專利名稱：安非他酮代謝物用于治療炎性病癥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及安非他酮代謝物用于治療炎性病癥的用途。
背景技術(shù)：
免疫驅(qū)動的炎性事件是許多慢性炎性疾病的重要原因，在這些慢性 炎性疾病中，長期的炎癥引起組織破壞并導(dǎo)致廣泛的損傷，最終導(dǎo)致被 影響器官的衰竭。這些疾病的原因還不清楚，因?yàn)槠渌坪鮼碓从趥€體免 疫系統(tǒng)的自身啟動，故通常將其稱為自身免疫病。病癥包括涉及多個器
官的那些病癥，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和硬皮病。其它類型的自 身免疫疾病可涉及特定組織或器官比如肌肉骨骼組織(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、強(qiáng)直性脊推炎)、胃腸道(克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)、中樞神經(jīng)系 統(tǒng)(阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、運(yùn)動神經(jīng)元病、帕金森病和慢性疲勞 綜合征)、胰腺p-細(xì)胞(胰島素依賴型糖尿病)、腎上腺(艾迪生病)、 腎臟(古德帕斯丘綜合征、IgA腎病、間質(zhì)性腎炎)、外分泌腺(干燥 綜合征(Sjogren's syndrome)和自身免疫性胰腺炎)以及皮膚(銀屑 病和特應(yīng)性皮炎)。
此外，有些慢性炎性疾病其病因或多或少是已知的，但其炎癥仍是 慢性且持續(xù)的。這些疾病也表現(xiàn)出大塊組織/器官的破壞，包括以下病 癥如骨關(guān)節(jié)炎、牙周病、糖尿病腎病、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬 化(artherosclerosis )、移植物抗宿主病、慢性盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位癥、 慢性肝炎和結(jié)核病。在這些疾病中，組織破壞常損傷器官功能，導(dǎo)致生 命質(zhì)量的進(jìn)行性降低和器官衰竭。這些病癥是發(fā)展中世界的主要發(fā)病原 因，并且當(dāng)前治療對其療效很差。
皮膚結(jié)構(gòu)的炎癥(皮炎)是一組常見的病癥，其包括光化性角化病、 酒渣鼻、尋常痤瘡、變應(yīng)性接觸性皮炎、血管性水腫、特應(yīng)性皮炎、大 皰性類天皰疾(bullous pemiphigoid)、皮膚藥物反應(yīng)、多形紅斑、紅斑 狼疾(lupus erythrametosus )、日光性皮炎、4艮屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、 硬皮病和蕁麻滲。這些疾病通過各種療法來治療，其中許多療法具有非常嚴(yán)重的副作用。
當(dāng)前免疫驅(qū)動病癥的疾病緩解性治療(如果有的話)包括中和抗體、 細(xì)胞毒素、皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑、抗組胺劑和抗毒萆堿劑。這些治 療常與不方便的施用途徑和嚴(yán)重的副作用相關(guān)，導(dǎo)致順應(yīng)性問題。此外， 某些藥物種類僅對某些類型的炎性疾病有效，例如抗組胺劑僅對鼻炎有 效。
安非他酮是市售的抗抑郁劑，因其中樞作用機(jī)制而抑制5-羥色胺和去 甲腎上腺素的重吸收。安非他酮代謝物在文獻(xiàn)中被描述為在多種中樞神經(jīng) 系統(tǒng)疾病中具有治療作用。

發(fā)明內(nèi)容
出乎意料地，發(fā)現(xiàn)所選的安非他酮代謝物是細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)劑并且具 有抗炎性能。祁^據(jù)本發(fā)明，利用通式(I)化合物或其鹽治療例如上述的炎 ，性病癥
具體實(shí)施例方式
雖然安非他酮本身在LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放模型中具有非常弱的 細(xì)胞因子調(diào)節(jié)活性，但式(I)化合物卻是令人驚訝地有效的細(xì)胞因子調(diào)節(jié) 劑。安非他酮被非立體選擇性地代謝成式(I)的全部4種對映體，但是這 些化合物僅占所述母體藥物的4^P代謝的相對較小的比例。
