專利名稱:新的藥物制劑的制作方法
本發(fā)明是關(guān)于一種可控制美多心安釋放的新藥物制劑，它的生產(chǎn)方法和用該新藥物制劑醫(yī)治心血管病的方法。
例如從聯(lián)邦德國專利DE-2 106 209中知道美多心安的結(jié)構(gòu)是
這是β腎上腺管體拮抗劑的藥物，最好用它的鹽如酒石酸鹽。
美多心安可阻斷心臟的腎上腺素的激活，從而降低心臟組織的需氧量。明顯地，這就可解釋它對心絞痛有效和在心肌梗塞時對心臟的保護(hù)作用。另外美多心安可使相當(dāng)比例的動脈高血壓病人的血壓正?；?，這可能是由于另外一種控制血流周圍阻力的作用。
對患心血管病的病人，在血液中保持所給藥物的恒定濃度是有利的。因此，就希望在一長時期內(nèi)有控制地釋放藥物。按照最普通的治療方法，規(guī)定病人一次用一片速溶片劑，一天兩次。這在一天中藥物濃度的變化有高峰及波谷值產(chǎn)生。為將日劑量一次給藥，可將美多心安結(jié)合到可控制釋放的不溶解的基質(zhì)片劑中，例如Durules 。但是，在用藥后數(shù)小時內(nèi)就從基質(zhì)片劑釋放出劑量的百分之五十，這是不能令人滿意的。因此，就要求找到一種藥物制劑，使之能在大約20-24小時內(nèi)更恒定地控制釋放活性成份，這樣在劑量起作用的整個時間間隙內(nèi)血液中具有均勻的藥物濃度，得到穩(wěn)定的效果。
一種名為Oros
的藥物供給系統(tǒng)可用以一次日劑量時實(shí)現(xiàn)如美多心安的控制釋放。這系統(tǒng)在美國專利4036007中及Theeuwes.F.British Journal of Clinical Pharmacology(1985)，19卷，695-765頁(增補(bǔ)部分)中述及Oros
是一個由具有滲透活性的核構(gòu)成的單一單位系統(tǒng)，主要含有藥物的滲透活性核心所組成的藥物，這個核主要由包有半滲透膜的藥物組成膜上開一小孔。只要膜兩邊維持穩(wěn)定的滲透壓，系統(tǒng)通過膜釋放出來的藥物也保持恒定。藥物總含量的50-60%以恒定速率釋放出來。
在瑞典專利(SE-A-8400085中)建議制備一種含有如美多心安的腸溶衣的產(chǎn)品，它在接近結(jié)腸時可緩慢釋出活性化合物。這種制劑不能使美多心安恒定地和不受PH影響地慢慢釋放出來，而本發(fā)明的制劑可以做到這幾點(diǎn)。
歐洲專利13263提出包含大量更小的單位的貯存制劑的例子。這專利介紹了被活性化合物復(fù)蓋著的藥物學(xué)上惰性的核心。這些核心是由可溶性物質(zhì)如乳糖制成。
含有大量小單位的貯存制劑的優(yōu)點(diǎn)是可使藥物從含有單一單位的制劑表面有控制地釋放出來。如基質(zhì)片或包衣片組成的貯存制劑就可以用控制的速度釋放出藥物。例如當(dāng)所用顆粒小于1-2毫米時，這才可能達(dá)到從胃到小腸時可重復(fù)出現(xiàn)的單位排空。參看BogentoftC等食物對腸衣形式的乙酰水楊梅酸吸收的影響。參看Europ J Clin Pharmacol 1978年，14卷，351-355頁。在胃腸道中大面積的分散，可使總通過時間更具重現(xiàn)性，這對吸收是有利的。參看Edgar B，Bogentoft C和Lagerstion P O通過監(jiān)測乙酰水楊梅酸的穩(wěn)定狀態(tài)水平和它在血漿和尿中的代謝產(chǎn)物來比較兩種乙酰水楊梅酸腸衣制劑。Biopharmaceutice and Drug Disposition 1984年，5卷，251-260頁。另外，當(dāng)藥劑分布于腸道時，多單位制劑比單一藥物單位更好。局部刺激的危險和由于消化道的收縮引起的數(shù)次藥劑的積累也是相當(dāng)少的。
多單位制劑的另一優(yōu)點(diǎn)是可分成全部具有同樣吸收性質(zhì)的更小的部分。這使得在選擇劑量大小時，可能有更大的靈活性。
