本發(fā)明涉及一種藥物制劑，具體地涉及一種具有觸變流體性質(zhì)的糠酸莫米松鼻噴霧劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：糠酸莫米松(CAS:83919-23-7，MometasoneFuroate)是美國(guó)先靈葆雅公司研制生產(chǎn)的一種新的外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)類固醇激素類制劑，于1987年首先在美國(guó)上市。對(duì)于大多數(shù)激素類藥物而言，無(wú)論通過(guò)何種給藥途徑都會(huì)產(chǎn)生全身吸收。季節(jié)性或常年性變應(yīng)性鼻炎屬于慢性疾病，需要長(zhǎng)期用藥，所以，激素類藥物的使用不可避免的引起較嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)，因此，基于臨床治療角度考慮，急需開(kāi)發(fā)一種鼻噴霧給藥模式，實(shí)現(xiàn)局部吸收，盡可能減少藥物進(jìn)入全身血液循環(huán)，還可以避免藥物胃腸道降解和肝臟首過(guò)效應(yīng)、生物利用度高、實(shí)現(xiàn)腦靶向。觸變性是指一些體系在攪動(dòng)或其它機(jī)械作用下，隨著剪切應(yīng)力增大，粘度下降，剪切應(yīng)力消除后，粘度在等溫條件下緩慢地恢復(fù)到原來(lái)狀態(tài)的現(xiàn)象。1923年Schalek和Szegvarr通過(guò)水和氧化鐵凝膠發(fā)現(xiàn)了觸變現(xiàn)象的存在，1928年弗羅得利希正式提出并解釋了觸變性概念。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是設(shè)計(jì)一種具有觸變性流體性質(zhì)的的糠酸莫米松鼻噴霧劑，在增加藥物的貨架期，使藥物穩(wěn)定性提高以及藥物使用安全性前提下，提供藥物的高傾倒性、低粘度及良好觸感等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：具有觸變性流體性質(zhì)的糠酸莫米松鼻噴霧劑，按重量百分比，由糠酸莫米松0.01％-0.10％、助懸劑0.1％-3.0％、藥學(xué)上可接受的載體0.5％-3％、潤(rùn)濕劑0.002％-0.02％、保濕劑2％-15％、抗菌防腐劑0.015％-0.025％、使體系pH保持在4-5的pH緩沖劑和余量的純化水制成。上述的具有觸變性流體性質(zhì)的糠酸莫米松鼻噴霧劑，優(yōu)選的，所述的助懸劑是羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCS)；所述的藥學(xué)上可接受的載體是微晶纖維素(MMC)。上述的具有觸變性流體性質(zhì)的糠酸莫米松鼻噴霧劑，優(yōu)選的，所述的潤(rùn)濕劑是吐溫-80；所述的保濕劑是甘油；所述的抗菌防腐劑是苯扎氯銨；所述的pH緩沖劑是檸檬酸和檸檬酸鈉。上述的具有觸變性流體性質(zhì)的糠酸莫米松鼻噴霧劑，優(yōu)選的，助懸劑和藥學(xué)上可接受的載體的總重量占糠酸莫米松鼻噴霧劑總重量的1％-3％，且按重量比，藥學(xué)上可接受的載體:助懸劑＝95:5–60:40。更優(yōu)選的，按重量比，藥學(xué)上可接受的載體:助懸劑＝89:11。更優(yōu)選的，微晶纖維素:羧甲基纖維素鈉＝89:11。上述的具有觸變性流體性質(zhì)的糠酸莫米松鼻噴霧劑，優(yōu)選的，糠酸莫米松0.05％-0.06％。更有選的，每噴糠酸莫米松含量為50-100μg。上述的具有觸變性流體性質(zhì)的糠酸莫米松鼻噴霧劑，優(yōu)選的，所述的糠酸莫米松鼻噴霧劑具有270-350毫滲透摩爾濃度/升的滲透壓。上述的具有觸變性流體性質(zhì)的糠酸莫米松鼻噴霧劑的制備方法，方法如下：1)糠酸莫米松微粉化：將糠酸莫米松原料藥置于氣流粉碎機(jī)進(jìn)行微粉化處理；粒度大小：糠酸莫米松微分化后，粒徑小于15μm的含量大于90％，最大粒徑不得超過(guò)50μm，細(xì)度合格后待用；2)取處方量的抗菌防腐劑分散于部分純化水中，攪拌使抗菌防腐劑充分溶解；加入處方量的藥學(xué)上可接受的載體和助懸劑，分散后，用高速剪切機(jī)，轉(zhuǎn)速12kr/min下，高速剪切攪拌10分鐘，制得A；3)取處方量的潤(rùn)濕劑和保濕劑溶解于部分純化水中，將處方量糠酸莫米松逐步加入，分散，用高速剪切機(jī)，轉(zhuǎn)速10kr/min下，高速剪切攪拌5分鐘，制得B；4)取處方量的pH緩沖劑，攪拌溶解于部分純化水中，攪拌均勻，制得C；5)合并A、B及C，用剩余的純化水的一部分清洗高速剪切機(jī)刀頭，并將清洗液加入混合溶液，再加純化水至處方總量，12kr/min下，高速剪切攪拌5分鐘，形成均勻的混懸液。