專利名稱：氧雜螺[2，5]辛烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的氧雜〔2.5〕辛烷衍生物或其鹽。更具體地說，本發(fā)明涉及一種新的氧雜螺〔2.5〕辛烷衍生物或其鹽，該化合物具有血管生成抑制活性，因此可用作血管生成抑制劑，尤其可用于治療頑固腫瘤(solidtumors)。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法及含有該化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的氧雜螺〔2.5〕辛烷衍生物可用下式表示
其中R1為氨基甲?；?
低級烷基氨基甲?；?
羥基(低級)烷基氨基甲?；?
低級烷氧基(低級)烷基氨基甲?；?
低級烷硫基(低級)烷基氨基甲?；?
低級烷氧羰基(低級)烷基氨基甲酰基;
低級烷基氨基甲酰氧基(低級)烷基氨基甲?；?
二(低級)烷基氨基甲酰基;
N-〔羥基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲?；?
N-〔羥基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲酰氧基(低級)烷基氨基甲酰基;
低級烷基氨基甲酰氧基(低級)鏈烯?；?
N-〔雜環(huán)羰氧基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲?；?
環(huán)(低級)烷基氨基甲酰基;
芳基氨基甲?；?
鹵代芳基氨基甲?；?
被保護的氨基甲?；?
低級烷硫基氨基甲?；?
雜環(huán)氨基甲酰基;
芳(低級)鏈烯?；?
低級烷氧羰基;
雜環(huán)羰基，其上可帶有低級烷基、羥基、羥基(低級)烷基、低級烷氧基(低級)烷基或低級烷氧羰基;
低級烷基;
羧基(低級)烷基;
被保護的羧基(低級)烷基;
可帶有鹵素或低級烷氧基的芳(低級)烷基;
雜環(huán)(低級)烷基;
低級烷基氨基甲?；?低級)烷基;
羥基(低級)鏈烯?；?
酰氧基(低級)鏈烯酰基;或二酰氧基(低級)鏈烯?；?
R2為低級烷氧基;
目的化合物(Ⅰ)的鹽最好是其藥學(xué)上可接受的鹽，這些鹽可以包括金屬鹽如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等);銨鹽;有機胺鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等);有機酸鹽(例如乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等);無機酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等);或與氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的鹽;等等。
本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)及其藥學(xué)上可接受的鹽，可以利用例如下列方法進行制備。
其中R1、R2和R3分別如上所限定。
R1a為氨基甲?；⒌图壨榛被柞；?、羥基(低級)烷基氨基甲?；⒌图壨檠趸?低級)烷基氨基甲?；?、低級烷硫基(低級)烷基氨基甲?；?、低級烷氧羰基(低級)烷基氨基甲?；?、低級烷基氨基甲酰氧基(低級)烷基氨基甲?；?、
二(低級)烷基氨基甲?；?、N-〔羥基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲?；?、N-〔羥基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲酰氧基(低級)烷基氨基甲?；?、低級烷基氨基甲酰氧基(低級)鏈烯?；?、N-〔雜環(huán)羰氧基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲?；?、羥基(低級)鏈烯?；?、酰氧基(低級)鏈烯?；?、二酰氧基(低級)鏈烯?；h(huán)(低級)烷基氨基甲?；?、芳基氨基甲?；?、鹵代芳基氨基甲酰基、被保護的氨基甲?；?、低級烷硫基氨基甲酰基、雜環(huán)氨基甲?；⒎?低級)鏈烯?；?、低級烷氧羰基、雜環(huán)羰基，基上可帶有低級烷基、羥基、羥基(低級)烷基、低級烷氧基(低級)烷基或低級烷氧羰基;
R1b為低級烷基;
羧基(低級)烷基;
被保護的羧基(低級)烷基;
可帶有鹵素或低級烷氧基的芳(低級)烷基;或雜環(huán)(低級)烷基;
R1c為被保護的氨基甲?；?
R1d為被保護的羧基(低級)烷基或被保護的羧基(低級)烷基氨基甲?；?
R1e為羧基(低級)烷基;
X為酸殘基;
R1f為低級烷基氨基甲酰基;
羥基(低級)烷基氨基甲?；?
低級烷氧基(低級)烷基氨基甲?；?
低級烷硫基(低級)烷基氨基甲酰基;
低級烷氧羰基(低級)烷基氨基甲?；?
低級烷基氨基甲酰氧基(低級)烷基氨基甲酰基;
二(低級)烷基氨基甲?；?
N-〔羥基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲酰基;
環(huán)(低級)烷基氨基甲酰基;
芳基氨基甲?；?
鹵代芳基氨基甲?；?
被保護的氨基甲酰基;
嗎啉代羰基;
嗎啉代氨基甲?；?
硫代嗎啉-4-基羰基;
哌啶子基羰基;
哌啶子基氨基甲?；?
羥基哌啶子基羰基;
低級烷基哌啶子基羰基;
2-氧吡咯烷-1-基(低級)烷基氨基甲酰基;
羥基(低級)烷基吡咯烷-1-基羰基;
低級烷氧基(低級)烷基吡咯烷-1-基羰基;
哌嗪-1-基羰基;或低級烷氧羰基哌嗪-1-基羰基;
R4為羥基羰氧基(低級)烷基氨基甲?；?
N-〔羥基羰氧基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲?；?或羥基羰氧基哌啶子基羰基;
R1g為低級烷基氨基甲酰氧基(低級)烷基氨基甲?；?
N-〔羥基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲酰氧基(低級)烷基氨基甲?；?
低級烷基氨基甲酰氧基(低級)鏈烯酰基;
N-〔硫代嗎啉-4-基羰氧基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲酰基;
N-〔嗎啉代羰氧基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲?；?或低級烷基氨基甲酰氧基哌啶子基羰基;
起始化合物(Ⅱ)可以以如文獻所述的常規(guī)方式來制備(JournaloftheAmericanChemicalSociety94∶2549，1972)。
起始化合物(Ⅲ)和(Ⅳ)也可以以如下述實施例所述的常規(guī)方式來制備。
化合物(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰg)和(Ⅰt)的鹽可以包括在解釋目的化合物(Ⅰ)的鹽時所列舉的無機酸鹽或有機酸鹽。
化合物(Ⅰf)和(Ⅲ)的鹽可以包括在解釋目的化合物(Ⅰ)的鹽時所列舉的金屬鹽、銨鹽或有機胺鹽。
化合物(Ⅰi)、(Ⅰj)、(Ⅰk)、(Ⅰn)、(Ⅰo)、(Ⅰr)和(Ⅰs)的鹽與解釋目的化合物(Ⅰ)的鹽時所列舉的鹽相同。
在本說明書的以上和以下敘述中，將詳細說明下列合適的實施例并解釋各個定義。
術(shù)語“低級”是指1至6個碳原子，除非另外指出。
下列術(shù)語中合適的“低級烷基”可以包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等“低級烷基氨基甲?；?、“羥基(低級)烷基氨基甲?；?、“低級烷氧基(低級)烷基氨基甲酰基”、“低級烷硫基(低級)烷基氨基甲酰基”、“低級烷氧羰基(低級)烷基氨基甲?；?、“低級烷基氨基甲酰氧基(低級)烷基氨基甲酰基”、“二(低級)烷基氨基甲酰基”、“芳(低級)烷基”、“N-〔羥基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲?；?、“N-〔羥基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲酰氧基(低級)烷基氨基甲?；薄ⅰ暗图壨榛被柞Ｑ趸?低級)鏈烯?；薄ⅰ癗-〔雜環(huán)羰氧基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲?；?、“低級烷硫基氨基甲?；?、“低級烷基”、“羥基(低級)烷基”、“低級烷氧基(低級)烷基”、“羧基(低級)烷基”、“被保護的羧基(低級)烷基”、“雜環(huán)(低級)烷基”、“低級烷基氨基甲?；?低級)烷基”、“羥基羰氧基(低級)烷基氨基甲?；?、“N-〔羥基羰氧基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲酰基”、“N-〔硫代嗎啉-4-基羰氧基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲酰基”、“N-〔嗎啉代羰氧基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲?；焙汀暗图壨榛被柞Ｑ趸哙ぷ踊驶?。
術(shù)語“低級烷氧基(低級)烷基氨基甲酰基”、“低級烷氧羰基(低級)烷基氨基甲?；薄ⅰ暗图壨檠豸驶焙汀暗图壨檠趸?低級)烷基”中合適的“低級烷氧基”可以包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
術(shù)語“低級烷硫基(低級)烷基氨基甲?；敝泻线m的“低級烷硫基”可以包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基。
術(shù)語“低級烷基氨基甲酰氧基(低級)鏈烯?；?、“羥基(低級)鏈烯酰基”、“酰氧基(低級)鏈烯?；?、“二酰氧基(低級)鏈烯酰基”和“芳(低級)鏈烯?；敝泻线m的“低級鏈烯?；睘镃3-C6鏈烯?；绫；?、丁烯?；取?br> 合適的“環(huán)(低級)烷基氨基甲?；睘椤碍h(huán)(C3-C7)烷基氨基甲酰基”，可以包括環(huán)丙基氨基甲?；?、環(huán)丁基氨基甲?；?、環(huán)戊基氨基甲?；?、環(huán)己基氨基甲?；?、環(huán)庚基氨基甲酰基等。
術(shù)語“芳基氨基甲?；?、“鹵代芳基氨基甲酰基”、“芳(低級)烷基”和“芳(低級)鏈烯?；敝泻线m的“芳基”可以包括苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等。
術(shù)語“鹵代芳基”和“鹵素”中合適的“鹵素”可以包括氯、溴、碘和氟。
術(shù)語“N-〔雜環(huán)羰氧基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲酰基”、“雜環(huán)羰基”、“雜環(huán)氨基甲?；焙汀半s環(huán)(低級)烷基”中合適的“雜環(huán)”可以包括含氮雜單環(huán)(例如吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧吡咯烷基等);含氮、氧的雜單環(huán)(例如嗎啉基等);含氮、硫的雜單環(huán)(例如硫代嗎啉基等);與苯稠合的含氮雜環(huán)(例如喹啉基等)等。
合適的“被保護的氨基甲?；睘楸怀Ｓ玫陌被柞；Ｗo基(如三氯乙?；?保護的氨基甲?；?。
術(shù)語“被保護的羧基(低級)烷基”和“被保護的羧基”中合適的“被保護的羧基”可以包括酯化羧基如低級烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)等。
術(shù)語“酰氧基(低級)鏈烯?；?、“二酰氧基(低級)鏈烯?；焙汀磅；敝泻线m的“酰基”可以包括低級鏈烷?；?例如甲酰基、乙?；?、丙?；?、芳?；?例如苯甲?；?、低級烷磺?；?例如甲磺酰基、乙磺酰基等)等。
合適的“酸殘基”可以包括鹵素(例如氟、溴、碘、氯等)。
下面詳細說明上述方法。
方法1目的化合物(Ⅰa)或其鹽可通過使化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)或其活化衍生物或其鹽反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅲ)的活化衍生物可以包括酰鹵(例如酰氯等)、酸酐、活化酰胺、活化酯、異氰酸酯(例如異氰酸低級烷基酯、異氰酸環(huán)(低級)烷基酯、異氰酸芳基酯等)等。
該反應(yīng)最好在解釋方法2時所列舉的有機堿或無機堿存在下進行。
該反應(yīng)通常在對反應(yīng)沒有不利影響的溶劑中進行，這些溶劑有甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃、氯仿等。
反應(yīng)溫度并不重要，反應(yīng)可在加熱至冷卻條件下進行。
方法2目的化合物(Ⅰb)或其鹽可通過使化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅳ)反應(yīng)來制備。
該反應(yīng)通常在對反應(yīng)沒有不利影響的溶劑中進行，這些溶劑有N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃等。
該反應(yīng)最好能在有機堿或無機堿存在下進行，這些堿有，堿金屬(如鈉)、堿土金屬(如鈣)、堿金屬或堿土金屬的氫化物(如氫化鈉、氫化鈣等)、堿金屬或堿土金屬的氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等)、堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉)、堿金屬或堿土金屬的醇鹽(如乙醇鈉、甲醇鋰、甲醇鎂)、三烷基胺(如三乙胺)、吡啶、雙環(huán)二氮雜化合物(如1，5-二氮雜雙環(huán)〔3.4.0〕壬烯-5、1，5-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烯-5等)等。
反應(yīng)溫度并不重要，反應(yīng)可在冷卻至加熱條件下進行。
方法3化合物(Ⅰc)→化合物(Ⅰd)方法4化合物(Ⅰe)→化合物(Ⅰf)化合物(Ⅰd)或(Ⅰf)可通過使化合物(Ⅰc)或(Ⅰe)進行脫除氨基甲?；?或羧基)保護基的反應(yīng)來制備。
該方法的脫除反應(yīng)可以包括水解、還原等。
水解反應(yīng)最好在無機酸或有機酸(如鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等)、或無機堿或有機堿(如氫氧化鈉等)存在下進行。
該方法的反應(yīng)通常在冷卻至加熱范圍的溫度下，在對反應(yīng)沒有不利影響的溶劑中進行，這些溶劑有，水、甲醇、乙醇、丙醇、乙酸等。
方法5化合物(Ⅲ)→化合物(Ⅰg)方法6化合物(Ⅳ)→化合物(Ⅰh)目的化合物(Ⅰg)或(Ⅰh)或其鹽可通過化合物(Ⅴ)或(Ⅵ)或其羧基活化衍生物與胺反應(yīng)來制備。
化合物(Ⅴ)和(Ⅵ)的羧基活化衍生物可以包括其芳基酯(如對硝基苯基酯等)等。
胺可以包括伯胺或仲胺，例如，低級烷基胺、羥基(低級)烷基胺、低級烷硫基(低級)烷基胺、N-〔羥基(低級)烷基〕(低級)烷基胺、低級烷氧基(低級)烷基胺、低級烷氧基(低級)烷基胺、嗎啉、哌嗪、低級烷氧羰基哌嗪、低級烷基哌啶、硫代嗎啉、氨基哌啶、2-氧吡咯烷基(低級)烷基胺、氨基嗎啉、羥基哌嗪、羥基(低級)烷基吡咯烷、低級烷氧基(低級)烷基吡咯烷等。
該反應(yīng)通常在對反應(yīng)沒有不利影響的溶劑中進行，這些溶劑有二氯甲烷、氯仿、二甲亞砜等。
反應(yīng)溫度并不重要，反應(yīng)可以在加熱至冷卻條件下進行。
方法7化合物(Ⅰj)或其鹽可通過使化合物(Ⅰi)或其鹽進行臭氧分解反應(yīng)，然后還原所得化合物來制備。
