施例14 按類似于實(shí)施例5的方法，制得以下化合物
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(3-甲基脲基)-甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp218-219℃(dec.) IR(Nujol)3400，3330，1630，1590，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.54(3H，d，J＝5Hz)，4.17(2H，d，J＝5Hz)，5.56-5.85(1H，m)，6.06-6.34(1H，m)，6.17(1H，d，J＝3Hz)，6.51(1H，d，J＝3Hz)，6.68(1H，s)，6.79(4H，s) 實(shí)施例15 按類似于實(shí)施例3的方法，制得以下化合物 (1)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-丙酰氨甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp192-194℃(dec.) IR(Nujol)3380，3290，3110，1660，1615，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.06(3H，t，J＝7Hz)，2.16(2H，q，J＝7Hz)，4.28(2H，d，J＝5Hz)，6.25(1H，d，J＝3Hz)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.74(1H，s)，6.86(4H，s)，7.18(1H，t，J＝5Hz) (2)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(2-甲氧基乙酰氨甲基)呋喃-2-基]噻唑。
mp201-202℃(dec.) IR(Nujol)3430，3370，3110，1670，1640，1600，1555cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.33(3H，s)，3.86(2H，s)，4.33(2H，d，J＝5Hz)，6.24(1H，d，J＝3Hz)，6.56(1H，d，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，6.86(4H，s)，8.20(1H，t，J＝5Hz) (3)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-煙酰氨甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp224-225℃ IR(Nujol)3480，3400，3350，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.51(2H，d，J＝5Hz)，6.33(1H，d，J＝3Hz)，6.57(1H，d，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，6.82(4H，s)，7.46(1H，dd，J＝4 and 8Hz)，8.17(1H，dt，J＝2 and 8Hz)，8.65(1H，dd， J＝2and4Hz)，8.98(1H，d，J＝2Hz)，9.13(1H，t，J＝5Hz) 元素分析計(jì)算值C49.99，H4.48，N23.32 實(shí)測(cè)值C50.00，H4.50，N23.39 實(shí)施例16 按類似于實(shí)施例1的方法，制得以下化合物 (1)
4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)-5-甲基噻唑。
mp247-248℃ IR(Nujol)3420，3350，1660，1605，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.85(3H，s)，2.40(3H，s)，4.24(2H，d，J＝5Hz)，6.22(1H，d，J＝3Hz)6.44(1H，d，J＝3Hz)，6.72(4H，s)，8.20(1H，t，J＝5Hz) (2)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-氰基甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp215-218℃(dec.) IR(Nujol)3450，3420，3370，3110，2250，2210，1650，1610，1590，1510cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.20(2H，s)，6.42(1H，d，J＝3Hz)，6.65(1H，d，J＝3Hz)，6.83(1H，s)，6.87(4H，s) 實(shí)施例17
在冰冷卻下，于100分鐘內(nèi)，將無水氯化氫通入到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-氰甲基呋喃-2-基)噻唑(4.0g)的無水氯仿(50ml)和無水甲醇(50ml)溶液中，在同一溫度下，將該混合物攪拌3.5小時(shí)。攪拌下減壓除去過量的氯化氫。
在冰冷卻下，用碳酸鉀將所得混合物調(diào)PH至9.5。用四氫呋喃和乙酸乙酯的混合物提取該混合物。用鹽水洗滌提取液，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后得到殘余物，將其與醚一起研磨，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(2-亞氨基-2-甲氧基乙基)呋喃-2-基]噻唑(4.28g)。
mp156-162℃(dec.) IR(Nujol)3420，3110，1655，1610，1590，1550，1510cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.60(3H，s)，3.65(2H，s)，6.26(1H，d，J＝3Hz)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，6.84(4H，s)，7.81(1H，s) 實(shí)施例18
回流下，將2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(2-亞氨基-2-甲氧基乙基)呋喃-2-基]噻唑(4.2g)、磺酰胺(2.9g)和甲醇(100ml)的混合物加熱3小時(shí)。減壓濃縮除去溶劑，將乙酸乙酯和水的混合物加到殘余物中。用6N鹽酸將混合物的PH值調(diào)至1.0，用20%碳酸鉀水溶液將分離的水層的PH值調(diào)至10.0。用乙酸乙酯、四氫呋喃和氯化鈉水溶液的混合物提取水溶液，用鹽水洗滌提取層，用硫酸鎂干燥。
蒸發(fā)溶劑后得到殘余物，使其徑氧化鋁柱層析提純，用氯仿和甲醇(9∶1，V/V)的混合物洗脫。將含有所需產(chǎn)物的洗脫液蒸發(fā)，得到4-[5-[2-氨基-2-(氨磺酰亞氨基)乙基]呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(0.73g)。
mp222-225℃(dec.) IR(Nujol)3470，3450，3400，3350，3320，3230，1620，1530cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.58(2H，s)，6.28(1H，d，J＝3Hz)，6.52(2H，s)，6.56(1H，d，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，6.81(4H，s)，7.35(1H，s)，8.18(1H，s) 實(shí)施例19
在35℃下，于2分鐘內(nèi)，將氰酸鉀(1.0)的水溶液(9ml)滴加到4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(1.5g)、水(9ml)和乙酸(4.5ml)的混合物中，在同一溫度下，將混合物攪拌2小時(shí)。將乙酸乙酯、四氫呋喃和水的混合物加到上述反應(yīng)混合物中，用20%的碳酸鉀水溶液將所得混合物的PH值調(diào)至9.0。用鹽水洗滌所分解的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后得到殘余物，使其經(jīng)硅膠柱層析提純，用乙酸乙酯和甲醇(85∶15，V/V)的混合物洗脫。收集含有所需產(chǎn)物的洗脫餾分，減壓蒸發(fā)。殘余物于N，N-二甲基甲酰胺水溶液中重結(jié)晶，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑(0.31g)。
mp214-215℃ IR(Nujol)3400，3320，3130，1650，1590cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.19(2H，d，J＝5Hz)，5.53(2H，s)，6.24(1H，d，J＝3Hz)，6.36(1H，t，J＝5Hz)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，s)，6.87(4H，s) 元素分析C10H12N6O2S·l/3 H2O 計(jì)算值C 41.95，H 4.46，N 29.35，H2O 2.10 實(shí)測(cè)值C 42.04，H 4.53，N 29.04，H2O 2.33 實(shí)施例20 按類似于實(shí)施例1的方法，制得以下化合物 (1)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-甲氧基羰基氨甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp196℃ IR(Nujol)3450，3400，1710，1650，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.57(3H，s)，4.19(2H，d，J＝5Hz)，6.26(1H，d，J＝3Hz)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.75(1H，s)，6.85(4H，s)，7.58(1H，br s) 元素分析C11H13N5O3S 計(jì)算值C44.74，H4.44，N23.71 實(shí)測(cè)值C44.71，H4.63，N23.83 (2)
4-[5-(3-乙酰脲基甲基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑。
mp245℃(dec.) IR(Nujol)3400，3300，1680，1650，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.02(3H，s)，4.41(2H，d，J＝6Hz)，6.31(1H，d，J＝3Hz)，6.62(1H，d，J＝3Hz)，6.78(1H，s)，6.90(4H，s)，8.68(1H，t，J＝6Hz)，10.43(1H，s) 元素分析C12H14N6O3S 計(jì)算值C44.71，H4.38，N26.07 實(shí)測(cè)值C44.53，H4.24，N26.24 (3)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(6-甲基-5-戊基-4(1H)-嘧啶酮-2-基甲基)呋喃-2-基]噻唑。
mp212-213℃ IR(Nujol)3450，1640，1605，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)0.75-0.95(3H，m)，1.20-1.50(6H，m)，2.18(3H，s)，2.28-2.48(2H，m)，3.90(2H，s)，6.31(1H，d，J＝3Hz)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，s)，6.90(1H，s)，12.40(1H，s) 元素分析C19H24N6O2S 計(jì)算值C56.98，H6.04，N20.98 實(shí)測(cè)值C56.72，H5.95，N20.76 (4)
4-(5-乙酰氨甲基-4-甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑。
mp237℃ IR(Nujol)3400，3280，3140，3070，1640，1600，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.82(3H，s)，1.99(3H，s)，4.22(2H，d，J＝5Hz)，6.51(1H，s)，6.72(1H，s)，6.88(4H，s)，8.25(1H，t，J＝5Hz) 元素分析C12H15N5O2S 計(jì)算值C49.13，H5.15，N23.87 實(shí)測(cè)值C49.48，H5.15，N23.93 (5)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-｛2-(甲基氨基甲?；?乙基｝呋喃-2-基]噻唑。
mp229-230℃ IR(Nujol)3400，3340，1640，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.42(2H，t，J＝7.5Hz)，2.59(3H，d，J＝4.5Hz)，2.88(2H，t，J＝7.5Hz)，6.11(1H，d，J＝3.0Hz)，6.52(1H，d，J＝3.0Hz)，6.70(1H，s)，6.85(4H，s)，7.79(1H，d，J＝4.5Hz) 元素分析C12H15N5O2S 計(jì)算值C49.13，H5.15，N23.87 實(shí)測(cè)值C49.08，H5.32，N23.67 (6)
P77(2) 2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(3-甲基脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑鹽酸鹽。
mp220-221℃(dec.) IR(Nujol)3280，3140，1685cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.63(3H，s)，4.30(2H，d，J＝5Hz)，6.00(1H，br s)，6.32(1H，d，J＝3Hz)，6.45(1H，t，J＝5Hz)，6.80(1H，d，J＝3Hz)，7.07(1H，s)，8.00(4H，s)and 12.67(1H，br s) 實(shí)施例21 按類似于實(shí)施例3的方法，用4-(5-氨基甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑制得以下化合物 (1)
4-(5-丁酰氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑。