本發(fā)明制備的糠酸莫米松鼻噴霧劑，選用微晶纖維素(MMC)為載體，利用其巨大的表面積，吸附糠酸莫米松微粒，同時(shí)增加藥物在鼻粘膜的粘附力和作用時(shí)間。加入助懸劑以減慢藥物及其載體在水介質(zhì)中的沉降速度，增加藥物的分散均勻程度。助懸劑可以選用羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素。微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉/交聯(lián)羧甲基纖維素鈉組合比例為95％：5％至60％：40％，載體和助懸劑按比例混合的總重量占噴霧劑的1％-3％。其中CMC-Na和MMC按11:89比例混合形成組合物，在水中分散形成觸變性膠狀凝膠，可以提高混懸液的粘度，從而提高混懸體系的穩(wěn)定性。本發(fā)明通過(guò)加入助懸劑，將糠酸莫米松制成混懸液的鼻噴霧劑，以形成較穩(wěn)定的混懸液。為了達(dá)到更好的助懸效果、降低藥物的沉降速度，本發(fā)明在噴霧劑中加入藥學(xué)上可接受的藥物載體。為增加疏水性藥物糠酸莫米松的親水性，產(chǎn)生較好的分散效果，本發(fā)明加入了潤(rùn)濕劑。本發(fā)明加入pH調(diào)節(jié)劑，使體系pH值為4.3～4.9，保證糠酸莫米松在酸性條件下的穩(wěn)定性。本發(fā)明加入防腐劑達(dá)到多劑量水性制劑的防腐性。本發(fā)明的有益效果是：糠酸莫米松為糖皮質(zhì)類固醇激素類藥物，難溶于水。本發(fā)明通過(guò)加入適宜的輔料和制備方法，制備的糠酸莫米松鼻噴霧劑適用于季節(jié)性或常年性變應(yīng)性鼻炎，可以靶向定位并且起效快，在給藥后的短期內(nèi)即可治療鼻癢、打噴嚏、流涕等過(guò)敏常見(jiàn)現(xiàn)象。本發(fā)明制備的具有觸變性流體性質(zhì)的糠酸莫米松鼻噴霧劑，平均粒徑小于50μm，其中，粒徑小于15μm的含量大于90％。具體實(shí)施方式實(shí)施例1具有觸變性流體性質(zhì)的糠酸莫米松鼻噴霧劑(一)配方如表1表1成分含量(％)處方量(g)糠酸莫米松(微粉化)0.054微晶纖維素1.24699.68羧甲基纖維素鈉0.15412.32甘油2.1168檸檬酸0.216檸檬酸鈉0.2822.4吐溫-800.010.8苯扎氯銨0.021.6純化水至100加水至8000mL(二)制備方法1)糠酸莫米松微粉化：將糠酸莫米松原料藥置于氣流粉碎機(jī)進(jìn)行微粉化處理；粒度大?。嚎匪崮姿晌⒎只?，粒徑小于15μm的粒子含量大于90％，最大粒徑不得超過(guò)50μm，細(xì)度合格后待用；將糠酸莫米松于105℃干燥至恒重；2)取處方量的苯扎氯銨分散于部分純化水(約占總純化水的60％)中，攪拌使苯扎氯銨充分溶解；加入處方量的微晶纖維素和助懸劑，分散后，用高速剪切機(jī)，在轉(zhuǎn)速12kr/min下，高速剪切攪拌10分鐘，制得A；3)取處方量吐溫-80和甘油溶解于部分純化水(約占總純化水的20％)中，將處方量糠酸莫米松逐步加入、分散，用高速剪切機(jī)，在轉(zhuǎn)速10kr/min下，高速剪切攪拌5分鐘，制得B；4)取處方量檸檬酸和檸檬酸鈉攪拌溶解于部分純化水(約占總純化水的10％)中，攪拌均勻，得C；5)合并A、B及C，用剩余約10％的純化水的一部分清洗高速剪切機(jī)刀頭，并將清洗液加入混合溶液中，再加純化水至處方總量，12kr/min下，高速剪切攪拌5分鐘，形成均勻的混懸液，得半成品；6)半成品質(zhì)量檢查(質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))，合格后待灌裝；7)分裝，檢驗(yàn)。實(shí)施例2具有觸變性流體性質(zhì)的糠酸莫米松鼻噴霧劑(一)配方如表2表2成分含量(％)處方量(g)糠酸莫米松(微粉化)0.054微晶纖維素1.424113.92羧甲基纖維素鈉0.17614.08甘油2.1168檸檬酸0.216檸檬酸鈉0.2822.4吐溫-800.010.8苯扎氯銨0.021.6純化水至100加水至8000mL(二)制備方法：同實(shí)施例1。實(shí)施例3具有觸變性流體性質(zhì)的糠酸莫米松鼻噴霧劑(一)配方如表3表3成分含量(％)處方量(g)糠酸莫米松(微粉化)0.054微晶纖維素1.602128.16羧甲基纖維素鈉0.19815.84甘油2.1168檸檬酸0.216檸檬酸鈉0.2822.4吐溫-800.010.8苯扎氯銨0.021.6純化水至100加水至8000mL(二)制備方法：同實(shí)施例1。