專利名稱：藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含有伯霉素活性組份的穩(wěn)定水相懸濁液及其制備方法。本發(fā)明還涉及由該穩(wěn)定水相懸濁液制得的藥物組合物。
已經(jīng)知道，伯霉素(化學名稱18-arabinozyl-2-n-butyl-3，7，11，15，19，21，23，25，27，37-decahydroxy-4，16，32，34，36-pentamethyl-tetrakonta-16，32-dien-35-O-lacton-40-quanidiniumsulfate)可以成功地用于治療上皮損傷、泌尿、外科、眼科、婦科、皮膚損傷，一般性損傷以及燒傷。
該藥使用至今尚未發(fā)現(xiàn)耐藥性和過敏反應。將伯霉素與其它抗生素結(jié)合使用也是已知的(HU-PS158，241)。
伯霉素有不同的使用形式。HU-PS173，708描述了一種含有異膠體伯霉素的藥物組合物。這些組合物的缺點是伯霉素含量低(0.2-1%)。用來制備異膠體溶劑的乙醇在某些情況下會刺激皮膚，而且假如乙醇從被治療表面蒸發(fā)，會有一部分覆在表面上的伯霉素失去，而未完成其生物學作用。
HU-PS194，493描述了一種含有伯霉素和N-甲基-吡咯烷酮的堿性凝膠，以及由該凝膠制備的藥物組合物，如凝膠、軟膏。
本發(fā)明的目的是制備一種穩(wěn)定的水相堿性組合物，該組合物含有高活性成分，不含乙醇，有機溶劑及表面活性材料含量較低，另外用它可以制備許多不同形式的藥品。
根據(jù)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明是一種含有伯霉素作為有效成分的水相懸濁液，其中含有0.2-5%(質(zhì)量)的伯霉素，5-25%(質(zhì)量)的丙二醇，0.5-5%(質(zhì)量)的非離子表面活性劑，如果需要可含有15%(質(zhì)量)的其它助劑，以及達到100%(質(zhì)量)所需的蒸餾水。
本發(fā)明的穩(wěn)定水相懸濁液的制備是通過將0.25-5%(質(zhì)量)的伯霉素溶解或熱懸浮于5-25%(質(zhì)量)、(相對于最終產(chǎn)物)的丙二醇中，將所獲得的溶劑或冷、熱懸浮液與0.5-5%(質(zhì)量)的非離子表面活性劑，0-15%(質(zhì)量)的其它助劑混合，然后加入達到100%(質(zhì)量)所需的水。
本發(fā)明的穩(wěn)定水相懸濁液可以直接使用，也可以通過其它已知的藥物生產(chǎn)方法使用?？蓪⑺瞥伤幬锖退幬锘瘖y品的組合物，例如凝膠、軟膏、泡沫氣溶膠、繃帶、硬膏。
除了伯霉素外，本發(fā)明的組合物可以含有其它已知的抗菌活性組份，如紫蘇霉素、nethylmycine、強力霉素、慶大霉素、norfloxacine、perfloxacine、cyprofloxacine、o-floxacine。
可以選用由月桂基、十六烷基(cethyl)、硬脂?；蛴痛夹纬傻木垩跻蚁┟?，或脫水山梨(糖)醇脂肪酸酯，或優(yōu)選乙氧基化十八烷醇作為非離子表面活性劑。
通過使用粒度小于10μm的伯霉素，可使本發(fā)明組合物中的活性組分含量增加。這種穩(wěn)定的水相懸濁液特別適用于制備治療燒傷表面使用的泡沫氣溶膠。
通過改變所選用的非離子表面活性劑(優(yōu)選乙氧基化十八烷醇polawaxA31)的濃度可以影響泡沫組合物的特性-a/松散、迅速崩解;b/松散、但是穩(wěn)恒/;c/堅硬。
polawaxA31的量泡沫密度沉著時間1%(質(zhì)量) 0.26g/cm3＜60分鐘＞3小時1.5%(質(zhì)量) 0.24g/cm3＜60分鐘＞7小時2.0%(質(zhì)量) 0.22g/cm3＜60分鐘＞12小時2.5%(質(zhì)量) 0.2g/cm3＞24小時由本發(fā)明的穩(wěn)定水相懸濁液制成的穩(wěn)定泡沫能牢固地附著在表面上，長時間覆蓋傷口，以保證無菌環(huán)境有時使使用繃帶成為多余。