mp182-183℃ IR(Nujol)3520，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，t，J＝7.0Hz)，1.75-1.28(2H，m)，2.09(2H，t，J＝7Hz)，4.25(2H，d，J＝5.0Hz)，6.24(1H，d，J＝3.3Hz)，6.55(1H，d，J＝3.3Hz)，6.72(1H，s)，6.83(4H，s)，8.21(1H，t，J＝5.0Hz) 元素分析C13H17N5O2S·H2O 計(jì)算值C47.99，H5.86，N21.52 實(shí)測(cè)值C48.26，H5.97，N21.70 (2)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-戊酰氨甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp197℃ IR(Nujol)3390，3290，1650，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)0.80(3H，t，J＝6.3Hz)，1.68-1.00(4H，m)，2.08(2H，t，J＝6.9Hz)，4.21(2H，d，J＝5.7Hz)，6.18(1H，d，J＝3.0Hz)，6.51(1H，d，J＝3.0Hz)，6.65(1H，s)，6.79(4H，s)，8.17(1H，t，J＝5.7Hz) 元素分析C14H19N5O2S 計(jì)算值C52.30，H5.96，N21.79 實(shí)測(cè)值C52.90，H6.05，N22.01 (3)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-甲硫基乙酰氨甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp195-197℃(dec.) IR(Nujol)3440，3250，1620，1595，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.10(3H，s)，3.10(2H，s)，4.27(2H，d，J＝5Hz)，6.25(1H，d，J＝3Hz)，6.55(1H，d，J＝3Hz)，6.70(1H，s)，6.81(4H，s)，8.37(1H，t，J＝5Hz) 元素分析C12H15N5O2S 計(jì)算值C44.29，H4.65，N21.52 實(shí)測(cè)值C44.17，H5.09，N21.14 (4)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(2-硝基苯甲酰)氨甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp218-220℃ IR(Nujol)3420，3350，1650，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.43(2H，d，J＝5.4Hz)，6.32(1H，d，J＝3.0Hz)，6.55(1H，d，J＝3.0Hz)，6.70(1H，s)，6.78(4H，s)，7.99-7.48(3H，m)，7.97(1H，dd，J＝6.6 and 1.8Hz)，9.09(1H，t，J＝5.4Hz) 元素分析C16H14N6O4S 計(jì)算值C49.74，H3.65，N21.75 實(shí)測(cè)值C49.37，H3.76，N21.57 (5)
2-[(氨基)(2-呋喃甲酰氨基)亞甲基氨基]-4-[5-(2-呋喃甲酰)氨甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp199-200℃ IR(Nujol)3450，3375，1660，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.47(2H，d，J＝5.3Hz)，6.36(1H，d，J＝3.2Hz)，6.65-6.55(2H，m)，6.71(1H，d，J＝3.2Hz)，7.12(1H，s)，7.20-7.05(1H，m)，7.52(1H，br)，7.81(1H，t，J＝0.7Hz)，7.94(1H，s)，8.82(2H，m) 元素分析C19H15N5O5S 計(jì)算值C53.64，H3.55，N16.46 實(shí)測(cè)值C53.95，H3.64，N16.35 (6)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(2-噻吩甲酰)氨甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp217-220℃ IR(Nujol)3400，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.41(2H，d，J＝5.4Hz)，6.26(1H，d，J＝3.0Hz)，6.53(1H，d，J＝3.0Hz)，6.69(1H，s)，6.78(4H，s)，7.07(1H，t，J＝4.5Hz)，7.80-7.64(2H，m)，8.92(1H，t，J＝5.4Hz) 元素分析C14H13N5O2S2 計(jì)算值C48.40，H3.77，N20.16 實(shí)測(cè)值C47.98，H4.13，N20.22 (7)
2-(二氨基亞甲基)-4-(5-甲磺酰氨甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp198℃ IR(Nujol)3420，3270，1650，1305，1145cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.91(3H，s)，4.19(2H，d，J＝5.5Hz)，6.37(1H，d，J＝3.5Hz)，6.60(1H，d，J＝3.5Hz)，6.78(1H，s)，6.85(4H，s)，7.54(1H，t，J＝5.5Hz) 元素分析C10H13N5O3S2 計(jì)算值C38.08，H4.16，N22.21 實(shí)測(cè)值C37.54，H4.12，N21.53 (8)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(N，N-二甲氨基)-磺酰氨甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp169℃ IR(Nujol)3400，1605，1520，1140cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.64(6H，s)，4.13(2H，d，J＝5.8Hz)，6.37(1H，d，J＝3.2Hz)，6.62(1H，d，J＝3.2Hz)，6.79(1H，s)，6.89(4H，s)，7.70(1H，t，J＝5.8Hz) 元素分析C11H16N6O3S2 計(jì)算值C38.36，H4.68，N24.40 實(shí)測(cè)值C37.97，H4.36，N24.31 實(shí)施例22 按類似于實(shí)施例5的方法，制得以下化合物 (1)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(3-乙基脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp221-223℃(dec.) IR(Nujol)3380，3300，1640，1610，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.00(3H，t，J＝7Hz)，2.82-3.20(2H，m)，4.18(2H，d，J＝6Hz)，5.84(1H，t，J＝6Hz)，6.02-6.33(1H，m)，6.19(1H，d，J＝3Hz)，6.53(1H，d，J＝3Hz)，6.70(1H，s)，6.82(4H，s) 元素分析C12H16N6O2S 計(jì)算值C46.74，H5.23，N27.25 實(shí)測(cè)值C46.96，H5.50，N27.33 (2)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(3-正丙基脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp223℃ IR(Nujol)3400，3330，3130，1625，1595，1545cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)0.83(3H，t，J＝7Hz)，1.06-1.64(2H，m)，3.81-3.12(2H，m)，4.21(2H，d，J＝5Hz)，5.91(1H，t，J＝5Hz)，6.07-6.34(1H，m)，6.22(1H，d，J＝3Hz)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.75(1H，s)，6.86(4H，s) 元素分析C13H18N6O2S 計(jì)算值C48.43，H5.63，N26.07 實(shí)測(cè)值C48.03，H5.53，N25.90 (3)
4-[5-(3-烯丙基脲基)甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑。
mp219-220℃(dec.) IR(Nujol)3440，3400，3325，1620，1590cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.55-3.90(2H，m)，4.27(2H，d，J＝6Hz)，4.90-5.40(2H，m)，5.57-6.10(1H，m)，5.90-6.55(2H，m)，6.28(1H，d，J＝3Hz)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，6.78(1H，s)，6.91(4H，s) Anal.C 元素分析C13H16N6O2S 計(jì)算值C48.74，H5.03，N26.23 實(shí)測(cè)值C48.51，H5.30，N25.99 (4)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-｛2-(3-甲脲基)-乙基｝呋喃-2-基]噻唑。
mp224-225℃ IR(Nujol)3440，3320，1660，1630，1590，1540cm-1 NMR(DSMO-d6，δ)2.52(3H，d，J＝5Hz)，2.70(2H，t，J＝7Hz)，3.05-3.38(2H，m)，5.57-5.98(2H，m)，6.13(1H，d，J＝3Hz)，6.51(1H，d，J＝3Hz)，6.70(1H，s)，6.80(4H，m) Anal.元素分析C12H16N6O2S 計(jì)算值C46.74，H5.23，N27.25 實(shí)測(cè)值C46.50，H4.82，N27.03 (5)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(3-甲硫基脲基)-甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp220℃ IR(Nujol)3400，3340，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.85(3H，d，J＝3.5Hz)，4.64(2H，d，J＝4.5Hz)，6.33(1H，d，J＝3.0Hz)，6.61(1H，d，J＝3.0Hz)，6.78(1H，s)，6.89(4H，s)，7.50(1H，br)，7.85(1H，t，J＝4.5Hz) 實(shí)施例23 按類似于實(shí)施例6的方式，制得以下化合物 (1)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(2-甲磺酰-3-甲基胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑鹽酸鹽。
mp233-234℃ IR(Nujol)3350，3230，1675，1370，1100cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.76(3H，d，J＝5Hz)，2.80(3H，s)，4.42(2H，d，J＝6Hz)，6.40(1H，d，J＝3Hz)，6.96(1H，d，J＝3Hz)，7.12(1H，q，J＝5Hz)，7.32(1H，s)，7.45(1H，t，J＝6Hz) and 8.34(4H，s) 元素分析C12H17N7O3S2·HCl 計(jì)算值C35.34，H4.45，N24.04，Cl8.69 實(shí)測(cè)值C35.11，H4.59，N23.88，Cl8.83 (2)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(3-甲基-2-甲苯磺酰胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp208-209℃ IR(Nujol)3420，3380，3330，1650，1375，1125cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.31(3H，s)，2.71(3H，d，J＝4.5Hz)，4.38(2H，d，J＝5.5Hz)，6.18(1H，d，J＝3Hz)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.67(1H，s)，6.90(4H，br s)，7.21(2H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，t，J＝4.5Hz)，7.54(1H，t，J＝5.5Hz) and 7.61(2H，d，J＝8Hz) 元素分析C18H21N7O3S2 計(jì)算值C48.31，H4.73，N21.91 實(shí)測(cè)值C48.21，H5.00，N21.66 實(shí)施例24 按類似于實(shí)施例11的方式，制得以下化合物 (1)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(對(duì)甲氧苯基磺酰)亞氨基甲氨基甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp185-186℃ IR(Nujol)3370，1620，1330，1145cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.85(3H，s)，4.50(2H，d，J＝5Hz)，6.38(1H，d，J＝3Hz)，6.63(1H，s)，6.65(1H，d，J＝3Hz)，6.97(4H，s)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，8.21(1H，d，J＝5Hz) and 9.08-9.38(1H，m) 元素分析C17H18N6O4S2·H2O 計(jì)算值C 45.12，H 4.45，N 18.57，H2O 3.98 實(shí)測(cè)值C 45.25，H 4.81，N 18.07，H2O 2.56 (2)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(對(duì)溴苯基磺酰)亞氨基甲氨基甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp210-211℃ IR(Nujol)3520，3400，1610，1330，1140cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.55(2H，d，J＝5Hz)，6.42(1H，d，J＝3Hz)，6.65(1H，s)，6.68(1H，d，J＝3Hz)，6.97(4H，s)，7.75(4H，s)，8.25(1H，d，J＝4Hz) and 9.35-9.67(1H，m) 元素分析C16H15BrN6O3S2 計(jì)算值C39.76，H3.13，N17.39 實(shí)測(cè)值C40.17，H3.41，N17.12 (3)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-甲磺酰亞氨基甲基氨基甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp222to223℃(dec.) IR(Nujol)3440，3360，3290，1600，1320，1120cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.90(3H，s)，4.48(2H，d，J＝5.4Hz)，6.41(1H，d，J＝3.0Hz)，6.62(1H，d，J＝3.0Hz)，6.80(1H，s)，6.85(4H，s)，8.03(1H，d，J＝4.5Hz) and 9.09(1H，br s) 元素分析C11H14N6O3S2 計(jì)算值C38.59，H4.12，N24.54 實(shí)測(cè)值C38.66，H4.24，N24.85 (4)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-乙基磺酰亞氨基甲氨基甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp188℃ IR(Nujol)3460，3400，3350，1630，1320，1130cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.13(2.64H，t，J＝7.5Hz)，1.14(0.36H，t，J＝7.5Hz)，2.96(2H，q，J＝7.5Hz)，4.48(1.76H，d，J＝5.0Hz)，4.54(0.24H，d，J＝5.5Hz)，6.42(1H，d，J＝3.0Hz)，6.65(1H，d，J＝3.0Hz)，6.78(0.12H，s)，6.80(0.88H，s)，6.89(4H，s)，8.00(0.88H，d，J＝4.5Hz)，8.18(0.12H，d，J＝13.0Hz)，9.14(0.88H，dd，J＝5.0 and 4.5Hz)，9.4-9.2(0.12H，br) 元素分析C12H16N6O3S2 計(jì)算值C40.44，H4.52，N23.58 實(shí)測(cè)值C40.49，H4.53，N23.46 (5)
4-(5-氰基亞氨基甲氨基甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑。
mp193-194℃ IR(Nujol)3400，3190，2170，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.52(2H，s)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.68(1H，d，J＝3Hz)，6.83(1H，s)，6.92(4H，s)，8.42(1H，s) and 9.50(1H，br s) 元素分析C11H11N7OS 計(jì)算值C45.67，H3.83，N33.89 實(shí)測(cè)值C45.61，H4.53，N33.49 (6)
4-[5-(1-氰基亞氨基乙基)氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑。
mp215-217℃ IR(Nujol)3320，3180，2180，1600，1570，1530cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.25(3H，s)，4.42(2H，d，J＝4Hz)，6.43(1H，s)，6.64(1H，s)，6.81(1H，s)，6.90(4H，s)，9.28(1H，s) Anal.Calcd.for C12H13N7OS C47.53，H4.32，N32.32 FoundC47.48，H4.33，N31.95 實(shí)施例25 按類似于實(shí)施例18的方法，制得以下化合物 (1)
4-[5-(2-氨基-2-甲磺酰亞氨基乙基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑。
mp168-169℃(dec.) IR(Nujol)3460，3400，3350，3240，3170，3120，1660，1640，1620，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.88(3H，s)，3.69(2H，s)，6.32(1H，d，J＝3Hz)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，6.77(1H，s)，6.86(4H，s)，7.83(1H，s)，8.50(1H，s) 元素分析C11H14N6O3S2·H2O 計(jì)算值C 36.66，H 4.47，N 23.32，H2O 5.00 實(shí)測(cè)值C 36.80，H 4.31，N 23.44，H2O 5.22 (2) (2)
4-[5-｛2-氨基-2-(對(duì)氨基苯基磺酰)亞氨基乙基｝呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑。
mp190-191℃(dec.) IR(Nujol)3400，3340，1635，1600，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.63(2H，s)，5.81(2H，s)，6.19(1H，d，J＝3Hz)，6.55(2H，d，J＝8Hz)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.70(1H，s)，6.87(4H，s)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，s)，8.47(1H，s) 元素分析C16H17N7O3S2 計(jì)算值C45.81，H4.08，N23.37 實(shí)測(cè)值C45.92，H4.21，N22.95 (3)
4-[5-(2-氨基-2-甲苯磺酰亞氨基乙基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑。
mp207-209℃(dec.) IR(Nujol)3450，3420，3380，3320，1670，1630，1605，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.33(3H，s)，3.68(2H，s)，6.20(1H，d，J＝3Hz)，6.57(1H，d，J＝3Hz)，6.64(1H，s)，6.90(4H，s)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，8.10(1H，s)，8.76(1H，s) 元素分析C17H18N6O3S2 計(jì)算值C48.79，H4.34，N20.08 實(shí)測(cè)值C48.44，H4.19，N19.77 (4)
4-[5-(2-氨基-2-甲氨基磺酰亞氨基乙基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑。
mp219-220℃(dec.) IR(Nujol)3480，3430，3380，3330，1610，1530cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.42(3H，d，J＝5Hz)，3.65(2H，s)，6.32(1H，d，J＝3Hz)，6.59(1H，q，J＝5Hz)，6.62(1H，d，J＝3Hz)，6.75(1H，s)，6.89(4H，s)，7.63(1H，s)，8.42(1H，s) 元素分析C11H15N7O3S2 計(jì)算值C36.97，H4.23，N27.43 實(shí)測(cè)值C36.93，H4.15，N27.41 (5)
4-[5-｛2-氨基-2-(N，N-二甲氨基)磺酰亞氬基乙基｝呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑。
mp161℃ IR(Nujol)3460，3340，1660，1630，1565，1515cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.51(6H，s)，3.69(2H，s)，6.33(1H，d，J＝3Hz)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，6.75(1H，s)，6.89(4H，s)，7.81(1H，s)，8.51(1H，s) 元素分析C12H17N7O3S2 計(jì)算值C38.80，H4.61，N26.40 實(shí)測(cè)值C38.62，H4.39，N26.42 實(shí)施例26
在冰浴冷卻下，將2-呋喃甲酰氯(0.48g)緩慢加到4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(0.80g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，并在冰浴冷卻下，將混合物攪拌一小時(shí)。減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿和甲醇(30∶1，V/V)的混合物洗脫。用甲醇重結(jié)晶后，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(2-呋喃甲酰)氨甲基呋喃-2-基]噻唑(0.20g)。
mp246℃ IR(Nujol)3400，1655，1625，1600cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.42(2H，d，J＝5.5Hz)，6.26(1H，d，J＝3.8Hz)，6.64-6.40(2H，m)，6.72(1H，s)，6.83(4H，s)，7.11(1H，dd，J＝1.0 and 3.8Hz)，7.77(1H，m)，8.78(1H，t，J＝5.5Hz) 元素分析C14H13N5O3S 計(jì)算值C50.75，H3.95，N21.14 實(shí)測(cè)值C50.69，H3.81，N21.01 實(shí)施例27
在冰浴冷卻下，將二環(huán)己基碳化二亞胺(2.3g)緩慢加到煙酸N氧化物(1.5g)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)的混懸液中，并將該混合物攪拌15分鐘。在冰浴冷卻下，將4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(2.0g)加到上述混合物中，并攪拌1小時(shí)，然后于室溫下攪拌41小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物混懸于水中。將6N鹽酸溶液加到混懸液中。過濾除去所形成的沉淀物。減壓除去溶劑，將殘余物溶解于甲醇。過濾除去不溶物質(zhì)，減壓除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿和甲醇(10∶1，V/V)的混合物洗脫。于甲醇、二惡烷和二異丙醚的混合物中重結(jié)晶，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(1-氧煙酰氨甲基)呋喃-2-基]噻唑(0.30g)。
mp217℃ IR(Nujol)3420，1670，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.51(2H，d，J＝5.5Hz)，6.39(1H，d，J＝3.2Hz)，6.63(1H，d，J＝3.2Hz)，6.78(1H，s)，6.90(4H，s)，7.52(1H，dd，J＝6.4 and 8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，8.37(1H，d，J＝6.4Hz)，8.62(1H，s)，9.31(1H，t，J＝5.5Hz)， 元素分析C15H14N6O3S·3/4H2O 計(jì)算值C48.45，H4.20，N22.59 實(shí)測(cè)值C48.79，H4.03，N22.22 實(shí)施例28
攪拌下，將4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-硫脲基噻唑(1.50g)和碘甲烷(0.32ml)的甲醇(30ml)和四氫呋喃(15ml)混合液回流5小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑后，得到2-[(氨基)(甲硫基)亞甲基氨基]-4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)噻唑，將殘余物同乙二胺(0.91g)和乙醇(30ml)混合，將混合物回流18小時(shí)。冷卻后，過濾收集所形成的沉淀物，將其同水(30ml)混合。用6N鹽酸將混懸液酸化至PH2，然后用碳酸鉀水溶液使其呈堿性，達(dá)到PH11。收集所形成的沉淀物，用水洗滌，用甲醇和四氫呋喃的混合物重結(jié)晶，得到4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-(咪唑啉-2-基亞基氨基)噻唑(0.51g)。
mp239-240℃ IR(Nujol)3290，3105，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.88(3H，s)，3.57(4H，s)，4.33(2H，d，J＝6Hz)，6.33(1H，d，J＝3Hz)，6.82(1H，s)，6.85(1H，d，J＝3Hz)，7.68(2H，s)and 8.33(1H，t，J＝6Hz) 元素分析C13H15N5O2S 計(jì)算值C51.13，H4.95，N22.93 實(shí)測(cè)值C50.91，H4.62，N22.85 實(shí)施例29
將4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(1.6g)、硫酰胺(1.0g)和乙二醇二甲醚(30ml)的混合物回流24小時(shí)。減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)氯化鋁柱層析，用氯仿和甲醇(4∶1，V/V)的混合物洗脫。用甲醇、乙酸乙酯和二異丙醚的混合物重結(jié)晶，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-氨磺酰氨甲基呋喃-2-基)噻唑(1.16g)。
