專利名稱：：醫(yī)藥活性的嗎啉醇的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及光學(xué)純嗎啉醇、其鹽和溶劑合物，含有它們的醫(yī)藥配方及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
：鹽酸安非他酮，即(±)-1-(3-氯苯基)-2-〔(1，1-二甲基乙基)氨基〕-1-丙酮鹽酸鹽，是美國市場上銷售的抑郁癥治療藥Wellbutrin的有效成分。它也是美國市場上銷售的戒煙藥(aidtosmokingcessation)Zyban的有效成分。安非他酮是神經(jīng)元攝取去甲腎上腺素(NA)、血清素和多巴胺(DA)的一種相對弱抑制劑，而且不抑制單胺氧化酶。雖然如同其它抗抑郁藥一樣，安非他酮的作用機(jī)理也是未知的，但假定這種作用是由去甲腎上腺素能機(jī)理和／或多巴胺能機(jī)理傳遞的?？晒├玫淖C據(jù)表明，Wellbutrin是去甲腎上腺素(NA)的一種選擇性抑制劑，以能預(yù)測抗抑郁藥活性的劑量用于動物模型中。見Ascher，J．A．等人，安非他酮其抗抑郁藥活性機(jī)理評論(JoumalofClinicalPsychiatry，56p．395-401，1995)。安非他酮在人體和實(shí)驗(yàn)室動物中是廣泛代謝的。尿代謝物和血漿代謝物包括通過安非他酮叔丁基的羥基化和／或羰基的還原生成的生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。已經(jīng)鑒定了4種堿生代謝物。它們是安非他酮的赤氨基醇和蘇氨基醇，安非他酮的赤氨基二醇，以及一種嗎啉醇代謝物。安非他酮的這些代謝物是有藥理學(xué)活性的，但其相對于安非他酮的藥效和毒性尚未充分表征。由于這些代謝物的血漿濃度比安非他酮的血漿濃度高，因而它們具有臨床重要意義。嗎啉醇代謝物(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇鹽酸鹽，據(jù)信是從安非他酮叔丁基的羥基化生成的。在Biomed．Chromatogr．(1997)，11(3)，174-179(Suckow，R．F．等人)中，公開了(+／-)-(2RS，3RS)外消旋嗎啉醇代謝物各個對映體的分離和定量，以及血漿樣品含有占這種代謝物總量的約96％左右的(-)-對映體這一事實(shí)。然而，對于每種非對映體的藥理學(xué)特征及其隨后的臨床相關(guān)性，沒有給出任何信息。發(fā)明概要現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，盡管嗎啉醇代謝物的(-)-形式在人體血漿樣品中顯著占主導(dǎo)，但活性寓于其中的正是(+)對映體，即(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇。因此，本發(fā)明一方面提供式(I)化合物即(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的醫(yī)藥上可接受的鹽和溶劑合物。(+)-對映體這樣的醫(yī)藥上可接受的鹽包括但不限于從下列酸制備的那些鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、水楊酸、對甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、馬來酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、羥乙基磺酸、乳二酸、萘-2-磺酸、氨基磺酸、乙磺酸、和苯磺酸。特別好的是式(I)化合物的鹽酸鹽。本發(fā)明的另一個方面是醫(yī)藥組合物，其中包含式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明的一個進(jìn)一步方面是式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽和溶劑合物在醫(yī)療方面的用途。本發(fā)明的又另一個方面提供人類或動物對象中抑郁癥、注意力缺失活動亢進(jìn)失調(diào)(ADHD)、肥胖癥、偏頭痛、疼痛、性機(jī)能障礙、帕金森病、阿爾茨海默病(早老性癡呆)、或者對含可卡因或尼古丁(特別是煙草)的產(chǎn)品成癮的治療方法，包含對所述對象給藥一有效量的式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽和溶劑合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的又另一個方面是式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽和溶劑合物或其醫(yī)藥組合物在制備用于治療抑郁癥、注意力缺失活動亢進(jìn)失調(diào)(ADHD)、肥胖癥、偏頭痛、疼痛、性機(jī)能障礙、帕金森病、阿爾茨海默病(早老性癡呆)、或者對含可卡因或尼古丁(特別是煙草)的產(chǎn)品成癮的藥劑中的用途。