專利名稱：：用基于神經(jīng)絲狀蛋白的肽預防或降低癌癥風險或發(fā)病率的方法用基于神經(jīng)絲狀蛋白的肽預防或降低癌癥風險或發(fā)病率的方法發(fā)明背景1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明包括通過施用含有或基于下述肽的化合物來預防或降低哺乳動物組織、腺體、器官或其他細胞團內(nèi)癌癥的風險或發(fā)病率的方法。所述方法包括，但不限于，肌內(nèi)、經(jīng)口、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、腦內(nèi)(實質(zhì)內(nèi))、腦室內(nèi)、損傷內(nèi)(intralesionally)、眼內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、腫瘤內(nèi)、鼻內(nèi)、局部、透皮、皮下或皮內(nèi)單獨或與載體聯(lián)合給予所述化合物。2.相關(guān)技術(shù)的描述癌癥是美國的第二大死因。盡管至今為止已經(jīng)取得了一些進展，但1950年以來每100,000個美國人中癌癥的發(fā)生率還沒有顯著降低。許多癌癥難以治療，尤其是如果癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移的話。癌癥最具破壞性的一個方面是惡性腫瘤的細胞有從它們的原發(fā)性部位傳播并轉(zhuǎn)移到遠處器官的傾向。盡管對原發(fā)性腫瘤的手術(shù)治療和攻擊性療法取得了一定進步，但大多數(shù)癌癥患者仍死于轉(zhuǎn)移性疾病。降低癌癥死亡率的一個重要方法是預防和降低風險。因此，迫切需要有預防或降低患癌癥風險的方法。預防或降低患癌癥風險的方法可用于普通風險人群或是由于對某種癌癥的遺傳易感性；生活方式選擇如吸煙或飲食習慣；藥物治療如免疫抑制；接觸環(huán)境中的致癌劑如病毒、化學物質(zhì)、藥物或放射；或者年齡相關(guān)因素如激素水平而已鑒定為風險升高的特定亞群。預防或降低風險對象組織、腺體或器官中患癌癥風險的一種方法是除去或減小組織、腺體或器官的體積。例如，攜帶BRCA1或BRCA2基因的特定遺傳突變的婦女發(fā)生乳腺癌和卵巢癌的風險升高。對于那些由于這些突變而處于高風險中的婦女，降低其乳腺癌風險的一種方法是通過預防性乳房切除術(shù)除去乳房(PlastReconstrSurg.2005;115:891-909"Prophylacticmastectomy:indications,options,andreconstructivealternatives(予頁防性乳房切除術(shù)適應癥、選項和重建方案)，，；CochraneDatabaseSystRev.2004;CD002748"Prophylacticmastectomyforthepreventionofbreastcancer(用預防性乳房切除術(shù)來預防乳腺癌)")。據(jù)信許多人類癌癥涉及提高終身患癌癥風險的遺傳性遺傳突變。其他鑒定的遺傳突變包括p53和RBI基因的突變?？梢院侠淼仡A計，將來將鑒定出其他此類遺傳突變，同時，對帶有這些特定遺傳突變的那些個體，除去或減小癌癥風險組織的體積將是預防癌癥或降低風險的合理方法。減小組織、腺體或器官體積本身即可降低患癌癥的風險。例如，有證據(jù)表明，選擇性乳房復位術(shù)(乳房復位成形術(shù))能降低乳腺癌風險(PlastReconstrSurg.2004;113:2104-10"Breastreductionsurgeryandbreastcancerrisk:doesreductionmammaplastyhavearoleinprimarypreventionstrategiesforwomenathighriskofbreastcancer(乳房復位術(shù)和乳腺癌風險乳房復位成形術(shù)是乳腺癌高風險婦女的一種早期預防方法嗎？)，，;Ca證,2001;91:478-83"BreastcancerriskinrelationtoamountoftissueremovedduringbreastreductionoperationsinSweden.(在瑞典，乳腺癌風險與乳房復位術(shù)中切除的組織的量有關(guān))";PlastReconstrSurg.1999;103:1674-81"Acohortstudyofbreastcancerriskinbreastreductionpatients(對乳房復位術(shù)患者乳腺癌風險的定群調(diào)查)")；同時，通過TURP(經(jīng)尿道前列腺切除術(shù))切除前列腺組織以治療良性前列腺增生(BPH)能降低前列腺癌風險(Cancer.2003;98:1727-34"Prostatecarcinomarisksubsequenttodiagnosisofbenignprostatichyperplasia:apopulation-basedcohortstudyinSweden(診斷出良性前列腺增生后的前列腺癌風險在瑞典進行的基于人群的定群調(diào)査)")。明顯需要將破壞并因此有助于預防性位點特異性地除去或減小癌癥風險組織、腺體或其他細胞團的體積，同時主要具有局部效應而全身毒性最小或沒有的有效試劑。這類試劑披露于待批美國專利申請序列號10/092,934，題為MethodsofTreatingTumorsandRelatedConditionsUsingNeuralThreadProteins(用神經(jīng)絲狀蛋白治療腫瘤和相關(guān)癥狀的方法)；序列號10/153,334，題為PeptidesEffectiveInTheTreatmentOfTumorsAndOtherConditionsRequiringTheRemovalOrDestructionOfCells(有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽)；序列號10/198,069，題為PeptidesEffectiveInTheTreatmentOfTumorsAndOtherConditionsRequiringTheRemovalOrDestructionOfCells(有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽)；序列號10/198,070，題為PeptidesEffectiveInTheTreatmentOfTumorsAndOtherConditionsRequiringTheRemovalOrDestructionOfCells(有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽)；序列號10/294,891,題為PeptidesEffectiveInTheTreatmentOfTumorsAndOtherConditionsRequiringTheRemovalOrDestructionOfCells(有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽)；和序列號10/920,313，題為PeptidesEffectiveInTheTreatmentOfTumorsAndOtherConditionsRequiringTheRemovalOrDestructionOfCells(有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽)；以及待批臨時美國專利申請序列號11/680,119，題為PeptidesEffectiveintheTreatmentofTumorsandOtherConditionsRequiringtheRemovalorDestructionofCells(有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽)，它們各自的內(nèi)容全部納入本文供參考。發(fā)明概述本發(fā)明包括預防或降低對象癌癥風險的方法，該方法通過給哺乳動物的組織、腺體、器官或其他細胞團施用含有或基于一種或多種本文所述肽("特定肽")的化合物以破壞、降低或除去靶組織內(nèi)的有害細胞。該方法優(yōu)選降低乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和扁桃體癌的風險，最優(yōu)選降低前列腺癌的風險。本發(fā)明方法的優(yōu)選對象是具有患癌癥，尤其是乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、扁桃體癌或其組合，風險的人類對象。在一個優(yōu)選的實施方式中，所述對象是鑒定為具有相對較高前列腺癌風險的男性。高前列腺癌風險可能基于諸如PSA水平等風險因子。優(yōu)選實施方式詳述實施方式涉及通過施用含有一種或多種下述的肽("特定肽")的化合物來除去或減小癌癥風險組織、腺體、器官或其他細胞團的體積從而降低哺乳動物對象癌癥風險的方法。文中，降低風險或發(fā)病率包括與有關(guān)人群(如未治療的對照人群)或與按照本發(fā)明進行治療之前的相同對象相比，減小適應癥、疾病或癥狀的概率或發(fā)病率。風險或發(fā)病率降低可包括延遲或預防適應癥、疾病或病癥的發(fā)作。如果適應癥、疾病或病癥嚴重性被降至非臨床相關(guān)水平，則風險或發(fā)病率也可被降低。即，適應癥、疾病或病癥可以存在但其水平不會危及對象的生命、活力和/或健康。例如，小的腫瘤可以消退和消失，或者保持靜止。優(yōu)選不形成腫瘤。一些情況中，在治療期當中和/或之后，病癥發(fā)病率被降至對象不出現(xiàn)所述適應癥、疾病或病癥的任何征兆的程度。除非另有說明，這里使用的術(shù)語和詞組如下定義。除非文中另有明確指出，在整篇說明書中，單數(shù)形式"一"、"一個"或"該"也包括復數(shù)意義。特定肽表述"特定肽"是指以下一項或多項美國專利申請中要求權(quán)利的肽或其他物質(zhì)組合序列號10/092,934，題為MethodsofTreatingTumorsandRelatedConditionsUsingNeuralThreadProteins(用神經(jīng)絲狀蛋白治療腫瘤和相關(guān)癥狀的方法)，序列號10/153,334，題為PeptidesEffectiveInTheTreatmentOfTumorsAndOtherConditionsRequiringTheRemovalOrDestructionOfCells(有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽);序列號10/198,069，題為P印tidesEffectiveInTheTreatmentOfTumorsAndOtherConditionsRequiringTheRemovalOrDestructionOfCells(有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽)；序列號10/198,070，題為PeptidesEffectiveInTheTreatmentOfTumorsAndOtherConditionsRequiringTheRemovalOrDestructionOfCells(有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽);序列號10/294,891，題為PeptidesEffectiveInTheTreatmentOfTumorsAndOtherConditionsRequiringTheRemovalOrDestructionOfCells(有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽)；和序列號10/920,313，題為PeptidesEffectiveInTheTreatmentOfTumorsAndOtherConditionsRequiringTheRemovalOrDestructionOfCells(有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽)；序列號11/680,119，題為PeptidesEffectiveInTheTreatmentOfTumorsAndOtherConditionsRequiringTheRemovalOrDestructionOfCells(有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽)。