mp175-177℃(dec.) IR(Nujol)3400，3360，1650，1530，1140cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.01(2H，d，J＝6.1Hz)，6.38(1H，d，J＝3.2z)，6.62(1H，d，J＝3.2Hz)，6.67(2H，s)，6.83(1H，s)，6.96(4H，s)，7.07(1H，t，J＝6.1Hz) 元素分析C9H12N6O3S2 計(jì)算值C34.17，H3.82，N26.57 實(shí)測(cè)值C33.92，H3.79，N26.55 實(shí)施例30
攪拌下，將4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(2.50g)、N-氰基二硫亞氨基碳酸二甲酯(1.54g)和乙醇(25ml)的混合物回流兩小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)氧化鋁柱層析，用氯仿和甲醇(20∶1，V/V)的混合物洗脫，隨后用甲醇、四氫呋喃和二異丙醚的混合物重結(jié)晶，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(3-氰基-2-甲基異硫脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑(1.48g)。
mp210℃(dec.) IR(Nujol)3450，3300，3270，2165，1655cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.59(3H，s)，4.48(3H，s)，6.33(1H，d，J＝3Hz)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，6.83(4H，s)and 8.82(1H，br s) 元素分析C12H13N7OS2 計(jì)算值C42.97，H3.91，N29.23 實(shí)測(cè)值C43.08，H3.65，N29.38 實(shí)施例31
攪拌下，將2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(3-氰基-2-甲基-1-異硫脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑(1.35g)和28%甲醇甲醇鈉(重量)(0.78g)在甲醇中的混合物回流一小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑后，將殘余物用水(5ml)混合，用6N鹽酸將介質(zhì)的PH值調(diào)至9。
過濾收集不溶物質(zhì)，用水洗滌，用N，N-二甲基甲酰胺水溶液重結(jié)晶，得到4-[5-(3-氰基-2-甲基-1-異脲基)甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(0.82g)。
mp205-206℃ IR(Nujol)3460，3345，2180，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.83(3H，s)，4.33(2H，s)，6.33(1H，d，J＝3Hz)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，6.74(1H，s)，6.87(4H，s)and 8.50(1H，br s) 元素分析C12H13N7O2S 計(jì)算值C45.13，H4.10，N30.70 實(shí)測(cè)值C44.93，H4.33，N30.42 實(shí)施例32
在70℃下，將2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(3-氰基-2-甲基-1-異硫脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑(1.10g)、單乙醇胺(1ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物攪拌7小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物同水混合。過濾收集所形成的沉淀物，用水洗滌，用二惡烷、甲醇和二異丙醚的混合物重結(jié)晶，得到4-[5-｛2-氰基-3-(2-羥乙基)胍基｝甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(0.80g)。
mp208-209℃ IR(Nujol)3500，3390，3350，3300，2160，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.23-3.52(4H，m)，4.40(2H，d，J＝5Hz)，4.92(1H，t，J＝4Hz)，6.34(1H，d，J＝3Hz)，6.62(1H，d，J＝3Hz)，6.80(1H，s)，6.90(4H，s)and 7.52(1H，t，J＝5Hz) 元素分析C13H16N8O2S 計(jì)算值C44.82，H4.63，N32.16 實(shí)測(cè)值C45.12，H4.91，N32.10 實(shí)施例33
在冰冷卻下，于一小時(shí)內(nèi)，將三氟乙酸(24.9ml)的四氫呋喃(50ml)溶液滴加到硼氫化鈉(12.2g)和四氫呋喃(100ml)的混合物中，于同一溫度下將所得混合物攪拌30分鐘。
在冰冷卻下，于30分鐘內(nèi)，將4-(5-氰甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(16.0g)和四氫呋喃(30ml)的混合物加到上述混合物中，于室溫下攪拌一小時(shí)。將反應(yīng)混合物加到乙酸乙酯和水的混合物中，用6N鹽酸將混合物的PH值調(diào)至1。用10%的氫氧化鈉水溶液將分離的水層的PH值調(diào)至10，用四氫呋喃和乙酸乙酯的混合物提取該混合物。用鹽水洗滌提取層，用硫酸鎂干燥。濃縮溶劑，得到4-[5-(2-氨乙基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(4.71g)。
mp156-158℃ IR(Nujol)3400，1660，1590，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.57-3.00(4H，m)，6.16(1H，d，J＝3Hz)，6.53(1H，d，J＝3Hz)，6.71(1H，s)，6.88(4H，s) 實(shí)施例34
將2-[(氨基)(甲硫基)亞甲基氨基]-[4-(5-氰基甲基呋喃-2-基)噻唑氫碘酸鹽(6.0g)、2，2，2-三氟乙胺(3.5ml)和乙醇(120ml)的混合物攪拌18小時(shí)。濃縮除去溶劑，將殘余物加到水、乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物中。用碳酸鉀將混合物的PH值調(diào)至10.0，用鹽水洗滌所分離的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。
蒸發(fā)溶劑后得到殘余物，對(duì)其用硅膠柱層析提純，用氯仿和甲醇(19∶1，V/V)的混合物洗脫。收集含所需產(chǎn)物的洗脫餾分，減壓蒸發(fā)，得到2-[(氨基)｛(2，2，2-三氟乙基)氨基｝亞甲基氨基]-4-(5-氰甲基呋喃-2-基)噻唑(2.41g)。
mp152153℃ IR(Nujol)3450，3400，2260，1630，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.02-4.15(2H，m)，4.23(2H，s)，6.47(1H，d，J＝3Hz)，6.72(1H，d，J＝7Hz)，6.87(1H，s)，7.14(1H，br s)，7.77(2H，br s) 實(shí)施例35 按類似于實(shí)施例34的方法，制得以下化合物 (1)
2-[(氨基)｛(2，2，2-三氟乙基)氨基｝亞甲基氨基]-4-[5-(3-甲脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp170至171℃ IR(Nujol)3375，3330，1630，1570，1545cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.57(3H，d，J＝5Hz)，4.00-4.23(2H，m)，4.22(2H，d，J＝6Hz)，5.82(1H，q，J＝5Hz)，6.25(1H，d，J＝3Hz)，6.35(1H，t， J＝6Hz)，6.63(1H，d，J＝3Hz)，6.87(1H，s)，7.12(1H，brs)，7.75(1H，brs) 元素分析C13H15N6O2SF3·l/5H2O 計(jì)算值C41.00，H4.10，N22.07 實(shí)測(cè)值C41.11，H3.95，N21.67 (2)
2-[(氨基)(甲氨基)亞甲基氨基]-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp210-211℃ IR(Nujol)3490，3400，3340，3300，3110，1640，1595cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.73(3H，d，J＝5Hz)，4.18(2H，d，J＝5Hz)，5.52(2H，s)，6.23(1H，d，J＝3Hz)，6.35(1H，t，J＝5Hz)，6.57(1H，d，J＝3Hz)，6.87-7.18(1H，m)，7.39(2H，s) 元素分析C11H14N6O2S 計(jì)算值C44.89，H4.79，N28.55 實(shí)測(cè)值C45.05，H4.79，N28.20
2-[(氨基)｛(2，2，2-三氟乙基)氨基｝亞甲基氨基]-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp198-200℃ IR(Nujol)3400，3300，1635，1570，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.01-4.20(2H，m)，4.19(2H，d，J＝6Hz)，5.56(2H，s)，6.26(1H，d，J＝3Hz)，6.38(1H，t，J＝6Hz)，6.64(1H，d，J＝3Hz)，6.88(1H，s)，7.13(1H，s)，7.75(2H，s) 元素分析C12H13N6O2SF3 計(jì)算值C39.78，H3.62，N23.19 實(shí)測(cè)值C39.93，H3.71，N23.15 實(shí)施例36 按類似于例28的后半部分的方法，制得以下化合物
2-(咪唑啉-2-基亞基氨基)-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑 mp245-247℃(dec.) IR(Nujol)3430，3375，3310，1650，1625，1590cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.53(4H，s)，4.21(2H，d，J＝5Hz)，5.60(2H，s)，6.27(1H，s)，6.41(1H，t，J＝5Hz)，6.78(1H，s)，6.82(1H，s)，7.57(2H，s) Anal.Calcd.for C12H14N6O2S C47.05，H4.61，N27.43 FoundC46.91，H4.69，N26.99 實(shí)施例37
于2小時(shí)內(nèi)，將氯化氫通入到冰冷卻的4-(5-氰甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(30.0g)、無水甲醇(250ml)和氯仿(250ml)的混合物中，并在冰冷卻下將混合物攪拌3小時(shí)。將二異丙醚(300ml)加到混合物中，過濾收集所分離的沉淀物。將甲醇(100ml)和水(200ml)的溶液加到沉淀物中，于室溫下將混合物攪拌30分鐘。
用碳酸鉀將混合物的PH值調(diào)至9.5，該混合物經(jīng)四氫呋喃和乙酸乙酯的混合物提取。用鹽水洗滌提取液，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后得到殘余物，將其同二異丙醚一起研磨，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-甲氧羰基甲基呋喃-2-基)噻唑(24.4g)。
mp187-193℃ IR(Nujol)3450，3350，3120，1730，1660，1600，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.65(3H，s)，3.83(2H，s)，6.35(1H，d，J＝3Hz)，6.62(1H，d，J＝3Hz)，6.77(1H，s)，6.91(4H，s) 實(shí)施例38
在30分鐘內(nèi)，將氨通入到冰冷卻下的2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-甲氧羰基甲基呋喃-2-基)噻唑(1.0g)的甲醇(20ml)溶液中，在室溫下將該混合物攪拌25小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后得到殘余物，對(duì)其用硅膠柱層析提純，用氯仿和甲醇(9∶1，V/V)的混合物洗脫。收集含所需產(chǎn)物的洗脫餾分，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)乙醇、二惡烷和二異丙醚的混合物重結(jié)晶，得到4-(5-氨基甲酰甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(0.44g)。
mp219-220℃ IR(Nujol)3360，3160，3110，1650，1600，1530cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.51(2H，s)，6.25(1H，d，J＝3Hz)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，6.87(4H，s)，6.95(1H，br s)，7.40(1H，br s) Massm/e 265(M+) 元素分析C10H11N5O2S 計(jì)算值C45.28，H4.18，N26.40 實(shí)測(cè)值C44.77，H4.13，N26.23 實(shí)施例39
將4N氯化氫的1，4-二惡烷(2.2ml)溶液加到4-[5-(2-氨基-2-氨基磺酰亞氨基乙基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(3.0g)和甲醇(60ml)的混合物中，在室溫下將混合物攪拌4小時(shí)。將二異丙醚(30ml)加到混合物中，過濾收集所分離的沉淀物。沉淀物從乙醇水溶液重結(jié)晶后，產(chǎn)生4-[5-(2-氨基-2-氨基磺酰亞氨基乙基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑鹽酸鹽(2.17g)。