圖1．25mg／kg化合物(經(jīng)腹膜內(nèi))對四苯嗪誘發(fā)抑郁癥的效果。圖2．式I化合物對四苯嗪誘發(fā)抑郁癥的劑量響應(yīng)(各化合物于四苯嗪之前30分鐘給藥，雄性，CD-1小鼠，經(jīng)腹膜內(nèi)，n=6)圖3．式II化合物對四苯嗪誘發(fā)抑郁癥的劑量響應(yīng)(各化合物于四苯嗪之前30分鐘給藥，雄性，CD-1小鼠，經(jīng)腹膜內(nèi)，n=6)發(fā)明詳細(xì)說明式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽和溶劑合物可以通過先合成安非他酮的嗎啉醇代謝物的外消旋物，隨后用HPLC分離該外消旋物的(+)和(-)對映體來制備。鹽酸安非他酮的嗎啉醇代謝物的外消旋物((+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇鹽酸鹽)可以用以下方法來合成。向3′-氯丙酰苯(10．0g，0．06mol)的二噁烷(50ml)溶液中添加二溴二噁烷(14．9g，0．06mol)的二噁烷(50ml)溶液。反應(yīng)混合物在常溫下攪拌2小時，傾入冰與水的混合物(500mL)中。混合物用二氯甲烷萃取若干次。合并的萃取物干燥(Na2SO4)、真空濃縮，給出14．8g(85％)淺黃色油狀2-溴-3′-氯丙酰苯。此化合物不進(jìn)一步純化就使用。NMR(300MHz，CDCl3)δ7．99(m，1H)，7．90(d，1H)，7．57(d，1H)，7．44(t，1H)，5．22(q，1H)，1．91(t，3H)。向2-溴-3′-氯丙酰苯(19．3g，0．08mol)的MeOH(100mL)溶液中，在常溫下，滴加2-氨基-2-甲基-1-丙醇(27．8g，0．31mol)的甲醇(200mL)溶液。該混合物攪拌18小時、真空濃縮。殘留物分配于水與二乙醚之間。合并的有機(jī)相用10％氯化氫水溶液萃取。合并的酸水溶液萃取物用冰浴冷卻，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)至堿性。該混合物用二乙醚萃取，合并的二乙醚萃取物用水、飽和氯化鈉溶液洗滌、干燥(K2CO3)、真空濃縮，給出15．0g(75％)純白色固體狀(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇。(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇可以用以下方法轉(zhuǎn)化成(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氟苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇鹽酸鹽。把6．0g樣品溶解于二乙醚中，用冰浴冷卻，添加氯化氫醚溶液直至該混合物呈酸性。所生成的固體濾出、用乙醇／二乙醚／氯化氫醚溶液混合物重結(jié)晶，給出4．93g白色固體狀(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇鹽酸鹽m．p．202-203℃。NMR(80MHz，DMSO-d6)δ10．9(br，1H)，8．85(br，1H)，7．60-7．41(m，5H)，4．04(d，1H)，3．50(d，1H)，3．37(brs，1H)，1．58(s，3H)，1．34(s，3H)，1．03(d，3H)。元素分析計(jì)算值C13H19Cl2NO2C，53．43；H，6．55；N，4．79。實(shí)測值C，53．54；H，6．58；N，4．75。(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇鹽酸鹽可以用以下方法轉(zhuǎn)化回它的游離堿。將3．0g(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇鹽酸鹽樣品溶解于水(100mL)中，添加二乙醚(200mL)。該混合物用冰浴冷卻，用1．0N氫氧化鈉水溶液把pH調(diào)到＞10。攪拌30分鐘后，將兩相分離，水相用二乙醚萃取。合并的二乙醚萃取物干燥(Na2SO4)、真空濃縮，給2．