臭氧分解反應(yīng)可以以常規(guī)方式進行。
還原反應(yīng)可以利用常規(guī)還原劑如堿金屬硼氫化物(如硼氫化鈉)等進行。
這些反應(yīng)通常在對反應(yīng)沒有不利影響的溶劑中進行，這些溶劑有甲醇、二氯甲烷、氯仿、二甲亞砜等。
反應(yīng)通常在冷卻條件下進行。
方法8化合物(Ⅰk)或其鹽可用如下方法制備使化合物(Ⅰi)或其鹽進行臭氧分解，然后用二甲硫處理所生成的化合物，然后使所生成的化合物與化合物(Ⅶ)反應(yīng)。
臭氧分解及隨后的用二甲硫處理可以以常規(guī)方式進行。
這些反應(yīng)可以在冷卻下在對反應(yīng)沒有不利影響的溶劑(如二氯甲烷)中進行。
最后一個反應(yīng)通常在加熱至冷卻下在對反應(yīng)沒有不利影響的溶劑中進行。
方法9化合物(Ⅰm)可以通過氧化化合物(Ⅰl)來制備。
該氧化反應(yīng)通常在冷卻下，利用常規(guī)氧化劑(如高碘酸鈉、鹵代過苯甲酸等)在對反應(yīng)沒有不利影響的溶劑中進行，這些溶劑有水、二噁烷、二氯甲烷、甲醇等。
方法10化合物(Ⅰo)或其鹽可通過使化合物(Ⅰn)或其鹽進行催化還原來制備。
該催化還原反應(yīng)可以在室溫下，利用常規(guī)催化劑(如PtO2)在對反應(yīng)沒有不利影響的溶劑(如乙酸乙酯等)中進行。
方法11化合物(Ⅰq)可通過還原化合物(Ⅰp)來制備。
該還原反應(yīng)是在冷卻至加熱條件下，利用常規(guī)還原劑如堿金屬硼氫化物(如硼氫化鈉)在對反應(yīng)沒有不利影響的溶劑中進行，這些溶劑有水、甲醇、二甲基甲酰胺等。
方法12化合物(Ⅰr)可通過使化合物(Ⅰj)與烷化劑反應(yīng)來制備。
烷化劑可以包括芳(低級)烷基鹵(例如芐基溴等)和鹵代(低級)烷酸低級烷基酯(如溴乙酸乙酯等)等。
該反應(yīng)通常在溫和條件下在諸如甲苯、二甲基甲酰胺等溶劑中進行。
方法13化合物(Ⅰj)→化合物(Ⅰs)方法14化合物(Ⅰt)→化合物(Ⅰu)化合物(Ⅰs)、(Ⅰu)或其鹽可通過使化合物(Ⅰj)、(Ⅰt)或其鹽與?；瘎┓磻?yīng)來制備。
該?；瘎┮韵率奖硎綬8OH或其活化衍生物或其鹽，其中R8為酰基。化合物(Ⅷ)的活化衍生物與解釋化合物(Ⅲ)的活化衍生物時所列舉的相同。
該酰化反應(yīng)在與方法1相同的條件下進行。
方法15化合物(Ⅰw)可通過使化合物(Ⅰv)或其羧基活化衍生物與低級烷基胺反應(yīng)來制備。
低級烷基胺可以包括甲胺、乙胺、丙胺等?；衔?Ⅰv)的活化衍生物可以包括酰鹵等。
該方法的反應(yīng)條件與方法1相同。
上述方法的目的化合物可以以常規(guī)方式進行分離純化。
本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)具有血管生成抑制活性，因此可用于治療頑固腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬等。
為說明目的化合物(Ⅰ)的血管生成抑制活性，給出以下試驗。
目的化合物(Ⅰ)對內(nèi)皮細胞生長的試驗效應(yīng)本實驗使用了人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)。
將HUVEC(2×103個細胞/小孔)接種在預(yù)先涂有人粘連蛋白的96孔微量滴定板上，用MCDB 151(GIBCO)培養(yǎng)基于37℃下在含5%CO2的空氣中培養(yǎng)5天。培養(yǎng)基中添加有15%FBS(胎牛血清)、100μg/ml ECGS(內(nèi)皮細胞生長添加劑)、10μg/ml肝素，并加有試驗化合物。實驗結(jié)束后，按MTT法(CancerTreatmentReport711141-1149，1987)測定HUVEC的生長速度。
結(jié)果表明，試驗化合物抑制人臍內(nèi)皮細胞的增殖。
用作圖法測定試驗化合物的IC50值(試驗化合物抑制內(nèi)皮細胞生長50%的劑量)，并示于下表。
本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)與藥學(xué)上可接受載體的混合物，可以作為抗腫瘤劑，以藥物組合物的形式給包括人在內(nèi)的哺乳動物口服或非腸道服用。這些藥物組合物有膠囊劑、片劑、粒劑、粉劑、頰含片劑、舌下片劑和溶液。
藥學(xué)上可接受的載體可以包括各種常作藥用的有機或無機載體物質(zhì)，例如賦形劑(如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣、碳酸鈣等)、粘合劑(纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等)、崩解劑(如淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素的鈣鹽、羥丙基淀粉、乙二醇鈉淀粉、碳酸氫鈉、磷酸鈣、檸檬酸鈣等)、潤滑劑(如硬脂酸鎂硅膠、滑石、月桂基硫酸鈉等)、調(diào)味劑(如檸檬酸、薄荷醇、甘氨酸、桔粉等)、防腐劑(苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等)、穩(wěn)定劑(檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸等)、懸浮劑(如甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鋁等)、分散劑(如表面活性劑等)、水稀釋劑(如水)、油類(如芝麻油等)、基蠟(basewax)(如可可脂、聚乙二醇、白礦脂等)。
目的化合物(Ⅰ)的劑量應(yīng)根據(jù)各種因素而改變，這些因素有疾病的種類、患者的體重和/或年齡、以及服用途徑的種類等。
目的化合物(Ⅰ)的優(yōu)選劑量通常從以下劑量范圍內(nèi)選擇注射時為0.01-10mg/kg/天;口服時為0.5-50mg/kg/天。
給出下列實施例以說明本發(fā)明。
實施例1在5℃下，于6-羥基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1′-氧雜螺〔2.5〕辛烷(14.8mg)在新蒸的四氫呋喃(0.5ml)中的溶液中一次加入氫化鈉(2.5mg)。將混合物在該溫度下攪拌半小時，然后于其中加入異氰酸酯(6μl)。于室溫下攪拌1.5小時后，用異氰酸甲酯(6μl)處理混合物以使反應(yīng)完全。將混合物在室溫下攪拌3.25小時后用乙醚稀釋。有機層用鹽水洗滌，干燥并濃縮后得到油狀物粗品，該粗品經(jīng)制備薄層層析純化后得到結(jié)晶狀6-甲基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(11mg)。
mp92-93℃IR(CHCl3)3460，3360，1715cm-1NMR(CDCl3，δ)1.0-1.15(1H，m)，1.20(3H，s)，1.66(3H，s)，1.73(3H，s)，1.65-2.54(6H，m)，2.54(1H，d，J＝5Hz)，2.55(1H，t，J＝6Hz)，2.79(3H，d，J＝5Hz)，2.97(1H，d，J＝5Hz)，3.47(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝11Hz和3Hz)，4.75(1H，br s)，5.20(1H，t，J＝8Hz)，5.50(1H，br s)實施例2按與實施例1相似的方法制得下列化合物。
(1)5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-苯基氨基甲酰氧基-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷，油狀物。
IR(CHCl3)1720，1600，1520，1440，1380，1200，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.04-1.16(1H，m)，1.24(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.74-2.50(6H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.62(1H，t，J＝7Hz)，3.01(1H，d，J＝4Hz)，3.48(3H，s)，3.72(1H，dd，J＝10Hz和3Hz)，5.22(1H，m)，5.56(1H，m)，6.80(1H，s)，7.05-7.45(5H，m)(2)6-乙基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
mp65℃IR(CHCl3)3450，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)0.99-1.30(1H，m)，1.14(3H，t，J＝8Hz)，1.22(3H，s)，1.67(3H，s)，1.75(3H，s)，1.78-2.48(6H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝5Hz)，2.99(1H，d，J＝4Hz)，3.22(2H，m)，3.45(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.75(1H，br s)，5.21(1H，t，J＝7Hz)，5.50(1H，br s)(3)6-異丙基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕雜烷。
油狀物IR(CHCl3)3430，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.23(1H，m)，1.17(6H，d，J＝6Hz)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.78-2.48(6H，m)，2.54(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝5Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，3.80(1H，m)，4.61(1H，d，J＝7Hz)，5.21(1H，t，J＝7Hz)，5.48(1H，s)(4)6-環(huán)己基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
mp61℃IR(CHCl3)3440，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)0.99-2.49(18H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝5Hz)，2.97(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.69(1H，d，J＝8Hz)，5.22(1H，t，J＝7Hz)，5.46(1H，s)(5)6-(4-氯苯基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
mp63-66℃IR(CHCl3)3430，1720cm-1NMR(CDCl3，δ)1.04-1.18(1H，m)，1.24(3H，s)，1.68(3H，s)，1.76(3H，s)，1.83-2.50(6H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.61(1H，t，J＝5Hz)，3.01(1H，d，J＝4Hz)，3.47(3H，s)，3.72(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，5.22(1H，t，J＝7Hz)，5.58(1H，br s)，6.88(1H，br s)，7.21-7.42(4H，m)(6)6-(三氟乙酰基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(CHCl3)3400，1800，1740cm-1NMR(CDCl3，δ)1.10-1.20(1H，m)，1.21(3H，s)，1.65(3H，s)，1.74(3H，s)，1.85-2.49(6H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.62(1H，t，J＝5Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.50(3H，s)，3.74(1H，dd，J＝12Hz和2Hz)，5.19(1H，t，J＝7Hz)，5.68(1H，br s)，8.87(1H，br s)
(7)6-丙基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
mp87-88℃IR(CHCl3)3450，1705，1510，1230，1125，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.93(3H，t，J＝8Hz)，1.00-1.13(1H，m)，1.21(3H，s)，1.52(2H，m)，1.68(3H，s)，1.75(3H，s)，1.80-2.48(6H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，3.14(2H，q，J＝7Hz)，3.46(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，4.80(1H，br s)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.45(1H，br s)(8)6-(丁基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
mp68-69℃IR(CHCl3)3450，1710，1510，1240，1130，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.93(3H，t，J＝8Hz)，1.00-1.12(1H，m)，1.22(3H，s)，1.22-1.58(4H，m)，1.57(3H，s)，1.75(3H，s)，1.75-2.45(6H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.54(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.14(2H，q，J＝7Hz)，3.45(3H，s)，3.63(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，4.75(1H，br s)，5.19(1H，br t，J＝7Hz)，5.50(1H，br s)(9)6-乙硫基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
