本發(fā)明涉及一種水溶性甲氧芐啶組合物及其復(fù)配組合物，屬于獸藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
磺胺類藥物作為一類化學(xué)治療藥物，在細菌性疾病和球蟲病的控制中起到了很好的作用。目前在獸藥領(lǐng)域應(yīng)用的磺胺類藥物有10多種，此類藥物具有抗菌譜廣、可口服、吸收迅速、性質(zhì)穩(wěn)定等優(yōu)點；但也同時有不良反應(yīng)較多、細菌易產(chǎn)生耐藥性、用量大和療程偏長等缺陷。在發(fā)現(xiàn)了甲氧芐啶等抗菌增效劑后，把磺胺藥和增效劑合用，使抗菌活性大大增強，因此，磺胺類藥物至今仍為畜禽抗感染和球蟲病治療中的重要藥物之一。
磺胺類藥物抗菌機理是通過抑制葉酸在菌體內(nèi)的代謝而抑制細菌的生長繁殖。對該類藥物敏感的細菌在生長繁殖過程中，不能直接從生長環(huán)境中利用外源葉酸，必須利用細菌體外的對氨基苯甲酸，在菌體內(nèi)二氫葉酸合成酶的參與下，與二氫喋啶一起合成二氫葉酸，再經(jīng)過二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸，作為輔酶參與嘌呤、嘧啶等其他物質(zhì)一起合成核酸。本類藥物有與對氨基苯甲酸相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，能與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，從而阻礙敏感菌二氫葉酸的合成而發(fā)揮抑菌作用。高等動物能直接利用外源性葉酸，故其代謝不受磺胺類藥物干擾。
甲氧芐啶，抗菌譜與磺胺藥類似，有抑制二氫葉酸還原酶的作用，但細菌較易產(chǎn)生耐藥性，很少單獨使用。與磺胺藥合用，可使細菌的葉酸代謝受到雙重阻斷，因而抗菌作用大幅度提高(可增效數(shù)倍至數(shù)十倍)，故有磺胺增效劑之稱，并可減少抗藥菌株的出現(xiàn)。該品主要作磺胺類藥的增效藥，一般按1:5的比例使用，可治療禽畜大腸桿菌引起的敗血癥、雞白痢、禽傷寒、霍亂、呼吸系統(tǒng)繼發(fā)性細菌感染等，還可用于球蟲病的防治。
甲氧芐啶為親脂弱堿性，常溫下為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中幾乎不溶，在冰醋酸中易溶。臨床使用中多使用甲氧芐啶溶水性好的鹽，即乳酸甲氧芐啶。因為磺胺類藥物在堿性條件下溶解，在酸性條件下析出；甲氧芐啶在酸性條件下溶解，在堿性條件下析出。目前，臨床上磺胺藥和甲氧芐啶復(fù)配組合物均以預(yù)混劑、注射劑、口服溶液劑、混懸液、片劑形式存在。注射劑、口服溶液劑、混懸液對工藝要求嚴，有機溶媒含量高，制造成本高，而片劑使用不方便等缺點。
預(yù)混劑只能通過拌料給藥，而無法通過最常用的飲水給藥系統(tǒng)給藥，在動物養(yǎng)殖尤其是畜禽的養(yǎng)殖使用中很不方便，特別是畜禽在發(fā)病時采食量大幅下降，無法精確混飼給藥劑量，極大地限制了其復(fù)配組合物在臨床上的使用。因此急需一種方法，能使兩者同時溶于水中，在動物特定的飲水時間內(nèi)不析出、不沉淀等。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種水溶性甲氧芐啶組合物，解決了甲氧芐啶難溶于水的問題，本發(fā)明更進一步提供了一種含有水溶性甲氧芐啶的組合物的復(fù)配組合物，通過飲水給藥，有效解決了預(yù)混劑很難在飼料中混合均勻，影響治療效果的問題。
一種水溶性甲氧芐啶組合物，包括甲氧芐啶和助溶劑。