mp219-221℃ IR(Nujol)3380，3340，1680，1640，1615，1550，1505cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.63(2H，s)，6.38(1H，d，J＝3Hz)，6.54(1H，br s)，6.94(1H，d，J＝3Hz)，7.20(1H，s)，7.31(1H，s)，8.32(5H，br s) 元素分析C10H13N7O3S2·HCl 計(jì)算值C31.62，H3.71，N25.81，Cl9.33 實(shí)測(cè)值C31.02，H3.71，N25.53，Cl9.43 實(shí)施例40
室溫下，將2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(3-氰基-2-甲基-1-異硫脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑(0.80g)、水合肼(1.2g)和乙醇(10ml)的混合物攪拌兩小時(shí)。冷卻后，過濾收集所形成的沉淀物，用N，N-二甲基甲酰胺水溶液重結(jié)晶，得到4-[5-｛(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)氨甲基｝呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(0.52g)。
mp241-242℃ IR(Nujol)3570，3470，3360，3295，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.23(2H，d，J＝6Hz)，5.34(2H，br s)，5.93(1H，br s)，6.23(1H，d，J＝3Hz)，6.55(1H，d，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，and 6.85(4H，br s) 元素分析C11H13N9OS·H2O 計(jì)算值C 39.16，H 4.48，N 37.37，H2O 5.34 實(shí)測(cè)值C 38.94，H 4.30，N 37.30，H2O 5.70 實(shí)施例41
攪拌下，將2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-甲氧羰基呋喃-2-基)噻唑(5.00g)和水合肼(9.40g)的乙醇(50ml)溶液回流4小時(shí)。將混合物冷卻，過濾收集所生成的沉淀，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-肼基羰基呋喃-2-基)噻唑(4.86g)。
mp279-280℃ IR(Nujol)3400，3360，3320，3250，3175，3125，1660，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.53(2H，br s)，6.85(1H，d，J＝3Hz)，6.98(4H，br s)，7.18(1H，d，J＝3Hz)，7.27(1H，s)and 9.77(1H，br s) 實(shí)施例42
攪拌下，于180℃，將2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-肼基羰基呋喃-2-基)噻唑(1.50g)和S-甲基異硫脲半硫酸鹽(1.57g)的二甲亞礬(12ml)溶液加熱兩小時(shí)。冷卻后，過濾收集所形成的沉淀物，用二甲亞礬洗滌，然后用異丙醇和二異丙醚洗滌，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-胍基氨基甲酰呋喃-2-基)噻唑硫酸鹽(1.83g)。
mp＞300℃ IR(Nujol)3325，3150，3110，1690，1670cm-1 元素分析C10H12N8O2S·H2SO4 計(jì)算值C29.55，H3.47，N27.57 實(shí)測(cè)值C28.07，H3.72，N28.22 實(shí)施例43
攪拌下，將2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-胍基氨基甲酰呋喃-2-基)噻唑硫酸鹽(1.70g)的濃氫氧化胺(17ml)混懸液回流。再加入氫氧化胺(8.5ml)，共加入兩次。回流8小時(shí)后，將水加到混合物中，過濾收集所形成的沉淀物，隨后用N，N-二甲基甲酰胺重結(jié)晶，得到4-[5-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(0.73g)。
mp＞300℃ IR(Nujol)3440，3400，3330，3120，1670，1640cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)6.00(2H，s)，6.76(2H，s)，6.87(1H，s)，6.92(4H，s) 元素分析C10H10N8OS·l/4H2O 計(jì)算值C 40.74，H 3.59，N 38.17，H2O 1.53 實(shí)測(cè)值C 40.48，H 3.55，N 37.61，H2O 1.25 實(shí)施例44 按類似于實(shí)施例30的方法，制得以下化合物 (1)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(3-甲磺酰-2-甲基-1-異硫脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp210-211℃ IR(Nujol)3420，3320，1655，1350，1120cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.53(3H，s)，3.00(3H，s)，4.58(2H，s)，6.45(1H，d，J＝3Hz)，6.72(1H，d，J＝3Hz)，6.85(1H，s)，6.95(4H，s)and 8.50(1H，br s) 元素分析C12H16N6O3S2 計(jì)算值C37.10，H4.15，N21.63 實(shí)測(cè)值C37.42，H4.36，N21.76 (2)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-｛N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)氨甲基｝呋喃-2-基]噻唑。
mp214℃(dec.) IR(Nujol)3350，1660，1610，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.45(3H，s)，4.65(2H，d，J＝5.4Hz)，6.38(1H，d，J＝3.6Hz)，6.65-6.57(2H，m)，6.72(1H，s)，6.76(4H，s)，10.55(1H，br) 實(shí)施例45 按類似于實(shí)施例32的方法，制得以下化合物
4-[5-(3-烯丙基-2-氰基胍基)甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑。
mp164-165℃ IR(Nujol)3425，3240，2160，1645cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.78(2H，t，J＝6Hz)，4.36(2H，d，J＝6Hz)，5.01(1H，d，J＝1.5Hz)，5.16(1H，dd，J＝1.5Hz and 8Hz)，5.62-6.03(1H，m)，6.28(1H，d，J＝3Hz)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，6.74(1H，s)，6.86(4H，s)，and 7.14-7.46(2H，m) 元素分析C14H16N8OS 計(jì)算值C48.83，H4.68，N32.54 實(shí)測(cè)值C48.86，H4.41，N32.58 (2)
4-[5-(2-氰基-3，3-二甲基胍基)甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑。
mp205-206℃ IR(Nujol)3350，2160，1650cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.99(6H，s)，4.51(2H，d，J＝5.6Hz)，6.36(1H，d，J＝3.2Hz)，6.63(1H，d，J＝3.2Hz)，6.78(1H，s)，6.91(4H，s)，7.54(1H，t，J＝5.6Hz) 元素分析C13H16N8OS 計(jì)算值C46.98，H4.85，N33.71 實(shí)測(cè)值C47.14，H4.92，N33.66 (3)
4-[5-｛N-(1-正丁氨基-2-硝基乙烯基)氨甲基｝呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑。
mp215217℃ IR(Nujol)3360，1610，1550，1370cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)0.89(3H，t，J＝7.2Hz)，1.53-1.27(2H，m)，2.52-2.48(2H，m)，3.22(2H，br)，4.43(2H，br)，6.41(1H，d，J＝3.2Hz)，6.65-6.64(2H，m)，6.76(1H，s)，6.89(4H，s)，7.75(1H，br)，10.17(1H，br) 元素分析C15H21N7O3S 計(jì)算值C47.48，H5.58，N25.84 實(shí)測(cè)值C47.44，H5.71，N25.97 (4)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-[N-｛1-(2-羥乙基)氨基-2-硝基乙烯基｝氨甲基]呋喃-2-基]噻唑。
mp182-183℃(dec.) IR(Nujol)3330，1610，1550，1380cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.65-3.00(4H，m)，4.34(2H，d，J＝4.8Hz)，5.10-4.60(1H，br)，6.29(1H，d，J＝3.0Hz)，6.52(2H，s)，6.67(1H，s)，6.75(4H，s)，7.90-7.30(1H，br)，10.30-9.30(1H，br) 元素分析C13H17N7O4S·3/4H2O 計(jì)算值C40.99，H4.90，N25.74 實(shí)測(cè)值C41.04，H5.13，N26.04 (5)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-｛3-(2-羥乙基)-2-甲磺酰胍基｝甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp202-203℃ IR(Nujol)3570，3410，3340，3220，3120，1610，1375，1360，1340，1100cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.80(3H，s)，3.14-3.26(2H，m)，3.43-3.60(2H，m)，4.39(2H，d，J＝6Hz)，4.91(1H，t，J＝5Hz)，6.34(1H，d，J＝3Hz)，6.62(1H，d，J＝3Hz)，6.78(1H，s)，6.86(4H，s)，7.21(1H，t，J＝5Hz)and 7.49(1H，t，J＝6Hz) 元素分析C13H19N7O4S2 計(jì)算值C38.89，H4.77，N24.42 實(shí)測(cè)值C38.89，H5.20，N24.22 (6)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-｛2-甲磺酰-3-(2-甲氧乙基)胍基｝甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp173-174℃ IR(Nujol)3430，3400，3340，1360，1110cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.77(3H，s)，3.23(3H，s)，3.30-3.47(4H，m)，4.39(2H，d，J＝6Hz)，6.31(1H，d，J＝3Hz)，6.60(1H，d，J＝3Hz)，6.75(1H，s)，6.87(4H，s)，7.20(1H，t，J＝6Hz)and 7.49(1H，t，J＝6Hz) 元素分析C14H21N7O4S2 計(jì)算值C40.47，H5.09，N23.60 實(shí)測(cè)值C40.56，H4.94，N23.64 (7)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(3-乙基-2-甲磺酰胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp151-152℃ IR(Nujol)3380，3230，1680，1650，1340，1160cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.09(3H，t，J＝7Hz)，2.78(3H，s)，3.13-3.26(2H，m)，4.43(2H，d，J＝5Hz)，6.40(1H，d，J＝3Hz)，7.00(1H，d，J＝3Hz)，7.18(1H，br s)，7.30(1H，s)，7.75(1H，br s)，8.37(4H，s)and 12.80(1H，br s) 元素分析C13H19N7O3S2·2HCl·1/3H2O 計(jì)算值C 33.62，H 4.70，N 21.11，Cl 15.27，H2O 1.29 實(shí)測(cè)值C 33.75，H 4.53，N 21.05，Cl 15.06，H2O 1.18 (8)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-｛3-(2-二甲氨基乙基)-2-甲磺酰胍基｝甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp183-184℃ IR(Nujol)3450，3410，3340，1650，1330，1110cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.13(6H，s)，2.37(2H，t，J＝6Hz)，2.78(3H，s)，3.19-3.27(2H，m)，4.37(2H，d，J＝5Hz)，6.36(1H，d，J＝3Hz)，6.63(1H，d，J＝3Hz)，6.78(1H，s)，6.90(4H，br s)，6.90(1H，t，J＝5Hz)and 8.14(1H，br s) 元素分析C15H24N8O3S2 計(jì)算值C42.04，H5.64，N26.15 實(shí)測(cè)值C42.32，H5.61，N26.31 (9)