在該泡沫氣溶膠組合物中，氟里昂、丙烷-丁烷(buthane)、異丁烷(isobuthane)或氧化二氮被用做動力氣體。
本發(fā)明水相懸濁液的穩(wěn)定性通過微生物學評估和器官感覺方法檢測。
將標準品(Chinoin-Ebrimycine841201＝1066mcg/mg)和例12中的試驗材料溶解于一個盛有500ml丁醇(buthanol)∶乙醇∶水＝1∶1∶2的混合物的量瓶中。如此所獲得的菌株溶液濃度為4mcg/ml，以此溶液完成下列的稀釋系列標準品4mcg/ml由本發(fā)明4mcg/ml的試驗材料溶液測得的量0.80ml0.75ml0.75ml0.70ml0.70ml0.65ml0.65ml0.60ml0.60ml0.55ml0.55ml
試驗用生物體鏈球菌屬ATCC8043。
培養(yǎng)基標準Difcobuoillon。
以傳遞應當相對于無菌培養(yǎng)基可達到95%的方式確定接種物的量。
對每只預先準備好的試管中的10ml按上述方法接種的培養(yǎng)基進行測量。
培養(yǎng)溫度37℃，培養(yǎng)時間3-5小時，平行測量次數(shù)3。
用4cm比色杯，在570nm波長，通過分光光度計進行測量。根據(jù)數(shù)理統(tǒng)計方法對測量結(jié)果進行評價。根據(jù)生物學對比檢測發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的水相懸濁液中伯霉素的含量變化在5%以內(nèi)。
根據(jù)對本發(fā)明的水相懸浮液的測定表明，該懸濁液可在37℃保存一年而不會引起器官感覺的變化。
通過測定MIC值(最小抑制濃度)對本發(fā)明水相懸濁液中的活性成分的利用進行檢測。通常選用含有Ebrymycine凝膠的伯霉素(HU-PS173，708)作為對比材料。
通過微生物值預測，測定Ebrymycine凝膠的實際伯霉素活性成分含量，將其和1%(質(zhì)量)的水相伯霉素懸濁液配制成一系列所需濃度。按照常規(guī)的微生物學方法進行MIC測定。
所用的培養(yǎng)基標準Difcobouillon培養(yǎng)溫度37℃
培養(yǎng)時間24小時試驗用生物體金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)HNCMB112002金黃色葡萄球菌HNCMB112003金黃色葡萄球菌HNCMB110002類鏈球菌(Streptococcusfaecalis)HNCMB80171釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)HNCMB80001大腸桿菌(Escherichiacoli)HNCNB35033綠膿假單胞菌(Pseudomonasaeruqinosa)HNCNB170021平行測量次數(shù)3檢測結(jié)果列于表1-6
表1類鏈球菌HNCMB80171試管中的Ebrymycine例2懸濁液例12懸濁液樣品濃度凝膠MICMIC(μg/ml)MIC0.01+++0.05+++0.1++-0.5+--0.75+--1.0+--1.5+--2.0+--3.0+--5.0---10.0---
表2釀膿鏈球菌HNCMB80001試管中的Ebrymycine例2懸濁液例12懸濁液樣品濃度凝膠MICMIC(μg/ml)MIC0.01+++0.05+++0.1+--0.5+--0.75+--1.0---1.5---2.0---3.0---5.0---
表3金黃色葡萄球菌HNCMB110002試管中Ebrymycine例2懸濁液例12懸濁液樣品濃度凝膠MICMIC(μg/ml)MIC0.01+++0.05+++0.1+--0.5+--0.75+--1.0+--1.5---2.0---3.0---5.0---