mp83-84℃IR(液體石蠟)3300，1535，1190cm-1NMR(CDCl3，δ)0.98-1.14(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.22(3H，t，J＝6Hz)，1.78-2.50(6H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，2.99(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.56(2H，qd，J＝5Hz和6Hz)，3.72(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，6.12(1H，br s)，6.38-6.51(1H，br s)實施例3將5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-(三氯乙?；被柞Ｑ趸?-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(26mg)和三乙胺(9.9μl)在水(0.8ml)和乙醇(0.8ml)的混合物中的溶液在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙醚稀釋并用鹽水洗滌，再將混合物干燥蒸發(fā)，得到白色固體狀的6-氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(18.2mg)。
mp125-126℃IR(CHCl3)3300，1720cm-1NMR(CDCl3，δ)1.10-1.20(2H，m)，1.21(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.85-2.48(7H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.62(1H，t，J＝5Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.50(3H，s)，3.74(1H，dd，J＝12Hz和2Hz)，4.91(1H，br s)，5.20(1H，t，J＝7Hz)，5.45(1H，br s)
實施例4在5℃下，于6-羥基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(14.1mg)在新蒸的四氫呋喃(0.5ml)中的溶液中一次加入氫化鈉(2.0mg，60%油分散液)。在該溫度下將混合物攪拌半小時，然后于其中加入嗎啉代甲酰氯(6.8mg)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時后，用乙醚(2ml)稀釋。有機層用水洗滌，干燥并減壓濃縮。將殘留物在硅膠上進行柱層析(用乙醚/正己烷＝2/1洗脫)純化，得到5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-(嗎啉代羰氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(9.7mg)油狀物。
IR(CHCl3)1690，1430，1205cm-1NMR(CDCl3，δ)1.05-1.17(1H，m)，1.20(3H，s)，1.57(3H，s)，1.73(3H，s)，1.79-2.46(6H，m)，2.54(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.47(3H，s)，3.36-3.58和3.58-3.75(9H，m)，5.22(1H，m)，5.58(1H，m)實施例5按與實施例4相似的方法制得下列化合物。
(1)6-肉桂酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷，為油狀物。
IR(CHCl3)1700，1635，1445，1310，1170cm-1NMR(CDCl3，δ)1.06-1.20(1H，m)，1.25(3H，s)，1.58(3H，s)，1.76(3H，s)，1.85-2.50(6H，m)，2.48(1H，d，J＝4Hz)，2.62(1H，t，J＝6Hz)，3.02(1H，d，J＝4Hz)，3.48(3H，s)，3.72(1H，dd，J＝10Hz和3Hz)，5.22(1H，m)，5.77(1H，m)，6.50(1H，d，J＝15Hz)，7.33-7.58(5H，m)，7.68(1H，d，J＝15Hz)(2)6-環(huán)己基酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷，為油狀物。
IR(CHCl3)1720，1405，1375，1170，1130，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.14(1H，m)，1.20(3H，s)，1.20-2.25(15H，m)，1.65(3H，s)，1.72(3H，s)，2.25-2.47(2H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝6Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.40(3H，s)，3.63(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，5.20(1H，br t，J＝8Hz)，5.62(1H，m)(3)6-二甲基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷，為油狀物。
IR(CHCl3)1680，1480，1440，1395，1375，1180cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.18(1H，m)，1.22(3H，s)，1.65(3H，s)，1.75(3H，s)，1.80-2.46(6H，m)，2.53(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，d，J＝6Hz)，2.90(6H，s)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.46(3H，s)，3.63(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，5.22(1H，t，J＝8Hz)，5.57(1H，br s)
實施例6在5℃下，于6-羥基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔5.5〕辛烷(14.1mg)在新蒸的四氫呋喃(0.5ml)中的溶液中一次加入氫化鈉(6.0mg，60%油分散液)。在同樣的溫度下攪拌半小時，然后于其中加入氯甲酸異丁酯(7mg)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后用乙醚稀釋。有機層用鹽水洗滌，干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上進行柱層析(用乙醚/正己烷＝1/3洗脫)純化，得到油狀的6-異丁氧基羰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(5.1mg)。
IR(CHCl3)1730，1440，1375，1260，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.94(6H，d，J＝6Hz)，1.00-1.13(1H，m)，1.20(3H，s)，1.63(3H，s)，1.73(3H，s)，1.80-2.45(7H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.55(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.63(1H，dd，J＝7Hz和11Hz)，3.90(2H，m)，5.19(1H，br t，J＝8Hz)，5.45(1H，br s)實施例7在冰浴中，于6-羥基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(14.1mg)在新蒸的四氫呋喃(0.5ml)中的溶液中一次加入氫化鈉(60%油分散液，2.0mg)。在同樣溫度下將懸浮液攪拌半小時，然后于其中加入碘甲烷(71mg)。在室溫下攪拌2小時后，將混合物用乙醚稀釋，并用水洗滌。有機層干燥蒸發(fā)后得到油狀物粗品，將該粗品通過硅膠柱層析(用乙醚和正己烷的混合物(1∶2)洗脫)進行純化，得到油狀的5，6-二甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(14.2mg)。
IR(CHCl3)1440，1380，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)0.93-1.07(1H，m)，1.20(3H，s)，1.63(3H，s)，1.72(3H，s)，1.93-2.45(6H，m)，2.51(1H，d，J＝4Hz)，2.56(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.42(3H，s)，3.46(3H，s)，3.59(1H，dd，J＝3Hz和10Hz)，3.92(1H，m)，5.19(1H，m)實施例8按照與實施例7相似的方法，制得下列化合物。
(1)6-芐氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(CHCl3)1450，1380cm-1NMR(CDCl3，δ)0.95-1.10(1H，m)，1.22(3H，s)，1.67(3H，s)，1.74(3H，s)，1.55-2.48(6H，m)，2.53(1H，d，J＝5Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，2.96(1H，d，J＝5Hz)，3.41(3H，s)，3.58(1H，dd，J＝11Hz和2Hz)，4.10(1H，m)，4.70(2H，ABq，J＝12Hz)，5.22(1H，t，J＝7.5Hz)，7.28-7.45(5H，m)(2)5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-(2-吡啶苯甲氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(CHCl3)1590，1430，1370，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)0.96-1.10(1H，m)，1.23(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，2.01-2.46(6H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝7Hz)，3.97(1H，d，J＝4Hz)，3.43(3H，s)，3.62(1H，dd，J＝3Hz和10Hz)，4.18(1H，m)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，4.85(1H，d，J＝13Hz)，5.22(1H，m)，7.16(1H，m)，7.55-7.72(2H，m)，8.52(1H，m)(3)5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-(2-喹啉基甲氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
mp82-83℃IR(CHCl3)1420，1375，1200，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.97-1.12(1H，m)，1.22(3H，s)，1.68(3H，s)，1.75(3H，s)，2.02-2.48(6H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.62(1H，t，J＝6Hz)，2.99(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，4.22(1H，br s)，4.98(2H，s)，5.24(1H，m)，7.53(1H，t，J＝8Hz)，7.72(1H，t，J＝8Hz)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，7.84(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.18(1H，d，J＝8Hz)(4)6-(4-氯芐氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物
IR(CHCl3)1680，1485，1440，1380，1200cm-1NMR(CDCl3，δ)0.95-1.10(1H，m)，1.21(3H，s)，1.68(3H，s)，1.74(3H，s)，1.90-2.46(6H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.56(1H，t，J＝6Hz)，2.96(1H，d，J＝4Hz)，3.41(3H，s)，3.58(1H，dd，J＝3Hz和10Hz)，4.08(1H，br s)，4.60(1H，d，J＝10Hz)，4.71(1H，d，J＝10Hz)，5.20(1H，br t，J＝5Hz)，7.30(4H，s)(5)5-甲氧基-6-(4-甲氧基芐氧基)-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(CHCl3)1605，1505，1440，1375，1300，1240，1205cm-1NMR(CDCl3，δ)0.91-1.08(1H，m)，1.20(3H，s)，1.62(3H，s)，1.72(3H，s)，1.88-2.44(6H，m)，2.49(1H，d，J＝4Hz)，2.53(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.38(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝3Hz和10Hz)，3.32(3H，s)，4.07(1H，br s)，4.55(1H，d，J＝11Hz)，4.65(1H，d，J＝11Hz)，5.20(1H，br t，J＝5Hz)，6.86(2H，d，J＝6Hz)，7.30(2H，d，J＝6Hz)(6)5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-(2-萘甲氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物
IR(CHCl3)1440，1370，1220，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.95-1.08(1H，m)，1.21(3H，s)，1.65(3H，s)，1.75(3H，s)，1.92-2.45(6H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.42(3H，s)，3.59(1H，dd，J＝3Hz和10Hz)，4.14(1H，br t，J＝8Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，4.88(1H，d，J＝13Hz)，7.35-7.66(3H，m)，7.75-7.90(4H，m)(7)5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-(1-萘甲氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(CHCl3)1370，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.88-1.04(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.72(3H，s)，1.82-2.47(6H，m)，2.49(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝5Hz)，2.93(1H，d，J＝4Hz)，3.42(3H，s)，3.60(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.22(1H，br s)，5.03(1H，d，J＝12Hz)，5.22(1H，br t，J＝7Hz)，5.30(1H，d，J＝12Hz)，7.32-7.60(4H，m)，7.22-7.90(2H，m)，8.18-8.27(1H，m)(8)6-乙氧羰基甲氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物
