本發(fā)明涉及一種緩釋藥物，尤其涉及一種由茶堿和富馬酸酮替芬組配而成的緩釋藥物及其制備方法。
背景技術：
：哮喘，慢性氣管炎，氣道阻塞性肺病占總?cè)丝诘?0%，近三十多年來人們研制了大量的抗哮喘藥和治療慢支的藥物。沙丁胺醇，博利康尼等在臨床上的短期癥狀緩解方面獲得巨大成功，但人們發(fā)現(xiàn)這類藥對哮喘的遲反應及慢性進行哮喘作用不佳，并且有快速脫敏性；糖皮質(zhì)素類如地塞米松對哮喘的早期癥狀控制無效，且久服后可引起內(nèi)分泌失調(diào)，引起高血壓、血管硬化、胃腸出血、電解質(zhì)失去平衡等不良反應；另外國外研究了許多作用機制比較有特異性的白三烯拮抗劑，膽堿能拮抗劑等，在治療哮喘的早期反應方面有顯著療效，但在治療哮喘的遲發(fā)型反應、阻塞性肺病的作用方面療效不佳。茶堿（theophylline），化學名稱1,3-二甲基-3,7-二氫-1h-嘌呤-2,6-二酮，是甲基嘌呤類藥物，具有強心、利尿、擴張冠狀動脈、松弛支氣管平滑肌和興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)等作用。主要用于治療支氣管哮喘、肺氣腫、支氣管炎、心臟性呼吸困難。酮替芬，化學名為：4，9-二氫-4（1-甲基-4-亞哌啶基）-10h-苯并[4，5]環(huán)庚[1，2-α]噻吩-10酮反丁烯二酸鹽，兼具變態(tài)反應病的預防及治療雙重功能，并有較強的h1受體拮抗作用，它的h1受體拮抗作用為氯苯那敏的10倍，且作用時間較長，對于支氣管哮喘有較好的作用，還可以降低哮喘病人血中l(wèi)ge濃度及嗜酸細胞計數(shù)。加拿大rackhama等17位醫(yī)學博士聯(lián)合發(fā)表了用酮替芬與茶堿聯(lián)用治療138例兒童哮喘的臨床報告（j-allergy-clin-immunol。1989sep；84（3）：286-96）），報告發(fā)現(xiàn)茶堿與酮替芬聯(lián)用后茶堿劑量在減少60%以上仍然有效。rackhama等發(fā)現(xiàn)茶堿與酮替芬聯(lián)用6周后各種肺功能參數(shù)測定均優(yōu)于單茶堿組。茶堿與酮替芬聯(lián)用藥理、毒理試驗表明，兩藥聯(lián)用作用優(yōu)于單一藥使用。其中茶堿的急性毒性、慢性毒性有所降低。在對急性過敏性哮喘，對組胺及血清素引起的氣道痙攣作用大為提高，在降低氣道炎癥，抗血管通透性升高的效力方面也有提高。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的就在于提供一種復方茶酮緩釋片劑。本發(fā)明的技術方案如下：一、配方以重量份計：茶堿（以無水茶堿計）200份富馬酸酮替芬1.38份乙基纖維素15-40份羧甲淀粉鈉0.5-2份聚丙烯酸樹酯2號60-90份硬酯酸鎂2-5份乙醇適量本發(fā)明萘普生緩釋片劑的制備方法，包含以下步驟：1)茶堿、富馬酸酮替芬、乙基纖維素過100目篩，羧甲淀粉鈉、聚丙烯酸樹酯2號、硬脂酸鎂過80目篩，進行預處理；2)取配方量的茶堿、富馬酸酮替芬、乙基纖維素、羧甲淀粉鈉、聚丙烯酸樹酯2號混合均勻；3)在步驟2所得混合物中加入適量乙醇，攪拌均勻，制粒，再在70℃以下干燥；4)在步驟3中加入配方量硬脂酸鎂，混合均勻，壓制成片，包衣。本發(fā)明藥物的活性成分有兩種：茶堿和富馬酸酮替芬，在進行緩釋制劑的研究的過程中，難點在于必須同時使茶堿和富馬酸酮替芬的釋放度滿足國家藥品質(zhì)量標準要求（ws1-(x-104)-2004z）。在進行緩釋骨架材料和處方工藝研究中發(fā)現(xiàn)，茶堿和富馬酸酮替芬兩種活性成分總是存在釋放步調(diào)不一致的情況：如當茶堿釋達到標準的時候，富馬酸酮替芬的存在突釋情況；當富馬酸酮替芬釋放達到標準的時候，茶堿又存在突釋情況。申請人經(jīng)過大量的研究，發(fā)現(xiàn)當選擇乙基纖維素和聚丙烯酸樹脂2號為緩釋材料時，茶堿和富馬酸酮替芬的釋放關系基本上比較協(xié)調(diào)，并在此基礎上，進行了其他藥用輔料的篩選和研究，做出了本發(fā)明處方和工藝。以聚丙烯酸樹脂2號和乙基纖維素為基本骨架材料的復方茶酮緩釋片服用后，片劑表面藥物會很快溶解，然后在片劑和消化液交界處聚丙烯酸樹脂2號由于水合作用形成一層稠厚的凝膠層，內(nèi)部藥物透過凝膠層緩慢擴散形成既有速釋部分又有緩釋部分的緩釋制劑。乙基纖維素是水不溶性纖維素聚合物，可作為以聚丙烯酸樹脂2號為基本骨架材料的阻滯劑。適當調(diào)整聚丙烯酸樹脂2號和乙基纖維素的比例可達到理想的溶出效果。在緩釋片處方中加入少量羧甲淀粉鈉，可控制緩釋片的溶出速率。相對于現(xiàn)有技術，本發(fā)明的有益效果是：1、本發(fā)明所用藥用輔料乙基纖維素、羧甲淀粉鈉、聚丙烯酸樹脂2號、硬脂酸鎂，與主藥相容性良好，制備的片劑穩(wěn)定性良好。