所述的甲氧芐啶的粒徑為≤20μm；優(yōu)選粒徑為5-10μm。
所述的助溶劑選自以下化合物中的一種或幾種：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、非離子表面活性劑或陰離子表面活性劑；優(yōu)選聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮和陰離子表面活性劑的混合物。
一種水溶性甲氧芐啶的復(fù)配組合物，由以下質(zhì)量份數(shù)的物質(zhì)組成：甲氧芐啶2～4份，磺胺鹽10～20份，助溶劑3～12份，載體64～85份。
所述復(fù)配組合物中的助溶劑選自以下化合物中的一種或幾種：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、非離子表面活性劑或陰離子表面活性劑；優(yōu)選聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮和陰離子表面活性劑的混合物。
所述復(fù)配組合物中的甲氧芐啶經(jīng)過超微粉碎處理，其粒徑為≤20μm；優(yōu)選粒徑為5-10μm。
所述復(fù)配組合物中的磺胺鹽，選自磺胺氯達嗪鈉、磺胺間甲氧嘧啶鈉、磺胺嘧啶鈉、磺胺二甲嘧啶鈉、磺胺甲噁唑鈉中的一種或幾種。
所述復(fù)配組合物中甲氧芐啶和磺胺鹽的質(zhì)量比為1:5-10；優(yōu)選1:5。
所述復(fù)配組合物中的載體為藥物可接受的載體，優(yōu)選蔗糖、乳糖、無水葡萄糖和可溶性淀粉中的一種或幾種。
該復(fù)配組合物在制造獸藥中的應(yīng)用，用于防治畜禽細菌性感染、球蟲病等。
本發(fā)明的有益效果是：
1、解決了甲氧芐啶難溶于水的問題，通過超微粉碎甲氧芐啶和優(yōu)選的助溶劑，將溶解度大大提高，使其可以飲水給藥。
2、提供了一種藥物組合，包含甲氧芐啶、磺胺鹽的粉末狀復(fù)配組合物，通過飲水給藥，有效解決了預(yù)混劑很難在飼料中混合均勻，影響治療效果的問題。
3、安全：通過飲水方式給藥，藥物濃度均勻，動物不會發(fā)生中毒現(xiàn)象。
4、藥物吸收快，生物利用度高，給藥方便，療效確實。
5、可迅速分布到全身絕大多數(shù)的組織器官和體液中，短時間內(nèi)血藥濃度達到最高峰值。
6、省藥：通過飲水方式給藥，所需的藥量是拌料所需藥量的一般就能達到同樣的治療效果。
7、本發(fā)明的制備工藝選用輔料價廉易得，生產(chǎn)工藝簡單，無污染，符合工業(yè)生產(chǎn)要求和環(huán)保要求。
具體實施方式
以下結(jié)合實施例對本發(fā)明進行詳細說明。
實施例1
甲氧芐啶(壽光富康制藥有限公司)
實施例2
含有甲氧芐啶的復(fù)配組合物制備：
甲氧芐啶 2.0g
磺胺氯達嗪鈉 10.0g
制備方法：分別稱取甲氧芐啶(壽光富康制藥有限公司)2.0g和磺胺氯達嗪鈉10.0g，混合均勻后，混合均勻即得粉末狀復(fù)配組合物。
實施例3
含有甲氧芐啶的復(fù)配組合物制備：
甲氧芐啶 2.0g
磺胺氯達嗪鈉 10.0g
蔗糖 88.0g
制備方法：分別稱取甲氧芐啶(壽光富康制藥有限公司)2.0g和磺胺氯達嗪鈉10.0g，混合均勻后加蔗糖88.0g，混合均勻即得粉末狀復(fù)配組合物。
實施例4
含有甲氧芐啶的復(fù)配組合物制備：
制備方法：分別稱取甲氧芐啶(壽光富康制藥有限公司)2.0g、聚乙二醇6000 5.0g，混合均勻后再加入磺胺氯達嗪鈉10.0g，混合均勻后加蔗糖83.0g，混合均勻即得粉末狀復(fù)配組合物。
實施例5
甲氧芐啶的粉碎：