6g白色固體狀(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇。此物無需進(jìn)一步純化就用于以下所述的手性色譜法分離。(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的(+)和(-)對映體可以用以下方法分離。將(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇(2．54g)溶解在250mL2∶8異丙醇∶己烷(均為HPLC級)中。一支DaicelChiralcelOD柱(2×25cm)用洗脫溶劑，即1∶9∶0．2異丙醇∶己烷∶二乙胺，以8mL／分鐘平衡1小時。利用一臺配備Waters510EF注射泵的自動WatersPrepLC2000，以1mL等分樣品注射(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的溶液。每輪長度為15分鐘，用以前所列條件。分離的旋光異構(gòu)體是用級分收集器(Waters)，以2個吸收單元在240nm的全量程(Waters490EUV檢測器)為基礎(chǔ)，在基線閾值以上2％收集的。每個旋光異構(gòu)體溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在40℃和吸氣器真空下蒸發(fā)。在室溫高真空下干燥6小時后，旋光異構(gòu)體1重1．25g，旋光異構(gòu)體2重1．26g。每種異構(gòu)體的對映體純度，是在有996光二極管陣列檢測器的Waters860HPLC上，用DaicelChiralcelOD-H柱(4．6×250mm)，用1∶9∶02異丙醇∶己烷∶二甲胺以1mL／分鐘洗脫，以分析手性HPLC檢測的。旋光異構(gòu)體1是100％純的(保留時間6．117分鐘)。旋光異構(gòu)體2是99．19％純的(保留時間6．800分鐘)，含有0．81％旋光異構(gòu)體1(保留時間6．133分鐘)。所分離對映體的鹽酸鹽是用以下方法得到的。把1．25g(0．005mol)旋光異構(gòu)體1(保留時間6．117分鐘)((-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇)溶解在二乙醚中。溶液過濾，濾液用冰浴冷卻，添加氯化氫乙醚溶液直至該溶液呈酸性。在常溫下靜置24小時，所生成的固體過濾、用二乙醚洗滌、在60℃真空烘箱中干燥18小時，給出1．32g(90％)白色固體狀(-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇鹽酸鹽mp208-209℃。NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9．72(br，1H)，8．76(br，1H)，7．54-7．41(m，5H)，3．98(d，1H)，3．52(d，1H)，3．37(brs，1H)，1．53(s，3H)，1．29(s，3H)，0．97(d，3H)。元素分析計(jì)算值C13H19C12NO2C，53．43；H，6．55；N，4．79。實(shí)測值C，53．35；H，6．57；N，4．71。[α]D20℃=-33．2°(0．67，95％EtOH)。把1．26g(0．005mol)旋光異構(gòu)體2(保留時間6．800分鐘)((+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇)溶解在二乙醚中。溶液過濾，濾液用冰浴冷卻，添加氯化氫乙醚溶液直至該溶液呈酸性。在常溫下靜置24小時，所生成的固體過濾、用二乙醚洗滌、在60℃真空烘箱中干燥18小時，給出1．36g(93％)白色固體狀(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇鹽酸鹽mp208-209℃。NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9．87(br，1H)，8．76(br，1H)，7．54-7．41(m，5H)，3．99(d，1H)，3．51(d，1H)，3．37(brs，1H)，1．54(s，3H)，1．30(s，3H)，0．98(d，3H)。元素分析計(jì)算值C13H19Cl2NO2C，53．43；H，6．55；N，4．79。實(shí)測值C，53．51；H，6．58；N，4．73。[α]D20℃=+31．9°(0．64，95％EtOH)。(+)-(2S,3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的絕對構(gòu)型是用以下X-射線結(jié)晶學(xué)方法測定的。