用于本發(fā)明的化合物是手性的，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括式(I)的任何 非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體。式(I)的優(yōu)選的非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體 具有4艮小或不具有單胺重吸收活性，但是顯示出有效的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)活 性?？衫煤线m的體外和體內(nèi)方法測定這些活性。特別優(yōu)選的化合物包括 非對映異構(gòu)體的赤式對(erythro-pair)和單個的赤式對映異構(gòu)體。這些特別優(yōu)選的化合物是(lS，2R)-赤式-2-(l，l-二甲基乙基)^-l-(3-氯苯基)丙烷 -1-醇和(1議，28)-^4'-2-(1，1-二甲基乙基)絲-1-(3-氯苯基)丙烷-1-醇。應(yīng)當(dāng) 理解，用于本發(fā)明的化合物包括藥學(xué)活性鹽，例如鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物用于治療炎性疾病，包括但不限于涉及 多個器官的自身免疫病，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和硬皮病，涉及 特定組織或器官比如肌肉骨骼組織(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊推炎)、 胃腸道(克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(阿爾茨海默病、 多發(fā)性硬化、運(yùn)動神經(jīng)元病、帕金森病和慢性疲勞綜合征)、胰腺P-細(xì) 胞(胰島素依賴型糖尿病)、腎上腺(艾迪生病)、腎臟(古德帕斯丘綜 合征、IgA腎病、間質(zhì)性腎炎)、外分泌腺(干燥綜合征和自身免疫性 胰腺炎)以及皮膚(銀屑病和特應(yīng)性皮炎)的自身免疫疾病，慢性炎性 疾病比如骨關(guān)節(jié)炎、牙周病、糖尿病腎病、慢性阻塞性肺疾病、動脈粥 樣硬化(artherosclerosis )、移植物抗宿主病、慢性盆腔炎、子宮內(nèi)膜異 位癥、慢性肝炎和肺結(jié)核，IgE介導(dǎo)的(I型)超敏性比如鼻炎、哮喘、 過敏癥和皮炎。皮炎病癥包括光化性角化病、酒渣鼻、尋常痤瘡、變應(yīng) 性接觸性皮炎、血管性水腫、特應(yīng)性皮炎、大皰性類天皰瘡(bullous pemiphigoid )、皮膚藥物反應(yīng)、多形紅斑、紅斑狼裔(lupus erythrametosus )、日光性皮炎、4艮屑病、4艮屑病關(guān)節(jié)炎、硬皮病和^麻 滲。還可治療眼睛的病癥，比如糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、脈絡(luò)膜 新生血管膜、黃斑嚢樣水肺、視網(wǎng)膜前膜(epi-retinal membrane)和 黃斑裂孔(macular hole )、干眼、葡萄膜炎和結(jié)膜炎。
根據(jù)本發(fā)明，這些化合物可在患者還施用或聯(lián)合施用選自以下的另 一種治療劑時使用，所述治療劑為皮質(zhì)類固醇(實(shí)例包括皮質(zhì)醇、可的 松、氫化可的松、雙氫可的松、氟氫可的松、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、去氟 可特、氟尼縮松、氯地米松、甲基強(qiáng)的松龍、去炎松、倍他米松和地塞 米松)，緩解病情的抗風(fēng)濕藥(DMARD)(實(shí)例包括柳氮磺胺吡啶、金 硫蘋果酸鹽(aurothiomalate )、布西拉明、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、來 氟米特、甲氨喋呤、咪唑立賓、青霉胺和水楊酸偶氮磺胺吡啶)、免疫 抑制劑(實(shí)例包括硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、霉酚酸酯(mycophenolate))， COX抑制劑(實(shí)例包括醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯酚酸(alcofenac )、 阿明洛芬、阿洛普令(aloxipirin)、氨芬酸、氨基比林、安特非寧 (antraphenine)、阿司匹林、阿扎丙宗、貝諾酯、苯哺洛芬、千達(dá)明、布替布芬、塞來昔布、氯乙喚(chlorthenoxacine)、水楊酸膽堿、氯美 辛(chlometacin )、右旋酮洛芬、雙氯芬酸、二氟尼柳、依莫法宗、依 匹唑、依托度酸、氯苯泰松、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、芬氯酸、氟比洛芬、 格拉非寧、水楊酸羥乙酯、布洛芬、吲咮美辛、吲哚洛芬、酮基布洛芬、 酮咯酸、乳?