IR(CHCl3)1740，1440，1380，1130cm-1NMR(CDCl3，δ)0.95-1.10(1H，m)，1.22(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.66(3H，s)，1.72(3H，s)，2.02-2.48(6H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.48(3H，s)，3.60(1H，dd，J＝10Hz和3Hz)，4.20(3H，m)，4.25(1H，d，J＝16Hz)，4.48(1H，d，J＝16Hz)，5.20(1H，m)實施例9將6-乙氧羰基甲氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(17mg)和1N氫氧化鈉的水溶液(0.09ml)在乙醇(0.2ml)中的混合物在室溫下攪拌1小時。用1N鹽酸中和此溶液，并用乙醚提取分離的油層。干燥并真空濃縮后得到油狀的6-羧基甲氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(14.4mg)。
IR(CHCl3)3400，1760，1440，1370，1120cm-1NMR(CDCl3，δ)0.96-1.10(1H，m)，1.22(3H，s)，1.65(3H，s)，1.72(3H，s)，1.77-2.46(6H，m)，2.46(1H，d，J＝4Hz)，2.62(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.56(3H，s)，3.70(1H，d，J＝10Hz和3Hz)，3.95(1H，m)，4.02(1H，d，J＝16Hz)，5.20(1H，m)，5.80(1H，br s)實施例10在室溫下，于6-羥基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(423mg)和吡啶(474mg)在二氯甲烷(9ml)中的混合物中分批加入氯甲酸4-硝基苯基酯(1.2g)。攪拌3小時后，在反應(yīng)混合物中制得了5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-(4-硝基苯氧羰氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。于混合物中一次加入3-氨基-1-丙醇(2.25g)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然后用乙醚(20ml)稀釋。將該溶液依次用鹽水、1N鹽酸水溶液、1N氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌。干燥并真空蒸發(fā)后得到油狀物粗品，在硅膠上用乙酸乙酯洗脫進行柱層析純化后，得到晶狀的6-(3-羥丙基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(400mg)。
mp56-58℃IR(Nujol)3350，1680，1530，1260cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.13(1H，m)，1.21(3H，s)，1.65(3H，s)，1.73(3H，s)，1.65-2.50(10H，m)，2.52-2.61(2H，m)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.20-3.45(1H，m)，3.48(3H，s)，3.58-3.75(4H，m)，5.20(1H，br t，J＝8Hz)，5.50(1H，br s)實施例11在室溫下，于6-(3-羥丙基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(15mg)和吡啶(12.3mg)在二氯甲烷(1ml)中的混合物中分批加入氯甲酸4-硝基苯基酯(32mg)。反應(yīng)2小時后，在反應(yīng)混合物中形成了5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-(4-硝基苯氧基羰氧基丙基氨基甲酰氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。于該混合物中一次加入甲胺(7mg)的30%甲醇。將混合物在室溫下攪拌1小時后，用乙醚(5ml)稀釋，將該溶液依次用鹽水、1N鹽酸溶液、1N氫氧化鈉溶液及鹽水洗滌。干燥并真空蒸發(fā)后，得到油狀物粗品，將該粗品在硅膠上用乙醚洗脫進行柱層析純化，得到晶狀的5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-〔3-(甲基氨基甲酰氧基)丙基氨基甲酰氧基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
mp52-54℃IR(液體石蠟)3350，1700，1525，1460，1110cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.12(1H，m)，1.71(3H，s)，1.78(3H，s)，1.80(3H，s)，1.81-2.48(9H，m)，2.50-2.62(2H，m)，2.97(3H，d，J＝4Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.10-3.38(2H，m)，3.45(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，4.02-4.38(2H，m)，4.93-5.13(1H，m)，5.13-5.25(1H，m)，5.50(1H，br s)實施例12在室溫下，于6-羥基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(9.2g)和吡啶(10.3g)在二氯甲烷(92ml)中的混合物中分批加入氯甲酸4-硝基苯基酯(13.1g)。攪拌3小時后，在反應(yīng)混合物中形成了5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-(4-硝基苯氧基羰氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。于該混合物中一次加入嗎啉(28.4g)，將該溶液在室溫下攪拌8小時后，用乙醚(300ml)稀釋。將該溶液依次用鹽水、1N鹽酸水溶液、1N氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌。將溶液干燥并真空蒸發(fā)，得到了油狀的5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-嗎啉代羰氧基-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(13.1g)。
IR(CHCl3)1690，1430，1205cm-1NMR(CDCl3，δ)1.05-1.17(1H，m)，1.20(3H，s)，1.57(3h，s)，1.73(3H，s)，1.79-2.46(6H，m)，2.54(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.47(3H，s)，3.36-3.58和3.58-3.75(9H，m)，5.22(1H，m)，5.58(1H，m)實施例13按與實施例12相似的方法，制得下列化合物。
(1)5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-苯基-2-丙烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-甲基氨基甲酰氧基-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
mp45℃IR(CHCl3)3450，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)0.98-1.13(1H，m)，1.26(3H，s)，1.78-2.15(4H，m)，2.43-2.64(2H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.72(1H，t，J＝6Hz)，2.78(3H，d，J＝5Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.47(3H，s)，3.66(1H，dd，J＝12和3Hz)，4.66-4.83(1H，br s)，5.46-5.56(1H，br s)，6.24(1H，dt，J＝16和7Hz)，6.56(1H，d，J＝16Hz)，7.19-7.41(5H，m)
(2)5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-(3-甲硫基丙基氨基甲酰氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(CHCl3)3450，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.16(1H，m)，1.23(3H，s)，1.68(3H，s)，1.76(3H，s)，1.72-2.48(8H，m)，2.13(3H，s)，2.48-2.65(4H，m)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.30(2H，dt，J＝7Hz)，3.47(3H，s)，3.66(1H，dd，J＝12和2Hz)，4.81-4.97(1H，m)，5.22(1H，br t，J＝7Hz)，5.44-5.56(1H，br s)(3)6-(4-乙氧羰基哌嗪子基羰氧基)-5-甲基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
mp88-89℃IR(液體石蠟)1690，1230cm-1NMR(CDCl3，δ)1.05-1.18(1H，m)，1.22(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.78-2.13(4H，m)，2.20(1H，br t，J＝7Hz)，2.26-2.48(1H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.47(3H，s)，3.38-3.60(8H，br s)，3.65(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.58(1H，br s)(4)6-(N-羥乙基-N-甲基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(CHCl3)3450，1680cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02-1.16(1H，m)，1.21(3H，s)，1.65(3H，s)，1.75(3H，s)，1.80-2.25(5H，m)，2.27-2.48(1H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝5Hz)，2.66-2.95(1H，br)，2.96(3H，s)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.40-3.48(2H，br s)，3.64(1H，dd，J＝12，2Hz)，3.69-3.83(2H，m)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.46-5.62(1H，br s)實施例14在室溫下，于6-羥基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(26mg)、吡啶(44μl)及4-二甲氨基吡啶(2mg)在二氯甲烷(0.8ml)中的混合物中滴加氯甲酸4-硝基苯基酯(20mg)。攪拌2小時后，于其中一次加入哌啶(40μl)。將該溶液在室溫下攪拌過夜，然后用乙醚(20ml)稀釋。將混合物依次用鹽水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。將混合物干燥并減壓蒸發(fā)后，得到油狀物粗品，該粗品經(jīng)制備薄層層析后，得到5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-哌啶子基羰氧基-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(34.3mg)。
油狀物
IR(CHCl3)1680cm-1NMR(CDCl3，δ)1.03-1.16(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.74(3H，s)，1.46-2.46(12H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，2.99(1H，d，J＝4Hz)，3.33-3.53(4H，m)，3.46(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，5.21(1H，br t，J＝8Hz)，5.55(1H，br s)實施例15按照與實施例14相似的方法，制備得到下列化合物。
(1)5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-(4-甲基哌啶子基羰氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(CHCl3)1680cm-1NMR(CDCl3)0.94(3H，d，J＝7Hz)，1.00-1.36(3H，m)，1.22(3H，s)，1.67(3H，s)，1.75(3H，s)，1.40-2.48(9H，m)，2.54(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝7Hz)，2.63-2.92(2H，m)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，3.87-4.30(2H，m)，5.20(1H，t，J＝7Hz)，5.55(1H，br s)(2)5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-硫代嗎啉代羰氧基-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
mp71-72℃IR(液體石蠟)1690，1200，1110cm-1NMR(CDCl3，δ)1.04-1.17(1H，m)，1.21(3H，s)，1.66(3H，s)，1.74(3H，s)，1.78-2.27(5H，m)，2.28-2.46(1H，m)，2.46-2.75(6H，m)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，3.63-3.83(4H，m)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，5.56(1H，br s)
