專(zhuān)利名稱：鹽酸安非他酮緩釋微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸安非他酮緩釋微丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸安非他酮(Bupropion Hydrochloride)是一種氨基酮類(lèi)抗抑郁藥，化學(xué)名為(士) 一1一(3 —氯苯基)一2—[ (1 ，1 —甲基乙基)氨基]一l一丙酮鹽酸鹽，分子式為CuH化CINO. HCI，是外消旋體混合物，分子量276.20g/mo1，本品為白色或類(lèi)白色結(jié)晶粉末；味苦有麻感; 熔點(diǎn)233-234。C;水中溶解度312 mg/ml，乙醇中溶解度為193 mg/ml， 0.1N HCI中溶解度 為333 mg/ml ; PKa為7.9。在小鼠和大鼠的LD50分別為230mg/kg， 210 mg/kg 。Vd為19L/Kg, 體內(nèi)分布比較均勻；血漿蛋白結(jié)合率為82%到88%?；窘?jīng)肝代謝完全，只有一小部分的原 形藥進(jìn)入全身血液循環(huán)。結(jié)構(gòu)式如下
0
HC1
鹽酸安非他酮在結(jié)構(gòu)上不同于三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺重吸收抑制藥(SSRI) 和單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)。本藥對(duì)去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺的攝取有較弱的 抑制作用，對(duì)單胺氧化酶的攝取無(wú)抑制作用。
鹽酸安非他酮對(duì)組胺受體、a或3腎上腺素能受體、5—HT受體、多巴胺受體沒(méi)有親和
力。同時(shí)不抑制單胺氧化酶的活性，所以它不會(huì)有單胺氧化酶抑制劑的高血壓危象，肝臟毒 性及體位性低血壓等不良反應(yīng)的缺點(diǎn)，與SSRI類(lèi)藥物相比，它不作用于5—HT，引起性功能 障礙的患病率為SSRI的1/6 1/4,體重增加的比率(與安慰劑比例2 — 3%: 4%)，在不良影 響如體重改變，性功能改變等方面，優(yōu)于SSRI類(lèi)。與三環(huán)類(lèi)藥物相比，幾乎沒(méi)有抗膽堿能作 用和鎮(zhèn)靜作用鎮(zhèn)靜發(fā)病率(與安慰劑比例2 — 3%: 2%)。而且現(xiàn)有的臨床研究顯示，鹽酸安 非他酮的抗抑郁作用與TCAs (三環(huán)、四環(huán)等雜環(huán)類(lèi)抗抑郁藥)及SSRIs (選擇性5—HT再攝取 抑制劑)相當(dāng)，適用于各種類(lèi)型的抑郁障礙，對(duì)雙相抑郁同樣有效，由于鹽酸安非他酮的所 具有的這些優(yōu)勢(shì)而自上市以來(lái)廣泛用于抑郁癥的治療。
3同時(shí)鹽酸安非他酮緩釋片作為戒煙藥在歐洲和美國(guó)上市，它是第一個(gè)美國(guó)FM批準(zhǔn)的非 尼古丁療法。目前全球約有11億吸煙者,每年約420萬(wàn)人死于與煙草相關(guān)的疾病，煙草產(chǎn)品 每年造成的疾病負(fù)擔(dān)約2000億美元,預(yù)計(jì)2020年這一數(shù)字將達(dá)到世界疾病總負(fù)荷的10 %， 而國(guó)內(nèi)存在約3. 5億煙民，其中約1. 