；被揭颐?lactyl phenetidin)、氯索洛芬、甲滅酸、 安乃近、莫非保松、莫非唑酸、萘丁美酮、萘普生、尼芬那宗、奧沙美 辛、非那西丁、旅布宗(pipebuzone)、普拉洛芬、異丙安替比林、丙喹 酮、洛芬昔布、水楊酰胺、雙水楊酯、舒林酸、舒洛芬、瘞拉米特、替 諾立定、托芬那酸、佐美酸)、中和抗體(實(shí)例包括依那西普(etanercept) 和英夫單抗)、抗生素(實(shí)例包括多西環(huán)素和米諾環(huán)素)。
可采用任何合適的施用途徑。例如，口服、局部、胃腸外、眼睛、 直腸、陰道、吸入、口腔、舌下和鼻內(nèi)遞送途徑中任何途徑都可以是合 適的。活性劑的劑量將取決于所述病癥的性質(zhì)和程度、患者的年齡和狀 況、以及本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它因素。典型的劑量是0.1mg (例如 10mg)至100mg，每日l至3次給予。
下述方案和合成舉例說明了式I化合物的制備。
2-溴-l-(3-氯苯基)丙烷-l-酮(2)
向帶有滴液漏斗的三頸2L圓底燒瓶中加入3-氯苯丙酮(1) (110 g0.65 mol)和770 mlCH3CN。在氮?dú)庀聦⑺梅磻?yīng)混合物冷卻至0*C。 起初在0"C向溶液中滴加溴(33.4 ml, 0.65 mol)，但是在加入過程中(加 入約1/4溴時)除去冰浴[注通過30 %偏亞硫酸氫鈉水溶液凈化反應(yīng)。 將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0匸直到開始啟動反應(yīng)(放出氣體以及脫色)。整 個添加過程進(jìn)行1.5小時。添加完成后，然后將反應(yīng)混合物冷卻至O"C， 小心地加入碳酸氫鈉飽和溶液(~550ml)。分層，用二氯甲烷萃取水層 (3 x 440ml)。將合并的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥、過濾并在真空下濃 縮得到淺黃色固體(152g，定量收率)，其不需要任何進(jìn)一步純化而直 接用于下一步驟中。
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) 5H 7.99 (s, 1H)， 7.88 (d， 1H), 7.55 (d， 1H), 7.41 (m， 1H)， 5.20 (m， 1H), 1.89(d, 3H).
2-叔丁基氨基-l-(3-氯苯基)丙烷-l-酮(3)
在帶有冷凝器和滴液漏斗的三頸2L圓底燒瓶中，將粗制的2-溴 國l-(3-氯苯基)丙烷-l-酮(2 X 152 g, 0.65 mol )溶解在600 ml乙腈(HPLC 級)中。在室溫和氮?dú)庀?，向所得混合物中滴加叔丁?172.5 ml， 1.63 mol)。然后將反應(yīng)混合物加熱至回流約5小時。在此期間通過TLC分 析(二氧化硅，己烷乙酸乙酯，卯:10)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。當(dāng)原料耗盡時， 將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，用約250 ml乙酸乙酯清 洗所述珪藻土。濾液用2M KOH溶液(350 ml)清洗。分層，將有機(jī) 相用無水硫酸鈉干燥、過濾并濃縮至干，得到淺橙色油(147g,定量收 率)，其不需要任何進(jìn)一步的純化。
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) 5H 7.98 (s， 1H), 7.87 (d, 1H)， 7.56 (d， 1H), 7.43 (m， 1H), 4.29 (m， 1H)， 2.04 (寬單峰,1H)' 1.35 (d， 3H), 1.05 (s， 9H).