(3)5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-哌啶子基氨基甲酰氧基-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(CHCl3)3450，1680cm-1NMR(CDCl3，δ)1.03-1.16(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.80-2.48(6H，m)，1.43-1.70(6H，m)，2.54(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.30-3.53(4H，m)，3.46(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，5.55(1H，br s)(4)5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-〔3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基氨基甲酰氧基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(CHCl3)3450，1700，1660cm-1NMR(CDCl3，δ)0.97-1.14(1H，m)，1.21(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.63-2.26(9H，m)，2.27-2.49(3H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝5Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.06-3.26(2H，m)，3.30-3.52(4H，m)，3.47(3H，s)，3.63(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，5.46-5.65(2H，m)(5)5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-嗎啉代氨基甲酰氧基-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
mp122-123℃IR(液體石蠟)3250，1700，1525，1250，1150，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.04-1.16(1H，m)，1.22(3H，s)，1.65(3H，s)，1.75(3H，s)，1.78-2.48(6H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.56(1H，t，J＝6Hz)，2.76-2.93(4H，br t，J＝5Hz)，3.64(1H，dd，J＝12和2Hz)，3.45(3H，s)，3.73-3.86(4H，br t，J＝5Hz)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.52(1H，br s)，5.74(1H，br s)(6)5-甲氧基-6-(2-甲氧基乙基氨基甲酰氧基)-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(CHCl3)1700，1510，1440，1380，1200cm-1NMR(CDCl3，δ)0.96-1.12(1H，m)，1.22(3H，s)，1.68(3H，s)，1.75(3H，s)，1.77-2.48(6H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝8Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.28-3.41(2H，m)，3.38(3H，s)，3.41-3.52(2H，m)，3.45(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝3Hz和12Hz)，5.05-5.28(2H，m)，5.50(1H，br s)(7)6-(4-羥基哌啶子基羰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(CHCl3)3530，1720，1110cm-1NMR(CDCl3)1.02-1.16(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.40-2.47(11H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.02-3.22(2H，m)，3.45(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，3.74-3.99(3H，m)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.56(1H，br s)
(8)6-(2-羥甲基吡咯烷子基羰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(純樣品)3450，1680，1420，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)1.04-1.16(1H，m)，1.20(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.75-2.48(1H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝6Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.35-3.80(8H，m)，3.90-4.04(1H，m)，5.20(1H，br t，J＝8Hz)，5.60(1H，br s)(9)5-甲氧基-6-(2-甲氧甲基吡咯烷子基羰氧基)-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(純樣品)1690，1410，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.18(1H，m)，1.20(3H，s)，1.65(3H，s)，1.75(3H，s)，1.77-2.46(11H，m)，2.50-2.60(2H，m)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.15-3.58(10H，m)，3.90-4.08(1H，m)，5.20(1H，br t，J＝8Hz)，5.60(1H，br s)(10)5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-(3-甲硫基丙基氨基甲酰氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物
IR(CHCl3)3450，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.16(1H，m)，1.23(3H，s)，1.68(3H，s)，1.76(3H，s)，1.72-2.48(8H，m)，2.13(3H，s)，2.48-2.65(4H，m)，3.00(1H，4Hz)，3.30(2H，td，J＝7Hz和7Hz)，3.47(3H，s)，3.66(1H，dd，J＝2Hz and 12Hz)，4.81-4.97(1H，m)，5.22(1H，br t，J＝7Hz)，5.44-5.56(1H，br s)(11)6-(2-羥基乙基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
mp57-58℃IR(純樣品)3355，1710，1525，1250，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.06(1H，m)，1.22(3H，s)，1.67(3H，s)，1.83(3H，s)，1.85-2.48(6H，m)，2.50-2.62(2H，m)，2.72(1H，br t，J＝5Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.20-3.51(2H，m)，3.46(3H，s)，3.59-3.78(3H，m)，5.11-5.35(2H，m)，5.52(1H，br s)(12)5-甲氧基-6-(3-甲氧基丙基氨基甲酰氧基)-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
mp55-56℃IR(CHCl3，δ)3460，1710，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)0.96-1.14(1H，m)，1.21(3H，s)，1.66(3H，s)，1.74(3H，s)，1.68-2.46(8H，m)，2.54(1H，d，J＝6Hz)，2.56(1H，t，J＝7Hz)，2.97(1H，d，J＝6Hz)，3.19-3.37(2H，m)，3.33(3H，s)，3.44(3H，s)，3.38-3.50(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝14，2Hz)，4.96-5.10(1H，m)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，5.44-5.52(1H，br s)
(13)6－〔(3－乙氧羰基)丙基氨基甲酰氧基)－5－甲氧基－4－〔2－甲基－3－(3－甲基－2－丁烯基)環(huán)氧乙烷基)］－1－氧雜螺(2.5)辛烷。
油狀物IR(CHCl3):3440,1715,1505 cm-1NMR(CDCl3):0.99-1.14(lH,m),1.21(3H,s),1.26(3H,t,J=7Hz),1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.76-2.26(6H,m),2.27-2.48(4H,m),2.55(1H,d,J=6Hz),2.52-2.60(1H,m),2.97(1H,d)J=6Hz),3.12-3.32(2H,m),3.45(3H,s),3.64(1H,dd,J=14,2Hz),4.14(2H,q,J=7Hz),4.89(1H,br s),5.12-5.26(1H,m),5.50(1H,br s)實施例16按照與實施例11的相似的方法，制得下列化合物。
(1)5－甲氧基－6－(4－甲基氨基甲酰氧基哌啶子基羰氧基)－4－［2－甲基－3－(3－甲基－2－丁烯基)環(huán)氧乙烷基］－1－氧雜螺(2.5)辛烷。
mp:44-47℃IR(液體石油)3350,1720,1690 cm-1NMR(CDCl3,δ):1.02-1.16(1H,m),1.21(3H,s),1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.47-2.25(9H,m),2.36-2.48(1H,m),2.55(1H,d,J=4Hz),2.57(1H,t,J=6Hz),2.81(3H,d,J=5Hz),3.01(1H,d,J=4Hz),3.18-3.40(2H,m),3.46(3H,s),3,56-3,83(2H,m),3.64(1H,dd,J=2Hz和12Hz),4.54-4,70i1H,br s),4.74-4.95(1H,br s),5.20(1H,br t,J=7Hz),5.57(1H,br s)
(2)5－甲氧基－4－［2－甲基－3－(3－甲基－2－丁烯基］環(huán)氧乙烷基)－6－［N-(2－(硫代嗎啉－4－基羰氧基)乙基］－N－甲基氨基甲酰氧基)－1－氧雜螺(2.5)辛烷。
油狀物IR(CHCl3):1680,1460,1420,1100cm-1NMR(CDCl3,δ):1.02-1.17(1H,m),1.21(3H,s),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.60-2.48(6H,m),2.50-2.75(6H,m),2.87-3.10(4H,m),3.46(3H,s),3.52-3.86(7H,m),4.15-4.34(2H,m),5.20(1H,br t,J=7Hz),5.56(1H,br s)(3)6－［3－(N－羥乙基－N－甲基氨基甲酰氧基)丙基氨基甲酰氧基］－5－甲氧基－4－［2－甲基－3－(3－甲基－2－丁烯基)環(huán)氧乙烷基］－1－氧雜螺(2.5)辛烷。
油狀物IR(CHCl3):3450,1680 cm-1NMR(CDCl3,δ):0.81-0.96(2H,m),0.97-1.13(1H,m),1.20(3H,s),1.65(3H,s),1.73(3H,s),1.68-2.25(7H,m),2.26-2.48(1H,m),2.54(1H,d,J=4Hz),2.56(1H,t,J=6Hz),2.97(4H,s),3.16-3.40(2H,m),3.43(3H,s),3.40-3.52(2H,m),3.64(1H,dd,J=12,2Hz),3.68-3.85(2H,br s),4.19(2H,t,J=6Hz),5.20(1H,br t,J=7Hz),5.32-5.55(1H,m)(4)5－甲氧基－4－［2－甲基－3－(3－甲基－2－丁烯基)環(huán)氧乙烷基］－6－［3－(嗎啉代羰氧基)丙基氨基甲酰氧基］－1－氧雜螺(2.5)辛烷。
油狀物IR(CHCl3)3450，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)0.98-1.13(1H，m)，1.20(3H，s)，1.65(3H，s)，1.74(3H，s)，1.72-2.26(7H，m)，2.27-2.48(1H，m)，2.54(1H，d，J＝4Hz)，2.56(1H，t，J＝5Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.15-3.36(2H，m)，3.44(3H，s)，3.42-3.52(4H，m)，3.56-3.72(5H，m)，4.17(2H，t，J＝7Hz)，4.98(1H，br t，J＝7Hz)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.49(1H，br s)(5)5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-〔2-(甲基氨基甲酰氧基)乙基氨基甲酰氧基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(純樣品)3350，1710，1530，1250cm-1NMR(CDCl3，δ)0.98-1.15(1H，m)，1.21(3H，s)，1.64(3H，s)，1.75(3H，s)，1.75-2.45(6H，m)，2.50-2.61(2H，m)，2.78(3H，d，J＝5Hz)，2.96(1H，d，J＝4Hz)，3.40(2H，m)，3.45(3H，s)，3.62(1H，dd，J＝11和3Hz)，4.15(2H，br t，J＝5Hz)，4.77(1H，br s)，5.08(1H，br s)，5.20(1H，t，J＝7Hz)，5.48(1H，br s)(6)5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-〔4-(甲基氨基甲酰氧基)丁基氨基甲酰氧基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物