7億有戒煙愿望，所以戒煙藥在中國(guó)以及全球都有巨大 的市場(chǎng)。藥物療法是近十年應(yīng)用最多的戒煙方法，常用的有尼古丁替代療法，療效肯定但復(fù) 吸率高，易形成高度依賴性，特別對(duì)女性來(lái)說(shuō)，尼古丁替代療法戒斷率相對(duì)低，而且復(fù)吸率 高。而鹽酸安非他酮作為一種新型的戒煙藥上市依賴被推薦為戒煙一線治療藥物用于尼古丁 依賴者，戒煙效果好，Silagy C等人開(kāi)展的臨床研究表明，不管多劑型還是單劑型使用，鹽 酸安非他酮緩釋片的戒煙效果都優(yōu)于尼古丁替代療法。而且能減緩患者尼古丁依賴引起的抑 郁和激怒等癥狀，順應(yīng)性好，成癮性小，復(fù)吸率低。
目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上有鹽酸安非他酮普通片和鹽酸安非他酮緩釋片銷(xiāo)售。 美國(guó)專(zhuān)利US6589553公開(kāi)了一種一天給藥一次的鹽酸安非他酮微丸制劑，該制劑由兩種 微丸組成 一種是腸溶微丸，其處方為含藥微丸75%， HPMCP 50 (在PH5左右溶解，腸溶包 衣材料)16.9% ，檸檬酸三乙酯2.5%，單硬脂酸甘油酯5.6% 。另一種是緩釋微丸，其處 方為含藥微丸80。/。，Eudragit S100 12. 6。/。(在PH6-7范圍內(nèi)溶解，腸溶包衣材料)，EC lOcpsl. 4%， 檸檬酸三乙酯2.0%，滑石粉4.0%。這兩種微丸均以腸溶衣進(jìn)行包衣。由于兩種包衣材料的溶 解ra的差異，使一組在較低的PH釋放， 一組在較高的PH釋放。將兩種微丸以l: 3比例進(jìn) 行裝填制備的制劑和市售制劑Zyban進(jìn)行生物等效性考察，Cmax計(jì)算的相對(duì)生物利用度為 40%， AUC計(jì)算的生物利用度為8(E。在兩種包衣微丸中加入一部分速釋微丸，速釋微丸的處 方為鹽酸安非他酮70%，蔗糖丸心30-35目26. 5%， HPMC E53. 5%，速釋微丸和第一種微丸、 第二種微丸的比例為l: 3: 6，總劑量為150mg，與市售制劑Zyban進(jìn)行生物等效性實(shí)驗(yàn)結(jié)果 表明Cmax與之類(lèi)似，AUC比上種混合有小部分增加，使與參比制劑相比1: 1。
美國(guó)專(zhuān)利US6210716公開(kāi)了由兩組微丸組成的鹽酸安非他酮微丸制劑第一組是鹽酸安 非他酮和HPMC以一定比例緩釋制備成丸心，包一層在酸性條件下能溶解的丙烯酸樹(shù)脂和EC 的混合包衣材料，第二組是鹽酸安非他酮和HPMC以一定比例緩釋制備成丸心，先包一層丙烯 酸樹(shù)脂，再包一層腸溶衣。
上述兩項(xiàng)專(zhuān)利都是利用空白丸心上藥再包衣的技術(shù)，同時(shí)采用的都是與腸溶微丸與緩釋 微丸組合的方式，制備比較復(fù)雜繁瑣耗時(shí)，同時(shí)包衣材料使用多。US6589553和US6210716 都是采用PH依賴設(shè)計(jì)的緩釋制劑，隨著體內(nèi)胃腸道的PH變化釋放藥量。然而，體內(nèi)的PH的 變化隨食物、個(gè)人差異等影響比較大，因此上述的腸溶微丸到了不同個(gè)體之間其釋放也是有 一定的差異的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸安非他酮緩釋微丸，無(wú)需幾種不同釋放行為的微丸組合而成，而 是只采用一種微丸，即可達(dá)到良好的釋放行為，這樣降低生產(chǎn)成本，簡(jiǎn)化生產(chǎn)工藝。并且由 于鹽酸安非他酮溶解度高，溶解度無(wú)PH依賴性，全腸道滲透性好，故本發(fā)明采用緩釋材料包 衣基本不受體內(nèi)微環(huán)境的影響，體內(nèi)影響因素小，降低了個(gè)體差異。