這些申請各自的內(nèi)容全部納入本文供參考。本發(fā)明的實施方式的前提是應用特定肽，該特定肽能夠除去、破壞和/或殺死有害細胞以預防或降低癌癥風險。可根據(jù)下表提供的所接受的單字母或三字母密碼述及本文所述的氨基酸和氨基酸殘基。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表述"特定肽"還包括以下氨基酸序列代表的特定肽-1)SEQIDNO.1:MEFSLLLPRLECNGA或Met隱Glu-Phe-Ser-Leu-Leu-Leu-Pro-Arg-Leu-Glu-Cys-Asn-Gly-Ala2)SEQIDNO.2:GAISAHRNLRLPGSS或Gly-Ala-lle-Ser-Ala-His-Arg-Asn-Leu-Arg-Leu-Pro-Gly-Ser-Ser3)SEQIDNO.3:DSPASASPVAGITGMCT或Asp-Ser-ProAla-Ser-Ala-Ser-Pro-Val-Ala-Gly-lle-Thr-Gly-Met-Cys-Thr4)SEQIDNO.4:MCTHARLILYFFLVEM或Met-Cys-Thr陽His-Ala-Arg-Leu-lle-Leu-Tyr-Phe-Phe-Leu隱Val-Glu-Met5)SEQIDN0.5:YFFLVEMEFLH或Tyr-Phe-Phe-Leu-Val-Glu-Met-Glu-Phe-Leu-His6)SEQIDNO.6:VGQAGLELPTS或Val-Gly-Gln誦Ala-Gly-Leu-Glu-Leu-Pro-Thr-Ser7)SEQIDN0.7:DDPSVSASQSARYRTGH或Asp-Asp-Pro-Ser-Val-Ser國Ala-Ser-Gln-Ser-Ala-Arg-Tyr-Arg-Thr-Gly-His8)SEQIDN0.8:TGHHARLCLANFCG或Thr國Gly-His-His-Ala陽Arg-Leu-Cys-Leu-Ala-Asn-Phe-Cys-Gly9)SEQIDNO.9:ANFCGRNRVSLMCPSWS或Ala-Asn-Phe-Cys-Gly陽Arg-Asn-Arg-Val-Ser-Leu-Met-Cys-Pro-Ser陽Trp-Ser10)SEQIDNO.10:PELKQSTCLSLPKCWDYRR或Pro-Glu陽Leu-Lys-Gln-Ser-Thr-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg11)SEQIDNO.11:LKQSTCLSLPKCWDYRR或Leu-Lys-Gln陽Ser-Thr隱Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp陽Tyr-Arg-Arg12)SEQIDNO.12:STCLSLPKCWDYRR或Ser-Thr-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg13)SEQIDNO.13:LSLPKCWDYRR或Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg14)SEQIDNO.14:KCWDYRRAAVPGL或Lys-Cys-Trp陽Asp-Tyr-Arg-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Leu15)SEQIDNO.15:KCWDYRRAAVPGLFILFFL或Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Leu-Phe-lle-Leu-Phe-Phe-Leu16)SEQIDN0.16:KCWDYRRAAVPGLFILFFLRHRCP或Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg陽Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Leu-Phe-lle-Leu-Phe-Phe~Leu-Arg-His-Arg-Cys-Pro17)SEQIDNO.17:KCWDYRRAAVPGLFILFFLRHRCPTLTQDEVQWCDHSS或Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Gly-Leu-Phe-lle-Leu-Phe-Phe-Leu-Arg-His-Arg-Cys-Pro-Thr-Leu-Thr-Gln-Asp誦Glu-Val-Gln-Trp-Cys-Asp-His-Ser-Ser18)SEQIDNO.18:WDYRR或Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg19)SEQIDNO.19:FILFFLRHRCPTL或Phe-lle-Leu-Phe-Phe-Leu-Arg-His-Arg-Cys-Pro-Thr-Leu20)SEQIDNO.20:FILFFLRHRCPTLTQDEVQWCDHSS或Phe-lle-Leu-Phe-Phe-Leu-Arg-His-Arg-Cys-Pro-Thr-Leu-Thr-Gln-Asp-Glu-Val-Gln-Trp-Cys-Asp-His-Ser-Ser2"SEQIDNO.21:HRCPTLTQDEVQWCDHSSLQPSTPEIKHP或His-Arg-Cys-Pro-Thr-Leu-Thr-Gln-Asp-Glu-Val-Gln-Trp-Cys-Asp-His-Ser-Ser-Leu國Gln-Pro-Ser-Thr-Pro-Glu-lle-Lys-His-Pro22)SEQIDN0.22:PASASQVAGTKDMH或Pro-Ala-Ser-Ala-Ser-Gln-Val-Ala-Gly-Thr-Lys隱Asp-Met-His23)SEQIDN0.23:DMHHYTWLIFIFIFNFLR或Asp-Met-His-His-Tyr-Thr-Trp-Leu-lle-Phe-lle-Phe-lle-Phe-Asn-Phe-Leu-Arg24)SEQIDN0.24:HYTWLIFIFIFNFLRQSLN或His-Tyr-Thr-Trp-Leu-lle-Phe-lle-Phe-lle-Phe-Asn-Phe-Leu-Arg-Gln-Ser-Leu-Asn25)SEQIDN0.25:SVTQAGVQWRNLGSLQPLPPGFKLFSCPSLLSSWDYRRPPRLANF或Ser-Val曙Thr-Gln-Ala-Gly-Val-Gln-Trp-Arg-Asn-Leu陽Gly陽Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Pro-Pro-Gly-Phe-Lys-Leu-Phe-Ser-Cys-Pro-Ser-Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp陽Tyr-Arg-Arg-Pro-Pro-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe26)SEQIDN0.26:PGFKLFSCPSLLSSWDYRR或Pro-Gly-Phe-Lys丄eu-Phe-Ser-Cys-Pro-Ser-Leu陽Leu-Ser-Ser陽Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg27)SEQIDN0.27:FKLFSCPSLLSSWDYRRPPRLANF或Phe-Lys-Leu-Phe-Ser-Cys-Pro-Ser誦Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Pro-Pro-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe28)SEQIDN0.28:FSCPSLLSSWDYRR或Phe-Ser-Cys-Pro-Ser-Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg29)SEQIDN0.29:SLLSSWDYRR或Ser-Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg30)SEQIDNO.30:SSWDY或Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr31)SEQIDNO.31:SSWDYRR或Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg32)SEQIDN0.32:SSWDYRRPPRLANFFVFLVEMGFTM或Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Pro-Pro-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Phe-Vat-Phe-Leu-Val-Glu-Met-Gly-Phe-Thr-Met33)SEQIDN0.33:FVFLVEMGFTM或Phe-Val-Phe-Leu-Val-Glu-Met-Gly-Phe-Thr-Met34)SEQIDN0.34:MGFTMFARLILISGPCDLPASAS或Met-Gly-Phe-Thr-Met-Phe-Ala-Arg-Leu-lle-Leu-He-Ser-Gly-Pro-Cys-Asp-Leu-Pro^Ala-Ser-Ala-Ser35)SEQIDN0.35:ISGPC或lle-Ser陽Gly-ProCys36)SEQIDN0.36:DLPASASQSAGITGVSH或Asp-Leu-Pro-Ala-Ser-Ala-Ser-Gln-Ser-Ala-Gly-lle-Thr-Gly-Val-Ser-His37)SEQIDN0.37:GVSHHARLIFNFCLFEM或Gly-Val-Ser-His-His-Arg-Leu-lle-Phe-Asn-Phe-Cys-Leu-Phe-Glu-Met38)SEQIDN0.38:NFCLFEMESH或Asn-Phe-Cys陽Leu-Phe-Glu-Met-Glu-Ser隱His39)SEQIDN0.39:SVTQAGVQWPNLGSLQPLPPGLKRFSCLSLPSSWDYGHLPPHPANF或Ser-Val-Thr-Gln-Ala-Gly-Val-Gln-Trp-Pra-Asn-Leu-Gly-Ser-Leu-Gln-Pra-Leu-Pro-Pro-Gly-Leu-Lys-Arg-Phe-Ser-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly-His-Leu-Pro-Pro-His-Pro-Ala-Asn-Phe40)SEQIDNO.40:PPGLKRFSCLSLPSSWDYG或Pro-Pro-Gly-Leu-Lys-Arg-Phe-Ser-Cys-Leu-Ser國Leu-Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly4"SEQIDNO.41:FSCLSLPSSWDYGH或Phe-Ser-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Ser-Ser-Trp"Asp-Tyr-Gly-His42)SEQIDN0.42:LSLPSSWDY或Leu-Ser-Leu-Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly43)SEQIDN0.43:SSWDYGHLPPHPANFCIFIRGGVSPYLSGWSQTPDLR或Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly-His-Leu-Pro-Pro-His-Pro-Ala-Asn-Phe-Cys-lle-Phe-He-Arg-Gly-Gly-Val-Ser陽Pro-Tyr-Leu-Ser-Gly-Trp-Ser-Gln-Thr-ProAsp-Leu-Arg44)SEQIDN0.44:PGFFKLFSCPSLLSSWDYRR或Pro-Gly-Phe-Phe-Lys-Leu-Phe-Ser-Cys隱Pro-Ser-Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg45)SEQIDN0.45:PELKQSTCLSLPKCWDYRR或Pro-Glu-Leu-Lys-Gln-Ser陽Thr-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg46)SEQIDN0.46:PPGLKRFSCLSLPSSWDYG或Pro-Pro~Gly-Leu-Lys-Arg-Phe-Ser陽Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly47)SEQIDN0.47:FSCLSLPSSWDYGH或Phe-Ser-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly-His48)SEQIDN0.48:STCLSLPKCWDYRR或Ser-Thr-Cys-Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg49)SEQIDN0.49:FSCPSLLSSWDYRR或Phe-Ser-Cys-Pro-Ser-Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg50)SEQIDNO.50:LSLPSSWDY或Leu-Ser-Leu-Pra-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Gly5"SEQIDN0.51:LSLPKCWDYRR或Leu-Ser-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg52)SEQIDN0.52:SLLSSWDYRR或Ser-Leu-Leu-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg53)SEQIDN0.53:LPSSWDYRR或Leu扁Pro-Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg54)SEQIDN0.54:SSWDYRR或Ser匿Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg55)SEQIDN0.55:SSWDY或Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr56)SEQIDN0.56:SSWDYRRFIILFFL或Ser畫Ser-Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Phe"lle-Leu-Phe-Phe-Leu57)SEQIDN0.57:WDYRRFIFNFL或Trp-Asp-Tyr-Arg-Arg-Phe-lle-Phe-Asn-Phe-Leu58)SEQIDN0.58:FNFCLF或Phe-Asn-Phe誦Cys-Leu-Phe59)SEQIDNO,59:FIFNFL或Phe-lte"Phe-Asn-Phe-Leu60)SEQIDNO.60:PASASPVAG1TGM或Pro-Ate-Ser-ZMa-SeT-Pro-Val-Ala-Gly-lle-Thr-Gly-Met61)SEQIDN0.61:PASASQVAGTKDM或Pro-Ala-Ser-Ala-Ser-Gln-Val-Ala-Gly-Thr陽Lys-Asp-Met62)SEQIDN0.62:PASASQSAGITGV或Pro-Ala-Ser-Ala-Ser-Gln-Ser-Ala-Gly-lle畫Thr-Gly-Val63)SEQIDN0.63:PASASPVAG或Pro-Ala-Ser-Ala-Ser-Pro-Val-Ala-Gly64)SEQIDN0.64:FFLVEM或Phe-Phe-Leu-Val-Glu-Met65)SEQIDN0.65:SVTQAGVQW或Ser-Val-Thr-Gln-Ala-Gly隱Val-Gln-Trp66)SEQIDN0.66:IDQQVLSRIKLEIKRCL或lle-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-lle-Lys-Leu-Glu-lle-Lys陽Arg-Cys-Leu67)SEQIDN0.67:LSRIKL曰K或Leu-Ser-Arg-lle-Lys-Leu-Glu-lle-Lys68)SEQIDN0.68:GDHGRPNLSRLKLAIKYEVKKM或Gly-Asp-His-Gly-Arg-Pro-Asn-Leu-Ser-Arg-Leu-Lys-Leu-Ala-lle-Lys-Tyr-Glu-Val-Lys-Lys-Met69)SEQIDN0.69:QQSIAVKFLAVFGVSI或Gln-Gln-Ser-lle-Ala-Val-Lys-Phe-Leu-Ala-Val-Phe-Gly-Val陽Ser-lle70)SEQIDNO.70:GLLFPVFSVCYLIAPKSPLGL或Gly-Leu-Leu-Phe-Pro-Val-Phe-Ser-Val-Cys-Tyr-Leu-lle-Ala-Pro-Lys-Ser-Pro-Leu-Gly-Leu71)SEQIDNO.71:MMVCWNREGKWVYFI或Met-Met-Val-Cys-Trp-Asn-Arg-Phe-Gly-Lys-Trp-Val-Tyr-Phe-lle72)SEQIDNO.72:SAIFNFGPRYLYHGV或Ser-Ala-lle-Phe-Asn-Phe-Gly-Pro-Arg-Tyr-Leu-Tyr-His-Gly-Val73)SEQIDNO.73:PFYFLILVRIISFLI或Pro-Phe腸Tyr-Phe-Leu-lle-Leu-Val-Arg-lle-lle-Ser-Phe-Leu-lle74)SEQIDNO.74:GDMEDVLLNCTLLKR或Gly-Asp-Met-Glu-Asp-Val曙Leu-Leu-Asn-Cys-Thr陽Leu-Leu-Lys-Arg75)SEQIDNO.75:SSRFREWGALVCSMD或Ser-Ser-Arg-Phe-Arg-Phe-Trp-Gly-Ala-Leu-Val-Cys-Ser-Met-Asp76)SEQIDNO.76:SCRFSRVAVTYRFIT或Ser-Cys-Arg-Phe-Ser-Arg-Val-Ala-Val-Thr-Tyr-Arg-Phe-lle-Thr77)SEQIDNO.77:LLNIPSPAVWMARNT或Leu-Leu-Asn-lle-Pro曙Ser-Pro-Ala-Val-Trp-Met-Ala-Arg-Asn-Thr78)SEQIDNO.78:MAQSRLTATSASRVQ或Met-Ala-Gln-Ser陽Arg-Leu-Thr-Ala-The-Ser-Ala-Ser-Arg-Val-Gln79)SEQIDNO.79:AILLSQPPKQLGLRA或Ala-lle-Leu-Leu-Ser-Gln-Pro-ProLys-Gln-Leu-Gly-Leu-Arg-Ala80)SEQIDNO.80:PANTPLIFVFSLEAG或Pro-Ala-Asn-Thr-Pro-Leu-lle曙Phe-Val-Phe-Ser-Leu國Glu-Ala-Gly81)SEQIDNO.81:FHHICQAGLKLLTSG或Phe-His-His-lle-Cys響Gln-Ala-Gly-Leu-Lys-Leu-Leu-Thr-Ser-GlySEQIDNO.82:DPPASAFQSAGITGV或Asp-Pro-Pra-Ala-Ser-Ala-Phe-Gln-Ser-Ala-Gly-lle-Thr-Gly-ValSEQIDNO.83:SHLTQPANLDKKICS或Ser-His-Leu-Thr-Gln-Pro-Ala-Asn-Leu-Asp-Lys-Lys-lle-Cys-SerSEQIDNO.84:NGGSCYVAQAGLKLLASCNPSK或Asn-Gly-Gly-Ser-Cys-Tyr-Val-Ala-Gln-Ala曙Gly-Leu-Lys-Leu-Leu-Ala-Ser-Cys-Asn-Pro-Ser-LysSEQIDNO.85:MWTLKSSLVLLLCLT或Met-Trp-Thr-Leu-Lys-Ser-Ser-Leu-Val-Leu-Leu-Leu-Cys-Leu-ThrSEQIDNO.86:CSYAFMFSSLRQKTS或Cys-Ser-Tyr-Ala-Phe-Met-Phe-Ser隱Ser-Leu-Arg-Gln-Lys-Thr曙SerSEQIDNO.87:EPQGKVPCGEHFRTR或Glu-Pro-Gln-Gly-Lys-Val-Pro國Cys-Gly-Glu-His-Phe-Arg-lle-ArgSEQIDNO.88:QNLPEHTQGWLGSKW或Gln-Asn-Leu-Pro-Glu-His-Thr-Gln-Gly-Trp-Leu-Gly-Ser-Lys-TrpSEQIDNO.89:LWLLFAWPFVILKC或Leu-Trp-Leu-Leu-Phe-Ala-Val-Val-Pro-Phe"Val-lle-Leu-Lys-CysSEQIDNO.90:QRDSEKNKVRMAPFF或Gln-Arg-Asp-Ser-Glu-Lys-Asn-Lys-Val-Arg-Met陽Ala-Pro-Phe"PheSEQIDNO.91:LHHIDSISGVSGKRMF或Leu-His-His-lle-Asp-Ser-lle-Ser-Gly陽Val-Ser-Gly-Lys-Arg-Met-PheSEQIDNO.92:EAYYTMLHLPTTNRP或Glu-Ala-Tyr誦Tyr-Thr-Met-Leu-His-Leu-Pro-Thr-Thr-Asn-Arg-ProSEQIDNO.93:KIAHCILFNQPHSPR或Lys-lle-Ala-His-Cys-lle-Leu-Phe-Asn-Gln陽Pro-His-Ser-Pro-ArgSEQIDNO.94:SNSHSHPNPLKLHRR或Ser-Asn-Ser-His-Ser-His-Pro-Asn-Pro-Leu-Lys-Leu-His-Arg-ArgSEQIDNO.95:SHSHNRPRAYILITI或Ser-His陽Ser-His