本發(fā)明涉及一種復(fù)方氨酚烷胺組合物及其制備方法，屬于藥物制備
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：藥物性肝損傷是指在使用某種或幾種藥物后，由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷。據(jù)報(bào)道在已上市應(yīng)用的化合性或生物性藥物中，有1100種以上的藥物具有潛在的肝毒性；很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥亦有導(dǎo)致肝損傷的可能性。藥物性肝損傷可表現(xiàn)為目前所知的任何類型急性或慢性肝臟疾病，其中以急性肝損傷最常見，約占報(bào)告病例數(shù)的90％以上，少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性或重癥肝功能衰竭，是藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)和防治的重點(diǎn)。對(duì)乙酰氨基酚是一種溫和解熱鎮(zhèn)痛藥，治療劑量下無(wú)毒性，但對(duì)于易感者，則可成為強(qiáng)肝毒性物質(zhì)，引起肝組織細(xì)胞的病變和損傷。在藥理學(xué)研究中，對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的小鼠肝損傷常被用來(lái)作為藥物性急性肝損傷模型進(jìn)行保肝藥物作用的研究。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alt)和天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ast)是肝內(nèi)的主要功能酶，在肝臟組織損傷及壞死時(shí)，酶從細(xì)胞內(nèi)溢入血液，使得血清相關(guān)轉(zhuǎn)氨酶的水平顯著升高。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(fda)發(fā)布報(bào)告稱，限制對(duì)乙酰氨基酚類藥物能降低患者因過(guò)量服用而導(dǎo)致的嚴(yán)重肝臟損害的風(fēng)險(xiǎn)，肝臟損害會(huì)導(dǎo)致肝功能衰竭甚至是死亡。根據(jù)fda統(tǒng)計(jì)，全美每年有1600起急性肝功能衰竭，其中對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量服用是最大緣由。然而，目前還未見含對(duì)乙酰氨基酚的藥物有效改善肝損傷的相關(guān)研究。海藻多糖是一種天然活性物質(zhì)，有良好的生物相容性，無(wú)毒，具有降血糖、抗氧化、增強(qiáng)免疫活性等作用?？勺鳛榧?xì)胞的抗寒保護(hù)劑，生物粘附劑，或制劑上常用作增稠劑、乳化劑或填充劑(如cn104606232a)，也可用作微囊化材料。但截至目前，對(duì)于海藻多糖的其它功能尚未有進(jìn)一步的開發(fā)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有氨酚烷胺組合物存在的對(duì)肝損傷情況進(jìn)行更加深入的研究，提出了一種含有海藻多糖的新的氨酚烷胺組合物。本發(fā)明開發(fā)了海藻多糖的新用途，并經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證了只有在特定配伍前提下，海藻多糖與氨酚烷胺組合物中其他組分才能發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)而對(duì)由對(duì)乙酰氨基酚引起的免疫性肝損傷具有良好的保護(hù)作用，降低了對(duì)乙酰氨基酚引起的肝損傷程度，取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。