表4金黃色葡萄球菌HNCMB112003試管中Ebrymycine例2懸濁液例12懸濁液樣品濃度凝膠MICMIC(μg/ml)MIC0.01+++0.05+++0.1++-0.5+--0.75+--1.0+--1.5+--2.0---3.0---5.0---
表5金黃色葡萄球菌HNCMB112002試管中Ebrymycine例2懸濁液例12懸濁液樣品濃度凝膠MICMIC(μg/ml)MIC0.01+++0.05+++0.1+--0.5+--0.75+--1.0---2.0---3.0---5.0---
表6大腸桿菌綠膿假單胞菌HNCNB35033HNCNB170021試管中樣品濃度例12懸濁液(μg/ml)MIC0.01++0.05++0.1+-0.5+-0.75+-1.0--2.0--3.0--5.0--
測算結(jié)果表明，含1%(質(zhì)量)伯霉素的水相懸濁液具有高于Ebrymycine凝膠約10倍的生物利用作用(根據(jù)上述釀膿球菌試驗)。
通過在工業(yè)條件下進行對照比較試驗來表明該組合物是否具有臨床抗乳腺炎效果。將該效果與現(xiàn)有的Mamycin(Germed.GDR)獸用組合物進行比較，該組合物含有一種具有相同活性的組份，具有同樣的效果。
在奶牛場，該試驗包括所有新確診的具有乳腺炎臨床癥狀的病例。
取樣后，按如下所述進行治療在小心地將要做試驗的乳房區(qū)域擠出奶(molkenout)之后，將試驗組合物用于乳房內(nèi)(囊內(nèi))。將塑料注射器中的組份注入每一個體。如果乳房區(qū)域的臨床情況需要，應一天接一天重復治療幾天。在進行藥物治療或?qū)Ρ仍囼炛?，測定無菌條件下收集的牛奶樣品中所培養(yǎng)的細菌，測定它們的細菌總數(shù)，然后進行抗生敏感性檢測。
在進行動物試驗時，于藥物治療前，先根據(jù)兩主要組(卡他性的、實質(zhì)性乳腺炎)中的臨床癥狀類型劃分急性乳腺炎的病變，其中還要根據(jù)癥狀的嚴重程度劃分幾個副組。分類的劃分是根據(jù)CSEH(1973)，HORV′ATH(1983)和PYOERALA(1988)有關試驗條件的觀點進行的。
每天對試驗條件的變化進行檢測，以此作為藥物治療的結(jié)果，在進行最后治療之后，根據(jù)第10-22天所進行的對照試驗，每天進行最終評價(臨床，Mastitest，微生物試驗)。
根據(jù)HORV′ATH(1982，1983)的觀點，如果沒有臨床癥狀或牛奶數(shù)量或質(zhì)量的變化，未發(fā)現(xiàn)炎癥，而且汗腺分泌物的Masti-test檢測結(jié)果和微生物試驗為陰性，則認為乳房區(qū)域痊愈。當病情開始恢復，小的內(nèi)嵌固結(jié)殘渣和較低度牛奶分泌物永久性減少可以認為得到某些改善。當通過對照試驗發(fā)現(xiàn)Mastitest試驗為陽性時，表明進程減慢至亞臨床癥狀，同時在微生物對比試驗結(jié)果為陽性的情況下也可能是乳房區(qū)域輕度感染。在某些病例中可以觀察到完全的和明顯的干燥現(xiàn)象。
試驗包括35只動物的42個新患病乳房區(qū)。38頭奶牛的32個乳房區(qū)變化是卡他性的，7頭奶牛的10個乳房區(qū)是實質(zhì)性乳腺炎。
對試驗動物的按組分類列于表7中。
對約2/3的試驗動物進行細菌試驗。在藥物處理前用微生物方法檢測乳腺炎卡他性乳房區(qū)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有1/3以上呈細菌學陰性。
在不同嚴重程度的輸乳管乳腺炎(galactephoromastitis)病歷中，每個被分離的細菌都是格蘭氏(Gram)陽性染色病原。
所有28只患不同嚴重程度輸乳管乳腺炎(galactophoromastitis)動物的32個乳房區(qū)痊愈(69%)或至少病癥消失(31%)。通常治療2或3次即可完全治愈。(表8)。