IR(純樣品)3350，1700，1530，1255，1130，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.98-1.12(1H，m)，1.20(3H，s)，1.65(3H，s)，1.74(3H，s)，1.45-2.48(10H，m)，2.49-2.61(2H，m)，2.78(3H，d，J＝5Hz)，2.97(1H，d，J＝4Hz)，3.10-3.28(2H，m)，3.45(3H，s)，3.62(1H，dd，J＝15和3Hz)，4.00-4.13(2H，m)，4.60-4.84(2H，m)，5.20(1H，br d，J＝7Hz)，5.47(1H，br s)(7)5-甲氧基-6-(3-甲基氨基甲酰氧基-2-丙烯基羰氧基)-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(CHCl3)3460，1715cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02-1.16(1H，m)，1.23(3H，s)，1.67(3H，s)，1.75(3H，s)，1.82-2.48(6H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝6Hz)，2.86(3H，d，J＝5Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.44(3H，s)，3.69(1H，dd，J＝3Hz and 12Hz)，4.70-4.90(3H，m)，5.22(1H，br t，J＝7Hz)，5.69(1H，br s)，6.06(1H，d，J＝16Hz)，6.95(1H，td，J＝4Hz和16Hz)實施例17在-78℃下，于6-環(huán)己基氨基甲酰氧基-5-甲基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(20mg)在甲醇(0.1ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物中的溶液中通入臭氧3分鐘。然后在相同溫度下于該溶液中鼓入氮氣除去過量的臭氧。蒸發(fā)溶劑，把殘留物溶于甲醇(2ml)中。在5℃下于該溶液中一次加入硼氫化鈉(10mg)。將混合物在5℃下攪拌10分鐘，然后真空下濃縮。殘留物溶于二氯甲烷(20ml)中，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。油狀物粗品在硅膠上用乙醚洗脫進行柱層析純化，得到了6-環(huán)己基氨基甲酰氧基-4-〔3-(2-羥乙基)-2-甲基環(huán)氧乙烷基〕-5-甲氧基-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(11.6mg)。
油狀物IR(CHCl3)3440，1705，1050cm-1NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，s)，1.00-2.15(18H，m)，2.59(1H，d，J＝4Hz)，2.77(1H，dd，J＝5Hz和5Hz)，2.91(1H，d，J＝4Hz)，3.46(3H，s)，3.35-3.55(1H，m)，3.66(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，3.87(2H，br s)，4.69(1H，d，J＝7Hz)，5.45(1H，br s)實施例18按照與實施例17相似的方法，制備得到了下述化合物。
4-〔3-(2-羥乙基)-2-甲基環(huán)氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-嗎啉代羰氧基-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(CHCl3)3450，1680，1420，1200cm-1NMR(CDCl3，δ)1.10-1.22(1H，m)，1.20(3H，s)，1.61-2.11(6H，m)，2.60(1H，d，J＝4Hz)，2.80(1H，dd，J＝8和5Hz)，2.94(1H，d，J＝4Hz)，3.48(3H，s)，3.35-3.55(5H，m)，3.55-3.76(5H，m)，3.76-3.95(2H，m)，5.55(1H，br s)
實施例19在-78℃下于6-環(huán)己基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(70mg)在甲醇(0.1ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物中的溶液中鼓入臭氧13分鐘，在反應(yīng)混合物中得到了6-環(huán)己基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-(2-甲基-3-甲?；谆h(huán)氧乙烷基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。鼓入氮氣后，在同樣溫度下于該混合物中加入二甲硫(0.2ml)。將混合物在-78℃下攪拌15分鐘，然后溫?zé)嶂?℃，再加入乙氧甲酰亞甲基-三苯基膦(150mg)。在室溫下將混合物攪拌18小時，然后真空下濃縮。殘留物在硅膠上用乙醚和正己烷的混合物(1∶1)洗脫進行柱層析純化，得到了油狀的6-環(huán)己基氨基甲酰氧基-4-〔3-(3-乙氧羰基-2-丙烯基)-2-甲基環(huán)氧乙烷基〕-5-甲氧基-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(53mg)。
IR(CHCl3)3450，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)1.01-1.17(1H，m)，1.22(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.19-2.14(15H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.71(1H，dd，J＝5Hz和7Hz)，2.82(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.42-3.52(1H，m)，3.65(1H，dd，J＝2Hz and 12Hz)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，4.66(1H，br d，J＝7Hz)，6.01(1H，d，J＝15Hz)，7.00(1H，dt，J＝6Hz和15Hz)實施例20在5℃下，于6-(4，5-二羥基-2-己烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(412mg)在甲醇(4ml)和水(4ml)的混合物中的溶液中分數(shù)次加入高碘酸鈉(215mg)。在相同的溫度下將混合物攪拌半小時，然后用乙醚(30ml)稀釋。將混合物用鹽水洗滌、干燥并真空濃縮，得到油狀物粗品。在硅膠上用乙醚/正己烷(1/1)洗脫進行柱層析純化后，得到油狀的6-(3-甲酰基丙烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(251mg)。
IR(CHCl3)1720，1695cm-1NMR(CDCl3，δ)1.06-1.20(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.89-2.48(6H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝5Hz)，3.02(1H，d，J＝4Hz)，3.46(3H，s)，3.72(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，5.22(1H，br t，J＝7Hz)，5.70(1H，br s)，6.78(1H，d，J＝16Hz)，6.98(1H，dd，J＝6Hz和16Hz)，9.78(1H，d，J＝6Hz)實施例21在室溫下，于5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-(硫代嗎啉-4-基羰氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(41mg)在1，4-二氧六環(huán)(2ml)和水(0.2ml)中的溶液中加入高碘酸鈉(21mg)。在相同溫度下攪拌18小時后，將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋。經(jīng)硅藻土濾出沉淀，然后真空濃縮濾液。殘留物進行硅膠柱層析(用乙酸乙酯洗脫)純化，得到油狀的5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-(1-氧代硫代嗎啉-4-基羰氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(25mg)。
IR(CHCl3)1690，1100，900cm-1NMR(CDCl3，δ)1.08-1.20(1H，m)，1.21(3H，s)，1.68(3H，s)，1.77(3H，s)，1.72-2.29(5H，m)，2.30-2.50(1H，m)，2.60(1H，d，J＝4Hz)，3.02(1H，d，J＝4Hz)，2.50-3.06(5H，m)，3.47(3H，s)，3.66(1H，dd，J＝12，2Hz)，3.82-4.18(4H，m)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，5.65(1H，br s).
實施例22在0℃下，于5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-(硫代嗎啉-4-基羰氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(31mg)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入間氯過氧苯甲酸(31mg)。在0℃下攪拌1小時后，將混合物用乙醚稀釋，然后用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。混合物干燥濃縮后得到了油狀物粗品，經(jīng)制備薄層層析純化后，得到了油狀的5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基羰氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(9mg)。
IR(CHCl3)1700，1130cm-1NMR(CDCl3，δ)0.75-0.98(1H，m)，1.20(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，2.47-2.60(1H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，1.06-2.45(6H，m)，2.84-3.13(4H，br s)，3.45(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝12，2Hz)，3.72-4.26(4H，br s)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.59(1H，br s)
實施例23在5℃下，于6-(4，5-二羥基)-2-己烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(99mg)在甲醇(2ml)和水(2ml)的混合物中的溶液中一次加入高碘酸鈉(62mg)。在同樣的溫度下攪拌半小時后，將混合物用硼氫化鈉(46mg)處理半小時。將混合物倒入冰水中，分出油狀物用乙醚提取。有機層干燥并真空濃縮后得到油狀的6-(4-羥基丁烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(71mg)。
IR(CHCl3)3400，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02-1.16(1H，m)，1.22(3H，s)，1.67(3H，s)，1.74(3H，s)，1.83-2.48(6H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.44(3H，s)，3.68(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.31-4.48(2H，m)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，5.71(1H，br s)，6.15(1H，d，J＝16Hz)，7.04(1H，td，J＝5Hz和16Hz)實施例24在氧化鉑(120mg)存在下用氫氣(1大氣壓)氫化5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-嗎啉代羰氧基-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(1.23g)在乙酸乙酯(12ml)中的溶液1小時。然后濾除催化劑，并濃縮物濾液。殘留物在硅膠上用乙醚/正己烷(1∶1，v/v)洗脫進行柱層析純化，得到油狀的5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基丁基)環(huán)氧乙烷基〕-6-嗎啉代羰氧基-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(996mg)。放置后發(fā)生結(jié)晶。
mp64-65℃IR(液體石蠟)1700，1240，1115cm-1NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝6Hz)，1.18(3H，s)，1.08-1.70(6H，m)，1.80-2.12(4H，m)，2.55(1H，dd，J＝7和5Hz)，2.60(1H，d，J＝4Hz)，2.88(1H，d，J＝4Hz)，3.36-3.55(8H，m)，3.60-3.77(4H，m)，5.58(1H，m)實施例25按照與實施例24相似的方法，制得了下列化合物。
(1)6-環(huán)己基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基丁基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
IR(CHCl3)3440，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)0.91(6H，d，J＝7Hz)，1.00-2.17(20H，m)，1.19(3H，s)，2.53(1H，dd，J＝4Hz and 7Hz)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.88(1H，d，J＝4Hz)，3.44(3H，s)，3.46-3.57(1H，m)，3.64(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.67(1H，br d，J＝7Hz)，5.45(1H，br s)(2)6-氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基丁基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