-Asn-Arg-Pro-Arg-Ala-Tyr-lle-Leu-lle-Thr-lleSEQIDNO.96:LPSKLKLRTHSQSHH或Leu-Pro-Ser-Lys-Leu-Lys-Leu-Arg-Thr-His-Ser-Gln-Ser-His-His97)SEQIDNO.97:NPLSRTSNSTPTNSFLMTSSKPR或Asn-Pro-Leu-Ser-Arg-Thr-Ser-Asn-Ser-Thr-Pro-Thr-Asn-Ser-Phe-Leu-Met-Thr-Ser-Ser-Lys-ProArg98)SEQIDNO.98:SSSLGLPKCWDYRHF或Ser-Ser-Ser-Leu-Gly-Leu-Pro-Lys-Cys-Trp-Asp-Tyr-Arg-His-Glu99)SEQIDNO.99:LLSLALMINFRVMAC或Leu-Leu-Ser-Leu-Ala-Leu-Met-lle-Asn-Phe-Arg-Val-Met陽Ala-Cys100)SEQIDNO.100:TFKQHIELRQKISIV或Thr-Phe-Lys-Gln-His-lle-Glu-Leu-Arg-Gln-Lys-lle-Ser-lle-Val101)SEQIDNO.101:PRKLCCMGPVCPVKI或Pro-Arg-Lys-Leu-Cys-Cys-Met-Gly-Pro-Val-Cys-Pro-Val-Lys-lle102)SEQIDNO.102:ALLTINGHCTWLPAS或Ala-Leu-Leu-Thr-lle-Asn-Gly-His墨Cys曙Thr-Trp-Leu-Pro-Ala-Ser103)SEQIDNO.103:MFVFCLILNREKIKG或Met-Phe-Val-Phe-Cys-Leu-lle-Leu-Asn-Arg-Glu-Lys-lle-Lys-Gly104)SEQIDNO.104:GNSSFFLLSFFFSFQ或Gly-Asn-Ser-Ser-Phe-Phe-Leu-Leu-Ser-Phe-Phe-Phe-Ser-Phe-Gln105)SEQIDNO.105:NCCQCFQCRTTEGYA或Asn-Cys-Cys-Gln-Cys-Phe-Gln隱Cys-Arg-Thr-Thr-Glu-Gly-Tyr-Ala106)SEQIDNO.106:VFCFYCLVDKAAFEC蘭FYSFDT或Val-Glu-Cys-Phe-Tyr-Cys-Leu陽Val-Asp陽Lys-Ala-Ala-Phe-Glu-Cys-Trp-Trp-Phe-Tyr-Ser-Phe-Asp-Thr107)SEQIDNO.107:MEPHTVAQAGVPQHD或Met-Glu-Pro-His-Thr-Val-Ala-Gln-Ala-Gly-Val-Pro-Gln-His-Asp108)SEQIDNO.108:LGSLQSLLPRFKRFS或Leu-Gly-Ser-Leu-Gln-Ser-Leu-Leu-Pro-Arg-Phe-Lys-Arg-Phe-Ser109)SEQIDNO.109:CLILPKIWDYRNMNT或Cys-Leu-lle-Leu-Pro-Lys-lle-Trp-Asp-Tyr-Arg-Asn-Met-Asn-Thr110)SEQIDNO.110:ALIKRNRYTPETGRKS或Ala-Leu-lle-Lys-Arg-Asn-Arg-Tyr-Thr-Pro-Glu-Thr-Gly-Arg-Lys-Ser111)SEQIDNO.111:IDQQVLSRI或He"Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-lle112)SEQIDNO.112:KLEIKRCL或Lys-Leu-Glu-lle-Lys-Arg-Cys-Leu113)SEQIDNO.113:VLSRIK或Val誦Leu-Ser-Arg-lle曙Lys114)SEQIDNO.114:RIKL曰K或Arg-lle-Lys曙Leu-Glu隱lle-Lys115)SEQIDNO.115:VLSRIKLEIKRCL或Val-Leu陽Ser-Arg-lle-Lys-Leu-Glu-lle-Lys-Arg-Cys-Leu;禾卩116)SEQIDNO.116:IDQQVLSRIKLEI或He-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-lle-Lys-Leu-Glu-lle.表述"特定肽"在文中用來指上面列出的肽，并包括這些肽的同源物、衍生物、變體、融合蛋白和肽模擬物，文中另有說明除外。表述"特定肽"還包括(但不限于)美國專利申請序列號10/092,934、序列號10/153334、序列號10/198,069、序列號10/198,070、序列號10/294,891、序列號10/920,313和序列號11/680,119中特別列出的肽。術(shù)語"片段"是指由蛋白質(zhì)或肽的氨基酸序列的連續(xù)亞序列構(gòu)成的蛋白質(zhì)或多肽，包括天然產(chǎn)生的片段，如剪接變體以及體內(nèi)蛋白酶活性天然產(chǎn)生的片段。這種片段可在氨基末端、羧基末端和/或中間(如自然剪接)截短?？蓪⑦@種片段制備成含或不含氨基末端甲硫氨酸。術(shù)語"片段"包括來自相同蛋白質(zhì)或肽的片段，可以相同或不同，共有或沒有毗連的氨基酸序列，直接或通過接頭連在一起。技術(shù)人員利用文中列出的指導和方法能夠選擇合適的片段用于本發(fā)明。術(shù)語"變體"指與某種蛋白或肽的氨基酸序列相比，其中存在一個或多個氨基酸取代、缺失和/或插入的蛋白質(zhì)或多肽，并包括天然產(chǎn)生的蛋白或肽的等位基因變體或者旁路剪接變體。術(shù)語"變體"包括用一個或多個類似或同源氨基酸或一個或多個不相似氨基酸置換肽序列中的一個或多個氨基酸?？筛鶕?jù)許多標準將氨基酸分為類似或同源的。(GunnarvonHeijne，SequenceAnalysisinMolecularBiology(分子生物學的序列分析)，第123-39頁，AcademicPress(學術(shù)出版社)，紐約，紐約州，1987)。優(yōu)選的變體包括一個或多個氨基酸位置的丙氨酸取代。其它優(yōu)選的取代包括對蛋白質(zhì)的整體凈電荷、極性或疏水性影響小或沒有影響的保守性取代。保守性取代列于下表2中。表2-保守性氨基酸取代<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表3列出氨基酸取代的另一種方案:表3<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>其它變體可由保守性較小的氨基酸取代組成，如選擇的殘基在它們維持(a)取代區(qū)域中多肽主鏈的結(jié)構(gòu)，例如片層或螺旋構(gòu)型，(b)分子靶位點的電荷或疏水性，(c)側(cè)鏈大小的作用中差異更為顯著。通常預期對功能有更顯著作用的取代是(a)甘氨酸和/或脯氨酸被另一種氨基酸取代或缺失或插入；(b)親水性殘基如絲氨?；蛱K氨酰取代(或被)疏水性殘基，如亮氨酰、異亮氨酰、苯丙氨酰、纈氨酰或丙氨酰(取代)；(c)半胱氨酸殘基取代(或被)任何其它殘基(取代)；(d)具有正電荷側(cè)鏈的殘基如賴氨酰、精氨?；蚪M氨酰取代(或被)具有負電荷的殘基如谷氨?；蛱於滨?取代)；或(e)具有大側(cè)鏈的殘基如苯丙氨酸取代(或被)沒有這種側(cè)鏈的殘基如甘氨酸(取代)。其它變體包括設(shè)計為產(chǎn)生新的糖基化和/或磷酸化位點的，或設(shè)計為缺失現(xiàn)有糖基化和/或磷酸化位點的那些殘基。變體包括糖基化位點、蛋白酶切割位點和/或半胱氨酸殘基處的至少一個氨基酸取代。變體還包括在接頭肽上該蛋白或肽氨基酸序列之前或之后具有其它氨基酸殘基的蛋白或肽。例如，可將半胱氨酸殘基加在特定肽的氨基和羧基末端以形成二硫鍵從而使該肽環(huán)化。術(shù)語"變體"還包括具有特定肽的氨基酸序列以及在該肽的3'或5'末端側(cè)接有至少1個和至多達25個或更多額外氨基酸的多肽。術(shù)語"衍生物"指化學修飾的蛋白質(zhì)或多肽，它們通過天然過程如加工和其它翻譯后修飾而被化學修飾，也可通過化學修飾技術(shù)如加入一個或多個聚乙二醇分子、糖、磷酸鹽和/或其它這種分子，其中這類分子不是天然結(jié)合于野生型蛋白或特定肽的分子。衍生物包括鹽。這種化學修飾描述可見基礎(chǔ)教材和更詳細的專論以及大量研究文獻中，它們是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。應該知道，給定蛋白質(zhì)或多肽的一些位點上可以存在程度相同或不同的相同類型的修飾。同樣，給定蛋白質(zhì)或多肽可包含許多種類的修飾。修飾可發(fā)生在蛋白質(zhì)或多肽的任何地方，包括肽主鏈、氨基酸側(cè)鏈和氨基或羧基末端。修飾包括例如乙?；Ⅴ；?、ADP-核糖基化、酰胺化、黃素的共價結(jié)合、血紅素部分的共價結(jié)合、核苷酸或核苷酸衍生物的共價結(jié)合、脂質(zhì)或脂質(zhì)衍生物的共價結(jié)合、磷脂酰肌醇的共價結(jié)合、交聯(lián)、環(huán)化、二硫鍵形成、脫甲基化、形成共價交聯(lián)、形成半胱氨酸、形成焦谷氨酸、甲?；?、？羧基化、糖基化、GPI錨(anchor)形成、羥基化、碘化、甲基化、豆蔻酰化、氧化、蛋白酶解加工、磷酸化、異戊二烯化、外消旋化、糖基化、脂質(zhì)結(jié)合、硫酸化、谷氨酸殘基的，羧基化、羥基化和ADP-核糖基化、硒基化(selenoylation)、轉(zhuǎn)運RNA介導氨基酸加入蛋白質(zhì)，如精氨酰化和泛素化。參見例如Proteins-StructureAndMolecularProperties(蛋白質(zhì)-結(jié)構(gòu)和分子性質(zhì))，第二版，T.E.Creighton，W.H.FreemanandCompany(WHF公司)，紐約(1993)和Wold,F.,PosttranslationalProteinModifcation:PerspectiveandProspects(翻譯后蛋白質(zhì)修飾觀點和前景)，刊于PosttranslationalConvalentModificationofProteins(蛋白質(zhì)的翻譯后共價修飾)，1-12頁，B.C.Johnson編，學術(shù)出版社，紐約(1983);Seifter等，Meth.Enzymol.182:626-646(1990)和Rattan等，PosttranslationalModifcationandAging(蛋白質(zhì)合成翻譯后修飾和衰老)，Ann.N.Y.Acad.Sci.663:48-62(1992)。術(shù)語"衍生物"包括化學修飾導致蛋白質(zhì)或多肽變成分支狀或者有或沒有分支的環(huán)狀。環(huán)狀、分支狀和分支環(huán)狀蛋白質(zhì)或多肽可能由翻譯后天然加工產(chǎn)生，也完全可經(jīng)合成方法產(chǎn)生。術(shù)語"同源物"指根據(jù)常用于比較兩種多肽的氨基酸位置相似性的標準方法測定到其氨基酸序列與特定肽的氨基酸序列至少有60%相同的蛋白質(zhì)。兩種蛋白質(zhì)之間的相似性或相同性程度不難用已知方法計算，包括但不限于以下所描述的那些方法ComputationalMolecularBiology(計算分子生物學)，Lesk，A.M.編，OxfordUniversityPress(牛津大學出版社)，紐約，1988;Biocomputing:InformaticsandGenomeProjiects(生物計算信息學和基因組計劃)，Smith,D.W.