結(jié)晶數(shù)據(jù)C13H18Cl2NO2，M=291，正交晶系空間群P212121，a=8．7348(6)，b=14．9824(10)，c=23．1605(15)，V=3031(4)3，Z=8，Dc=1．276Mgm-3，F(xiàn)(000)=1226．95。所測定的12224個反射中，3764個反射是獨(dú)特的，其I＞3．0σ(I)的2318個反射用于隨后的計(jì)算。數(shù)據(jù)是在一臺西門子SMART衍射計(jì)上用歐米伽掃描和單色化MoKα輻射(λ=0．71073)收集的。所有非氫原子的位置都用直接法確定，并進(jìn)行各向異性微調(diào)。氫位置全部以差額拼合法(differencesyntheses)定位，并納入隨后用游動模式(ridingmodel)和理想化0．96鍵長進(jìn)行微調(diào)周期(refinementcycles)。絕對構(gòu)型是用Rogers參數(shù)微調(diào)確定的，并由指出該模式錯誤概率為0．006的185最佳Bijvoet強(qiáng)度差分析予以證實(shí)。最小二乘法微調(diào)使∑w(ΔF)2減少到最低限度，其權(quán)重以計(jì)數(shù)器統(tǒng)計(jì)為依據(jù)。最終符合因子是Rf=0．064(全部數(shù)據(jù)為0．108)，Rw=0．068(全部數(shù)據(jù)為0．081)，和GoF=1．93。參考文獻(xiàn)包括E．J．Gabe，Y．LePage，J．P．Charland，F(xiàn)．L．Lee和P．S．White，JournalofAppliedCrystallography，22，384-387(1989)和D．Rogers，ActaCrystallographica，A37，734-741，1981。達(dá)到所希望治療效果需要的式(I)化合物數(shù)量當(dāng)然將取決于許多因素，例如，給藥方式、治療接受者和癥狀。一般來說，日劑量將在0．02～5．0mg／kg體重范圍內(nèi)。更具體的范圍包括0．02～2．5mg／kg、0．02～1．0mg／kg、0．02～0．25mg／kg、0．02～0．15mg／kg和0．02～0．07mg／kg。式(I)化合物，作為該化合物本身，可以用于治療抑郁癥、注意力缺失活動亢進(jìn)失調(diào)(ADHD)、肥胖癥、偏頭痛、疼痛、性機(jī)能障礙、帕金森病、阿爾茨海默病(早老性癡呆)、或者對含可卡因或尼古丁(特別是煙草)的產(chǎn)品成癮，但較好與一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑一起以醫(yī)藥配方形式提供。該載體、稀釋劑和賦形劑當(dāng)然必須是在可與該配方的其它組分兼容的意義上可接受的，而且必須是對接受者無害的。該載體可以是一種固體或一種液體，或兩者兼而有之，而且較好與該藥劑配制成一種單元劑量配方，例如，一種片劑。該配方包括那些適用于經(jīng)口給藥、經(jīng)直腸給藥、局部給藥、經(jīng)頰(例如經(jīng)舌下)給藥和非經(jīng)腸(例如經(jīng)皮下、經(jīng)肌內(nèi)、經(jīng)皮內(nèi)或經(jīng)靜脈內(nèi))給藥者。適用于經(jīng)頰(經(jīng)舌下)給藥的配方包括在通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠的一種矯味矯臭基劑中包含式(I)化合物的糖錠劑，和在諸如明膠和甘油或蔗糖與阿拉伯膠的一種惰性基劑中包含該藥劑的軟錠劑。適用于非經(jīng)腸給藥的本發(fā)明配方包含式(I)化合物的無菌水基制劑，較好是與預(yù)期接受者的血液等滲的。這些制劑較好經(jīng)靜脈內(nèi)給藥，盡管給藥也可以借助于皮下注射、肌內(nèi)注射或皮內(nèi)注射來進(jìn)行。這樣的制劑可以方便地通過使該藥劑與水混合并使所得到的溶液滅菌和與血液等滲來制備。適用于經(jīng)直腸給藥的配方較好以單元劑量栓劑形式提供。這些可以通過使式(I)化合物與一種或多種常用固體載體例如可可脂混合，然后使所得到的混合物成形來制備。適用于對皮膚局部施用的配方較好呈軟膏劑、霜劑、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、經(jīng)皮貼劑、氣霧劑、或油劑的形式?？梢允褂玫妮d體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類、及其兩種或多種的組合。應(yīng)當(dāng)理解的是，除以上特別提到的組分外，這些配方還可以包括與所討論配方類型有關(guān)的、技術(shù)上常用的其它藥劑。