2-叔丁基氨基-l-(3-氯苯基)丙烷-l-醇(4)
在2L圓底燒瓶中，將"7 g ( 0.65 mol)粗制的2-溴-1-(3-氯苯基) 丙烷-l-酮(3)溶解在1500 ml乙醇中。在氮?dú)庀聦⑺萌芤豪鋮s至0 t!，攪拌下分批加入NaBH4 (27.1 g， 0.72 mol)。添加過程中使溫度保 持在低于5X:。完成最后的添加后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并通過TLC 分析(二氧化硅，己烷乙酸乙酯，50:50)進(jìn)行監(jiān)測。在原料耗盡(約1小時)時，加入147 ml HCl ( 37% )直到觀察到pH為1。然后加入 在最少量水中的固體KOH (~25g)直到將pH調(diào)節(jié)到7-8。減壓下濃縮 混合物。將所得殘留物進(jìn)一步用在最少量水中的固體KOH (~25g)堿 化，調(diào)節(jié)pH至10-11。將混合物萃取到TBME ( 2 x 500mL )中。合并 有機(jī)層，用鹽水清洗，用無水MgS04干燥、濃縮得到粗的褐色油。
純化通過在硅膠上的梯度洗脫色語(己烷乙酸乙酯，90/10—己 烷乙酸乙酯，5:95)上純化所述粗物質(zhì)(127g)。合并單個點(diǎn)的級分并 在減壓下濃縮至恒重。這樣得到作為非對映異構(gòu)體混合物的低熔點(diǎn)固體 (90.6g，收率58%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) S 7.16-7.37 (m， 10H，兩個非對映異構(gòu)體 )，4.55 (d， 1H， 主要的異構(gòu)體)，3.84 (d， 1H，次要的異構(gòu)體)，3.08 (m, 1H,主要的異構(gòu)體)，2.61 (m， 1H， 次要的異構(gòu)體)，1.15 (s， 9H,主要的異構(gòu)體)，1.14 (s， 9H，次要的異構(gòu)體)，1.01 (d， 3H,次要的 異構(gòu)體)，077 (d， 3HA要的異構(gòu)體)
13C-NMR (125 MHz' CDCI3) 5H 145.16, 144.19, 134.12, 134.00， 129.63, 129.42， 129.22， 127.65， 127.25， 126.97， 126.30, 125.57， 125.14， 124.35， 74.24， 71.95， 54.54, 51,84， 51.32, 51.29， 30.34, 30.18， 30.04, 20.39， 18.83， 17.81.
質(zhì)譜242，在+veESI中
HPLC分析赤式異構(gòu)體72.85%,蘇式異構(gòu)體25.51%
通過制備型手性HPLC得到2-叔丁基氨基-l-(3-氯苯基)丙烷-l-醇的 單個的赤式異構(gòu)體及蘇式非對映異構(gòu)體對，其中利用了 330 x 50 CHIRALPAK AD20 pm柱，流動相90/10 CCV乙醇+l。/。二乙胺，流速 60 ml/分鐘，UV檢測波長230 nm，溫度25"C。利用該方法分離99 g 粗的2-叔丁基氨基-l-(3-氯苯基)丙烷-l-醇，得到
(-H赤式)-2-叔丁基氨基-l-(3-氯苯基)丙烷-l-醇(5 )
30.3 g淺褐色油
保留時間10.1分鐘
HPLC分析(230 nm下的面積％ ) >98異構(gòu)體純度>99
(+)-(赤式)-2-叔丁基氨基-l-(3-氯苯基)丙烷-l-醇(6 )
29.6g黑褐色油
保留時間11.7分鐘
HPLC分析(230 nm下的面積％ ) >97 異構(gòu)體純度>99
(+/-)-(^"式)-2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)丙烷-1-醇(7 )
18.5 g淺褐色油
保留時間12.4和14.6分鐘
HPLC分析(230 nm下的面積％ ) >98.5
非對映異構(gòu)體純度>99
(+/-)-(赤式)-2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)丙烷-1-醇(8 )
以下試驗(yàn)提供本發(fā)明的證據(jù)。 LPS小鼠試驗(yàn)
通過腹膜內(nèi)(i.p.) ( 5 ml/kg)或口服(10 ml/kg )施用方式給7周 齡的Balb C ByJ小鼠(24-28g)施用載體或測試物。30分鐘后通過腹 膜內(nèi)注射lmg/kgLPS而刺激這些動物。LPS刺激2小時后，在異氟烷 淺麻醉下通過眼眶后穿刺將血液樣品采集到普通管內(nèi)(normal tube )。 使樣品在室溫下凝結(jié)，然后在6000g和4t:下旋轉(zhuǎn)3分鐘。血清儲存在 -20匸直到使用。利用ELISA技術(shù)一式兩份地分析血清中TNFa和IL-10 水平。