正如所料，在實質(zhì)性急性乳腺炎病歷中，藥物治療的效果并不令人滿意7只動物的10個乳房區(qū)只有6個區(qū)痊愈，3個好轉(zhuǎn)或減輕至輕度感染或次臨床癥狀，1個molkenout。
從表8中的比較可以看出對卡他性和實質(zhì)性乳腺炎的試驗治療都獲得較高的治愈率。
表7治療組與對照組的數(shù)目卡他性乳腺炎實質(zhì)性乳腺炎奶牛乳房區(qū)奶牛乳房區(qū)例12組合物282046Mamycine101234總計3832710表8卡他性乳房區(qū)實質(zhì)性乳腺炎乳房區(qū)治療痊愈改善治療痊愈改善例12組合物20173642100%85%15%100%67%33%Mamycine 12 7 5 4＊2 1100%58%42%100%50%25%3222101063＊＝一個乳房區(qū)molkenoutMamycine(Germed生產(chǎn))活性成分芐基-青霉素-K與硫酸鏈霉素下面的實例用于說明本發(fā)明的組合物，而非具體限定。
例1制備具有如下組成的水相懸濁液
伯霉素0.2%(質(zhì)量)丙二醇15%(質(zhì)量)PolawaxA310.5%(質(zhì)量)加蒸餾水至100%(質(zhì)量)用Na2HPO42H2O將組合物pH值調(diào)至PH＝8。
例2制備具有如下組成的水相懸濁液伯霉素1%(質(zhì)量)丙二醇15%(質(zhì)量)PolawaxA312.0%(質(zhì)量)加蒸餾水至100%(質(zhì)量)用Na2HPO42H2O將組合物PH值調(diào)至PH＝8。
例3制備具有如下組成的水相懸濁液伯霉素1.5%(質(zhì)量)丙二醇25%(質(zhì)量)PolawaxA312.5%(質(zhì)量)加蒸餾水至100%(質(zhì)量)用Na2HPO42H2O將組合物PH值調(diào)至PH＝8。
例4制備具有如下組成的水相懸濁液
微晶伯霉素5%(質(zhì)量)丙二醇15%(質(zhì)量)PolawaxA313%(質(zhì)量)加蒸餾水至100%(質(zhì)量)用Na2HPO42H2O將組合物PH值調(diào)至PH＝8。
例5制備具有如下組成的泡沫氣溶膠例4組合物85-90%(質(zhì)量)動力氣體(氟里昂12/114，50∶50)10-15%(質(zhì)量)例6制備具有如下組成的凝膠例4的懸濁液50%(質(zhì)量)Carbopol9342%(質(zhì)量)三乙醇胺0.5%(質(zhì)量)防腐劑(Nipagin-M)0.1-0.2%(質(zhì)量)加蒸餾水至100%(質(zhì)量)例7制備具有如下組成的軟膏例4懸濁液85%(質(zhì)量)十六烷基-硬脂酰醇10%(質(zhì)量)甘油4.8-4.9%(質(zhì)量)
防腐劑(Nipagin-M)0.1-0.12%(質(zhì)量)例8制備具有如下組成的紗布(gauzesheet)例4懸濁液97.5%(質(zhì)量)聚乙烯-吡咯烷(pyrrolidone)0.5%(質(zhì)量)加蒸餾水至100%(質(zhì)量)將該組合物在無菌條件下施于紗布上并密封。
例9將例8的組合物施于無菌紗布，并且用薄的、可浸漬的、不透光的和有粘結(jié)面的亞麻布覆于紗布上。
例10制備具有如下組成的水相懸浮液伯霉素3%(質(zhì)量)慶大霉素0.2%(質(zhì)量)丙二醇20%(質(zhì)量)PolawaxA313.5%(質(zhì)量)加蒸餾水至100%(質(zhì)量)用Na2HPO42H2O將組合物PH值調(diào)至PH＝8。
例11制備具有如下組成的泡沫氣溶膠
例4組合物80-85%(質(zhì)量)動力氣體(丙烷-丁烷)15-20%(質(zhì)量)例12制備具有如下組成的水相組合物伯霉素4%(質(zhì)量)硫酸鏈霉素2.6%(質(zhì)量)丙二醇16.0%(質(zhì)量)PolawaxA313.5%(質(zhì)量)去氫氫化可的松1.0%(質(zhì)量)加蒸餾水至100%(質(zhì)量)