4-[5-{2-氰基-3-(3-羥丙基)胍基)-甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑)噻唑。
mp160161℃ IR(Nujol)3350，2040，1650cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.56-1.69(2H，m)，3.20(2H，q，J＝6Hz)，3.43(2H，q，J＝5Hz)，4.35(2H，d，J＝5.5Hz)，4.53(1H，t，J＝5Hz)，6.30(1H，d，J＝3Hz)，6.62(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，s)，6.90(4H，br s)，7.09(1H，t，J＝5.5Hz)and 7.47(1H，t，J＝6Hz) 實(shí)施例46 按類似于實(shí)施例30和實(shí)施例32的方法，制得以下化合物
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-｛N-2-硝基-1-炔丙基氨基乙烯基)氨甲基｝呋喃-2-基]噻唑。
mp199-200℃(dec.) IR(Nujol)3430，1620，1560，1370cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.38-3.30(1H，m)，4.20-3.80(2H，m)，4.45(2H，d，J＝5.4Hz)，6.35(1H，d，J＝3.3Hz)，6.55(1H，s)，6.58(1H，d，J＝3.3Hz)，6.71(1H，s)，6.78(4H，s)，8.00(1H，br)，10.00(1H，br) 元素分析C14H15N7O3S 計(jì)算值C46.53，H4.18，N27.13 實(shí)測(cè)值C46.18，H4.92，N26.83 實(shí)施例47 按類似于實(shí)施例37的方式，制得以下化合物
2-[(氨基)｛2，2，2-三氟乙基)氨基｝亞甲基氨基]-4-(5-甲氧羰基甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp126-127℃ IR(Nujol)3410，1715，1630，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.66(3H，s)，3.84(2H，s)，4.01-4.22(2H，m)，6.36(1H，d，J＝3Hz)，6.66(1H，d，J＝3Hz)，6.89(1H，s)，7.14(1H，br s)，7.76(2H，s) 實(shí)施例48 按類似于實(shí)施例38的方法，制得以下化合物 (1)
2-[(氨基)｛2，2，2-三氟乙基)氨基｝亞甲基氨基]-4-(5-氨基甲酰甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp163-165℃ IR(Nujol)3350，3190，1660，1620，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.50(2H，s)，3.90-4.27(2H，m)，6.27(1H，d，J＝3Hz)，6.63(1H，d，J＝3Hz)，6.86(1H，s)，6.94-7.30(2H，m)，7.47(1H，s)，7.75(2H，br s) 元素分析C12H12N5O2SF3 計(jì)算值C41.50，H3.48，N20.16 實(shí)測(cè)值C41.10，H3.45，N19.51 (2)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-甲基氨基甲酰甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp212-213℃ IR(Nujol)3420，3350，1660，1610，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.61(3H，d，J＝5Hz)，3.51(2H，s)，6.22(1H，d，J＝3Hz)，6.56(1H，d，J＝3Hz)，6.71(1H，s)，6.84(4H，s)，7.75(1H，br s) Massm/e 279(M+) 元素分析C11H13N5O2S 計(jì)算值C47.30，H4.69，N25.07 實(shí)測(cè)值C47.54，H4.37，N25.43 實(shí)施例49 按類似于實(shí)施例39的方法，制得以下化合物
4-[5-(2-氨基-2-氨基磺酰亞氨基乙基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑甲磺酸鹽。
mp221-223℃(dec.) IR(Nujol)3400，3300，3180，3110，1690，1630，1575cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.53(3H，s)，3.65(2H，s)，6.40(1H，d，J＝3Hz)，6.56(1H，br s)，6.95(1H，d，J＝3Hz)，7.31(1H，s)，7.41(1H，br s)，8.31(4H，s) 元素分析C10H13N7O3S2·CH3SO3H 計(jì)算值C30.06，H3.90，N22.31，S21.89 實(shí)測(cè)值C30.03，H3.91，N22.54，S21.87 實(shí)施例50 按類似于實(shí)施例29的方法，制得以下化合物
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-甲基氨磺酰氨甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp197℃ IR(Nujol)3420，3275，1600cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.41(3H，d，J＝5.5Hz)，3.98(2H，d，J＝6.0Hz)，6.32(1H，d，J＝3.0Hz)，6.55(1H，d，J＝3.0Hz)，6.62-6.72(1H，m)，6.73(1H，s)，6.82(4H，s)，7.30(1H，t，J＝6.0Hz) 元素分析C10H14N6O3S2 計(jì)算值C36.35，H4.27，N25.44 實(shí)測(cè)值C36.38，H4.26，N25.24 實(shí)施例51 按類似于實(shí)施例41的方法，制得以下化合物
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-肼基羰基-甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp222-233℃ IR(Nujol)3450，3350，3200，1645，1605，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.53(2H，s)，4.35(2H，br s)，6.31(1H，d，J＝3Hz)，6.64(1H，d，J＝3Hz)，6.77(1H，s)，6.94(4H，s)，9.25(1H，s) 實(shí)施例52 按類似于實(shí)施例42的方法，制得以下化合物
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-胍基氨基甲酰甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp250-251℃ IR(Nujol)3300，3150，1650，1600，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.43(2H，s)，6.22(3H，d，J＝3Hz)，6.60(1H，s，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，6.93(4H，s) 實(shí)施例53 按類似于實(shí)施例43的方法，制得以下化合物
4-[5-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑。
mp259-261℃(dec.) IR(Nujol)3410，3120，1660，1640，1600，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.83(2H，s)，5.71(2H，br s)，6.18(1H，d，J＝3Hz)，6.56(1H，d，J＝3Hz)，6.70(1H，s)，6.86(4H，s) 元素分析C11H12N8OS·1/2H2O 計(jì)算值C 42.17，H 4.18，N 35.76，H2O 2.87 實(shí)測(cè)值C 42.12，H 4.12，N 35.96，H2O 3.00 實(shí)施例54
在冰冷卻下，將4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(0.8g)、3-氯苯并異噻唑-1，1-二氧化物(0.8g)、三乙胺(0.5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的混合物攪拌3小時(shí)，將乙酸乙酯、四氫呋喃和水的混合物加到反應(yīng)混合物中，用20%碳酸鉀水溶液將混合物的PH調(diào)至9.5。用水洗滌所分離的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。濃縮除去溶劑，用甲醇、二惡烷和二異丙醚的混合物對(duì)殘余物進(jìn)行重結(jié)晶，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(1，1-二氧苯并異噻唑-3-基)氨甲基呋喃-2-基]噻唑(0.49g)。
mp255-256℃(dec.) IR(Nujol)3430，3320，1660，1620，1590，1535cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.73(2H，s)，6.51(1H，d，J＝3Hz)，6.67(1H，d，J＝3Hz)，6.82(1H，s)，6.88(4H，s)，7.63-8.06(3H，m)，8.09-8.40(1H，m)，9.89(1H，br s) 元素分析C16H14N6O3S2·1/3H2O 計(jì)算值C 47.05，H 3.62，N 20.49，H2O 1.47 實(shí)測(cè)值C 47.04，H 4.28，N 20.49，H2O 1.71 實(shí)施例55 按類似于實(shí)施例54的方法，制得以下化合物
4-[5-(7-氯-1，1-二氧-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)氨甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑。
mp220-221℃ IR(Nujol)3325，1690，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.49(2H，d，J＝4.5Hz)，6.42(1H，d，J＝3Hz)，6.71(1H，d，J＝3Hz)，6.94(1H，s)，7.24(4H，br s)，7.26(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，dd，J＝2Hz and 8.5Hz)，7.69(1H，d，J＝2Hz)，7.95(1H，br s)and 11.07(1H，br s) 元素分析C16H14ClN7O3S2·1.5H2O 計(jì)算值C40.13，H3.58，N20.47 實(shí)測(cè)值C40.10，H3.56，N20.61 實(shí)施例56
將19%(W/V)氯化氫的甲醇溶液(31.6ml)加到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑(15.4g)和甲醇(160ml)的混合物中，在室溫下，將該混合物攪拌一小時(shí)。將異丙醚加到反應(yīng)混合物中，過濾收集被分離的沉淀物。用乙醇水溶液將沉淀物重結(jié)晶，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑鹽酸鹽(6.82g)。
mp221℃ IR(Nujol)3400，3300，1695，1655，1620，1590，1565cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.23(2H，d，J＝5Hz)，5.67(2H，s)，6.32(1H，d，J＝3Hz)，6.55(1H，t，J＝5Hz)，6.97(1H，d，J＝3Hz)，7.31(1H，s)，8.35(4H，s) 元素分析C10H12N6O2S·HCl·H2O 計(jì)算值C 35.88，H 4.22，N 25.10，Cl 10.58，H2O 5.38 實(shí)測(cè)值C 35.77，H 4.47，N 25.08，Cl 10.79，H2O 5.63 實(shí)施例57
將濃硫酸(0.7ml)的甲醇(10ml)溶液加到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)-噻唑(4.0g)和甲醇(60ml)的混合物中，于室溫下將混合物攪拌一小時(shí)。過濾收集被分離的沉淀物，用乙醇水溶液對(duì)沉淀物重結(jié)晶，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)-噻唑半硫酸鹽(4.26g)。
mp170-172℃ IR(Nujol)3400，3290，1690，1650，1620，1580，1565，1510cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.21(2H，d，J＝6Hz)，5.61(2H，s)，6.29(1H，d，J＝3Hz)，6.45(1H，t，J＝6Hz)，6.80(1H，d，J＝3Hz)，7.09(1H，s)，7.86(4H，s) 實(shí)施例58
將甲磺酸(0.93ml)加到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)-噻唑(4.0g)和甲醇(60ml)的混合物中，于室溫下將混合物攪拌一小時(shí)。過濾收集被分離的沉淀物，用乙醇水溶液對(duì)其重結(jié)晶，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑甲硫酸鹽(2.77g)。
mp185-186℃ IR(Nujol)3325，3125，1690，1640(br)，1545，1510，1045cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.48(3H，s)，4.22(2H，d，J＝5Hz)，5.62(2H，s)，6.32(1H，d，J＝3Hz)，6.48(1H，t，J＝5Hz)，6.95(1H，d，J＝3Hz)，7.32(1H，s)，8.34(4H，s)，12.12(1H，s)， Anal.元素分析C10H12N6O2S·CH3SO3H 計(jì)算值C35.10，H4.28，N22.33 實(shí)測(cè)值C34.96，H4.22，N22.35 實(shí)施例59