本發(fā)明的鹽酸安非他酮緩釋微丸，由含藥丸芯和緩釋衣層構(gòu)成，其特征在于緩釋衣層 由緩釋材料和致孔劑組成，其中緩釋材料的重量是含藥丸芯重量的8~15%，致孔劑的重量是 緩釋材料重量的1 6%。
其中緩釋材料優(yōu)選丙烯酸樹(shù)脂水分散體或乙基纖維素水分散體。
其中丙烯酸樹(shù)脂水分散體優(yōu)選自尤特奇NE30D、尤特奇RL30D、尤特奇RS30D中的一 種或幾種；乙基纖維素水分散體優(yōu)選乙基纖維素(aquacoat)或蘇麗絲(Surelease)。 最優(yōu)選的緩釋材料是Surelease。
致孔劑優(yōu)選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚維酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、乳糖中的
一種或幾種。更優(yōu)選乳糖。
含藥丸芯優(yōu)選由鹽酸安非他酮20%-70%、賦形劑30%-80%組成，均為重量百分比。 其中賦形劑可以是藥學(xué)領(lǐng)域常用的賦形劑，優(yōu)選微晶纖維素、乳糖、淀粉、蔗糖中的一
種或幾種。
本發(fā)明的鹽酸安非他酮緩釋微丸，其中含藥丸芯和緩釋衣層之間優(yōu)選有一個(gè)隔離層，隔 離層的加入可以避免含藥丸芯水溶性的藥物向緩釋衣層遷移，可以增加制劑在長(zhǎng)期存放的穩(wěn) 定性。隔離層的材料優(yōu)選羥丙基甲基纖維素。隔離層的重量?jī)?yōu)選為含藥丸芯的2~6 %，隔離 層可以加入聚乙二醇作為增塑劑，增加膜的塑性。
在含藥丸芯制備時(shí)，需要加入粘合劑，粘合劑可以是藥學(xué)領(lǐng)域中常用的粘合劑，優(yōu)選蒸 餾水、羥丙基甲基纖維素水溶液或聚維酮溶液。更優(yōu)選蒸餾水。當(dāng)用蒸餾水作為粘合劑時(shí)， 藥物在制粒干燥過(guò)程中，水會(huì)揮發(fā)，因此，在制備好的含藥丸芯中水分的含量一般不計(jì)入重 量百分比。
在研究初期，發(fā)明人曾用不同量的緩釋材料對(duì)含藥丸芯包衣，部分結(jié)果見(jiàn)圖1，從圖1 可見(jiàn)，當(dāng)包衣增重為157。的時(shí)候，包衣一層太厚，藥物無(wú)法釋放出來(lái)，隨著包衣增重的減少， 藥物釋放增加，但當(dāng)包衣增重為10%的時(shí)候前期的藥物釋放基本符合要求，但后期藥物釋放 只有80%左右，藥物釋放不完全，包衣增重進(jìn)一步減少為8%的時(shí)候，前期藥物釋放過(guò)快，而后期藥物的釋放仍然只有85%左右，最后包衣增重減少為5%的時(shí)候，雖然藥物在后期釋 放完全，但前期已經(jīng)有突釋現(xiàn)象，所以單一控制包衣增重，很難達(dá)成需要的控制前期2h釋 放小于10%，后期藥物釋放完全957。左右的理想曲線。
發(fā)明人在隨后的研究中，在緩釋包衣層中加入致孔劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)致孔劑在一定范圍內(nèi)的 加入不會(huì)顯著增加藥物在前期的釋放，但可以使藥物在后期的釋放更加完全，從而很好的解 決了單一控制包衣增重時(shí)藥物釋放的問(wèn)題。