編，學術(shù)出版社，紐約，1993;ComputerAnalysisofSequenceData(序列數(shù)據(jù)的計算機分析)，第I部分，Griffin，A.M.禾BGriffin，H.G.編，HumanaPress(休瑪納出版社)，新澤西州，1994;S叫uenceanalysisinMolecularBiology(分子生物學序列分析)，vonHeinje，G.，學術(shù)出版社，紐約，1987;SequenceanalysisPrimery(序列分析引物)，Gribskov，M.和Devereux,J.編，MStocktonPress(MS出版社)，紐約，1991;CarilloH.和Lipman，D,，SIAM，J.AppliedMath.，48:1073(1988)。測定同一性的優(yōu)選方法被設(shè)計成用來得到待測序列之間的最大匹配。測定同一性和相似性的方法被匯編成公眾可獲得的計算機程序。用于確定兩種序列之間相同性和相似性的優(yōu)選計算機程序方法包括但不限于GCG程序包(Devereux，J.等，NucleicAcidsResearch,12(1):387(1984))，BLASTP，BLASTN禾口FASTA，Atschul，S.F.等，J.Molec.Biol.，215:403-410(1990)。公眾可從NCBI和其它來源獲得BLASTX程序(BLAST手冊，Altschul，S.等，NCBINLMNIHBethesda，Md.20894;Altschul，S.等，J.Mol.Biol.，215:403-410(19卯)。例如采用計算機算法如GAP(GeneticComputerGroup,UniversityofWisconsin,Madison,Wis.(威斯康星州麥迪遜威斯康星州大學的遺傳學計算機組)，排列對比兩種待測定的蛋白質(zhì)或多肽的序列相同性百分比用于最佳匹配它們各自的氨基酸(算法確定的"匹配范圍")?？瘴婚_放罰分(gapopeningpenalty)(計算為3x平均對角線；"平均對角線"是所用比較矩陣的對角線平均值；"對角線"是通過特定比較矩陣賦予各優(yōu)選氨基酸的評分或數(shù)值)和空位延伸罰分(gapextensionpenalty)(通常是空位開放罰分的1/10)以及比較矩陣例如PAM250或BLOSUM62可與此算法結(jié)合使用。算法也可使用標準比較矩陣(PAM250比較矩陣參見Dayhoff等，AtlasofProteinS叫uenceandStructure(蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)圖譜集)，第5巻，增補本3;BLOSUM62比較矩陣參見Henikoff等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89:10915-10919)。然后用該算法計算相同性百分比。同源物與對照蛋白或肽相比，通常具有一個或多個氨基酸取代、缺失和/或插入，視情況而定。術(shù)語"融合蛋白"指一種蛋白質(zhì)，其中一種或多種肽重組融合或化學偶聯(lián)(包括共價或非共價)于一蛋白質(zhì)，例如(但不限于)抗體或抗體片段，如Fab片段或短鏈Fv等。術(shù)語"融合蛋白"還指肽的多聚體(即二聚體、三聚體、四聚體和更高的多聚體)。這些多聚體包括含有一種肽的同聚多聚體、含有一種以上肽的異聚多聚體及含有至少一種肽和至少一種其他蛋白質(zhì)的異聚多聚體。這些多聚體可以是疏水、親水、離子和/或共價結(jié)合的作用、鍵或接頭的作用，可以是用接頭分子交聯(lián)形成，或可以通過例如，形成脂質(zhì)體而間接連接。術(shù)語"肽模擬物"或"模擬物"指能模擬肽或蛋白質(zhì)的生物活性但在化學性質(zhì)上不再是肽的生物活性化合物，即它們不再含任何肽鍵(即氨基酸間的酰胺鍵)。這里術(shù)語肽模擬物用于更廣泛含義，包括性質(zhì)上不再完全是肽的分子如假肽、半肽和擬肽(peptoid)。廣泛含義的肽模擬物的例子(其中肽的一部分被缺乏肽鍵的結(jié)構(gòu)取代)在下面描述。無論完全是或部分是非肽，本發(fā)明的肽模擬物提供了反應性化學部分的空間排列，所述部分與肽模擬物所依據(jù)的肽中活性基團的三維排列極其相似。由于這種相似的活性位點的幾何結(jié)構(gòu)，肽模擬物對生物系統(tǒng)的作用類似于該肽的生物活性。本發(fā)明的肽模擬物優(yōu)選在三維形狀和生物活性上基本上類似于本文所述的肽。在結(jié)構(gòu)上修飾本領(lǐng)域已知的肽以產(chǎn)生肽模擬物的方法的例子包括倒置主鏈手性中心產(chǎn)生D-氨基酸殘基結(jié)構(gòu)，具體是在N-末端，從而增強了對蛋白酶降解的穩(wěn)定性而不會不利地影響活性。在論文"TritriatedD-ala.sup.l-PeptideTBinding(含氚D-丙氨酸、肽T結(jié)合)"，Sm他C.S.等，DrugDevelopmentRes.，15，371-379頁(1988)中描述了一個例子。第二種方法是改變穩(wěn)定性所需的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，如N到C鏈間的二酰亞胺和內(nèi)酰胺(Ede等，Sm他和Rivier編，Peptides:ChemistryandBiology(肽化學和生物學)，Escom，Leiden，1991，268-270頁)。例子見構(gòu)型限制的胸腺五肽樣化合物，如美國專利號4,457,489(1985)，Goldstein,G.等所公開的那樣，其內(nèi)容全部納入本文供參考。第三種方法是用能賦予蛋白水解抗性的假肽鍵替換肽中的肽鍵。一般不影響肽的結(jié)構(gòu)和生物活性的許多假肽鍵已見諸描述。此方法的一個例子是取代逆反假肽鍵("Biologicallyactiveretroinversoanaloguesofthymopentin(胸腺五肽的生物活性逆反同源物)"，SistoA等，Rivier，J.E.和Marshall,G.R.編，"Peptides,Chemistry,StructureandBiology"(肽、化學、結(jié)構(gòu)和生物學)，Escom，Leiden，1990，722-773頁)和Dalpozzo等(1993)，Int.J.PeptideProteinRes.，41:561-566，納入本文供參考)。根據(jù)此修飾，肽的氨基酸序列可能與上述肽的序列相同，除了一個或多個肽鍵被逆反假肽鍵所取代。優(yōu)選大部分N-末端肽鍵被取代，因為這種取代是通過外肽酶作用于N-末端而能賦予蛋白水解抗性。也可用其它類似結(jié)構(gòu)的化學基團替代氨基酸的化學基團作進一步修飾。另一種已知可提高對酶切割穩(wěn)定性而生物活性沒有或很少損失的合適假肽鍵是還原型等構(gòu)物(reducedisostere)假肽鍵(Couder等(1993)，Int.J.PeptideProteinRes.，41:181-184，全部納入本文供參考)。因此，這些肽的氨基酸序列可能與特定肽的序列相同，除了一個或多個肽鍵被等構(gòu)物假肽鍵替代外。優(yōu)選大部分N-末端肽鍵被取代，因為這種取代能賦予對作用于N-末端的外肽酶蛋白水解的抗性。合成具有一個或多個還原型等構(gòu)物假肽鍵的肽是本領(lǐng)域已知的(Couder等(1993)，上面所引用)。另一個例子包括導入酮亞甲基鍵或甲基硫化物鍵來替代肽鍵。肽的擬肽衍生物代表了另一類肽模擬物，擬肽保留了生物活性的重要結(jié)構(gòu)決定簇，但去除肽鍵，從而賦予蛋白水解抗性(Simon等，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89:9367-9371，全部納入本文供參考)。擬肽是N-取代甘氨酸的寡聚物。已報道了一些N-垸基基團，各對應于天然氨基酸的側(cè)鏈(Simon等，1992，上面所引用)。肽的一些或所有氨基酸用對應于替代氨基酸的N-取代甘氨酸所替代。表述"肽模擬物"或"模擬物"還包括下面定義的反-D肽和對映異構(gòu)體。術(shù)語"反-D肽"指與肽的L-氨基酸序列相比，由反向順序排列的D-氨基酸組成的生物活性蛋白質(zhì)或肽。因此，L-氨基酸肽的羧基末端殘基成為D-氨基酸肽的氨基末端，等等。例如，肽ETESH變成HdSdEdTdEd，其中Ed、Hd、Sd和Td是分別對應于L-氨基酸E、H、S和T的D-氨基酸。術(shù)語"對映異構(gòu)體"指一種生物活性蛋白質(zhì)或肽，其中肽的氨基酸序列中一個或多個L-氨基酸殘基被一個或多個相應的D-氨基酸殘基替代。本文所用的"組合物"廣義上指含有列舉的肽或氨基酸序列的任何組合物。該組合物可包括干制劑、水溶液或滅菌組合物。可利用含肽的組合物作為雜交探針。該探針可以凍干形式保存，并可以加入穩(wěn)定劑如碳水化合物。雜交時，該探針可在含鹽如NaCl、洗滌劑如十二烷基硫酸鈉(SDS)和其它組分，例如Denhardt溶液、奶粉、鮭魚精子DNA等的水溶液中使用。癌癥癌是細胞內(nèi)部調(diào)節(jié)機制發(fā)生的異常，導致不受控制的細胞生長和繁殖。正常細胞構(gòu)成組織，當這些細胞在稱作去分化的過程中失去作為專門化、受控制和協(xié)同單元的能力時，這種缺陷會導致細胞群發(fā)生混亂。當它發(fā)生時，即形成腫瘤。如果不治療，癌癥通常會侵入其他組織、傳播并最終導致死亡。通過降低癌癥發(fā)病率，本發(fā)明的實施方式能夠防止或降低這種侵入、傳播和死亡的可能性。文中，術(shù)語"癌癥"包括當不治療時會生長的任何細胞瘤或細胞團，并包括(例如)肺、乳腺、胃、胰、前列腺、膀胱、骨、卵巢、皮膚、腎、竇、結(jié)腸、腸、胃、直腸、食道、血液、大腦和其覆蓋物、脊髓和其覆蓋物、肌肉、結(jié)締組織、腎上腺、副甲狀腺、甲狀腺、子宮、睪丸、垂體、生殖器官、肝臟、膽囊、眼、耳、鼻、喉、扁桃腺、口、淋巴結(jié)和淋巴系統(tǒng)及其它器官的腫瘤。術(shù)語"癌癥"還包括人類癌、肉瘤和黑素瘤的所有形式，它們以低度分化、適度分化、高度分化的形式出現(xiàn)。被鑒定為有癌癥風險的對象造成癌癥的原因很多，本發(fā)明能有效降低具有下述這類風險因子的對象的癌癥風險遺傳傾向、激素水平、年齡增加、癌癥家族史、生活方式的選擇如吸煙、接觸化學致癌劑、免疫抑制治療、病毒感染或接觸輻射。據(jù)信許多癌癥涉及能導致例如原癌基因向癌基因轉(zhuǎn)變和/或腫瘤抑制基因功能障礙的遺傳突變。例如，本發(fā)明可涉及降低攜帶乳腺癌相關(guān)突變?nèi)鏐RCA1或BRCA2基因突變的對象的乳腺癌風險。前列腺癌前列腺癌是最常診斷出的癌癥，并且是美國的第二大男性癌癥死因。美國癌癥協(xié)會預計，在2006年將有234,460名男性被診斷出前列腺癌并有27,350人將死于該病。本發(fā)明包括給通過風險因子、體檢、遺傳測試和/或異常生物標記值而鑒定為前列腺癌風險升高的男性施用特定肽的方法。已經(jīng)有許多風險因子與男性患前列腺癌的風險升高有關(guān)。根據(jù)美國癌癥協(xié)會，這些風險因子包括-(1)年齡患前列腺癌的機率隨男性年齡增長而提高。每3例前列腺癌中約有2例是在65歲以上男性中發(fā)現(xiàn)的。(2)種族出于未知原因，相比白人男性，前列腺癌在非裔美國男性中更加常見。且非裔美國男性死于該病的可能性提高了一倍。亞洲男性的前列腺癌發(fā)病率通常低于白人。(3)國籍前列腺癌在北美和西北歐最為常見。而在亞洲、非洲、中美洲和南美洲比較少見。(4)家族史近親(父親或兄弟)患有前列腺癌的男性更可能患病，尤其是如果他們的親屬患病時較為年輕。已有證據(jù)顯示前列腺癌與雄激素水平較高和胰島素樣生長因子1(IGF-1)的血清水平升高相關(guān)聯(lián)。但還未發(fā)現(xiàn)與其他激素有關(guān)聯(lián)。