權(quán)利要求
1.穩(wěn)定的水相懸濁液，其中含有0.2-5%(質(zhì)量)的伯霉素作為活性成分，5-25%(質(zhì)量)的丙二醇，0.5-5%(質(zhì)量)的非離子表面活性劑，如果需要還含有15%的助劑和達到100%(質(zhì)量)所需的蒸餾水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中含有由月桂基、十六烷基(cethyl)、硬脂?；蛴痛夹纬傻木垩跻蚁┟?或脫水山梨(糖)醇脂肪酸酯，或乙氧基化十八烷醇作為非離子表面活性劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所含伯霉素的粒度小于10μm。
4.抗菌組合物，其中含有50-100%(質(zhì)量)的權(quán)利要求1所述的含伯霉素活性成分的穩(wěn)定水相懸濁液，0.2-5%(質(zhì)量)的已知抗菌活性成分，以及0-20%(質(zhì)量)的填充劑、稀釋劑和/或其它一般用于制造藥物或藥物化妝品組合物的成形輔劑。
5.抗菌組合物，其中含有50-99.8%(質(zhì)量)的權(quán)利要求1所述的含伯霉素活性成分的穩(wěn)定水相懸濁液，0.2-5%(質(zhì)量)的已知抗菌活性成分，以及0-20%(質(zhì)量)的填充劑、稀釋劑和/或其它一般用于制造藥物或藥物化妝品組合物的成形輻劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的具有穩(wěn)定傳遞活性成分功能的用于治療創(chuàng)傷表面的穩(wěn)定泡沫，其中含有0.2-4.5%(質(zhì)量)的伯霉素活性成分，12.5-23%(質(zhì)量)的丙二醇，0.8-2.3%(質(zhì)量)的非離子表面活性劑，0-2%(質(zhì)量)的已知抗菌活性成分，10-20%(質(zhì)量)的發(fā)泡劑，以及達到100%(質(zhì)量)所需的蒸餾水。
7.權(quán)利要求1、2和3的含有活性成分伯霉素的穩(wěn)定水相懸濁液的制備方法，其中包括把相對于終產(chǎn)物0.2-5%(質(zhì)量)的伯霉素溶解或熱懸浮于5-25%(質(zhì)量)的丙二醇中，然后將所獲得的溶液或懸浮液與0.5-5%(質(zhì)量)的非離子表面活性劑、0-15%(質(zhì)量)其它助劑進行冷或熱混合，然后加入達到100%(質(zhì)量)所需的水。
8.制備權(quán)利要求4或5的抗菌組合物的方法，其中包括通過采用常用的填充劑、稀釋劑和/或其它常規(guī)助劑，以及如果需要加入其它已知抗菌活性成分的方法將含活性成分伯霉素的穩(wěn)定水相懸濁液轉(zhuǎn)化成藥物和/或藥物化妝品組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法包括以下各種形式組合物的配制，凝膠、軟膏、泡沫氣溶膠或其它局部使用藥物，如繃帶或硬膏。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的水相懸濁液，其中含有0.2％至5％(質(zhì)量)的活性成分伯霉素，5％至25％(質(zhì)量)丙二醇，0.5％至5％(質(zhì)量)的非離子表面活性劑，如果需要還可含有15％(質(zhì)量)的助劑，以及達到100％(質(zhì)量)所需的蒸餾水。本發(fā)明還涉及制備該穩(wěn)定水相懸濁液的方法。
文檔編號A61P31/04GK1039356SQ8910628
公開日1990年2月7日 申請日期1989年6月16日 優(yōu)先權(quán)日1988年6月16日
發(fā)明者安娜Z·斯扎伯, 約瑟夫·格爾, 卡塔琳·瑪瑪羅斯, 格于拉·斯白斯田, 吉澤拉·半霍利克斯, 瑪塔·考瓦克斯 申請人:奇諾英藥物化學工廠有限公司