本發(fā)明采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：一種復(fù)方氨酚烷胺組合物，由如下重量份的組分組成：馬來(lái)酸氯苯那敏1-3份，人工牛黃8-12份，咖啡因12-18份，鹽酸金剛烷胺80-120份，對(duì)乙酰氨基酚200-300份，海藻多糖200-400份。優(yōu)選地，所述復(fù)方氨酚烷胺組合物，由如下重量份的組分組成：馬來(lái)酸氯苯那敏1-3份，人工牛黃9-11份，咖啡因14-16份，鹽酸金剛烷胺90-110份，對(duì)乙酰氨基酚240-260份，海藻多糖240-360份。優(yōu)選地，所述復(fù)方氨酚烷胺組合物，由如下重量份的組分組成：馬來(lái)酸氯苯那敏2份，人工牛黃10份，咖啡因15份，鹽酸金剛烷胺100份，對(duì)乙酰氨基酚250份，海藻多糖240-360份。優(yōu)選地，所述復(fù)方氨酚烷胺組合物，由如下重量份的組分組成：馬來(lái)酸氯苯那敏2份，人工牛黃10份，咖啡因15份，鹽酸金剛烷胺100份，對(duì)乙酰氨基酚250份，海藻多糖240-250份。優(yōu)選地，所述復(fù)方氨酚烷胺組合物，由如下重量份的組分組成：馬來(lái)酸氯苯那敏2份，人工牛黃10份，咖啡因15份，鹽酸金剛烷胺100份，對(duì)乙酰氨基酚250份，海藻多糖290-310份。優(yōu)選地，所述復(fù)方氨酚烷胺組合物，由如下重量份的組分組成：馬來(lái)酸氯苯那敏2份，人工牛黃10份，咖啡因15份，鹽酸金剛烷胺100份，對(duì)乙酰氨基酚250份，海藻多糖350-360份。本發(fā)明還提供上述復(fù)方氨酚烷胺組合物在治療感冒病癥藥物中的應(yīng)用。所述藥物可制成本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的常用固體口服制劑，如膠囊劑、片劑、顆粒劑等。作為本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式之一，所述膠囊劑制備流程為：物料粉碎→過(guò)篩→稱量→混合→制軟材→擠出滾圓成丸→干燥→整丸→總混合。所述膠囊劑的具體制備步驟如下：(1)先將各物料粉碎，過(guò)篩，稱量；(2)將馬來(lái)酸氯苯那敏、人工牛黃、咖啡因混合均勻，再加入鹽酸金剛烷胺、乙酰氨基酚、海藻多糖，混勻；所得混合粉進(jìn)一步粉碎后加濕潤(rùn)劑制成軟材，過(guò)篩，制粒；本步驟中，先將占總重量較少的組分混合，再加入占比重較大的組分，從而確保各組分混合充分；所述濕潤(rùn)劑一般指水、乙醇等常用試劑。(3)以純化水為濕潤(rùn)劑，將步驟(2)所得顆粒加入包衣造粒機(jī)中滾動(dòng)制丸，流化床干燥(優(yōu)選45度)，整粒，得到16-30目篩的小丸，將整粒后的小丸混合均勻，檢驗(yàn)，填充，即得復(fù)方氨酚烷胺膠囊。本發(fā)明所述膠囊劑制備工藝中輔料等用量以及母丸制丸、具體操作步驟等均為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常規(guī)技術(shù)手段。本發(fā)明在現(xiàn)有常規(guī)氨酚烷胺組合物組分基礎(chǔ)上添加特定配比的海藻多糖，所獲得的組合物對(duì)肝損傷程度明顯減小。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1一種復(fù)方氨酚烷胺組合物，配方為：馬來(lái)酸氯苯那敏20g，人工牛黃100g，咖啡因150g，鹽酸金剛烷胺1000g，對(duì)乙酰氨基酚2500g，海藻多糖3000g。制作流程：物料粉碎→過(guò)篩→稱量→混合→制軟材→擠出滾圓成丸→干燥→整丸→總混合。