mp93-94℃IR(液體石蠟)3450，3350，3300，3200，1720，1605，1320，1120，1080cm-1NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝6Hz)，1.05-2.20(10H，m)，1.20(3H，s)，2.55(1H，dd，J＝7 and 5Hz)，2.62(1H，d，J＝4Hz)，2.90(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.67(1H，dd，J＝11和3Hz)，4.69(2H，br s)，5.47(1H，m)
實施例26在氧化鉑(5mg)存在下和氫氣(1大氣壓)下，將6-環(huán)己基氨基甲酰氧基-4-〔3-(3-乙氧羰基-2-丙烯基)-2-甲基環(huán)氧乙烷基〕-5-甲氧基-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(46mg)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液氫化2小時。濾除催化劑，并真空下濃縮濾液。殘留物在硅膠上用乙醚和正己烷的混合物(1∶1)洗脫進行柱層析純化，得到油狀的6-環(huán)己基氨基甲酰氧基-4-〔3-(3-乙氧羰基丙基)-2-甲基-環(huán)氧乙烷基〕-5-甲氧基-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
IR(CHCl3)3440，1710，900cm-1NMR(CDCl3，δ)1.18(3H，s)，1.26(3H，t，J＝6Hz)，1.00-1.52(10H，m)，1.52-2.18(9H，m)，2.28-2.52(2H，m)，2.59(1H，dd，J＝2Hz和5Hz)，2.60(1H，d，J＝4Hz)，2.84(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.34-3.53(1H，m)，3.63(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，4.13(2H，q，J＝6Hz)，4.67(1H，br d，J＝8Hz)，5.46(1H，br s)實施例27在冰冷卻下，于4-〔3-(2-羥乙基)-2-甲基環(huán)氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-(嗎啉代羰氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(14.4mg)在無水四氫呋喃(1ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的混合物中的溶液中一次加入氫化鈉(60%油分散液，4.7mg)。在同樣溫度下將混合物攪拌半小時，然后加入溴化芐(13.3mg)。在室溫下攪拌2小時后，用水(2ml)聚冷反應(yīng)，并用乙醚(1ml)提取三次。合并的有機層用水洗滌，干燥并真空蒸發(fā)。殘留物進行硅膠柱層析(乙醚/正己烷＝1/1)純化，得到4-〔3-(2-芐氧基乙基)-2-甲基環(huán)氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-嗎啉代羰氧基-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(4.8mg)。
mp96-97℃IR(CHCl3)1690，1430，1240，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02-1.16(1H，m)，1.19(3H，s)，1.16-2.10(6H，m)，2.50(1H，d，J＝4Hz)，2.78(1H，dd，J＝8和5Hz)，2.94(1H，d，J＝4Hz)，3.41-3.52(7H，m)，3.60-3.72(7H，m)，4.53(2H，s)，5.55(1H，m)，7.36(5H，br s)實施例28按與實施例27相似的方法，制得了下列化合物。
(1)4-｛3-〔2-(3，4-二甲基芐氧基)乙基〕-2-甲基環(huán)氧乙烷基｝-5-甲氧基-6-(嗎啉代羰氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(純樣品)1695，1420，1240，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02-1.15(1H，m)，1.20(3H，s)，1.61-2.10(6H，m)，2.22和2.28(各3H，2異構(gòu)體)，2.48 and 2.50(1H，d，J＝4Hz，2異構(gòu)體)，2.76(1H，dd，J＝8 and 5Hz)，2.95和2.98(1H，d，J＝4Hz，2異構(gòu)體)，3.40-3.55(5H，m)，3.47(3H，s)，3.55-3.80(6H，m)，4.48和4.55(2H，2異構(gòu)體)，5.58(1H，br s)，7.01-7.20(3H，m)(2)4-｛3-〔2-(4-氯芐氧基)乙基〕-2-甲基環(huán)氧乙烷基｝-5-甲氧基-6-(嗎啉代羰氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(純樣品)1690，1420，1240，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)1.05-1.16(1H，m)，1.20(3H，s)，1.65-2.10(6H，m)，2.51(1H，d，J＝4Hz)，2.75(1H，dd，J＝8和5Hz)，2.94(1H，d，J＝4Hz)，3.46(3H，s)，3.40-3.55(5H，m)，3.55-3.70(6H，m)，4.49(2H，s)，5.58(1H，br s)，7.22-7.36(4H，m)實施例29在冰冷卻下，于4-〔3-(2-羥乙基)-2-甲基環(huán)氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-(嗎啉代羰氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(76.2mg)在甲苯(2ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的混合物中的溶液中一次加入氫化鈉(20.5mg)。在同樣溫度下將混合物攪拌半小時，然后加入溴代乙酸乙酯(68.5mg)。在室溫下攪拌3小時后，用飽和氯化銨水溶液(2ml)驟冷反應(yīng)混合物。有機層用鹽水洗滌后干燥并真空蒸發(fā)。殘留物進行硅膠柱層析(乙醚為洗脫劑)純化，得到了4-〔3-(2-乙氧羰基甲氧基乙基)-2-甲基環(huán)氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-嗎啉代羰氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(66.9mg)。
油狀物IR(純樣品)1740，1685，1450，1260，1140cm-1NMR(CDCl3，δ)1.04-1.15(1H，m)，1.20(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.58-2.14(6H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.80(1H，dd，J＝8和5Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.47(3H，s)，3.32-3.55(4H，m)，3.55-3.78(7H，m)，4.10(2H，s)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，5.58(1H，br s)
實施例30在冰冷卻下，于4-〔3-(2-羥乙基)-2-甲基環(huán)氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-(嗎啉代羰氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(11.1mg)在無水四氫呋喃中的溶液中一次加入氫化鈉(60%油分散液，2.4mg)。將混合物在同樣的溫度下攪拌半小時，然后加入異氰酸丁酯(4.5mg)。在室溫下攪拌2小時后，用乙醚(2ml)稀釋，用水洗滌，再干燥并真空蒸發(fā)。殘留物進行硅膠柱層析(乙酸乙酯)純化，得到4-〔3-(2-丁基氨基甲酰氧基乙基)-2-甲基環(huán)氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-(嗎啉代羰氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(10.8mg)。
油狀物IR(純樣品)3350，1690，1420，1240，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)0.92(3H，t，J＝6Hz)，1.22(3H，s)，1.10-1.58(5H，m)，1.70-2.10(6H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.70(1H，dd，J＝8和5Hz)，2.88(1H，d，J＝4Hz)，3.18(2H，dt，J＝6Hz)，3.47(3H，s)，3.40-3.55(5H，m)，3.55-3.88(4H，m)，4.12-4.36(2H，m)，4.70-4.83(1H，m)，5.55(1H，br s)實施例31按與實施例30相似的方法，制得了下述化合物。
4-〔2-甲基-3-(2-丙基氨基甲酰氧乙基)環(huán)氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-(嗎啉代羰氧基)-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物
IR(純樣品)3350，1690，1420，1240，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)0.92(3H，t，J＝6Hz)，1.20(3H，s)，1.10-2.10(9H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.70(1H，dd，J＝8和5Hz)，2.88(1H，d，J＝4Hz)，3.13(2H，dt，J＝6Hz)，3.47(3H，s)，3.40-3.55(5H，m)，3.55-3.88(4H，m)，4.12-4.36(2H，m)，4.70-4.83(1H，m)，5.55(1H，br s)實施例32在室溫下，將6-環(huán)己基氨基甲酰氧基-4-〔3-(2-羥乙基)-2-甲基環(huán)氧乙烷基〕-5-甲氧基-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(5mg)、乙酐(12μl)、吡啶(11μl)和4-二甲氨基吡啶(1mg)在二氯甲烷(1ml)中的混合物攪拌1.1小時。將混合物用乙醚稀釋，用鹽水洗滌(4×)。有機層干燥并真空濃縮。殘留物硅膠柱層析純化后得到了油狀的4-〔3-(2-乙酰氧乙基)-2-甲基環(huán)氧乙烷基〕-6-環(huán)己基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(3.7mg)。
IR(CHCl3)3450，1710cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.50(9H，m)，1.20(3H，s)，1.51-2.17(8H，m)，2.08(3H，s)，2.60(1H，d，J＝4Hz)，2.68(1H，dd，J＝4Hz和7Hz)，2.86(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.38-3.55(1H，m)，3.65(1H，dd，J＝3Hz和12Hz)，4.13-4.36(2H，m)，4.66(1H，br d，J＝7Hz)，5.45(1H，br s)實施例33在室溫下，將6-羥基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(400mg)，氯甲酸對硝基苯酯(570mg)和吡啶(1.37mg)在二氯甲烷(6ml)中的混合物攪拌3小時，然后于其中加入哌嗪(1.0g)。室溫下攪拌半小時后，將混合物用乙磺酰氯(183mg)處理。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘，在室溫下攪拌3小時。得到的混合物用乙醚稀釋，用1N鹽酸、1N氫氧化鈉及鹽水洗滌。有機層干燥并真空濃縮后，得到油狀物粗品，經(jīng)硅膠柱層析純化后得到晶狀的6-〔4-(乙磺?；?哌嗪-1-基羰氧基〕-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
mp91-92℃(乙醚/己烷)IR(液體石蠟)1680，1455cm-1NMR(CDCl3，δ)1.07-1.20(1H，m)，1.23(3H，s)，1.40(3H，t，J＝7Hz)，1.69(3H，s)，1.78(3H，s)，1.57-2.50(6H，m)，2.59(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，2.99(2H，q，J＝7Hz)，3.03(1H，d，J＝4Hz)，3.10-3.95(8H，m)，3.49(3H，s)，3.67(1H，dd，J＝12，2Hz)，5.23(1H，br t，J＝7Hz)，5.62(1H，br s)實施例34在室溫下，將6-(4，5-二羥基-2-己烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(與“WF2015A”為同一化合物，按與歐洲專利申請公開號0314401中所述的同樣方法制備)(34mg)、乙酐(34μl)、吡啶(30μl)和4-二甲氨基吡啶(mg)在二氯甲烷(0.7ml)中的混合物攪拌過夜。將混合物用乙醚稀釋，用鹽水洗滌(3×)。有機層干燥并真空濃縮后，得到了無色油狀的6-(4，5-二乙酰氧基-2-己烯酰氧基)-55-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(41.7mg)。
IR(CHCl3)1730，1720cm-1NMR(CDCl3，δ)1.23(3H，s)，1.26(3H，s)，1.05-1.15(1H，m)，1.66(3H，s)，1.74(3H，s)，1.7-2.5(6H，m)，2.04(3H，s)，2.14(3H，s)，2.57(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝5，4Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.42(3H，s)，3.70(1H，dd，J＝12Hz和2Hz)，5.12(1H，m)，5.21(1H，t，J＝7Hz)，5.59(1H，m)，5.71(1H，m)，6.10(1H，dd，J＝15Hz和1Hz)實施例35按照與實施例34相似的方法，制備得到了下述化合物。
(1)6-(4，5-二芐氧基-2-己烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