圖2是以緩釋包衣材料增重10%為例加入不同致孔劑后的釋放曲線。從圖2可以看出， 致孔劑加入量的不同也會(huì)導(dǎo)致藥物釋放行為的不同。致孔劑加入的量超出一定范圍時(shí)，例如 加入6.8%時(shí)藥物釋放就有明顯的突釋的現(xiàn)象。
通過(guò)不同的緩釋包衣材料增重，及在不同量的緩釋包衣材料加入不同量的致孔劑后研究 藥物的釋放曲線，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)緩釋材料的重量是含藥丸芯重量的8~15%，同時(shí)致孔劑的重 量是含藥丸芯重量的1~6%時(shí)釋放效果理想，可以一天服用一次，適合臨床使用。
本發(fā)明的鹽酸安非他酮緩釋微丸直接采用緩釋材料和致孔劑包衣，進(jìn)入胃腸道后，接觸 體液，致孔劑溶解，在包衣層表面形成微孔，藥物通過(guò)孔徑緩慢釋放。
本發(fā)明的鹽酸安非他酮緩釋微丸進(jìn)行了生物等效性的試驗(yàn)，生物等效性試驗(yàn)方法以市 售的萬(wàn)特制藥(海南)有限公司生產(chǎn)的鹽酸安非他酮他酮片做對(duì)照，進(jìn)行鹽酸安非他酮緩釋 微丸的相對(duì)生物利用度和藥動(dòng)學(xué)研究，健康大鼠各六只，體重(220土30g)，服藥前禁食12h， 然后分別給鹽酸安非他酮緩釋微丸膠囊一粒和參比制劑鹽酸安非他酮普通片一粒膠囊(將片 劑除去包衣研碎裝膠囊)，劑量均為6，25mg。參比制劑給藥的大鼠在0.5、 1、 1.5、 2、 3、 4、 5、 6、 8、 10、 12、 24h眼睚取血約0.3ml，受試制劑給藥的大鼠在l、 2、 3、 4、 5、 6、 8、 10、 12、 24、 36h眼眶取血約0.3ml，血樣6000rpm離心10min,分離出血槳，放置于子彈 頭中，置-2CTC冰箱中保存待測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)圖3。數(shù)據(jù)結(jié)果表明本發(fā)明的鹽酸安非他酮緩釋微 丸的相對(duì)生物利用度為110.46%，經(jīng)檢驗(yàn)生物等效，血藥濃度曲線表明峰濃度降低，達(dá)峰時(shí) 間延后，起到良好的緩釋作用。
本發(fā)明的鹽酸安非他酮緩釋微丸的制備方法包括采用擠出滾圓的方法制備含藥丸芯， 采用流化床進(jìn)行緩釋衣層的包衣，包衣結(jié)束后干燥即得。
更優(yōu)選的制備方法包括如下步驟
(1)將鹽酸安非他酮和賦形劑過(guò)篩混合均勻，加入粘合劑制軟才，以20-25rpm的擠出 速度擠出條狀物，然后投入滾圓機(jī)內(nèi)以20-30HZ的速度滾圓5-8min，后載藥丸心40-60 。C干燥過(guò)夜，過(guò)20-40目微丸備用。(2)將緩釋材料稀釋?zhuān)尤胫驴讋?，磁力攪拌均勻，采用流化床進(jìn)行包衣，流化壓力
0.40-0.48bar,霧化壓力0.37-0.45bar,包衣溫度33-43°C，包衣結(jié)束后干燥制得鹽酸安 非他酮緩釋微丸。
如果需要在含藥丸芯和緩釋衣層之間加一個(gè)隔離層，則在上述制備(1)步驟完成后，將 隔離層材料用一定量的的蒸餾水溶解，采用流化床包衣，流化壓力0.40-0.48bar,霧化壓力 0.37-0.45bar,包衣溫度48-50。C，包衣結(jié)束后干燥。然后再進(jìn)行上述(2)步驟的制備。