本發(fā)明是關(guān)于一種包有活性成份的美多心安和在至少15小時內(nèi)能控制藥物釋放速度的制劑。由很大數(shù)量的全部包含有主要溶解成份美多心安鹽和用不含質(zhì)子轉(zhuǎn)移基團(tuán)的纖維素衍生物的聚合膜包衣的堅(jiān)實(shí)的小顆粒組成的制劑，可形成一具有在16-24小時中，實(shí)際不受PH影響而控制美多心安釋放速度的合適制劑。
這些含有美多心安的小顆粒，有孔小珠，其大小為0.25-2毫米，以0.35-1.0毫米為最好。
這些小珠可單獨(dú)含有美多心安或由包有美多心安的不溶核心所組成。這些小珠含有很高的美多心安成份，最好使可溶部分占小珠的95-100%(重量百分)。不溶核心的大小是0.1-1.0毫米，最好是0.15-0.3毫米。本發(fā)明的不溶核心的例子有二氧化硅和玻璃微粒。
按照本發(fā)明這些小珠是緊密的，即它們的孔隙率少于15%。
從圖1可見這些新制劑的特征在于在20小時內(nèi)最少釋放出75%的美多心安并且至少50%劑量的美多心安以3-7重量/重量%/小時速率釋放。
用于制劑的美多心安可以是外消旋物形式，或是其中一種對映體，即S-異構(gòu)體。(S-異構(gòu)體對R-型的濃度比例最好在95%以上)。
美多心安的適宜的溶解性鹽類在25℃水中溶解度小于600毫克/毫升，最好在25℃水中溶解度為30-600毫克/毫升。適宜的鹽類例子是有機(jī)羧酸鹽類，小分子量的有機(jī)羧酸所形成的鹽最好。尤其是外消旋的美多心要琥珀酸鹽，富馬酸鹽或苯甲酸鹽和美多心安的S-對映體的苯甲酸鹽或山梨酸鹽。
按照本發(fā)明，溶解度大的如酒石酸鹽，鹽酸鹽是很少用的。
適用的聚合材料的例子有乙基纖維素或乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物，羥丙基纖維素，Eudragit RL或Eudragit RS。
具有不同程度的粘度的乙基纖維素都可使用。按照本發(fā)明，使用10-50厘泊粘度的乙基纖維素較合適，但是其他類型的乙基纖維素也可以用。Eudragit
是由Rohm藥廠生產(chǎn)的若干衣包膜物質(zhì)的商品名，它是一種以丙烯酸樹脂為基礎(chǔ)的物質(zhì)。Eudragt RL和RS是由丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯合成的季胺基團(tuán)含量低的共聚物。對Eudragit RL這些銨基團(tuán)對其余中性的(甲基)丙烯酸酯的摩爾比是1∶20，而對Eudragit RS，則是1∶40。這使它們具有不同的滲透特性。
為了改進(jìn)層的技術(shù)性能或改變包衣的滲透性，可往聚合物層添加增塑劑和/或色素。例如合適的增塑劑有檸檬酸酯，乙酰化的草甘油酯及甘油三乙酸酯尤其是乙酰三丁基檸檬酸酯為好。
聚合物膜是由一種或多種聚合體制成的，它在PH 1.0-8.0之間實(shí)際上不受PH影響。按照本發(fā)明，每一個包衣的美多心安小珠形成一單獨(dú)的可按預(yù)定速率控制釋出藥物的單位。因此，按照本發(fā)明的包衣小珠，使得有可能按不同的劑量形式配制和給藥，把它們填充到如硬明膠束類、袋類或壓成片劑，仍可得到理想的血漿濃度和持續(xù)生效時間。
當(dāng)將美多心安包衣微粒壓片時，可將它們與添加物如微晶纖維素例如Avicel
混合，它能改善壓片性能并有利于片劑的崩解以釋出各個小珠。
按照本發(fā)明的方法，有可能配制出一些藥物劑量形式，只要每天給一次藥，在給下一個劑量前的整個時間間隔內(nèi)，血中藥物濃度保持恒定。
控制釋放制劑的生產(chǎn)方法是本發(fā)明的另一方面。在第一步含美多心安的小珠形成后，所得小珠用例中說明的聚合物層包衣。聚合體的混合物溶于有機(jī)溶劑如乙醇，異丙醇和/或二氯甲烷中。噴霧可在包衣鍋中進(jìn)行，但在流化床進(jìn)行更好。乙基纖維素也可以水分散體系使用(膠乳)。按照本發(fā)明的制造在治療心血管病方面有特別的優(yōu)越性，這類情況下的治療方法是本發(fā)明的另一方面。