在50至60℃下，將乙酸酐(2.4ml)和甲酸(1.0ml)的混合物攪拌30分鐘。將上述混合物加到4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(1.5g)、四氫呋喃(15ml)和二甲基甲酰胺(15ml)的混合物中，并在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將乙酸乙酯、四氫呋喃和水的混合物加到反應(yīng)混合物中，用20%碳酸鉀水溶液將混合物的PH值調(diào)至9.5。用水洗滌分離出的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮除去溶劑，用甲醇、二惡烷和四氫呋喃的混合物對(duì)殘余物重結(jié)晶，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-甲酰胺基甲基呋喃-2-基)噻唑(0.80g)。
mp179-181℃ IR(Nujol)3350，3310，3130，1650，1530cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.36(2H，d，J＝6Hz)，6.37(1H，d，J＝3Hz)，6.78(1H，d，J＝3Hz)，7.11(1H，s)，8.11(1H，s)，8.56(4H，s) 實(shí)施例60
室溫下，將4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(4.0g)、糖基硫代乙酸(3.4g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(4.2g)和N，N-二甲基甲酰胺(40ml)的混合物攪拌15小時(shí)。將乙酸乙酯、四氫呋喃和水的混合物加到上述混合物中，用碳酸鉀將所得混合物的PH值調(diào)至9.5。用鹽水洗滌被分離的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后得到殘余物，對(duì)其用硅膠柱層析提純，用乙酸乙酯和甲醇(9∶1，V/V)的混合物洗脫。收集含所需產(chǎn)物的餾分，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過甲醇、二惡烷和異丙醚的混合物重結(jié)晶后，產(chǎn)生2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-｛(呋喃-2-基)甲硫基｝乙酰氨基甲基呋喃-2-基]噻唑(3.50g)。
mp180-181℃ IR(Nujol)3400，3190，1655，1630，1610，1530cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.14(2H，s)，3.85(2H，s)，4.30(2H，d，J＝5Hz)，6.19-6.44(3H，m)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.74(1H，s)，6.87(4H，s)，7.55(1H，s)，8.48(1H，t，J＝5Hz) 元素分析C16H17N5O3S2 計(jì)算值C49.09，H4.38，N17.89 實(shí)測(cè)值C49.25，H4.40，N17.98 實(shí)施例61
在室溫下，將2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-｛(呋喃-2-基)甲硫基｝乙酰氨基甲基呋喃-2-]基噻唑(1.5g)、3-氯過苯甲酸(0.9g)、四氫呋喃(30ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物攪拌1.5小時(shí)，將水和乙酸乙酯的溶液加到該反應(yīng)混合物中，用20%碳酸鉀水溶液將混合物的PH值調(diào)至9.5。用鹽水洗滌被分離的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后得到殘余物，用硅膠柱層析提純，用乙酸乙酯和甲醇(9∶1，V/V)的混合物洗脫，收集含所需產(chǎn)物的洗脫餾分，減壓蒸發(fā)。殘余物用甲醇、二惡烷和異丙醚的混合物重結(jié)晶，得2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-｛(呋喃-2-基)甲基亞磺酰｝乙酰氨基甲基呋喃-2-基]噻唑(1.5g)。
mp208-209℃ IR(Nujol)3425，3260，3070，1650，1595，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.16(1H，d，J＝13Hz)，3.79(1H，d，J＝13Hz)，4.16(1H，d，J＝14Hz)，4.34(2H，d，J＝5Hz)，4.36(1H，d，J＝14Hz)，6.35(1H，d，J＝3Hz)，6.44-6.48(2H，m)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，6.78(1H，s)，6.89(4H，s)，7.69(1H，s)，8.83(1H，t，J＝5Hz) 元素分析C16H17N5O4S2 計(jì)算值C47.16，H4.21，N17.19 實(shí)測(cè)值C47.15，H4.15，N17.02 實(shí)施例62
將4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(8.0g)和S-甲基異硫脲半硫酸鹽(11.80g)在二甲亞砜(250ml)中的混懸液于100℃加熱6小時(shí)。過濾收集所形成的沉淀物，然后將其混懸于水(50ml)中。用4N氫氧化鈉溶液將混懸液堿化成PH13。過濾收集所形成的沉淀物，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-胍基甲基呋喃-2-基)噻唑(8.26g)。
NMR(DMSO-d6，δ)4.30(2H，s)，6.35(1H，d，J＝3.0Hz)，6.58(1H，d，J＝3.0Hz)，6.77(4H，s)，7.6-6.7(4H，br) 實(shí)施例63
在冰-水浴冷卻下，將氯化氫的甲醇(0.19g/ml，3ml)溶液緩慢地加到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-胍基甲基呋喃-2-基)噻唑(500mg)的甲醇(10ml)混懸液中。用二異丙醚(20ml)稀釋該混合物，過濾收集所形成的沉淀物。用甲醇、四氫呋喃和二異丙醚的混合物重結(jié)晶，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-胍基甲基呋喃-2-基)噻唑二鹽酸鹽(340mg)。
mp255℃ IR(Nujol)3230，1680，1620cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.48(2H，d，J＝6.0Hz)，6.52(1H，d，J＝3.5Hz)，7.02(1H，d，J＝3.5Hz)，7.35(1H，s)，7.45(4H，s)，8.24(1H，t，J＝6.0Hz)，8.36(4H，s)，12.80(1H，s) 元素分析C10H13N7OS·2HCl 計(jì)算值C34.10，H4.29，N27.84，Cl20.13 實(shí)測(cè)值C34.08，H4.29，N27.41，Cl19.85 實(shí)施例64
室溫下，將4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(1.6g)、亞氨基(甲硫基)甲基氨基甲酸甲酯(1.2g)和三乙胺(1.5g)的混懸液攪拌26小時(shí)，然后回流2.5小時(shí)。將亞氨基(甲硫基)甲基氨基甲酸甲酯(1.0g)加到反應(yīng)混合物中，并將混合物回流10小時(shí)。減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿和甲醇的混合物(10∶1，V/V)洗脫。用甲醇和二異丙醚的混合物重結(jié)晶后，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(2-甲氧羰基胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑(530mg)。
mp199-200℃(dec.) IR(Nujol)3450，3375，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.48(3H，s)，4.39(2H，s)，6.33(1H，d，J＝3.0Hz)，6.62(1H，d，J＝3.0Hz)，6.79(1H，s)，6.90(4H，s)，7.37(1H，br) 元素分析C12H15N7O3S 計(jì)算值C42.72，H4.48，N29.06 實(shí)測(cè)值C42.92，H4.62，N28.82 實(shí)施例65
在室溫下，將2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-硫脲基甲基呋喃-2-基)噻唑(1.0g)和碘甲烷(600mg)在甲醇中的混懸液攪拌34小時(shí)。減壓除去溶劑，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(2-甲基-3-異硫脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑鹽酸鹽(1.3g)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.63(3H，s)，4.61(2H，s)，6.53(1H，d，J＝3.0Hz)，6.69(1H，d，J＝3.0Hz)，6.83(1H，s)，6.80-7.40(7H，br)，9.42(1H，br) 實(shí)施例66
將2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(2-甲基-3-異硫脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑鹽酸鹽(1.0g)、氨基氰(120mg)的三乙胺(1.2g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液于100℃加熱3小時(shí)。減壓除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿和甲醇的混合物(20∶1，V/V)洗脫。用20%甲醇重結(jié)晶后，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(2-氰基胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑(170mg)。
mp224-225℃ IR(Nujol)3310，3200，2180，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.30(2H，d，J＝5.5Hz)，6.33(1H，d，J＝3.0Hz)，6.62(1H，d，J＝3.0Hz)，6.78(1H，s)，6.80(2H，br)，6.88(4H，s)，7.25(1H，br) 元素分析C11H12N8OS·7/10 H2O 計(jì)算值C 41.69，H 4.26，N 35.35，H2O 3.98 實(shí)測(cè)值C 41.61，H 4.33，N 35.00，H2O 3.70 實(shí)施例67
在75℃至80℃下，將3-乙酸基丙酸(2.5g)、二苯磷酰基疊氮化物(4.3ml)、三乙胺(2.6ml)和無水苯(50ml)的混合物攪拌一小時(shí)。在室溫下，將4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(3.0g)的四氫呋喃(45ml)和甲醇(45ml)溶液加到上述混合物中，并在同一溫度下將混合物攪拌2.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后得到殘余物，對(duì)其用硅膠柱層析提純，用乙酸乙酯和甲醇(9∶1，V/V)的混合物洗脫。收集含所需產(chǎn)物的洗脫餾分，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)甲醇、二惡烷和異丙醚的混合物重結(jié)晶后，得到4-[5-｛3-(2-乙酸基乙基)脲基｝-甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(1.82g)。
mp200202℃ IR(Nujol)3380，1725，1655，1600，1550(br)cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.00(3H，s)，3.07-3.43(2H，m)，3.97(2H，t，J＝5Hz)，4.20(2H，d，J＝5Hz)，6.04(1H，t，J＝5Hz)，6.19(1H，d，J＝3Hz)，6.33(1H，t，J＝5Hz)，6.53(1H，d，J＝3Hz)，6.70(1H，s)，6.82(4H，s) 元素分析C14H18N6O4S 計(jì)算值C45.89，H4.95，N22.94 實(shí)測(cè)值C45.67，H4.87，N22.72 實(shí)施例68
室溫下，將4-[5-｛3-(2-乙酸基乙基)脲基｝-甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(1.0g)、甲醇(30ml)和1N氫氧化鈉(8.2ml)的混合物攪拌2小時(shí)。減壓濃縮除去溶劑，將乙酸乙酯、四氫呋喃和水的混合物加到殘余物中。用鹽水洗滌被分離的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后得到殘余物，用柱層析提純，用氯仿和甲醇(9∶1，V/V)的混合物洗脫。收集含所需產(chǎn)物的洗脫餾分，減壓蒸發(fā)，殘余物經(jīng)甲醇、二惡烷和異丙醚的混合物重結(jié)晶后，產(chǎn)生2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-｛3-(2-羥基)脲基｝-甲基呋喃-2-基丁噻唑(0.42g)。
mp201-203℃ IR(Nujol)3380，3340，1635，1605，1590cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.00-3.15(2H，m)，3.28-3.48(2H，m)，4.22(2H，d，J＝6Hz)，4.68(1H，t，J＝5Hz)，6.00(1H，t，J＝6Hz)，6.24(1H，d，J＝3Hz)，6.41(1H，t，J＝6Hz)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，s)，6.90(4H，s) 元素分析C12H16N6O3S·1/5H2O 計(jì)算值C43.95，H5.04，N25.63 實(shí)測(cè)值C43.96，H4.84，N25.51 實(shí)施例69