2、本發(fā)明制備的復方茶酮緩釋片釋放行為穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性高。4、本發(fā)明方法簡單易行，得到的產(chǎn)品能持久的釋放有效成分并使血藥濃度保持平穩(wěn)，其峰濃度和谷濃度變化范圍小，減少服藥劑量和次數(shù)，副作用低。以下通過實施例的具體實施方式再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發(fā)明上述技術思想情況下，根據(jù)本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。具體實施方式一、處方和制備方法實驗準備：預處理：茶堿、富馬酸酮替芬、乙基纖維素過100目篩，羧甲淀粉鈉、聚丙烯酸樹酯2號、硬脂酸鎂過80目篩，備用；實施例1茶堿（以無水茶堿計）200g富馬酸酮替芬1.38g乙基纖維素15g羧甲淀粉鈉0.5g聚丙烯酸樹酯2號90g硬酯酸鎂2g制備方法：取茶堿200g、富馬酸酮替芬1.38g、乙基纖維素15g、羧甲淀粉按0.5g、聚丙烯酸樹脂2號90g混合均勻，加入適量乙醇制成顆粒，在70℃下干燥，加入硬脂酸鎂2g混合均勻，壓制成片，包衣。實施例2茶堿（以無水茶堿計）200g富馬酸酮替芬（以酮替芬計）1.38g乙基纖維素30g羧甲淀粉鈉1g聚丙烯酸樹酯2號60g硬酯酸鎂3g制備方法：取茶堿200g、富馬酸酮替芬1.38g、乙基纖維素30g、羧甲淀粉按1g、聚丙烯酸樹脂2號60g混合均勻，加入適量乙醇制成顆粒，在70℃下干燥，加入硬脂酸鎂3g混合均勻，壓制成片，包衣。實施例3茶堿（以無水茶堿計）200g富馬酸酮替芬（以酮替芬計）1.38g乙基纖維素40g羧甲淀粉鈉1.5g聚丙烯酸樹酯2號75g硬酯酸鎂4g制備方法：取茶堿200g、富馬酸酮替芬1.38g、乙基纖維素40g、羧甲淀粉按1.5g、聚丙烯酸樹脂2號75g混合均勻，加入適量乙醇制成顆粒，在70℃下干燥，加入硬脂酸鎂4g混合均勻，壓制成片，包衣。實施例4茶堿（以無水茶堿計）200g富馬酸酮替芬（以酮替芬計）1.38g乙基纖維素25g羧甲淀粉鈉2g聚丙烯酸樹酯2號85g硬酯酸鎂5g制備方法：取茶堿200g、富馬酸酮替芬1.38g、乙基纖維素25g、羧甲淀粉按2g、聚丙烯酸樹脂2號85g混合均勻，加入適量乙醇制成顆粒，在70℃下干燥，加入硬脂酸鎂5g混合均勻，壓制成片，包衣。二、釋放度測定（根據(jù)國家藥品標準ws1-(x-140)-2003z）茶堿：取實施例1、實施例2、實施例3、實施例4所制成的復方茶酮緩釋片,照（中國藥典2000年版二部附錄xc）第一法裝置，以水900ml為溶劑,轉(zhuǎn)速為150r/min，依法操作,在2，6，12h分別取溶液5ml，濾過；取濾液在272nm波長處測定吸收度；另精密稱取經(jīng)105℃干燥至恒重的茶堿對照品適量，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約7μg的溶液，同法測定，分別計算出每片在不同時間的釋放量。本品每片在2，6，12h小時的釋放量應分別為標示量的20%~40%，40%~65%，70%以上。富馬酸酮替芬：取實施例1、實施例2、實施例3、實施例4所制成的復方茶酮緩釋片，照（中國藥典2000年版二部附錄xc）第三法裝置，以0.01mol/l鹽酸溶液為溶劑，轉(zhuǎn)速為150r/min，依法操作,在2，6，12h分別取溶液3ml，并及時在操作容器中補充0.01mol/l鹽酸溶液3ml；取續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取富馬酸酮替芬對照品適量，加上述溶劑制成每1ml中約含富馬酸酮替芬0.015mg的溶液，作為對照品溶液，分別取上述兩溶液各10μl，照富馬酸酮替芬含量測點項下的色譜條件測定，依次注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積分別計算出每片在不同時間的溶出量。本品每片在2，6，12h小時的溶出量應分別為標示量的20%~40%，40%~65%，70%以上，均應符合規(guī)定。各實施案例釋放均一性良好，具體數(shù)據(jù)見下表：時間實施例1/%實施例2/%實施例3/%實施例4/%2h25.629.428.631.76h53.159.355.861.312h81.388.585.686.2茶堿：時間實施例1/%實施例2/%實施例3/%實施例4/%2h22.329.224.230.16h63.561.856.755.212h89.693.586.789.1富馬酸酮替芬。當前第1頁12