式(I)化合物的生物活性是用離體攝取模型和四苯嗪誘發(fā)行為抑郁癥模型證實(shí)的。外消旋嗎啉醇代謝物(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇在此簡稱為“外消旋物”。嗎啉醇代謝物的(-)形式是(-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇或其醫(yī)藥上可接受的鹽和溶劑合物，在此簡稱為式(II)化合物離體突觸體攝取實(shí)驗(yàn)。離體攝取，如同以前報告的那樣，是利用從大鼠尾殼(用于多巴胺攝取)和丘腦下部(用于NA和血清素攝取)制備的突觸體，分別用[3H]-多巴胺、[3H]-NA、[3H]-血清素作為輸送基質(zhì)測定的。見Eckhardt，S．B，R．A．Maxwell，和R．M．Ferris，丘腦下部和紋狀體兒茶酚胺攝取系統(tǒng)的輸送部位的結(jié)構(gòu)活性研究相似性和差異。MolecularPharmacology，21p．374-9，1982。用于獲得離體攝取數(shù)據(jù)的突觸體，是從丘腦下部和紋狀體，通過使該組織在含有磷酸異煙酰異丙肼以抑制單胺氧化酶的0．3M蔗糖／25，mMTrispH7．4緩沖劑中緩緩勻化來制備的。勻化物在4℃以1100xg離心分離10分鐘，上清液用于攝取研究。上清液(～lmg組織蛋白)與Km濃度的[3H]-去甲腎上腺素、[3H]-多巴胺或[3H]-血清素一起，在改性Krebs-Henseleit緩沖劑(118mMNaCl，5mMKCl，25mMNaHCO3，1．2mMNaH2PO4，1．2mMMgSO4，11mM右旋糖，2．5mMCaCl2)中，再在藥物不存在和存在下，在37℃溫育5分鐘。在這些條件下，攝取對于基質(zhì)和組織(輸送基質(zhì)總量＜5％)都是線性的。非專性攝取定義為0℃的攝取。已被輸送到突觸體中的[3H]-基質(zhì)，是通過用GF／B過濾器過濾、用冷Krebs-Henseleit緩沖劑洗滌而與游離[3H]-基質(zhì)分離的。這些過濾器用于在一臺液體閃爍分光計(jì)中對氚計(jì)數(shù)。離體突觸體攝取數(shù)據(jù)列于表1中。在安非他酮的嗎啉醇代謝物的2種對映體中，(+)對映體即式(I)化合物抑制了去甲腎上腺素(NA)，IC50為2．2μM。成鮮明對照的是，(-)對映體在30μM的濃度是無效的。關(guān)于多巴胺(DA)攝取，式(I)化合物的IC50為～10μM，而(-)對映體在30μM時是不起作用的。兩種化合物中任意一種在30mM時均不抑制血清素攝取。為比較起見，Wellbutrin對于抑制DA和去甲腎上腺素攝取是等藥效的，IC50值分別為1．9和2．2μM，而且在30μM時不抑制血清素攝取。丙咪嗪(一種非專性三環(huán)系抗抑郁藥)抑制了NA攝取和血清素攝取，IC50值分別為0．072和0．24μM。式(I)化合物，作為一種NA抑制劑，其藥效是Wellbutrin的大約2倍，但與后者不同，作為一種多巴胺攝取抑制劑，其藥效小大約10倍。這些數(shù)據(jù)與Wellbutrin和安非他酮的外消旋嗎啉醇代謝物(+／-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇鹽酸鹽(306U73)在活體中在其各自抗四苯嗪劑量時觀察到的去甲腎上腺素能作用是一致的(Cooper，B．R．等人，Neuropsychopharmacology，11p133-41，1994)。行為數(shù)據(jù)和電生理學(xué)數(shù)據(jù)表明，Wellbutrin的效果是通過去甲腎上腺素能機(jī)理傳遞的(出處同上)。四苯嗪誘發(fā)的行為抑郁癥實(shí)驗(yàn)。四苯嗪(TBZ)誘發(fā)的行為抑郁癥用來作為抗抑郁藥活性的一種活體尺度。這種試驗(yàn)已經(jīng)用范圍廣泛的、已知能通過去甲腎上腺素能機(jī)理起作用的抗抑郁藥加以證實(shí)(Cooper，B．R．等人，“人體中抗抑郁藥效果預(yù)測用動物模型”，J．Clin．Psychiatry，4463-66，1983)。此外，該試驗(yàn)也用來確認(rèn)作為一種抗抑郁藥的Wellbutrin。簡而言之，對動物(經(jīng)口給藥或經(jīng)腹膜內(nèi))注射備選藥劑，30分鐘后接受四苯嗪的經(jīng)腹膜內(nèi)注射(35mg／kg，呈鹽酸鹽形式，每次使用時新鮮制備)。評價在此后30分鐘進(jìn)行，并包括運(yùn)動性活動(1～4分)；上瞼下垂(1～4分)和體溫，如以前所述(Cooper，B．RJ．L．Howard，和F．E．Soroko，“人體中抗抑郁藥效果預(yù)測用動物模型”，JoumalofClinicalPsychiatry，44p63-66，1983)。