粉碎設(shè)備：氣流粉碎機(昆山密友機械制造有限公司)，粉碎細度(μm)0.5-30。
工作原理：首先采用刀式粗碎機對原料初加工，然后進行二次沖擊細碎，最終送入氣流粉碎機進行超細粉碎，物料在氣流粉碎室內(nèi)的數(shù)個噴嘴產(chǎn)生的高速氣流沖擊下，相互碰撞、相互摩擦、瞬間破裂，實現(xiàn)超細粉碎。通過內(nèi)置分級機的分選，合格產(chǎn)品隨氣流排出，進入旋風(fēng)分離器、除塵器收集，粗顆粒返回粉碎室繼續(xù)粉碎。
樣品來源：甲氧芐啶(壽光富康制藥有限公司)。
粒徑檢測：樣品超細粉碎后，采用粒徑分析儀檢測樣品粒徑分布，合格后即為甲氧芐啶微粉。
實施例6
含有甲氧芐啶的復(fù)配組合物的制備：
甲氧芐啶微粉 2.0g
磺胺氯達嗪鈉 10.0g
制備方法：分別稱取甲氧芐啶微粉2.0g和磺胺氯達嗪鈉10.0g，混合均勻后即得粉末狀復(fù)配組合物。
實施例7
含有甲氧芐啶的可溶性復(fù)配組合物的制備：
甲氧芐啶微粉 2.0g
磺胺氯達嗪鈉 10.0g
蔗糖 88.0g
制備方法：分別稱取甲氧芐啶微粉2.0g和磺胺氯達嗪鈉10.0g混合均勻后加蔗糖83.0g，混合均勻即得粉末狀復(fù)配組合物。
實施例8
含有甲氧芐啶的可溶性復(fù)配組合物的制備：
制備方法：分別稱取甲氧芐啶微粉2.0g、聚乙二醇6000 5.0g，混合均勻后再加入磺胺氯達嗪鈉10.0g，混合均勻后加蔗糖83.0g，混合均勻即得可溶性粉末狀復(fù)配組合物。
實施例9
含有甲氧芐啶的可溶性復(fù)配組合物的制備：
制備方法：分別稱取甲氧芐啶微粉2.0g、聚乙二醇4000 2.0g、十二烷基硫酸鈉2.0g，混合均勻后再加入磺胺氯達嗪鈉10.0g，混合均勻后加蔗糖84.0g，混合均勻即得可溶性粉末狀復(fù)配組合物。
實施例10
含有甲氧芐啶的可溶性復(fù)配組合物的制備：
制備方法：分別稱取甲氧芐啶微粉2.0g、聚乙烯吡咯烷酮K30 5.0g，混合均勻后再加入磺胺氯達嗪鈉10.0g，混合均勻后加無水葡萄糖83.0g，混合均勻即得可溶性粉末狀復(fù)配組合物。
實施例11
含有甲氧芐啶的可溶性復(fù)配組合物的制備：
制備方法：分別稱取甲氧芐啶微粉2.0g、聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0g、十二烷基硫酸鈉2.0g，混合均勻后再加入磺胺氯達嗪鈉10.0g，混合均勻后加可溶性淀粉84.0g，混合均勻即得可溶性粉末狀復(fù)配組合物。
實施例12
含有甲氧芐啶的可溶性復(fù)配組合物的制備：
制備方法：分別稱取甲氧芐啶微粉2.0g、聚乙二醇4000 5.0g、十二烷基硫酸鈉1.0g，混合均勻后再加入磺胺間甲氧嘧啶鈉10.0g，混合均勻后加無水葡萄糖82.0g，混合均勻即得可溶性粉末狀復(fù)配組合物。
實施例13
含有甲氧芐啶的可溶性復(fù)配組合物的制備：
制備方法：分別稱取甲氧芐啶微粉2.0g、聚乙二醇6000 5.0g、十二烷基硫酸鈉1.0g，混合均勻后再加入磺胺嘧啶鈉10.0g，混合均勻后加乳糖82.0g，混合均勻即得可溶性粉末狀復(fù)配組合物。
實施例14
含有甲氧芐啶的可溶性復(fù)配組合物的制備：
制備方法：分別稱取甲氧芐啶微粉2.0g、聚乙二醇4000 5.0g、十二烷基硫酸鈉2.0g，混合均勻后再加入磺胺甲噁唑鈉10.0g，混合均勻后加蔗糖81.0g，混合均勻即得可溶性粉末狀復(fù)配組合物。
實施例15
含有甲氧芐啶的可溶性復(fù)配組合物的制備：
制備方法：分別稱取甲氧芐啶微粉4.0g、聚乙二醇6000 10.0g、十二烷基硫酸鈉2.0g，混合均勻后再加入磺胺嘧啶鈉10.0g、磺胺甲噁唑鈉10.0g，混合均勻后加蔗糖64.0g，混合均勻即得可溶性粉末狀復(fù)配組合物。