該領(lǐng)域還需要進一步研還可通過諸如前列腺特異性抗原(PSA)和p53、p21、p27及E-鈣粘蛋白等生物標記水平異常來測定前列腺癌風險。這些標記可與諸如通過直腸指檢(DRE)、經(jīng)直腸超聲檢査(TRUS)或其他方法測得的前列腺體積、年齡、以及種族等其他因子聯(lián)用以預測前列腺癌風險升高。乳腺癌除了皮膚癌，乳腺癌是女性中最常見的癌癥，并且是繼肺癌之后的第二大女性癌癥死因。根據(jù)美國癌癥協(xié)會，預計2006年美國將有212,920名婦女患有侵襲性乳腺癌，并有約40,970名婦女將死于該病。優(yōu)選實施方式的方法包括將特定肽施用于個體，尤其是通過風險因子、體檢、遺傳測試和/或異常生物標記值鑒定為乳腺癌風險升高的婦女。已經(jīng)有許多風險因子與女性患乳腺癌的風險升高有關(guān)。根據(jù)美國癌癥協(xié)會，這些風險因子包括(1)性別有乳腺癌風險的主要是女性。但男性也可能患上該病，女性患上該病的可能性是男性的約100倍。(2)年齡患乳腺癌的機率隨女性年齡增長而提高。每IO例乳腺癌中有近8例是在50歲以上女性中發(fā)現(xiàn)的(3)遺傳風險因子有5_10%的乳腺癌與某些基因的改變(突變)有關(guān)。最常見的基因改變是BRCA1和BRCA2基因的變化。具有這些基因改變的女性在其一生中患上乳腺癌的機率高達80%。(4)家族史近親己患有該病的婦女的乳腺癌風險較高。(5)個人乳腺癌史一個乳房已經(jīng)有癌癥的女性在另一個乳房中或相同乳房其他部分中再患上新癌癥的機率較高。(6)種族白人女性患上乳腺癌的可能性i高于非裔美國女性。(7)早期異常乳房活檢某些類型的異?；顧z結(jié)果可能與乳腺癌風險輕微升高有關(guān)。(8)早期乳房放射在生命早期對胸部區(qū)域進行過放療的婦女患乳腺癌的風險大大增加。(9)月經(jīng)期月經(jīng)開始較早(12歲之前)或在55歲之后絕經(jīng)的婦女患乳腺癌的風險輕微升高。(10)用DES治療過去，一些妊娠婦女為降低流產(chǎn)率而服用DES藥物(己烯雌酚)。最近的研究顯示，這些婦女患乳腺癌的風險輕微升高。(11)不生育不曾生育或在30歲之后才第一次生育的婦女患乳腺癌的風險輕微升高。(12)節(jié)育藥片研究顯示，現(xiàn)在正在使用節(jié)育藥片的婦女患乳腺癌的風險輕微升高。(13)激素代替療法(HRT):絕經(jīng)后長期(若干年或更長時間)使用組合HRT(雌激素和孕酮)使乳腺癌風險增加。(14)酒精飲酒明顯與患乳腺癌的風險輕微升高有關(guān)。每天飲酒1次的婦女患病風險輕微升高。每天飲酒2-5次的婦女的患病風險是不飲酒婦女的l1/2倍。(15)節(jié)食超重與乳腺癌風險較高有關(guān)，尤其是對于絕經(jīng)后的婦女以及在成年期體重就開始增加的婦女。(16)吸煙盡管未發(fā)現(xiàn)吸煙與乳腺癌之間有直接聯(lián)系，但一些研究顯示，吸煙有可能增加乳腺癌風險，尤其是對于在十幾歲就開始吸煙的婦女。這里提供的方法可降低有患乳腺癌風險的婦女患上癌癥的可能性從而對她們有益。這里提供的方法可降低各種類型乳腺癌的風險，例如那些由于腫瘤抑制基因如p53、BRCA1、BRCA2等發(fā)生遺傳突變而造成或相關(guān)的癌癥。通過本發(fā)明所述的方法還可降低偶然原因的乳腺癌或者由于例如年齡增加、癌癥家族史、接觸化學致癌劑、免疫抑制藥物、病毒感染、或諸如放射等物理因素而造成的乳腺癌的風險。更具體地說，認為需要本發(fā)明所述治療以降低高乳腺癌風險的人群可采用Gail模型(GailMH,BrintonLA,ByarDP等，1989)和基于風險因子預測癌癥風險的其他已知模型來確定。優(yōu)選實施方式的方法包括給性激素水平升高從而表明乳腺癌風險升高的個體施用特定肽。據(jù)信雌激素在某些乳腺癌的病因?qū)W中起作用。例如可參見CauleyJALucasFL，KullerLH，StoneK，BrownerW，CummingsSR(1999)。具體地說，血清雌二醇和睪酮濃度升高與乳腺癌高風險有關(guān)。"StudyofOsteoporoticFractureResearchGroup"(對骨質(zhì)疏松性骨折研究組的研究).AnnalsofInterMed.130:270-277。作者發(fā)現(xiàn)，與生物可利用的雌二醇濃度最低的婦女相比，生物可利用的雌二醇濃度最高(》6.83pmol/L或1.9pg/ml)的婦女患乳腺癌的相對風險是3.6(95%CI，1.3-10.0)。與游離睪酮濃度最低的婦女相比，游離睪酮濃度最高的婦女患乳腺癌的風險是3.3(CI，1.1-10.3)。對于生物可利用的雌二醇和游離睪酮水平最低的婦女，預測的每1000人-年的乳腺癌發(fā)病率為0.4(CI，0.0-1.3)，相比之下，這些激素濃度最高的婦女為6.5(CI，2.7-10.3)其他癌癥，如口咽癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肺癌、結(jié)腸癌和胃癌的風險因子也是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并描述在相關(guān)科學和醫(yī)學文獻中。給藥方法'一個實施方式的方法包括將肽直接或間接輸注到待治療的組織、腺體、器官或細胞團中以給予特定肽。這種實施方案的一個例子是直接注射肽到待治療的組織中。治療可由單次注射、一段時間多次注射或在幾小時、幾天、幾個月或幾年期間內(nèi)的一系列注射組成，通過活組織檢査、成像或其它監(jiān)控組織生長的方法監(jiān)控待治療組織的消退或破壞。注射入待治療的組織可通過插入孔，如鼻、口、耳、陰道、直腸或尿道中的裝置或經(jīng)切口到達體內(nèi)的組織，并且可結(jié)合成像或光學系統(tǒng)如超聲波、光纖鏡、x射線、掃描(包括計算機軸向斷層成像術(shù)(CT)、正電子成象術(shù)(PET)和磁共振成象(MRI))和對比度研究以確定注射的合適部位?？衫媚撤N裝置將特定肽恒定輸注給組織。特定肽可單獨施用；與另一種肽、藥物或化合物組合或聯(lián)合施用；或者與載體或抗體偶聯(lián)施用。可通過肌內(nèi)、經(jīng)口、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、腦內(nèi)(實質(zhì)內(nèi))、腦室內(nèi)、腫瘤內(nèi)、損傷內(nèi)、真皮內(nèi)、鞘內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、動脈內(nèi)、局部、透皮、通過氣霧劑、灌輸、推注、移植裝置、緩釋系統(tǒng)等來單獨、與另一種肽、藥物或化合物組合或聯(lián)合、或者與載體或抗體偶聯(lián)施用特定肽。在其他實施方式中，提供的方法包括施用含有一種或多種特定肽的組合物作為癥狀的治療方法或手術(shù)過程(如除去或減小良性腫瘤的體積)的一部分或與之結(jié)合?？墒┯锰囟牡陌Y狀也可以是組織增生、肥大或過度生長，所述組織選自肺、乳房、胃、胰、前列腺、膀胱、骨、卵巢、皮膚、腎、竇、結(jié)腸、腸、胃、直腸、食道、血液、大腦和其覆蓋物、脊髓和其覆蓋物、肌肉、結(jié)締組織、腎上腺、副甲狀腺、甲狀腺、子宮、睪丸、垂體、生殖器官、肝臟、膽囊、目艮、耳、鼻、喉、扁桃腺、口、以及淋巴結(jié)和淋巴系統(tǒng)。其他此類病癥包病毒、細菌或寄生蟲改變的組織，所述組織選自肺、乳房、胃、胰、前列腺、膀胱、骨、卵巢、皮膚、腎、竇、結(jié)腸、腸、胃、直腸、食道、血液、大腦和其覆蓋物、脊髓和其覆蓋物、肌肉、結(jié)締組織、腎上腺、副甲狀腺、甲狀腺、子宮、睪丸、垂體、生殖器官、肝臟、膽囊、眼、耳、鼻、喉、扁桃腺、口、以及淋巴結(jié)和淋巴系統(tǒng)。所述病癥也可以是組織畸形或異常，所述組織選自肺、乳房、胃、胰、前列腺、膀胱、骨、卵巢、皮膚、腎、竇、結(jié)腸、腸、胃、直腸、食道、血液、大腦和其覆蓋物、脊髓和其覆蓋物、肌肉、結(jié)締組織、腎上腺、副甲狀腺、甲狀腺、子宮、睪丸、垂體、生殖器官、肝臟、膽囊、眼、耳、鼻、喉、扁桃腺、口、以及淋巴結(jié)和淋巴系統(tǒng)。具體地說，病癥可以是扁桃體肥大、前列腺增生、銀屑病、濕疹、皮膚病或痔；血管病如動脈粥樣硬化或動脈硬化，或者是血管障礙如靜脈曲張、動脈或支架的狹窄或再狹窄；或是例如皮膚、眼、耳、鼻、喉、口、肌肉、結(jié)締組織、毛發(fā)或乳房組織等組織的美容修飾，包括乳房復位術(shù)或乳房縮小成形術(shù)。其他實施方式包括與物理切除、剝除或者殺死或破壞腫瘤或需要或希望除去或破壞其它組織或細胞元件所用的手術(shù)或相類似過程結(jié)合施用特定肽的方法，其中的特定肽施用給圍繞除去腫瘤或組織的區(qū)域的緊鄰區(qū)域，從而破壞或阻止未被該過程除去或破壞的任何腫瘤細胞或其它細胞元件的生長。采用特定肽的治療組合物的方法也屬于本發(fā)明范圍。這種組合物可包括與藥學上可接受載體混合的治療有效量的特定肽。載體物質(zhì)可以是注射用水，優(yōu)選添加施用給哺乳動物的溶液中常用的其它物質(zhì)。通常，用于治療的特定肽以組合物形式使用，組合物包括純化的肽結(jié)合一種或多種生理上可接受載體、賦形劑或稀釋劑。中性緩沖鹽水或與血清白蛋白混合的鹽水是適當載體的范例。優(yōu)選地，產(chǎn)物用合適賦形劑(如蔗糖)制成凍干物。如果需要可包括其它標準載體、稀釋劑和賦形劑。組合物還可包括此領(lǐng)域的一般技術(shù)人員已知的pH值范圍合適的緩沖液，包括約pH7.0-8.5的Tris緩沖液、或約pH4.0-5.5的乙酸緩沖液，緩沖液可進一步包括山梨醇或其合適的替代物。本發(fā)明還包括采用偶聯(lián)或連接或結(jié)合于抗體、抗體片段、抗體樣分子，或?qū)μ禺愋越M織標記如細胞受體、信號肽或過度表達的酶有高親和性的分子的特定肽來靶向有害細胞元件的方法。抗體、抗體片段、抗體樣分子或?qū)μ禺愋越M織標記有高親和性的分子用于將所述肽偶聯(lián)物靶向特定細胞或組織靶標，包括未檢出的癌性或癌前細胞。例如，有特殊表面抗原或表達抗原的組織、腺體或器官或這種組織、腺體或器官中的癌性或癌前細胞可由抗體、抗體片段、抗體樣結(jié)合分子靶向并且該細胞可被該肽殺死。這種使用抗體靶向的方法的優(yōu)點是降低劑量、提高結(jié)合和被靶細胞攝入的可能性、提高靶向和治療較小組織部位或未檢出的癌癥或癌前癥狀的效率。本發(fā)明還包括以下方法采用偶聯(lián)或連接或結(jié)合于蛋白質(zhì)或其它分子的特定肽以形成組合物，通過位點-特異性酶或蛋白酶或者通過靶向有害細胞的抗體偶聯(lián)物在有害細胞位置或者附近切割后能在該有害細胞的位置或附近釋放該肽。本發(fā)明還包括以下方法使用偶聯(lián)或連接或結(jié)合于蛋白質(zhì)或其它分子的特定肽以形成組合物，在待治療組織接觸光(如激光療法或其它光動力學或光活化療法)、其它形式電磁輻射，例如紅外線輻射、紫外線輻射、X射線或Y射線輻射、局部加熱、a或e輻射、超聲波射線或其它局部能量源后，組合物釋放該肽或該肽的一些生物活性片段。特定肽可單獨使用、與適用于靶向的癌癥類型的其它藥物組合物一起、組合或結(jié)合使用以預防或降低風險，例如他汀類、COX-2抑制劑、非甾類抗炎藥(NSAID)、細胞因子、生長因子、抗生素、細胞凋亡誘導劑、抗炎藥和/或化療劑。特定肽可單獨使用、與適用于靶向的癌癥類型的其它藥物組合物、化合物、維生素、營養(yǎng)素或微量元素一起、組合或結(jié)合使用以預防或降低風險，例如維生素B6、維生素C、維生素D、維生素E、葉酸、煙酸、Q-3脂肪酸如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)、以及硒。