在所有研究中，執(zhí)行評價的科學(xué)家對這些處理是盲目的。所有參數(shù)都同等加權(quán)，通過以下算法給出“集總”分(X)X=(1+上瞼下垂分)／(活動分*〔處理組體溫／對照組體溫〕)四苯嗪誘發(fā)行為抑郁癥模型的結(jié)果如下。以25mg／kg(經(jīng)腹膜內(nèi))進(jìn)行活體評價的式(I)化合物、外消旋物、Wellbutrin和用于比較的阿米替林，全都消除了四苯嗪誘發(fā)的行為抑郁癥。成鮮明對照的是，(-)對映體只顯示出輕微的活性(圖1)。在行為抑郁癥的TBZ模型中，活性寓于式(I)化合物中。當(dāng)用TBZ進(jìn)行劑量-效果研究分析時，該活性顯示出在3mg／kg～6mg／kg(經(jīng)腹膜內(nèi))之間活性銳增(圖2)。比較而言，式II化合物不具有與劑量相關(guān)的活性，而且在50mg／kg時顯然使該動物病情惡化(圖3)。在圖2和3中，AMIT(5)系指劑量為5mg／kg的阿米替林，SHAM系指根本不接受任何醫(yī)藥的動物對照組。由于TBZ試驗(yàn)?zāi)茴A(yù)測通過去甲腎上腺素能機(jī)理起作用的抗抑郁藥，式(I)化合物是一種去甲腎上腺素攝取抑制劑，而且Wellbutrin在活體內(nèi)被代謝成這種嗎啉醇，因而這些數(shù)據(jù)表明Wellbutrin的抗抑郁藥活性可能起因于式(I)化合物的效果。(Welch，R．MA．A．Lai，和D．H．Schroeder，物種安非他酮代謝差異的藥理學(xué)意義，Xenobiotica，17p287-98，1987)。引伸而言，Wellbutrin的其它活性可能歸因于式(I)化合物。具體地說，去甲腎上腺素能機(jī)理對于用來治療ADHD的藥劑(例如哌甲酯和苯丙胺)是常見的。雖然Wellbutrin對戒煙的影響的分子機(jī)理還不太清楚，但可以認(rèn)為兒茶酚胺能途徑參與了尼古丁的行為增強(qiáng)性能。Wellbutri(和引伸而言的式(I)化合物)，通過增加NA向腦突觸中的釋放，可能酷似尼古丁的某些作用，從而減少了與尼古丁脫癮相聯(lián)系的信號。此外，苯丙胺也已用來治療肥胖癥。然而，苯丙胺的成癮性質(zhì)妨礙它用于大多數(shù)肥胖癥患者。Wellbutrin引起體重減輕，而且同苯丙胺一樣，是通過去甲腎上腺素能機(jī)理起作用的。(Zarrindast，M．R．和T．Hosseini-Nia，安非他酮的肛門直腸效應(yīng)和行為效應(yīng)，GeneralPharmacology，19p201-4，1988和Harto-Truax，N．等人，安非他酮對體重的影響，JournalofClinicalPsychiatry，44p183-6，1983)。然而，同苯丙胺不一樣，Wellbutrin不成癮。(Lamb，R．J．和R．R．Griffiths，狒狒的自我給藥以及安非他酮、諾米芬辛、雙氯芬辛和丙米嗪在大鼠中的區(qū)別刺激效果，Psychopharmacology，102p183-90，1990；Bergman等人，可卡因和有關(guān)藥物在非人靈長目動物中的效果III．松鼠猴的自我給藥，JournalofPharmacology&amp;ExperimentalTherapeutics，251p150-5，1989和Johanson，C．E和J．E．Barrett，可卡因在鴿子中的區(qū)別刺激效果，JournalofPharmacology&amp;ExperimentalTherapeutics，267p1-8，1993)。引伸而言，式(I)化合物在肥胖癥和可卡因成癮方面也能期待有一定療效。對含有尼古丁的產(chǎn)品成癮的治療包括部分減癮和完全減癮。因此，就煙草產(chǎn)品以及諸如吸煙等活動的戒除而言，這也將包括降低此類活動的水平或頻率，例如減少某一給定時期內(nèi)所抽煙卷的數(shù)目。關(guān)于其它含尼古丁產(chǎn)品，治療也將包括停止使用此類產(chǎn)品和降低此類產(chǎn)品的使用水平。安全性和毒性。為確定這些異構(gòu)體和外消旋物的安全劑量范圍，還進(jìn)行了劑量范圍研究。觀察各動物在經(jīng)口和經(jīng)腹膜內(nèi)途徑給藥式I化合物、式II化合物或外消旋物之后嚴(yán)重有害事件(例如發(fā)作和死亡)的存在情況。數(shù)據(jù)列為表II。以100mg／kg劑量經(jīng)口給藥時，對式II化合物和外消旋物觀察到發(fā)作，但對式I化合物未觀察到發(fā)作。當(dāng)以300mg／kg劑量給藥時，對所有3種化合物在所有動物中都觀察到發(fā)作。此外，300mg／kg經(jīng)口劑量對式II化合物和外消旋物導(dǎo)致100％和80％死亡率，而對式I化合物未觀察到死亡。