實(shí)施例4具有觸變性流體性質(zhì)的糠酸莫米松鼻噴霧劑(一)配方如表4表4成分含量(％)處方量(g)糠酸莫米松(微粉化)0.054微晶纖維素1.78142.4羧甲基纖維素鈉0.2217.6甘油2.1168檸檬酸0.216檸檬酸鈉0.2822.4吐溫-800.010.8苯扎氯銨0.021.6純化水至100加水至8000mL(二)制備方法：同實(shí)施例1。實(shí)施例5具有觸變性流體性質(zhì)的糠酸莫米松鼻噴霧劑(一)配方如表5表5成分含量(％)處方量(g)糠酸莫米松(微粉化)0.054微晶纖維素1.24699.68交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.15412.32甘油2.1168檸檬酸0.216檸檬酸鈉0.2822.4吐溫-800.010.8苯扎氯銨0.021.6純化水至100加水至8000mL(二)制備方法：同實(shí)施例1。實(shí)施例6具有觸變性流體性質(zhì)的糠酸莫米松鼻噴霧劑(一)配方如表6表6(二)制備方法：同實(shí)施例1。實(shí)施例7具有觸變性流體性質(zhì)的糠酸莫米松鼻噴霧劑(一)配方如表7表7成分含量(％)處方量(g)糠酸莫米松(微粉化)0.054微晶纖維素1.602128.16交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.19815.84甘油2.1168檸檬酸0.216檸檬酸鈉0.2822.4吐溫-800.010.8苯扎氯銨0.021.6純化水至100加水至8000mL(二)制備方法：同實(shí)施例1。實(shí)施例8具有觸變性流體性質(zhì)的糠酸莫米松鼻噴霧劑(一)配方如表8表8成分含量(％)處方量(g)糠酸莫米松(微粉化)0.054微晶纖維素1.78142.4交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.2217.6甘油2.1168檸檬酸0.216檸檬酸鈉0.2822.4吐溫-800.010.8苯扎氯銨0.021.6純化水至100加水至8000mL(二)制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例9(一)助懸劑和藥學(xué)上可接受的載體的總含量對(duì)糠酸莫米松鼻噴霧劑的影響1、配方如表9表92、制備方法：同實(shí)施例1。3、試驗(yàn)方法及結(jié)果用具塞量筒量取無(wú)水糠酸莫米松鼻噴霧劑50mL，密塞，振搖1分鐘后，記下混懸液的起始高度H0，靜置3小時(shí)，記下混懸液的最終高度H，按下式計(jì)算：沉降體積比＝H/H0沉降體積比值在0-1之間，越接近1，表明混懸態(tài)越穩(wěn)定，并且2015年版藥典規(guī)定鼻噴霧劑沉降體積比不得小于0.9。試驗(yàn)結(jié)果如表10所示：表10由表10可見(jiàn)，由沉降體積比試驗(yàn)結(jié)果可知，微晶纖維素和助懸劑組合物用量為1.0％-3.0％時(shí)均未發(fā)發(fā)生沉降，助懸效果極好，符合2015年版藥典規(guī)定鼻噴霧劑沉降體積比要求。(二)糠酸莫米松鼻噴霧劑粘度值的測(cè)定配方如表9，因?yàn)楸景l(fā)明制得的糠酸莫米松鼻噴霧劑具有觸變性，當(dāng)對(duì)膠體施加剪切力時(shí)，顆粒分散排列開(kāi)，使相應(yīng)的阻力減少?gòu)亩黾恿鲃?dòng)性。若采用固定流速的粘度測(cè)量方法，不能準(zhǔn)確反應(yīng)藥液的觸變性的特點(diǎn)，因此選擇旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)在不同轉(zhuǎn)速測(cè)定助懸劑和藥學(xué)上可接受的載體總用量為2.0％時(shí)樣品的粘度值。同時(shí)比較鼻噴霧劑振搖前和振搖后粘度值的變化，粘度數(shù)據(jù)如表11和表12所示。表11振搖前糠酸莫米松鼻噴霧劑粘度數(shù)據(jù)表12振搖后糠酸莫米松鼻噴霧劑粘度數(shù)據(jù)由表11和表12粘度數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明制得的糠酸莫米松鼻噴霧劑振搖前粘度較大，固體顆粒形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，增加貨架期的藥物穩(wěn)定性，提高藥物使用安全性。振搖后粘度較小，流動(dòng)性增加，有利于藥液噴出，便于臨床使用。本發(fā)明制得的糠酸莫米松鼻噴霧劑為含有無(wú)水糠酸莫米松微粒的觸變性水混懸液體制劑，貯藏于有定量閥門系統(tǒng)的密封容器中，振搖后形成乳白色混懸液。撳壓閥門，藥液即呈霧狀噴出，便于臨床使用。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3