本發(fā)明還包括利用使用樹狀聚體、富勒烯和其它合成分子、聚合物及大分子的特定肽的治療組合物的方法，其中所述肽和/或其相應DNA分子通過其本身或與其它種類分子如組織特異性標記一起，與上述分子、聚合物或大分子偶聯(lián)、結(jié)合或包含于其中。例如，美國專利號5,714,166《生物活性和/或靶向的樹狀聚體偶聯(lián)物》(Bioactiveand/orTargetedDendrimerConjugates)提供制備和使用樹狀聚合物偶聯(lián)物的方法，該偶聯(lián)物包括至少一個樹狀聚體和一個或多個導靶物以及至少一種與之偶聯(lián)的生物活性劑。美國專利5,714,166公開的內(nèi)容總體納入本文以供參考。本發(fā)明還包括使用含有特定肽和/或基因及藥物遞送載體的治療組合物的方法，所述載體如脂質(zhì)乳劑、膠束聚合物、聚合物微球、電活化聚合物、水凝膠和脂質(zhì)體。本發(fā)明還包括將編碼特定肽的基因或基因等價物轉(zhuǎn)移到有害細胞的方法。在靶組織內(nèi)過度表達特定肽可用于誘導組織中的細胞死亡，因而減少組織細胞群?；蚧蚧蛲瑑r物轉(zhuǎn)移特定肽以治療有害細胞元件，預計其優(yōu)點是所需劑量更少、被傳遞到靶細胞元件的細胞后代上從而使治療頻率更低、以及總體治療更少。本發(fā)明也包括將編碼含特定肽的融合蛋白的基因轉(zhuǎn)移到有害細胞或其鄰近細胞，表達基因及產(chǎn)生和/或分泌融合蛋白后，融合蛋白由天然酶或蛋白酶或者前體藥物切割以釋放該肽到有害細胞處或其附近。實施方式還包括使用克隆的重組肽-抗體偶聯(lián)物；克隆的重組肽-抗體片段偶聯(lián)物；克隆的重組肽-抗體樣蛋白偶聯(lián)物的方法。除了制造和標準化生產(chǎn)克隆的結(jié)合分子的優(yōu)點外，與靶向偶聯(lián)物相結(jié)合的克隆特定肽結(jié)合(如抗體、抗體片段、抗體樣分子或者對組織特異性受體或其它組織、癌前或癌細胞特異性標記有高親和性的分子)的優(yōu)點是這種分子組合上述的靶向優(yōu)點。口服施用的固體劑型包括但不限于膠囊、片劑、藥丸、粉末和顆粒。在這種固體劑型中，活性化合物與至少一種以下物質(zhì)混合在一起(a)—種或多種惰性賦形劑(或載體)，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；(b)填充劑或膨脹劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(C)粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠；(d)保濕劑，如甘油；(e)崩解劑，如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些復合硅酸鹽和碳酸鈉；(f)溶液緩聚劑，如石蠟；(g)吸收加速劑，如季銨化合物；(h)潤濕劑，如乙酰醇和甘油單硬脂酸酯；(i)吸收劑，如高嶺土和膨潤土；(j)滑潤劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和它們的混合物。就膠囊、片劑、藥丸而言，劑型也可包含緩沖劑。口服施用的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑。乳化劑范例是乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油，如棉子油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油，甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯或這些物質(zhì)的混合物等。除了這種惰性稀釋劑，組合物也可包含佐劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和香味劑。就具體組合物和施用方法而言，可改變用于本發(fā)明方法所用活性成分的實際劑量水平以獲得能有效獲得所需治療反應的特定肽的用量。因此選擇劑量水平取決于所需治療效果、施用途徑、所需治療的持續(xù)時間以及其它因素。對于哺乳動物，包括人，可根據(jù)體表面積給予本文所述方法使用的有效量。用于不同大小、種類的動物和人的劑量相互關(guān)系(根據(jù)mg/體表的M2)描述于E.J.Freireich等，CancerChemother.Rep,，50(4):219(1966)。體表面積可從個體高度和重量大致確定(參見例如ScientificTables(科學表)，GeigyPharmaceuticals(吉格藥物公司)，Ardsley(阿德斯雷)，紐約537-538頁(1970))。在本文所述方法中施用給宿主的特定肽的每天總劑量可以是單一或分開的劑量。劑量單位組合物包含構(gòu)成每天劑量的用量的幾分之一。然而應該知道，任何具體病人的特定劑量水平取決于多種因素，包括體重、整體健康、性別、飲食、施用時間和途徑、施用藥物的效力、吸收和排泄的速度、與其它藥物的組合以及所治療具體病癥的嚴重性。本發(fā)明還包括施用特定肽組合物的方法，包括但不限于肌內(nèi)、經(jīng)口、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、大腦內(nèi)(實質(zhì)內(nèi))、腦室內(nèi)、腫瘤內(nèi)、損傷內(nèi)、真皮內(nèi)、鞘內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、動脈內(nèi)、局部、透皮、通過氣霧劑、輸注、推注、移植裝置、緩釋系統(tǒng)等施用化合物。本發(fā)明還包括通過經(jīng)真皮或經(jīng)皮途徑施用特定肽的方法。這種實施方案的一個例子是使用貼片。具體是，可在例如二甲亞砜(DMSO)或DMSO與棉子油的混合物中用肽的精細懸浮液制備貼片，使之接觸皮膚而遠離皮膚囊(skinpouch)內(nèi)的組織部位。含其它溶劑和固體支持物的其它介質(zhì)或其混合物也可同樣起作用。貼片可包含溶液或懸浮液形式的肽化合物。然后可將貼片應用于病人皮膚，例如將它插入借助針、夾子或其它夾持裝置將皮膚折疊和夾持在一起而形成的病人皮膚囊中。應確保囊與皮膚連續(xù)接觸而不受哺乳動物干擾。除了使用皮膚囊，可使用任何能保證將貼片牢固放置而與皮膚接觸的裝置。例如，可用粘附繃帶將貼片夾持在皮膚上。本發(fā)明還包括通過緩釋制劑或制品施用特定肽的方法。緩釋制品的合適例子包括成形物品形式的半透性聚合物基質(zhì)，如薄膜或微膠囊。緩釋基質(zhì)包括聚酯、聚乙二醇及其衍生物、水凝膠、聚交酯(美國3,773,919、EP58，481)、L-谷氨酸和Y乙基-L-谷氨酰胺的共聚物(Sidman等，Biopolymers，22:547-556)、聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)(Langer等，J.Biomed.Mater.Res.，15:167-277和Langer等，Chem.Tech.，12:98-105)、乙烯乙酸乙烯酯(Langer等，同上)或聚-0(-)-3-羥基丁酸$133,988)。緩釋組合物也可包括脂質(zhì)體，可由任何本領(lǐng)域已知的一些方法來制備(如Eppstein等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82:3688-3692;EP36,676;EP88,046;EP143,949)。其他實施方式包括通過將某裝置植入待治療的組織、腺體、器官或細胞團中而施用特定肽的方法。這種實施方案的一個例子是將含肽的薄片移植到待治療的組織中。薄片隨時間的推移將治療劑量的肽釋放到組織中。另外，可通過將吸收了特定肽的膜、海綿或其它合適物質(zhì)移植到受影響區(qū)域中而局部施用組合物。如果使用移植裝置，可將該裝置移植到任何合適的組織或器官，遞送肽可以是直接通過裝置，經(jīng)推注或經(jīng)連續(xù)施用或經(jīng)導管采用連續(xù)輸注。如其他實施方式所述的另一種方法是將一個或多個拷貝的特定肽編碼基因?qū)氚邢虻募毎?，如果必要，誘導多拷貝的基因開始胞內(nèi)產(chǎn)生肽。一種可應用基因治療的方式是使用特定肽-編碼基因(基因組DNA、cDNA和/或編碼該肽(或其片段、變體、同源物或衍生物)的合成DNA)，它可操作連接于組成型或可誘導啟動子以形成"基因治療DNA構(gòu)建物。"如果啟動子在構(gòu)建物插入的細胞或組織類型中具有活性，它可與內(nèi)源性肽-編碼基因同源或異源。如果需要，基因治療DNA構(gòu)建物的其它成分可任選地包括設(shè)計用于位點特異性整合的DNA分子(如用于同源重組的內(nèi)源性側(cè)翼序列)，組織特異性啟動子、一個或多個增強子或一個或多個沉默子，能提供勝過親代細胞的選擇性優(yōu)勢的DNA分子、用于標記以鑒定轉(zhuǎn)化細胞的DNA分子、陰性選擇系統(tǒng)、細胞特異結(jié)合劑(例頁如用于細胞靶向)細胞特異性內(nèi)在化因子、增強載體表達的轉(zhuǎn)錄因子以及能使載體生產(chǎn)的因子。體內(nèi)或離體遞送基因到細胞或組織中的方法包括(但不限于)直接注射裸露DNA、彈道法(ballisticmethod)、脂質(zhì)體介導的轉(zhuǎn)移、受體介導的轉(zhuǎn)移(配體-DNA復合體)、電穿孔和磷酸鈣沉淀。參見美國專利號4,970,154、WO96/40958、美國專利號5,679,559、美國專利號5,676,954和美國專利號5,593,875，各自的內(nèi)容全部納入本文供參考。將基因體內(nèi)或離體遞送到細胞或組織的方法還包括采用病毒載體，如逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒、腺相關(guān)病毒、痘病毒、慢病毒、乳頭瘤病毒或單純皰疹病毒，采用DNA-蛋白偶聯(lián)物和采用脂質(zhì)體。已報道了基因治療載體的應用，見美國專利5,672,344;5,399,346;5,631,236和5,635,399,這些專利各自的內(nèi)容整體引入以供參考。實施方式的方法還包括通過移植將特定肽-編碼基因遞送到患者某些細胞中，所述細胞已通過例如上文所述方法離體遺傳工程改造以表達和分泌特定肽。這種細胞可以是動物或人細胞，可獲得自病人自身組織或來自人或非人的另一來源。任選地，細胞可以是無限增殖化或干細胞。為減少免疫應答的可能性，優(yōu)選將細胞包囊以防止周圍組織的滲透。包囊物質(zhì)一般是生物相容的半透性聚合封閉物或膜，它們能使蛋白產(chǎn)物釋放但防止病人免疫系統(tǒng)或來自周圍組織的其它有害因素破壞細胞。用于膜包囊細胞的方法是技術(shù)人員所熟悉的，可制備包囊的細胞并移植到病人中而不需要過度的實驗。參見例如美國專利號4,892,538;5，001，472和5,106,627，它們公布的內(nèi)容全部納入本文供參考。包囊活細胞的系統(tǒng)描述于PCTWO91/10425。制成多種其它持續(xù)或受控遞送方式的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，如脂質(zhì)體載體、生物可侵蝕的顆粒或珠，這些技術(shù)描述于例如美國專利號5,653,975，其內(nèi)容全部納入本文供參考。有或沒有包囊的細胞可移植到病人的適當身體組織或器官中。制造蛋白質(zhì)和肽如所述特定肽的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。