具體步驟如下：先將各物料粉碎，過(guò)篩，稱量，將馬來(lái)酸氯苯那敏、人工牛黃、咖啡因混合均勻，再將鹽酸金剛烷胺、對(duì)乙酰氨基酚、海藻多糖加入上述混合粉中混合均勻，將得到的混合粉粉碎后加潤(rùn)濕劑制成軟材，過(guò)篩，制粒后，將已制好顆粒加入包衣造粒機(jī)中制丸，采用純化水為濕潤(rùn)劑，逐步加入原輔料藥粉滾動(dòng)制丸，進(jìn)行流化床45度干燥，整粒(得16目到30目篩之間的小丸)，將整過(guò)粒的小丸混合均勻，經(jīng)檢驗(yàn)，填充即得復(fù)方氨酚烷胺膠囊。實(shí)施例2一種復(fù)方氨酚烷胺組合物，配方為：馬來(lái)酸氯苯那敏20g，人工牛黃100g，咖啡因150g，鹽酸金剛烷胺1000g，對(duì)乙酰氨基酚2500g，海藻多糖2400g。制作流程：物料粉碎→過(guò)篩→稱量→混合→制軟材→擠出滾圓成丸→干燥→整丸→總混合。具體步驟如下：先將各物料粉碎，過(guò)篩，稱量，將馬來(lái)酸氯苯那敏、人工牛黃、咖啡因混合均勻，再將鹽酸金剛烷胺、對(duì)乙酰氨基酚、海藻多糖加入上述混合粉中混合均勻，將得到的混合粉粉碎后加潤(rùn)濕劑制成軟材，過(guò)篩，制粒后，將已制好顆粒加入包衣造粒機(jī)中制丸，采用純化水為濕潤(rùn)劑，逐步加入原輔料藥粉滾動(dòng)制丸，進(jìn)行流化床45度干燥，整粒(得16目到30目篩之間的小丸)，將整過(guò)粒的小丸混合均勻，經(jīng)檢驗(yàn)，填充即得復(fù)方氨酚烷胺膠囊。實(shí)施例3一種復(fù)方氨酚烷胺組合物，配方為：馬來(lái)酸氯苯那敏20g，人工牛黃100g，咖啡因150g，鹽酸金剛烷胺1000g，對(duì)乙酰氨基酚2500g，海藻多糖3600g。制作流程：物料粉碎→過(guò)篩→稱量→混合→制軟材→擠出滾圓成丸→干燥→整丸→總混合。具體步驟如下：先將各物料粉碎，過(guò)篩，稱量，將馬來(lái)酸氯苯那敏、人工牛黃、咖啡因混合均勻，再將鹽酸金剛烷胺、對(duì)乙酰氨基酚、海藻多糖加入上述混合粉中混合均勻，將得到的混合粉粉碎后加潤(rùn)濕劑制成軟材，過(guò)篩，制粒后，將已制好顆粒加入包衣造粒機(jī)中制丸，采用純化水為濕潤(rùn)劑，逐步加入原輔料藥粉滾動(dòng)制丸，進(jìn)行流化床45度干燥，整粒(得16目到30目篩之間的小丸)，將整過(guò)粒的小丸混合均勻，經(jīng)檢驗(yàn)，填充即得復(fù)方氨酚烷胺膠囊。對(duì)比例1(不含有海藻多糖的復(fù)方氨酚烷胺組合物配方)現(xiàn)有復(fù)方氨酚烷胺組合物，配方為：馬來(lái)酸氯苯那敏20g，人工牛黃100g，咖啡因150g，鹽酸金剛烷胺1000g，對(duì)乙酰氨基酚2500g，糊精80g。制作流程：物料粉碎→過(guò)篩→稱量→混合→制軟材→擠出滾圓成丸→干燥→整丸→總混合。同實(shí)施例1。具體步驟如下：先將各物料粉碎，過(guò)篩，稱量，將糊精、馬來(lái)酸氯苯那敏、人工牛黃、咖啡因混合均勻，再將鹽酸金剛烷胺、對(duì)乙酰氨基酚、海藻多糖加入上述混合粉中混合均勻，將得到的混合粉粉碎后加潤(rùn)濕劑制成軟材，過(guò)篩，制粒后，將已制好顆粒加入包衣造粒機(jī)中制丸，采用純化水為濕潤(rùn)劑，逐步加入原輔料藥粉滾動(dòng)制丸，進(jìn)行流化床45度干燥，整粒(得16目到30目篩之間的小丸)，將整過(guò)粒的小丸混合均勻，經(jīng)檢驗(yàn)，填充即得復(fù)方氨酚烷胺膠囊。對(duì)比例2(含有少量海藻多糖的復(fù)方氨酚烷胺組合物配方)現(xiàn)有復(fù)方氨酚烷胺組合物，配方為：馬來(lái)酸氯苯那敏20g，人工牛黃100g，咖啡因150g，鹽酸金剛烷胺1000g，對(duì)乙酰氨基酚2500g，海藻多糖60g，糊精80g。制作流程：物料粉碎→過(guò)篩→稱量→混合→制軟材→擠出滾圓成丸→干燥→整丸→總混合。同實(shí)施例1。具體步驟如下：先將各物料粉碎，過(guò)篩，稱量，將糊精、馬來(lái)酸氯苯那敏、人工牛黃、咖啡因混合均勻，再將鹽酸金剛烷胺、對(duì)乙酰氨基酚、海藻多糖加入上述混合粉中混合均勻，將得到的混合粉粉碎后加潤(rùn)濕劑制成軟材，過(guò)篩，制粒后，將已制好顆粒加入包衣造粒機(jī)中制丸，采用純化水為濕潤(rùn)劑，逐步加入原輔料藥粉滾動(dòng)制丸，進(jìn)行流化床45度干燥，整粒(得16目到30目篩之間的小丸)，將整過(guò)粒的小丸混合均勻，經(jīng)檢驗(yàn)，填充即得復(fù)方氨酚烷胺膠囊。