圖1是鹽酸安非他酮微丸經(jīng)緩釋材料包衣增重5%、 8%、 10%、 15%的釋藥曲線 圖2是鹽酸安非他酮微丸經(jīng)緩釋材料增重10%,致孔劑不同用量的釋藥曲線 圖3是本發(fā)明的鹽酸安非他酮緩釋微丸與市售制劑的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)曲線。 圖4是本發(fā)明的鹽酸安非他酮緩釋微丸實(shí)施例1的溶出釋放曲線。 圖5是本發(fā)明的鹽酸安非他酮緩釋微丸實(shí)施例2的溶出釋放曲線。
圖6是本發(fā)明的鹽酸安非他酮緩釋微丸實(shí)施例3的溶出釋放曲線。
具體實(shí)施例方式
(下列實(shí)施例中各組分的重量均以每1000粒膠囊量計(jì))
實(shí)施例1
步驟l:含藥丸心的制備 處方
鹽酸安非他酮 300g
微晶纖維素 180g
乳糖 20g
蒸餾水 250g 制備工藝取鹽酸安非他酮原料藥研碎與微晶纖維素、乳糖分別過(guò)80目篩，然后過(guò)篩混合三 次，加入蒸餾水制軟才，將軟才以20rpm的擠出速度擠出條狀物，然后投入滾圓機(jī)內(nèi)以20HZ 的速度滾圓8min，后載藥丸心5(TC干燥過(guò)夜，取20-40目微丸備用。 步驟2將步驟1的含藥丸心用Surelease包緩釋衣。 處方
Surelease (固含量25% ) 240g蒸餾水 510g PEG6000 2.4g
制備工藝將Surelease加入蒸餾水稀釋?zhuān)缓蠹尤隤EG6000磁力攪拌溶解，接著將含藥 丸心放置在流化床的物料斗中，先預(yù)熱10min，然后以流化壓力0.45bar,霧化壓力0.39bar, 包衣溫度4(TC進(jìn)行包衣，包衣過(guò)程包衣液持續(xù)攪拌，包衣結(jié)束后40'C干燥2h，將微丸裝填 入膠囊。
同樣方法制備三批次，三個(gè)批次的溶出曲線見(jiàn)圖4。
實(shí)施例2
步驟l:含藥丸心的制備
處方
鹽酸安非他酮 微晶纖維素 乳糖 蒸餾水
300g 116g 13g 160g
制備工藝取鹽酸安非他酮原料藥研碎與微晶纖維素分別過(guò)80目篩，然后過(guò)篩混合三次，加
入蒸餾水制軟才，將軟才以20rpm的擠出速度擠出條狀物，然后投入滾圓機(jī)內(nèi)以20HZ的速 度滾圓8min，后載藥丸心5CTC干燥過(guò)夜，取20-40目微丸備用。 步驟2將步驟1的含藥丸心用Surelease包緩釋衣。 處方
Surelease (固含量25% )172g 蒸餾水 364g 乳糖 0.514g
制備工藝將Surelease加入蒸餾水稀釋?zhuān)缓蠹尤肴樘谴帕嚢枞芙猓又鴮⒑幫栊姆?置在流化床的物料斗中，先預(yù)熱10min，然后以流化壓力0.45bar,霧化壓力0.39b。r,包衣溫 度4CTC進(jìn)行包衣，包衣過(guò)程包衣液持續(xù)攪拌，包衣結(jié)束后40'C干燥2h，將微丸裝填入膠囊。 同樣方法制備三批次，三個(gè)批次的溶出曲線見(jiàn)圖5。
實(shí)施例3
步驟l:含藥丸心的制備
8處方
鹽酸安非他酮 300g
微晶纖維素 200g
蒸餾水 250g制備工藝取鹽酸安非他酮原料藥研碎與微晶纖維素分別過(guò)80目篩，然后過(guò)篩混合三次，加入蒸餾水制軟才，將軟才以20rpm的擠出速度擠出條狀物，.然后投入滾圓機(jī)內(nèi)以20HZ的速度滾圓8min,后載藥丸心5CTC干燥過(guò)夜，取20-40目微丸備用。步驟2將步驟1的含藥丸心以HPMC包隔離衣。處方
HPMC 15g
PEG6000 1.5g