以最高劑量施用的安非他酮(3)對LPS誘導(dǎo)的TNFa分泌具有小的 影響，但其對IL-10分泌沒有影響。還原形式的安非他酮(7)(蘇式外 消旋體)和(8)(赤式外消旋體)二者均具有細(xì)胞因子調(diào)節(jié)作用。(7)是最有效的藥劑，在所有施用劑量下均抑制TNFa，并在較高劑量下促進(jìn) IL-10的分泌。(7 )是效力相當(dāng)小的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑(最高劑量下對TNFa 具有小的抑制作用)，并且在任何劑量下對IL-10都不具有真正的作用。
赤式對映體(5 )和(6 ) 二者均具有良好的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)性能。(5 ) 抑制LPS刺激之后TNFa的產(chǎn)生，但是對IL-10水平?jīng)]有影響。然而， (6)既抑制TNFa又促進(jìn)IL-lO的分泌。這兩種分子都具有細(xì)胞因子調(diào) 節(jié)性能，更表明了它們作為抗炎和免疫調(diào)節(jié)治療劑的潛能。
角叉菜膠足爪試驗(yàn)
對禁食(18小時)的雄性Wistar大鼠(105-130g)稱重，通過將 右后足浸入汞中直至脛跗關(guān)節(jié)而讀取汞器官充滿度測量儀 (plethysmometer )的基礎(chǔ)讀數(shù)。隨后，通過口服灌胃(10 ml/kg )施 用載體、參比物和測試物。處理后半小時，將0.1ml在0.9%鹽水中的 2%角叉菜膠注射到所述右后足的足底下(subplanatar )區(qū)域。在施用 角叉菜膠后第l、 2、 3、 4和5小時時利用器官充滿度測量儀再次測量 右足。足爪體積的影響以足爪體積隨時間的曲線下面積表示?；钚?足 爪體積的抑制)以相比于載體對照的抗炎活性％表示。
化合物(5)和(6)分別顯示出對足爪內(nèi)角叉菜膠誘導(dǎo)的足肺脹具 有劑量依賴性抗炎作用。
大鼠佐劑試驗(yàn)
在第0天，通過向右足內(nèi)足下注射弗氏佐劑(乳酪分支桿菌 (3fj;c(7^ic^"/w附Ai/0^cm附)在礦物油中的懸液)對雄性Wistar大鼠 (180-200 g)進(jìn)行接種。以相同方式將含有0.9%鹽水的假接種物注射 到相匹配的雄性Wistar大鼠中。在第2天，對動物進(jìn)行稱重。在第3、 4、 7、 9和11天，對動物進(jìn)行稱重，并且利用器官充滿度測量儀將足爪 浸沒至脛跗關(guān)節(jié)來測量右后足爪和左后足爪。在第11天，選擇左后足 體積增加20 %的大鼠用于繼續(xù)研究。在同一天，給繼續(xù)研究的大鼠口 服施用測試物(10 ml/kg在蒸鎦水中)，從此開始每天施用一次，直到 完成研究。在第11、 14、 15、 16、 18和21天測量左后足爪和右后足爪 的體積。化合物(5)和(6) 二者均具有抗佐劑性關(guān)節(jié)炎的保護(hù)作用。(5) 在最高的兩個劑量下降低足爪腫脹，而(6)則在所有劑量(3、 10和 30mg/kg)下均抑制足爪炎癥。
DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎
在正常條件下飼養(yǎng)8-10周齡的BDF1雄性小鼠(~30g)。研究開始 時，將正常水換成3。/。硫酸葡聚糖溶液以誘導(dǎo)結(jié)腸炎癥。同時，直腸內(nèi) 施用埃他利特和陽性對照布地縮松，每日兩次，施用7天。在第8天， 處死動物并取出大腸。評價下部三分之二的組織學(xué)嚴(yán)重程度(評分系統(tǒng)， l輕度至4重度)。評價小鼠的累積直腸出血分?jǐn)?shù)、腹瀉分?jǐn)?shù)和累積潛血 測量值。
最高劑量的化合物(5)和(6) 二者均對口服硫酸葡聚糖誘導(dǎo)的組 織學(xué)分?jǐn)?shù)具有顯著的影響。(6)稍稍更有效，在較低劑量下可見大的改 善作用。這表明(5)和(6) 二者均可具有治療炎性腸疾病的用途。
實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦炎
通過皮下注射弗氏完全佐劑(CFA)中的蛋白脂質(zhì)蛋白質(zhì) (proteolipid protein, PLP)(用作致腦炎的接種物)對適應(yīng)的SJL小鼠 致敏。以200 pl體積中的125嗎PLP/300嗎CFA的濃度皮下施用接種 物。48小時后，以20 jig/kg的劑量腹膜內(nèi)注射百曰咳毒素(PTX)以 增加血腦屏障的滲透性。