實施例16
含有甲氧芐啶的可溶性復(fù)配組合物的制備：
制備方法：分別稱取甲氧芐啶微粉4.0g、聚乙二醇4000 10.0g、十二烷基硫酸鈉2.0g，混合均勻后再加入磺胺氯達嗪鈉20.0g，混合均勻后加無水葡萄糖64.0g，混合均勻即得可溶性粉末狀復(fù)配組合物。
實施例17：本發(fā)明的溶解性測定
為了測定本發(fā)明在水中的溶解性，根據(jù)《中華人民共和國獸藥典》的要求，對實施例1-16的產(chǎn)品進行了溶解性測定。取實施例1-14的產(chǎn)品0.4g、實施例15-16的產(chǎn)品0.2g，置納氏比色管中，加水制成50ml的溶液(濃度為臨床使用量時高劑量濃度的2倍)，在25℃±2℃上下翻轉(zhuǎn)10次，靜置30分鐘觀察溶水性和物質(zhì)析出情況。
本發(fā)明實施例1-16產(chǎn)品，按上述測定法測定，實施例8-16(本發(fā)明制得的產(chǎn)品)均能全部溶解，沒有渾濁或沉淀現(xiàn)象，實施例1-7(不在本發(fā)明范圍內(nèi)的產(chǎn)品)均呈渾濁狀，一段時間后底部有不溶性白色固體。
實施例17：飲用水中的穩(wěn)定性試驗
可溶性粉劑不僅能滿足藥典要求，還要滿足臨床使用，試驗中按臨床最高用量的2倍進行試驗。將實施例1-14產(chǎn)品按照每100mL水加入樣品0.8g，攪拌0.5h；實施例15-16產(chǎn)品按照每100mL水加入樣品0.4g，攪拌0.5h。進行飲用水中的穩(wěn)定性試驗。
表1實施例1-16產(chǎn)品在自來水中的穩(wěn)定性試驗結(jié)果
由上表可以得出，不在本發(fā)明范圍內(nèi)的實施例1-7都出現(xiàn)了懸浮液或沉淀，而應(yīng)用本發(fā)明方法制得到的含有甲氧芐啶的可溶性復(fù)配組合物(實施例8-16)，在臨床使用最高量2倍劑量下，在自來水中溶解完全，呈無色澄清溶液。即使在完全靜置的條件下放置16小時，本發(fā)明實施例8-16產(chǎn)品均呈穩(wěn)定均一的溶液，沒有沉淀、結(jié)晶析出。
實施例17
將40頭自然發(fā)病豬分成兩組，按第一組(實施例4制得的不在本發(fā)明范圍內(nèi)的產(chǎn)品)取400g拌1噸飼料，按第二組(實施例8制得的本發(fā)明產(chǎn)品)取400g溶解于1噸飲用水。分別在0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、5.0、8.0、10.0、15.0、30.0、50.0、100.0小時，從前腔靜脈采血10ml，經(jīng)HPLC分析血樣的血藥濃度及MCPKP軟件擬合處理得出相關(guān)動力參數(shù)。
從上表數(shù)據(jù)可知：第二組的Cmax、AUC明顯要大于第一組的Cmax、AUC，可見本發(fā)明制得的甲氧芐啶復(fù)配組合物與其他組合物相比，明顯可以提高血藥濃度。
實施例18：
對60頭無名高熱的病豬平均分為三組，分別對其進行一個療程的治療，實驗組I采用400g(實施例4制得的不在本發(fā)明范圍內(nèi)的產(chǎn)品)拌1噸飼料，實驗組II采用400g(實施例8制得的本發(fā)明產(chǎn)品)溶解于1噸飲用水，對照組為無名高熱的病豬，不給予任何用藥。
對治療豬無名高熱，實驗組II的治愈率要明顯大于實驗組I、對照組，可見本發(fā)明制得的甲氧芐啶復(fù)配組合物與其他組合物相比，可以提高無名高熱豬的治療效果。
以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。