經(jīng)腹膜內(nèi)給藥時，所有化合物都在100mg／kg時產(chǎn)生發(fā)作。對式I化合物未觀察到死亡，而式II化合物和外消旋物則分別導(dǎo)致100％和20％的死亡率。在300mg／kg經(jīng)口劑量時，對所有化合物都觀察到死亡率。表1對離體攝取的影響[3H]-多巴胺攝取-去甲腎上腺素攝取-血清素攝取表2與式I化合物、式II化合物和外消旋物相聯(lián)系的有害事項(xiàng)<tablesid="table4"num="004"><table>化合物途徑劑量(mg／kg)發(fā)作(％)到發(fā)作的時間(分鐘)％死亡率到死亡的時間(分鐘)式Ⅰ經(jīng)腹膜內(nèi)1001003．930n／a式Ⅰ經(jīng)口1000n／a0n／a式Ⅰ經(jīng)腹膜內(nèi)3001003．951006式Ⅰ經(jīng)口30010011．230n／a式Ⅱ經(jīng)腹膜內(nèi)1002051007式Ⅱ經(jīng)口1001007．20n／a式Ⅱ經(jīng)腹膜內(nèi)3001001．11006式Ⅱ經(jīng)口3001006．81007外消旋物經(jīng)腹膜內(nèi)10010032014外消旋物經(jīng)口1001009．20n／a外消旋物經(jīng)腹膜內(nèi)30010031003外消旋物經(jīng)口3001006．8807</table></tables>N／a表示未觀察到效應(yīng)，因而未給出百分率。權(quán)利要求1．(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇的醫(yī)藥上可接受的鹽和溶劑合物。2．(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇鹽酸鹽。3．醫(yī)藥組合物，其中包含權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所要求的(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇或其醫(yī)藥上可接受的鹽和溶劑合物，以及一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。4．用于治療的權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所要求的化合物(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物。5．權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所要求的化合物(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物或權(quán)利要求3所要求的其醫(yī)藥組合物用于制備抑郁癥、注意力缺失活動亢進(jìn)失調(diào)(ADHD)、肥胖癥、偏頭痛、疼痛、性機(jī)能障礙、帕金森病、阿爾茨海默病(早老性癡呆)、或者對含可卡因或尼古丁(特別是煙草)的產(chǎn)品成癮治療用藥劑的用途。6．人類或動物對象中抑郁癥、注意力缺失活動亢進(jìn)失調(diào)(ADHD)、肥胖癥、偏頭痛、疼痛、性機(jī)能障礙、帕金森病、阿爾茨海默病(早老性癡呆)、或者對含可卡因或尼古丁(特別是煙草)的產(chǎn)品成癮的治療方法，包括對所述對象給藥一有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所要求的化合物(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物或權(quán)利要求3所要求其醫(yī)藥組合物。全文摘要公開的是化合物(+)－(2S,3S)－2－(3－氯苯基)－3,5,5－三甲基－2－嗎啉醇及其醫(yī)藥上可接受的鹽和溶劑合物,以及包含所述物質(zhì)的醫(yī)藥組合物;也公開的是用此類化合物、鹽、溶劑合物或組合物治療抑郁癥、注意力缺失活動亢進(jìn)失調(diào)(ADHD)、肥胖癥、偏頭痛、疼痛、性機(jī)能障礙、帕金森病、阿爾茨海默病(早老性癡呆)、或者對含可卡因或尼古丁(特別是煙草)的產(chǎn)品成癮的方法。文檔編號A61P25/14GK1294513SQ99804270公開日2001年5月9日申請日期1999年1月20日優(yōu)先權(quán)日1998年1月21日發(fā)明者P·F·莫甘,D·L·穆索,J·J·帕特里德格申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司