蒸餾水 285g制備工藝將15gHPMC (粘度為5cps)和1.5gPEG6000用蒸餾水溶解，將含藥丸心放置在流化床的物料斗中，先預(yù)熱10min，然后以流化壓力0.45bar,霧化壓力0.39bar,包衣溫度48'C進(jìn)行包衣，包衣結(jié)束后4CTC干燥2h。步驟3將步驟2的包隔離層的含藥丸心用Surelease包緩釋衣。處方
Surelease (固含量25% ) 280g蒸餾水 595g乳糖 3.5g制備工藝將Surelease加入蒸餾水稀釋?zhuān)缓蠹尤肴樘菙嚢枞芙猓帕嚢?5min后，接著將包隔離層的含藥丸心放置在流化床的物料斗中，先預(yù)熱10min，然后以流化壓力0.45bar,霧化壓力0.39bar,包衣溫度4CTC進(jìn)行包衣，包衣過(guò)程包衣液持續(xù)攪拌，包衣結(jié)束后40'C干燥2h，將微丸裝填入膠囊。
同樣方法制備三批次，三個(gè)批次的溶出曲線見(jiàn)圖6。
權(quán)利要求
1、一種鹽酸安非他酮緩釋微丸，由含藥丸芯和緩釋衣層構(gòu)成，其特征在于緩釋衣層由緩釋材料和致孔劑組成，其中緩釋材料的重量是含藥丸芯重量的8～15％，致孔劑的重量是緩釋材料重量的1～6％。
2、 權(quán)利要求1的鹽酸安非他酮緩釋微丸，其中緩釋材料為丙烯酸樹(shù)脂水分散體或乙基纖維 素水分散體。
3、 權(quán)利要求2的鹽酸安非他酮緩釋微丸，其中丙烯酸樹(shù)脂水分散體選自尤特奇NE30D、尤 特奇RL30D、尤特奇RS30D中的一種或幾種；乙基纖維素水分散體為乙基纖維素或蘇麗絲。
4、 權(quán)利要求1的鹽酸安非他酮緩釋微丸，其中致孔劑選自羥丙基甲基纖維素、聚維酮、聚 乙二醇、乳糖中的一種或幾種。
5、 權(quán)利要求1的鹽酸安非他酮緩釋微丸，其中含藥丸芯由鹽酸安非他酮20%-70%、賦形劑 30%-80%組成，均為重量百分比。
6、 權(quán)利要求1的鹽酸安非他酮緩釋微丸，其中賦形劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、蔗糖 中的一種或幾種。
7、 權(quán)利要求1的鹽酸安非他酮緩釋微丸，其中含藥丸芯和緩釋衣層之間有一個(gè)隔離層。
8、 權(quán)利要求1的鹽酸安非他酮緩釋微丸，其中隔離層的材料為羥丙基甲基纖維素，其重量 為含藥丸芯的2~6%。
9、 權(quán)利要求1的鹽酸安非他酮緩釋微丸的制備方法，包括采用擠出滾圓的方法制備含藥丸芯，采用流化床進(jìn)行緩釋衣層的包衣，包衣結(jié)束后干燥即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸安非他酮緩釋微丸及其制備方法。本發(fā)明的鹽酸安非他酮緩釋微丸，由含藥丸芯和緩釋衣層構(gòu)成，緩釋衣層由緩釋材料和致孔劑組成，其中緩釋材料的重量是含藥丸芯重量的8～15％，致孔劑的重量是緩釋材料重量的1～6％。本發(fā)明的緩釋微丸無(wú)需幾種不同釋放行為的微丸組合而成，而是只采用一種微丸，即可達(dá)到良好的釋放行為，可降低生產(chǎn)成本，簡(jiǎn)化生產(chǎn)工藝。
文檔編號(hào)A61K9/16GK101485633SQ20091002485
公開(kāi)日2009年7月22日 申請(qǐng)日期2009年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月27日
發(fā)明者呂文莉, 平其能, 陳玲萍 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)