本發(fā)明在下列例子中詳細(xì)說明實(shí)例例1美多心安富馬酸鹽 1440克二氯甲烷 9618克95%乙醇 3888克Sin2(0.15-0.25毫米) 375克聚合物的膜乙基纖維素10厘泊 265.6克羥丙基甲基纖維素 58.4克檸檬酸乙?；□? 36.0克二氯甲烷 6141克異丙醇 1544克在流化床成粒器中美多心安富馬酸鹽是以95%乙醇溶液形式噴到二氧化硅核心上。這樣形成的(0.4-0.63毫米部分)400克小珠(顆粒)用含10厘泊的乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素和檸檬酸乙?；□サ木酆衔飳影拢路椒ㄊ菍⑸鲜鑫镔|(zhì)的二氯甲烷和異丙醇溶液噴在上述顆粒上。然后將包衣小珠填充到硬明膠囊中。
例2美多心安琥珀酸酯 1440克二氯甲烷 9618克95%乙醇 3888克Sin2(0.15-0.25毫米) 375克聚合物的屑乙基纖維素50厘泊 168.1克羥丙基甲基纖維素 36.9克檸檬酸乙?；』? 22.8克二氯甲烷 4167克異丙醇 815克片劑添加物微晶纖維素 470.3克玉米淀粉 117.6克土豆淀粉 10.6克純化水 342.2克硬脂酸鎂 1.2克按照例1中說明的方法，將美多心安琥珀酸鹽噴到二氧化硅核心上。400克這樣形成的顆粒用含有乙基纖維素50厘泊，羥丙基甲基纖維素和檸檬酸乙?；』サ木酆衔锬ぐ?。一種片劑的添加物是由干燥微晶纖維素和玉米泥粉混合物與土豆淀粉水溶液在槳式混合器中用濕式顆?；椒ㄖ瞥伞５攘?600克)的活性物質(zhì)的和添加物的顆粒最后和0.1%硬脂酸鎂混合后壓成片劑。
例3具有0.42毫米平均粒度的致密球形顆粒狀的100%美多心安琥珀酸鹽。
400克的美多心安琥珀酸鹽的粒度小于0.63毫米的上述顆粒用以下物質(zhì)包衣。
乙基纖維素10厘泊 177.1克羥丙基甲基纖維素 38.9克檸檬酸乙?；』? 24.0克二氯甲烷 4049克異丙醇 1029克按上述方法將所得小珠制成藥物制劑。
例4美多心安琥珀酸鹽 1440克二氯甲烷 9618克95%乙醇 3888克Sio2(0.15-0.25毫米) 375克聚合物屑乙基纖維素N-10 166.2克羥丙基甲基纖維素 39.0克檸檬酸乙?；齻€基酯 22.8克二氯甲烷 3889克異丙醇 978克片劑添加物微晶纖維素 429.3克玉米淀粉 67.1克乳糖粉 40.3克聚乙烯吡咯酮 55.5克(polyvidone)純化水 314.7克硬脂酸鎂 1.2克片劑包衣物料(12，500片)羥丙基甲基纖維素 159.6克聚乙二醇6000 39.9克二氧化鈦色素 39.9克純化水 1356克特種石蠟 1.6克按照上述例1和2所述的方法，將美多心安琥珀酸鹽噴到二氧化硅上。這些得到的小珠400克(0.4-0.63毫米部分)用聚合混合物包衣，如上述。所得美多心安琥珀酸鹽包衣小珠和等份添加物混合，在加完0.1%硬脂酸鎂后，將干混合物壓成片。最后這些片在包衣鍋中用上述片劑包衣物料進(jìn)行包衣。
例5美多心安的S-對映體的山梨酸鹽在0.4-0.63毫米部分的緊密球形顆粒上述40克美多心安山梨酸鹽(粒度小于0.63毫米)和360克的粒度在0.75-1.0毫米間的沾糖(non-pareil)顆粒用下列物料包衣乙基纖維素10厘泊 51.7克羥丙基甲基纖維素 11.3克檸檬酸乙?；』? 7.0克二氯甲烷 1194克異丙醇 300克按上述方法將所得小珠制成藥物制劑。
生物藥劑學(xué)研究附圖2中表示出服用例4描述的可控制釋放含美多心安琥珀酸鹽190毫克的單劑量后的血漿中的美多心安的濃度和服用含200毫克美多心安酒石酸鹽的單劑量的Durules
后的血漿中的濃度。190毫克琥珀酸鹽相當(dāng)于200毫克美多心安酒石酸鹽在10例受試驗(yàn)者中進(jìn)行對比試驗(yàn)。每點(diǎn)代表10例受試者的平均值。如圖所示，本發(fā)明的制劑在20小時以上得到幾乎恒定的美多心安的濃度，而不溶性的基質(zhì)制劑在用藥后最初幾小時得到不期望的高血漿濃度。