mp37-39℃IR(CHCl3)1715，1260，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02-1.18(1H，m)，1.20(3H，s)，1.49(3H，d，J＝6Hz)，1.65(3H，s)，1.75(3H，s)，1.81-2.45(6H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝6Hz)，2.98(1H，d，J＝6Hz)，3.43(3H，s)，3.70(1H，dd，J＝3Hz和10Hz)，5.68(1H，br t，J＝8Hz)，5.43-5.57(1H，m)，5.70(1H，br s)，5.95(1H，br s)，6.22(1H，dd，J＝1Hz和15Hz)，7.07(1H，dd，J＝5Hz和15Hz)，7.35-7.68(6H，m)，7.93-8.12(4H，m)
(2)6-(4-丁酰氧基丁烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(CHCl3)1730，1715cm-1NMR(CDCl3，δ)1.03-1.18(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.84-2.50(6H，m)，2.15(3H，s)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.44(3H，s)，3.69(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.71-4.78(2H，m)，5.22(1H，br t，J＝7Hz)，5.70(1H，br s)，6.09(1H，d，J＝16Hz)，6.94(1H，td，J＝5Hz和16Hz)實施例36在冰冷卻下，于6-羧甲氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(9.0mg)、三乙胺(2.5mg)及4-二甲氨基吡啶(0.6mg)在二氯甲烷(1ml)中的混合物中滴加叔丁基羰基氯(3.5mg)。在室溫下將混合物攪拌半小時，加入丙胺(2.9mg)。在同樣的溫度下攪拌2小時后，將溶液依次用水、鹽酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機層干燥并真空蒸發(fā)。殘留物在硅膠上進行閃式層析(乙醚-乙酸乙酯＝1-1)純化，得到了5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-丙基氨基甲酰基甲氧基-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(7.6mg)。
油狀物
IR(純樣品)3350，1660，1540，1440，1380，1110cm-1NMR(CDCl3，δ)0.92(3H，t，J＝7Hz)，0.95-1.06(1H，m)，1.22(3H，s)，1.45-1.70(2H，m)，1.65(3H，s)，1.73(3H，s)，1.90-2.46(6H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝8Hz)，2.96(1H，d，J＝4Hz)，3.08-3.42(2H，m)，3.48(3H，s)，3.60(1H，dd，J＝11和3Hz)，3.88(1H，d，J＝15Hz)，3.95(1H，br s)，4.14(1H，d，J＝15Hz)，5.22(1H，br t，J＝8Hz)，7.50(1H，br s)實施例37按照與實施例9相似的方法，制備得到了下述化合物。
6-(3-羧丙基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷。
油狀物IR(CDCl3)3440，3100，1710，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.95-1.12(1H，m)，1.21(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.70-2.52(10H，m)，2.53(1H，d，J＝7Hz)，2.76(1H，t，J＝7Hz)，2.94(1H，d，J＝6Hz)，2.96-3.18(2H，m)，3.43(3H，s)，3.58(1H，dd，J＝14，2Hz)，4.92-5.06(1H，m)，5.18(1H，br t，J＝7Hz)，5.47(1H，br s)實施例38在-78℃下，于5-甲氧基-4-〔(2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基〕-6-甲基氨基甲酰氧基-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(382mg)在甲醇(1.0ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中的溶液中通入臭氧5分鐘。鼓入氮氣后，除去溶劑，于該混合物中加入甲醇(5ml)。將該溶液冷卻至0℃，然后加入硼氫化鈉(20mg)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后加入水(3ml)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯溶液用水和鹽水洗滌后，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)溶劑后，得到基本上純的醇，4-〔3-(2-羥乙基)-2-甲基環(huán)氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-甲基氨基甲?；?1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(300mg)，該產(chǎn)物無需進一步純化而可用于下一步中。在0℃下將該醇粗品(29mg)溶于四氫呋喃(2ml)中，然后加入氫化鈉(60%油，20mg)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，加入異氰酸甲酯(11μl)。在室溫下將混合物攪拌6小時。將溶液重新冷至0℃，用醚(10ml)稀釋，并小心地加入水(1ml)。將醚提取液用鹽水洗滌，MgSO4干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到殘留物進行薄層層析純化，得到了5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(2-甲基氨基甲酰氧基乙基)環(huán)氧乙烷基〕-6-甲基氨基甲酰氧基-1-氧雜螺〔2.5〕辛烷(4.4mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.05-1.23(1H，m)，1.20(3H，s)，1.73-2.12(6H，m)，2.59(1H，d，J＝4Hz)，2.71(1H，dd，J＝8，5Hz)，2.78(3H，d，J＝5Hz)，2.79(3H，d，J＝5Hz)，2.87(1H，d，J＝4Hz)，3.46(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝12，3Hz)，4.15-4.49(2H，m)，4.64-4.83(2H，br s)，5.43-5.53(1H，br s)
權(quán)利要求
1.一種具有下式的氧雜螺[2·5]辛烷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1為氨基甲酰基；低級烷基氨基甲酰基；羥基(低級)烷基氨基甲?；?；低級烷氧基(低級)烷基氨基甲酰基；低級烷硫基(低級)烷基氨基甲酰基；低級烷氧羰基(低級)烷基氨基甲?；?；低級烷基氨基甲酰氧基(低級)烷基氨基甲?；欢?低級)烷基氨基甲?；籒-[羥基(低級)烷基](低級)烷基氨基甲?；?；N-[羥基(低級)烷基](低級)烷基氨基甲酰氧基(低級)烷基氨基甲?；?；低級烷基氨基甲酰氧基(低級)鏈烯酰基；N-[雜環(huán)羰氧基(低級)烷基](低級)烷基氨基甲?；?；環(huán)(低級)烷基氨基甲?；环蓟被柞；畸u代芳基氨基甲?；?；被保護的氨基甲酰基；低級烷硫基氨基甲酰基；雜環(huán)氨基甲?；环?低級)鏈烯?；?；低級烷氧羰基；雜環(huán)羰基，其上可帶有低級烷基、羥基、羥基(低級)烷基、低級烷氧基(低級)烷基或低級烷氧羰基；低級烷基；羧基(低級)烷基；被保護的羧基(低級)烷基；可帶有鹵素或低級烷氧基的芳(低級)烷基；雜環(huán)(低級)烷基；低級烷基氨基甲?；?低級)烷基；羥基(低級)鏈烯?；?；酰氧基(低級)鏈烯酰基；或二酰氧基(低級)鏈烯酰基；R2為低級烷氧基；
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1為低級烷基氨基甲?；琑2為低級烷氧基，R3為
3.權(quán)利要求2的化合物，其特征在于R1為甲基氨基甲?；?，R2為甲氧基，R3同權(quán)利要求2所限定。
4.一種制備具有下式的氧雜螺〔2.5〕辛烷衍生物或其鹽的方法
其中R1為氨基甲?；?低級烷基氨基甲?；?羥基(低級)烷基氨基甲?；?低級烷氧基(低級)烷基氨基甲?；?低級烷硫基(低級)烷基氨基甲酰基;低級烷氧羰基(低級)烷基氨基甲?；?低級烷基氨基甲酰氧基(低級)烷基氨基甲?；?二(低級)烷基氨基甲酰基;N-〔羥基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲?；?N-〔羥基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲酰氧基(低級)烷基氨基甲酰基;低級烷基氨基甲酰氧基(低級)鏈烯?；?N-〔雜環(huán)羰氧基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲?；?環(huán)(低級)烷基氨基甲?；?芳基氨基甲酰基;鹵代芳基氨基甲?；?被保護的氨基甲酰基;低級烷硫基氨基甲?；?雜環(huán)氨基甲酰基;芳(低級)鏈烯?；?低級烷氧羰基;雜環(huán)羰基，其上可帶有低級烷基、羥基、羥基(低級)烷基、低級烷氧基(低級)烷基或低級烷氧羰基;低級烷基;羧基(低級)烷基;被保護的羧基(低級)烷基;可帶有鹵素或低級烷氧基的芳(低級)烷基;雜環(huán)(低級)烷基;低級烷基氨基甲?；?低級)烷基;羥基(低級)鏈烯?；?酰氧基(低級)鏈烯?；?或二酰氧基(低級)鏈烯酰基;R2為低級烷氧基;
該方法包括(a)使具有下式的化合物
與具有下式的化合物或其活化衍生物或其鹽反應(yīng)，得到具有下式的化合物或其鹽;
(b)使具有下式的化合物
與具有下式的化合物反應(yīng)，得到具有下式的化合物或其鹽;
(c)使具有下式的化合物進行氨基甲?；Ｗo基脫除反應(yīng)，
得到具有下式的化合物;
(d)使具有下式的化合物進行羧基保護基脫除反應(yīng)，
得到具有下式的化合物或其鹽;
(e)使具有下式的化合物或其羧基活化衍生物與胺反應(yīng)，
得到具有下式的化合物或其鹽;
(f)使具有下式的化合物或其羧基活化衍生物與胺反應(yīng)，
得到具有下式的化合物;
(g)使具有下式的化合物或其鹽進行臭氧分解，
然后還原所生成的化合物，得到具有下式的化合物或其鹽;
(h)使具有下式的化合物或其鹽進行臭氧分解，
然后用二甲硫處理所生成的化合物，再使所生成的化合物與具有下式的化合物反應(yīng)，得到具有下式的化合物或其鹽;
(i)氧化具有下式的化合物，
得到具有下式的化合物;
(j)使具有下式的化合物或其鹽進行催化還原，
得到具有下式的化合物或其鹽;
(k)還原具有下式的化合物，
得到具有下式的化合物;
(l)使具有下式的化合物或其鹽與烷化劑反應(yīng)，
得到具有下式的化合物或其鹽;
(m)使具有下式的化合物或其鹽與?；瘎┓磻?yīng)，
得到具有下式的化合物或其鹽;
(n)使具有下式的化合物或其鹽與?；瘎┓磻?yīng)，
得到具有下式的化合物
(o)使具有下式的化合物或其羧基活化衍生物與低級烷基胺或其鹽反應(yīng)，
得到具有下式的化合物;
其中R1、R2和R3分別如上所限定。R1a為氨基甲?；?、低級烷基氨基甲?；?、羥基(低級)烷基氨基甲酰基、低級烷氧基(低級)烷基氨基甲酰基、低級烷硫基(低級)烷基氨基甲?；?、低級烷氧羰基(低級)烷基氨基甲?；⒌图壨榛被柞Ｑ趸?低級)烷基氨基甲?；⒍?低級)烷基氨基甲?；?、N-〔羥基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲酰基〕、N-〔羥基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲酰氧基(低級)烷基氨基甲酰基、低級烷基氨基甲酰氨基(低級)鏈烯?；-〔雜環(huán)羰氧基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲?；?、羥基鏈烯?；ⅤＱ趸溝；⒍Ｑ趸溝；?、環(huán)(低級)烷基氨基甲?；⒎蓟被柞；Ⅺu代芳基氨基甲?；?、被保護的氨基甲酰基、低級烷硫基氨基甲酰基、雜環(huán)氨基甲?；?、芳(低級)鏈烯?；⒌图壨檠豸驶?、雜環(huán)羰基，其上可帶有低級烷基、羥基、羥基(低級)烷基、低級烷氧基(低級)烷基或低級烷氧羰基;R1b為低級烷基;羧基(低級)烷基;被保護的羧基(低級)烷基;可帶有鹵素或低級烷氧基的芳(低級)烷基;或雜環(huán)(低級)烷基;R1c為被保護的氨基甲酰基;R1d為被保護的羧基(低級)烷基或被保護的羧基(低級)烷基氨基甲?；?R1e為羧基(低級)烷基;X為酸殘基;R1f為低級烷基氨基甲?；?羥基(低級)烷基氨基甲?；?低級烷氧基(低級)烷基氨基甲?；?低級烷硫基(低級)烷基氨基甲酰基;低級烷氧羰基(低級)烷基氨基甲?；?低級烷基氨基甲酰氧基(低級)烷基氨基甲?；?二(低級)烷基氨基甲酰基;N-〔羥基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲?；?環(huán)(低級)烷基氨基甲酰基;芳基氨基甲?；?鹵代芳基氨基甲?；?被保護的氨基甲?；?嗎啉代羰基;嗎啉代氨基甲酰基;硫代嗎啉-4-基羰基;哌啶子基羰基;哌啶子基氨基甲?；?羥基哌啶子基羰基;低級烷基哌啶子基羰基;2-氧吡咯烷-1-基(低級)烷基氨基甲?；?羥基(低級)烷基吡咯烷-1-基羰基;低級烷氧基(低級)烷基吡咯烷-1-基羰基;哌嗪-1-基羰基;或低級烷氧羰基哌嗪-1-基羰基;R4為羥基羰氧基(低級)烷基氨基甲酰基;N-〔羥基羰氧基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲?；?或羥基羰氧基哌啶子基羰基;R1g為低級烷基氨基甲酰氧基(低級)烷基氨基甲?；?N-〔羥基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲酰氧基(低級)烷基氨基甲?；?低級烷基氨基甲酰氧基(低級)鏈烯?；?N-〔硫代嗎啉-4-基羰氧基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲酰基;N-〔嗎啉代羰氧基(低級)烷基〕(低級)烷基氨基甲?；?或低級烷基氨基甲酰氧基哌啶子基羰基;
5.一種藥物組合物，該組合物含有作為活性成分的權(quán)利要求1的氧雜螺〔2.5〕辛烷衍生物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)所示的新氧雜螺[2.5]辛烷衍生物或其鹽、它們的制備方法及含有這些化合物的藥物組合物。式(I)中R
文檔編號A61K31/335GK1040369SQ8910638
公開日1990年3月14日 申請日期1989年8月11日 優(yōu)先權(quán)日1988年8月12日
發(fā)明者奧照夫, 笠原千義, 大川武彥, 橋本真志 申請人:藤譯藥品工業(yè)株式會社