一些方法描述于待批美國專利申請序列號10/153,334，題為PeptidesEffectiveInTheTreatmentOfTumorsAndOtherConditionsRequiringTheRemovalOrDestructionOfCells(有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽)；序列號10/198,069，題為PeptidesEffectiveInTheTreatmentOfTumorsAndOther3ConditionsRequiringTheRemovalOrDestructionOfCells(有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽)；序列號10/198,070，題為PeptidesEffectiveInTheTreatmentOfTumorsAndOtherConditionsRequiringTheRemovalOrDestructionOfCells(有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽)；序列號10/294,891，題為PeptidesEffectiveInTheTreatmentOfTumorsAndOtherConditionsRequiringTheRemovalOrDestructionOfCells(有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽);序列號10/920,313，題為PeptidesEffectiveInTheTreatmentOfTumorsAndOtherConditionsRequiringTheRemovalOrDestructionOfCells(有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽)；和序列號11/680,119，題為PeptidesEffectiveInTheTreatmentOfTumorsAndOtherConditionsRequiringTheRemovalOrDestructionOfCells(有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽)；它們各自的內(nèi)容全部納入本文供參考。在包括上述相關(guān)領(lǐng)域描述在內(nèi)的整篇說明書中，本文所述的任何和所有公開文獻，包括任何和所有美國專利或?qū)＠暾埦鶎ｉT全文納入本文以供參考。上述相關(guān)領(lǐng)域的描述不是以任何方式承認包括待審批美國專利申請在內(nèi)的任何本文所述文獻是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。此外，本文描述的與這些產(chǎn)品、方法和/和儀器有關(guān)的缺點不是為了限制本發(fā)明。事實上，本發(fā)明的各方面可以包括所述產(chǎn)品、方法和/或儀器的某些特征，而不受其缺點所限。上述一般描述和隨后的詳述是示范性和說明性的，是對所宣稱發(fā)明的進一步說明。從隨后的發(fā)明詳述中，其它目標、優(yōu)點和特征對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。本發(fā)明特別包括待批美國專利申請序列號10/092,934:"用神經(jīng)絲狀蛋白治療腫瘤和相關(guān)病癥的方法"中記載的實施例以供參考，該份申請顯示完整的AD7c-蛋白是在體外膠質(zhì)瘤和成神經(jīng)細胞瘤培養(yǎng)物中以及體內(nèi)正常嚙齒動物肌肉組織、皮下結(jié)締組織和真皮以及多種不同人和非人來源的腫瘤(包括嚙齒動物模型中的乳腺癌、皮膚癌和乳頭狀瘤、結(jié)腸癌、腦膠質(zhì)瘤和其它腫瘤)中造成細胞死亡的有效試劑。本發(fā)明還特別包括待批美國專利申請序列號10/153,334，題為"有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽"；序列號10/198,069，題為"有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽";序列號10/198,070，題為"有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽"；序列號10/294,891，題為"有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽"；序列號10/920,313，題為"有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽"；以及序列號11/680,119，題為"有效治療腫瘤和其它需要除去或破壞細胞的病癥的肽"中記載的實施例以供參考，它們各自揭示其中所述的某些肽是在體內(nèi)正常嚙齒動物肌肉組織、皮下結(jié)締組織、真皮和其它組織中造成細胞死亡的有效試劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員應理解，可對本發(fā)明的方法和組合物作出多種改進和改變而不背離發(fā)明的精神或范圍。在說明書中，包括美國專利在內(nèi)的任何和所有公眾可得到的文獻專門納入以供參考。權(quán)利要求1.一種預防或降低哺乳動物組織、腺體、器官或其它細胞團內(nèi)癌癥的風險或發(fā)病率的方法，所述方法包括給予哺乳動物至少一種包含由特定肽構(gòu)成的分離肽的化合物，所述特定肽選自由SEQIDNO1-116中任一氨基酸序列組成的組。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述哺乳動物是人。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述癌癥是乳腺癌、前列腺癌、口咽癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌、或胃癌。4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述哺乳動物患癌癥的易感性或風險提高。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述哺乳動物的前列腺癌風險因子增加。6.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述哺乳動物的前列腺特異性抗原(PSA)水平升高。7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述哺乳動物因遺傳突變、多態(tài)性或病癥而患癌癥的易感性或風險提高。8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述哺乳動物患乳腺癌或卵巢癌的風險提高。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述哺乳動物還具有BRCA1遺傳突變。10.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述哺乳動物還具有BRCA2遺傳突變。11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述哺乳動物因暴露于、接觸或攝入致癌劑而患癌癥的易感性或風險提高。12.如權(quán)利要求ll所述的方法，其特征在于，所述致癌劑的形式為射線、已知的致癌化學試劑、感染劑或藥劑。13.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物與另一種化合物或藥物聯(lián)合給予。14.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述癌癥是前列腺癌，且其中所述至少一種化合物與硒、維生素C或E、或者二十碳五烯酸(EPA)或二十二碳六烯酸(DHA)聯(lián)合給予。15.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，根據(jù)由SEQIDNO:1-116中任一氨基酸序列構(gòu)成的肽的氨基酸序列，所述分離肽包含的氨基酸為反-D順序。16.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述分離肽由SEQIDNO:1-116中任一氨基酸序列構(gòu)成并在該肽的3，或5'端側(cè)接有至少1個到至多達25個額外的氨基酸。17.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述分離肽包含至少2個由SEQIDNO:1-116中任一氨基酸序列構(gòu)成的肽。18.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述分離肽包含由SEQIDNO:1-116中任一氨基酸序列構(gòu)成的肽的至少2個重復。19.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述分離肽是由SEQIDNO:1-116中任一氨基酸序列構(gòu)成的肽的模擬物。20.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述分離肽包含與抗體、抗體片段或抗體樣分子融合的由SEQIDNO:1-116中任一氨基酸序列構(gòu)成的肽。21.—種預防或降低哺乳動物癌癥風險的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的由特定肽構(gòu)成的分離肽，所述特定肽選自由SEQIDNO:1-116中任一氨基酸序列組成的組。22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述肽通過選自下組的方法給予經(jīng)口、皮下、真皮內(nèi)、鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、鼻內(nèi)、腫瘤內(nèi)、局部、透皮、腹膜內(nèi)、腦內(nèi)(實質(zhì)內(nèi))、腦室內(nèi)、腫瘤內(nèi)、損傷內(nèi)、眼內(nèi)和動脈內(nèi)。23.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述肽被施用到有癌癥風險的組織、腺體或細胞團之內(nèi)或其附近。24.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，治療的組織、腺體或器官選自下組肺、乳房、胃、胰、前列腺、膀胱、骨、卵巢、皮膚、腎、竇、結(jié)腸、腸、胃、直腸、食道、心、脾、唾液腺、血液、大腦和其覆蓋物、脊髓和其覆蓋物、肌肉、結(jié)締組織、腎上腺、副甲狀腺、甲狀腺、子宮、睪丸、垂體、生殖器官、肝臟、膽囊、目艮、耳、鼻、喉、扁桃腺、口、以及淋巴結(jié)和淋巴系統(tǒng)。全文摘要本發(fā)明涉及預防或降低哺乳動物組織、腺體、器官或其它細胞團內(nèi)癌癥的風險或發(fā)病率的方法，所述方法通過采用含有或基于神經(jīng)絲狀蛋白肽的化合物來除去或破壞其中的有害細胞。文檔編號A61K38/16GK101400364SQ200780008422公開日2009年4月1日申請日期2007年3月12日優(yōu)先權(quán)日2006年3月10日發(fā)明者J·杰梅爾,P·A·艾弗白克申請人:尼莫克斯股份有限公司