對(duì)比例3(目前市售的常見復(fù)方氨酚烷胺組合物配方)現(xiàn)有復(fù)方氨酚烷胺組合物，配方為：馬來(lái)酸氯苯那敏20g，人工牛黃100g，咖啡因150g，鹽酸金剛烷胺1000g，對(duì)乙酰氨基酚2500g，蔗糖100g。制作流程：物料粉碎→過(guò)篩→稱量→混合→制軟材→擠出滾圓成丸→干燥→整丸→總混合。同實(shí)施例1。具體步驟如下：先將各物料粉碎，過(guò)篩，稱量，將糊精、馬來(lái)酸氯苯那敏、人工牛黃、咖啡因混合均勻，再將鹽酸金剛烷胺、對(duì)乙酰氨基酚、海藻多糖加入上述混合粉中混合均勻，將得到的混合粉粉碎后加潤(rùn)濕劑制成軟材，過(guò)篩，制粒后，將已制好顆粒加入包衣造粒機(jī)中制丸，采用純化水為濕潤(rùn)劑，逐步加入原輔料藥粉滾動(dòng)制丸，進(jìn)行流化床45度干燥，整粒(得16目到30目篩之間的小丸)，將整過(guò)粒的小丸混合均勻，經(jīng)檢驗(yàn)，填充即得復(fù)方氨酚烷胺膠囊。藥效試驗(yàn)：對(duì)小鼠血清轉(zhuǎn)氨酶水平的影響取體重為22-24g的雄性icr小鼠，隨機(jī)分為8組，對(duì)照組、模型組和受試各組(實(shí)施例1組、實(shí)施例2組、實(shí)施例3組、對(duì)比例1組、對(duì)比例2組、對(duì)比例3組)，每組10只，實(shí)驗(yàn)前各組動(dòng)物隔夜禁食24h，模型組灌胃給予0.6g/kg的對(duì)乙酰氨基酚，受試各組灌胃給予組合物(相當(dāng)于0.6g/kg的對(duì)乙酰氨基酚)，對(duì)照組灌胃給予糊精(1.5g/kg)，給藥24h后所有動(dòng)物摘取眼球取血，分離血清，用試劑盒測(cè)定血清alt(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)、ast(谷草轉(zhuǎn)氨酶)值。結(jié)果見表1。表1小鼠血清中ast、alt含量的影響ast(u/l)alt(u/l)對(duì)照組61.7±10.839.2±7.8模型組239.7±18.585.6±11.3實(shí)施例1159.2±17.665.5±10.1實(shí)施例2175.6±18.167.5±13.1實(shí)施例3158.1±16.367.2±12.4對(duì)比例1232.0±19.681.9±15.5對(duì)比例2230.9±18.782.3±13.6對(duì)比例3229.1±20.383.6±15.2表1結(jié)果表明，(1)給予對(duì)乙酰氨基酚后，模型組的ast、alt含量均明顯升高，與對(duì)照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異，說(shuō)明造模成功。(2)各實(shí)施例組與模型組相比轉(zhuǎn)氨酶含量均明顯下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異；(3)各對(duì)比例組與模型組相比轉(zhuǎn)氨酶含量均無(wú)明顯變化，說(shuō)明海藻多糖的添加量只有在特定配比條件下才可能與其他組分發(fā)揮協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)降低對(duì)乙酰氨基酚對(duì)肝損傷程度的功效。海藻多糖在組合物配比中相對(duì)于其他組分在200-400份之間轉(zhuǎn)氨酶含量變化趨緩，超過(guò)400份變化不明顯，對(duì)乙酰氨基酚對(duì)肝損傷程度降低程度趨于穩(wěn)定。雖然，上文中已經(jīng)用一般性說(shuō)明及具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。當(dāng)前第1頁(yè)12