從實(shí)驗(yàn)第一天起以10 mg/kg的劑量口服施用化合物(6 )，每日 一次， 直到結(jié)束。以25mg/kg的劑量腹膜內(nèi)施用考帕松。在整個實(shí)驗(yàn)過程中， 進(jìn)行小心的臨床檢查并稱量體重以觀察動物的健康狀況。
發(fā)現(xiàn)化合物(6)徹底改善S幾小鼠EAE模型的二度JJL。
權(quán)利要求
1. 化合物用于治療或預(yù)防炎性病癥的用途，其中所述化合物是式(I)化合物或其鹽
2. 權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是慢性退行性疾病，比如類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或骨質(zhì)疏松。
3. 權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是慢性脫髓鞘疾病，比如多 發(fā)性硬化。
4. 權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是呼吸疾病，比如哮喘或慢 性阻塞性肺病。
5. 權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是炎性腸病，比如潰瘍性結(jié) 腸炎或克羅恩病。
6. 權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是皮膚病癥，比如4艮屑病、 硬皮病或特應(yīng)性皮炎。
7. 權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是牙科疾病，比如牙周病或 齒齦炎。
8. 權(quán)利要求1的用途，其中所述病癥是糖尿病腎病、狼瘡腎炎、IgA 腎病或腎小球腎炎。
9. 權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
10. 權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是移植物抗宿主病。
11. 權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是眼科病癥。
12. 權(quán)利要求11的用途，其中所述眼科病癥是與年齡相關(guān)的黃斑變性。
13. 權(quán)利要求ll的用途，其中所述眼科病癥是糖尿病視網(wǎng)膜病變。
14. 權(quán)利要求ll的用途，其中所述眼科病癥是脈絡(luò)膜新生血管膜、黃斑囊樣水腫、視網(wǎng)膜前膜和黃斑裂孔。
15. 權(quán)利要求ll的用途，其中所述眼科病癥是干眼。
16. 權(quán)利要求ll的用途，其中所述眼科病癥是葡萄膜炎。
17. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物是非對映異構(gòu) 體對的外消旋或非外消旋混合物。
18. 權(quán)利要求17的用途，其中所述化合物是非對映異構(gòu)體的赤式對 的外消旋或非外消旋混合物。
19. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物是(lS，2R)-^" 式'-2-(l,l-二甲基乙基)氨基-l-(3-氯苯基)丙烷-l-醇或(lR,2S)-赤^; -2-(1,1-二甲基乙基)氨基-1-(3-氯苯基)丙烷-1-醇。
20. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中對治療對象還施用選自以 下的另一種治療劑皮質(zhì)類固醇、細(xì)胞毒素、抗生素、免疫抑制劑或非 甾體抗炎藥。
21. 權(quán)利要求20的用途，其中以組合形式提供化合物(I)和所述 的另一種藥劑。
全文摘要
式(I)化合物或其鹽是可用于治療或預(yù)防與T-細(xì)胞增殖相關(guān)的病癥或由促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的病癥的化合物。
文檔編號A61P29/00GK101415410SQ200780008506
公開日2009年4月22日 申請日期2007年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月9日
發(fā)明者安德魯·道格拉斯·巴克斯特, 約翰·布魯, 羅賓·馬克·班尼斯特 申請人:索塞R&D有限公司