室溫下，將4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(1.50g)和氰基碳化亞胺酸二苯基酯(1.51g)的甲醇(20ml)溶液攪拌4小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑后，將乙腈(20ml)和甲醇肼(1.46g)加到殘余物中，室溫下，將所得混合物攪拌三小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物與水混合。用6N鹽酸使混合物呈酸性，用二乙醚洗滌。用碳酸鉀水溶液處理，使酸性溶液呈堿性，達(dá)PH11，過濾收集所形成的沉淀物。按慣用方式，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸，使其經(jīng)甲醇、水和二異丙醚的混合物重結(jié)晶，得到4-[5-(3-氨基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)氨甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑二鹽酸鹽(0.61g)。
mp184-185℃ IR(Nujol)3300，3175，1675，1650cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.48(3H，s)，4.58(2H，d，J＝5Hz)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，7.04(1H，d，J＝3Hz)，7.36(1H，s)，8.43(4H，s)and 8.91(1H，t，J＝5Hz) 元素分析C12H15N9OS 2HCl·H2O 計(jì)算值C 33.97，H 4.51，N 29.71，Cl 16.71，H2O 4.25 實(shí)測(cè)值C 34.17，H 4.54，N 29.17，Cl 16.30，H2O 3.77 實(shí)施例70
室溫下，將4-[5-(2-氨基-2-氨基磺酰亞氨基乙基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(2.0g)的N，N-二甲基甲?；?15ml)和1N鹽酸(17.5ml)溶液攪拌87小時(shí)。將該反應(yīng)混合物加到水(50ml)中，用20%碳酸鉀水溶液將該混合物調(diào)至PH9.5。過濾收集被分離的沉淀物，沉淀物于N，N-二甲基甲酰胺水溶液中重結(jié)晶，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-氨磺酰氨羰基甲基呋喃-2-基)噻唑(1.1g)。
mp179-181℃ IR(Nujol)3350，3280，3210，3100，1690，1620，1580，1570，1510cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.68(2H，s)，6.33(1H，d，J＝3Hz)，6.63(1H，d，J＝3Hz)，6.77(1H，s)，6.92(4H，s)，7.42(2H，s) 實(shí)施例71
攪拌下，將4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑(8.00g)和N-氰基二硫亞氨基碳酸二甲酯(1.54g)的乙醇(80ml)液回流兩小時(shí)。冷卻至室溫后，加入二異丙醚(80ml)，過濾收集所形成的沉淀物。用N，N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯的混合物重結(jié)晶后，得到2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(3-氰基-2-甲基-1-異硫脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑(10.2g)。
IR(Nujol)3450，3300，3270，2165，1655cm-1 實(shí)施例72 按類似于實(shí)施例1的方式，制得以下化合物
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-[5-(2-甲基咪唑-4-基)呋喃-2-基]噻唑二鹽酸鹽。
mp＞300℃ IR(KBr)3000，1680，1590cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.64(3H，s)，7.14(1H，d，J＝3.5Hz)，7.23(1H，d，J＝3.5Hz)，7.60(1H，s)，7.90(1H，s)and 8.38(4H，s) 實(shí)施例73 按類似于實(shí)施例1的方式，制得以下化合物 (1)
4-[5-(2-氨基-2-氨基磺酰亞氨基乙基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亞甲基氨基)噻唑。
mp222-225℃(dec.) IR(Nujol)3470，3450，3400，3350，3320，3230，1620，1530cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.58(2H，s)，6.28(1H，d，J＝3Hz)，6.52(2H，s)，6.56(1H，d，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，6.81(4H，s)，7.35(1H，s)，8.18(1H，s) (2)
2-(二氨基亞甲基氨基)-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp214-215℃ IR(Nujol)3400，3320，3130，1650，1590cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.19(2H，d，J＝5Hz)，5.53(2H，s)，6.24(1H，d，J＝3Hz)，6.36(1H，t，J＝5Hz)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，s)，6.87(4H，s) 元素分析C10H12N6O2S·1/3H2O 計(jì)算值C 41.95，H 4.46，N 29.35，H2O 2.10 實(shí)測(cè)值C 42.04，H 4.53，N 29.04，H2O 2.3權(quán)利要求
1、一種制備下式化合物及其鹽的方法，
式中R1和R2各自為氫、酰基或可帶有鹵素的低級(jí)烷基，或
R1和R2連接在一起形成低級(jí)亞烷基，
R3為氫或低級(jí)烷基，
R4為氨基、?；?、酰氨基、低級(jí)異硫脲基雜環(huán)氨基、雜環(huán)基，或下式的基團(tuán)
式中n為0或1，
X為=CH-或=N-，
R5為氫、氰基、硝基或酰基，
R6為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷氧基或可帶有適宜取代基的氨基，
A為低級(jí)亞烷基或-CONH-；或
A-R4為雜環(huán)基團(tuán)，
Q為氫或低級(jí)烷基，
該方法包括
(1).將式(Ⅱ)化合物或其鹽同式(Ⅲ)化合物或其鹽反應(yīng)，得到式(1)化合物或其鹽，式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)如下，
式中R1、R2、R3、R4、A和Q的定義同前，Z1為酸殘基；
(2).將式(Ⅰ-1)化合物或其鹽進(jìn)行脫?；磻?yīng)，得到式(Ⅰ-2)化合物或其鹽，式(Ⅰ-1)和式(Ⅰ-2)為
式中R1、R2、R3、A和Q的定義同前，R4為酰氨基；
(3).將式(Ⅰ-2)化合物或其鹽?；?，得到式(Ⅰ-1)化合物或其鹽，式(Ⅰ-2)、式(Ⅰ-1)為
式中R1、R2、R3、R4、A和Q的定義同前；
(4).將式(Ⅰ-2)化合物或其鹽同式(Ⅳ)化合物或其鹽反應(yīng)，得到式(Ⅰ-3)化合物或其鹽，式(Ⅰ-2)、式(Ⅳ)和(Ⅰ-3)分別為
式中R1、R2、R3、R5、X、A和Q的定義同前；
R7為低級(jí)烷基或芳基，
X1為S或O
(5).將式(Ⅰ-3)化合物或其鹽同H-R6反應(yīng)，得到式(Ⅰ-4)化合物或其鹽，式(Ⅰ-3)和(Ⅰ-4)為
式中R1、R2、R3、R5、R7、X、X1、A和Q的定義同前；
R6為帶有適宜取代基的氨基或低級(jí)烷氧基；
(6).將式(Ⅰ-5)化合物或其鹽進(jìn)行水解，得到式(Ⅰ-6)化合物或其鹽，式(Ⅰ-5)和(Ⅰ-6)為
式中R1、R2、R3、R6、X、A和Q的定義同前；
(7).對(duì)式(Ⅰ-7)化合物或其鹽進(jìn)行氨基保護(hù)基的消除反應(yīng)，得到式(Ⅰ-8)化合物或其鹽，式(Ⅰ-7)和(Ⅰ-8)為
式中R1、R2、R3、A和Q的定義同前；
R8為氨基保護(hù)基，
(8).將式(Ⅰ-8)化合物或其鹽同Z2-CH2CO-R9化合物反應(yīng)，得到式(Ⅰ-9)化合物或其鹽，式(Ⅰ-8)和(Ⅰ-9)為
式中R1、R2、R3、A、Q的定義同前；
R9為低級(jí)烷基，
Z為酸殘基，
(9).將式(Ⅰ-2)化合物或其鹽同式(Ⅶ)化合物或其鹽反應(yīng)，得到式(Ⅰ-10)化合物或其鹽，式(Ⅰ-2)、(Ⅶ)和(Ⅰ-10)為
式中R1、R2、R3、R5、R6、X、A和Q的定義同前；
R10為保護(hù)羥基，
(10).將式(Ⅰ-11)化合物或其鹽同R11OH反應(yīng)，得到式(Ⅰ-12)化合物，
式(Ⅰ-11)和(Ⅰ-12)為
式中R1、R2、R3、A和Q的定義同前；
R11為低級(jí)烷基，
(11).將式(Ⅰ-12)化合物或其鹽同NH2R12反應(yīng)，得到式(Ⅰ-13)化合物或其鹽，式(Ⅰ-12)和(Ⅰ-13)為
式中R1、R2、R3、R11、A和Q的定義同前；
R12為酰基；
(12).將式(X)化合物或其鹽同R13-Z3化合物或其鹽反應(yīng)，得到式(ⅩⅡ)化合物或其鹽，再將式(ⅩⅡ)與H2N-Y-NH2或其鹽反應(yīng)，制得式(Ⅰ-14)化合物或其鹽，式(X)、(ⅩⅡ)和(Ⅰ-14)為
式中R3、R4、A、Q的定義同前；
R13為低級(jí)烷基，
Z3為酸性殘基，
Y為低級(jí)亞烷基；
(13).將式(Ⅰ-11)化合物或其鹽還原，得到式(Ⅰ-15)化合物或其鹽，式(Ⅰ-11)和(Ⅰ-15)為
式中R1、R2、R3、A和Q的定義同前；
(14).將式(ⅩⅣ)化合物或其鹽同NH2R1，化合物或其鹽反應(yīng)，得到式(Ⅰ-16)化合物或其鹽，式(ⅩⅣ)、(Ⅰ-16)為
式中R2、R3、R4、R13、A和Q的定義同上；
R1，為帶有鹵素的低級(jí)烷基，
(15).將式(Ⅰ-12)化合物或其鹽水解，得到式(Ⅰ-17)化合物或其鹽，式(Ⅰ-12)和(Ⅰ-17)為
式中R1、R2、R3、R11、A和Q的定義同上；
(16).將式(Ⅰ-17)化合物或其鹽進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，得到式(Ⅰ-18)化合物或其鹽，式(Ⅰ-17)和(Ⅰ-18)為
式中R1、R2、R3、R11、A和Q的定義同上；
(17).將式(Ⅰ-19)化合物或其鹽同R14NHNH2的化合物反應(yīng)，得到式(Ⅰ-20)化合物或其鹽，式(Ⅰ-19)和(Ⅰ-20)為
式中R1、R2、R3、R7、X1、A和Q的定義同前；
R14為氫或低級(jí)烷基；
(18).將式(ⅩⅦ)化合物或其鹽同肼反應(yīng)，得到式(Ⅰ-21)化合物或其鹽，式(ⅩⅧ)和(Ⅰ-21)為
式中R1、R2、R3和Q的定義同前；
R15為低級(jí)烷基，
A1為低級(jí)亞烷基或鍵；
(19).將式(Ⅰ-21)化合物或其鹽同S-低級(jí)烷基異硫脲或其鹽反應(yīng)，得到式(Ⅰ-22)化合物或其鹽，式(Ⅰ-21)和(Ⅰ-22)為
式中R1、R2、R3、A1和Q的定義同前；
(20).將式(Ⅰ-22)化合物或其鹽進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，得到式(Ⅰ-23)化合物或其鹽，式(Ⅰ-22)和(Ⅰ-23)為
式中R1、R2、R3、A1和Q的定義同前；
(21).對(duì)式(Ⅰ-2)化合物或其鹽同式(ⅩⅠⅩ)化合物反應(yīng)，得到式(Ⅰ-24)化合物或其鹽，式(Ⅰ-2)、(ⅪⅩ)和(Ⅰ-24)為
式中R1、R2、R3、A和Q的定義同前；
R16為雜環(huán)基團(tuán)，
Z4為酸性殘基；
(22).將式(Ⅰ-25)化合物或其鹽進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到式(Ⅰ-26)化合物或其鹽，式(Ⅰ-25)和(Ⅰ-26)為
式中R1、R2、R3、A和Q的定義同前；
R4h為含硫的酰氨基
R4O為含亞磺酰的酰氨基；
(23).將式(Ⅰ-8)化合物或其鹽同式R17-Z5化合物反應(yīng)，得到式(Ⅰ-27)化合物或其鹽，式(Ⅰ-8)和(Ⅰ-27)為
式中R1、R2、R3、A和Q的定義同上；
R17為低級(jí)烷基，
Z5為酸殘基；
(24).將式(Ⅰ-27)化合物或其鹽同式H2N-R5化合物反應(yīng)，得到式(Ⅰ-28)化合物或其鹽，式(Ⅰ-27)和(Ⅰ-28)為
式中R1、R2、R3、R5、R17、A和Q的定義同上；
(25).使式(Ⅰ-29)化合物或其鹽經(jīng)羥基保護(hù)基的消除反應(yīng)，得到式(Ⅰ-30)化合物或其鹽，式(Ⅰ-29)和(Ⅰ-30)為
式中R1、R2、R3、A和Q的定義同上；
R4d是含被護(hù)羥基的酰氨基，
R4e是含羥基的酰氨基；
(26).將式(Ⅰ-2)化合物或其鹽同式(ⅩⅩⅡ)化合物或其鹽反應(yīng)，得到式(Ⅰ-31)化合物或其鹽，式(Ⅰ-2)、(ⅩⅩⅡ)和(Ⅰ-31)為
式中R1、R2、R3、A和Q的定義同前；
R18為低級(jí)烷基，
R19為酰基；
(27).將式(Ⅰ-13)化合物或其鹽水解，得到式(Ⅰ-32)化合物或其鹽，式(Ⅰ-13)和(Ⅰ-32)為
式中R1、R2、R3、R12、A和Q的定義同前。
2、一種治療潰瘍的方法，該方法包括將權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽施用于人或動(dòng)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)所示具有抗?jié)兓钚院虷2-受體拮抗作用的呋喃基噻唑衍生物及其藥用可接受的鹽的制備方法，含這類衍生物及其鹽的藥用組合物，以及治療人或動(dòng)物潰瘍病的方法。 式中各符號(hào)定義見說明書。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1040796SQ8910649
公開日1990年3月28日 申請(qǐng)日期1989年8月14日 優(yōu)先權(quán)日1988年8月15日
發(fā)明者高杉?jí)? 桂洋介, 井上善一, 富士哲男 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社