運(yùn)動心率的減慢給12個受試者一日一次服用含100毫克美多心安酒石酸鹽的一般片劑并在服藥后第5天測量運(yùn)動心率減慢情況，并與服用本發(fā)明例4中含95毫克美多心安琥珀酸鹽(相當(dāng)100毫克美多心安酒石酸鹽)的可控制釋放制劑的受試者第五天的運(yùn)動心率減慢情況進(jìn)行比較。運(yùn)動心率的減慢情況在圖3中表明，可以看到，本發(fā)明的制劑在24小時可產(chǎn)生穩(wěn)定的藥效。
目前認(rèn)為，例4是執(zhí)行本發(fā)明的最好方法。
表1說明在離體實(shí)驗(yàn)中，例1-4的制劑中的美多心安的釋放。從表可看出，最少50%的美多心安劑量以3-7重量/重量%/小時的速度釋放出來。
權(quán)利要求
1.含有一種美多心安鹽的控制釋放制劑，其特征在于該制劑含有一定數(shù)量的以一種美多心安鹽為主要溶解成份的小珠，所述的小珠用含沒有質(zhì)子轉(zhuǎn)移基團(tuán)的纖維素衍生物的聚合膜包衣，因此在PH1-8間實(shí)際上不受PH影響而在20小時內(nèi)釋放出至少75%劑量的美多心安。
2.按照權(quán)利要求
1的制劑，其特征在于小珠的大小在0.25-2毫米之間。
3.按照權(quán)利要求
2的制劑，其特征在于小珠的大小在0.35-1.0毫米之間。
4.按照權(quán)利要求
1的制劑，其特征在于至少50%劑量的美多心安是以3-7重量/重量%/小時的速率釋放出來。
5.按照權(quán)利要求
1的制劑，其特征在于在25℃時，美多心安鹽在水的溶解度小于600毫克/毫升，以30-600毫克/毫升為好。
6.按照權(quán)利要求
5的制劑，其特征在于這鹽是由一種有機(jī)羧酸形成的。
7.按照權(quán)利要求
6的制劑，其特征在于美多心安的鹽是外消旋的美多心安的琥珀酸鹽或富馬酸鹽。
8.按照權(quán)利要求
6的制劑，其特征在于美多心安鹽是美多心安的S-對映體的苯甲酸鹽或山梨酸鹽。
9.按照權(quán)利要求
1的制劑，其特征在于未包衣的小珠含有至少95重量/重量%的美多心安。
10.按照權(quán)利要求
1的制劑，其特征在于未包衣的小珠含有一種美多心安鹽，該鹽分布在不溶性的核上。
11.按照權(quán)利要求
10的制劑，其特征在于不溶性核的大小為0.1-1.0毫米，最好是0.15-0.3毫米。
12.按照權(quán)利要求
10的制劑，其特征在于不溶性核的大小為0.15-0.3毫米并用美多心安鹽復(fù)蓋表面，得大小為0.35-1.0毫米的包以聚合物膜的小珠。
13.按照權(quán)利要求
9的制劑，其特征在于0.35-1.0毫米的未包衣的小珠含有美多心安鹽并用聚合物的膜包衣。
14.按照權(quán)利要求
1的制劑，其特征在于聚合物的膜含有乙基纖維素。
15.按照權(quán)利要求
1的制劑，其特征在于這聚合物的膜含有乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
16.一種含有權(quán)利要求
1中提出的控制釋放制劑的藥物制劑，其特征在于包衣小珠填充在硬明膠囊中。
17.一種含有權(quán)利要求
1中提出的控制釋放制劑的藥物制劑，其特征在于包衣小珠和藥物添加物一起壓成片劑，當(dāng)片劑與胃腸液接觸時，片劑崩解得原來形式的包衣小珠。
18.權(quán)利要求
1提出的制劑的生產(chǎn)方法，其特征在于含有美多心安鹽作為主要溶解成份的小珠用含有纖維素衍生物的成膜溶液噴霧包衣。
19.一種治療心血管病的方法，其特征在于將權(quán)利要求
1的制劑以治療有效劑量給需要這種治療的病人用藥。
專利摘要
一些含有美多心安鹽作為主要溶解成分的小珠所組成的控制釋放制劑，其生產(chǎn)方法以及治療心血管病時的用法。
文檔編號A61K47/00GK86106588SQ86106588
公開日1987年4月8日 申請日期1986年10月11日
發(fā)明者烏爾夫·埃里克·瓊森, 約翰·安德斯·桑德伯, 約翰·艾伯特·肖格倫 申請人:哈斯萊股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan