本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，是涉及一種沃替西汀納米粒、 制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

沃替西汀（VORTIOXETINE，BRINTELLIX?）于 2013 年 9 月獲得FDA)批準(zhǔn)，用于治療成人重度抑郁癥（ MDD）。同年10月歐洲藥品管理局 (EMA) 下屬人用藥物委員會 (CHMP) 建議沃替西汀用于治療重癥抑郁頒發(fā)歐洲上市許可。該藥于 12 月份供貨，但計(jì)劃在 2014 年 1 月正式投放市場。

【市場情況分析】

中國抗抑郁藥市場上的暢銷藥物主要被進(jìn)口合資藥把持，中美史克帕羅西汀占據(jù)該類藥物市場的84.20%，丹麥靈北草酸艾司西酞普蘭占據(jù)78%，大連輝瑞舍曲林占據(jù)該類藥物市場的88.18%。另外，蘇州禮來氟西汀也占據(jù)該類藥物市場的93.85%。在上述藥物中，國產(chǎn)廠商浙江華海、成都康弘、山東京衛(wèi)顯示出一定的競爭力。在國產(chǎn)抗抑郁藥生產(chǎn)廠商中，瑞波西汀由北京紅林和重慶藥友占據(jù)，安非他酮由萬特制藥（海南）、沈陽福寧藥業(yè)、迪沙藥業(yè)瓜分市場，但是其市場份額相對較小。與化學(xué)合成抗抑郁藥相比，中成藥制劑具有副作用相對較小、多靶點(diǎn)、多功效等優(yōu)勢，也是未來具有潛力的品種。

沃替西汀屬于新一代抗抑郁藥，2013年9月被FDA批準(zhǔn)用于重度抑郁癥患者的治療。該沃替西汀被認(rèn)為雙重作用機(jī)理聯(lián)合發(fā)揮作用：受體活性調(diào)節(jié)和再攝取抑制（ reuptake inhibition）。體外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受體拮抗劑、5-HT1B受體部分激動劑、5-HT1A受體激動劑、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT）抑制劑。體內(nèi)非臨床研究表明，沃替西汀能增強(qiáng)大腦特定區(qū)域神經(jīng)遞質(zhì)——血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿、組胺的水平。

氫溴酸沃替西汀(Brintellix,Vortioxetine)是丹麥第二大制藥商靈北（lundbeck）用于抵消另一種抗抑郁藥來士普（Lexapro）銷售的下降，2011年，來士普位居美國處方藥排名第16位，處方量達(dá)到2370.7萬張，銷售額為21.31億美元。在美國，來士普（Lexapro)2012年3月失去專利保護(hù)。

全球領(lǐng)先的制藥與醫(yī)療保健問題研究和咨詢公司——決策資源公司（Decision Resources）8月初發(fā)布報(bào)告預(yù)測，到2022年，抗抑郁新藥沃替西?。╒ortioxetine）在美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國、日本市場中將成為重磅藥物。根據(jù)迄今取得的數(shù)據(jù)，鑒于其對認(rèn)知的積極影響及可耐受的副作用屬性，Brintellix預(yù)計(jì)將成為單相抑郁癥市場中最成功的新藥。Decision Resources預(yù)計(jì)，靈北和武田將把Brintellix（沃替西?。┒ㄎ粸槔夏暌钟舭Y患者的一線治療選擇，并作為對常用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）治療無效的患者的二線治療選擇。預(yù)計(jì)銷售峰值達(dá)20億美元。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明提供了一種沃替西汀納米粒、制劑及其制備方法，本發(fā)明提供的沃替西汀納米粒的粒徑小，制備的沃替西汀制劑的溶出度高。

本發(fā)明提供了一種沃替西汀納米粒，包括以下組分：

沃替西汀1重量份～5重量份；

納米載體10重量份～100重量份；

所述納米載體包括卵磷脂、聚維酮、聚氰基丙烯酸烷酯、丙烯酰胺、N,N- 亞甲基二丙烯酸胺、聚山梨酯、失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯月桂醇醚、 十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚乙二醇、環(huán)糊精和環(huán)糊精衍生物中的一種或多種。

優(yōu)選的，所述沃替西汀納米粒的粒徑為1nm～1000nm。

本發(fā)明還提供了一種沃替西汀制劑，包括以下組分：

沃替西汀1重量份～5重量份；

納米載體10重量份～100重量份；

稀釋劑 10重量份～100重量份；

潤滑劑 0.1重量份～2重量份；

優(yōu)選的，所述沃替西汀制劑的劑型為顆粒劑、膠囊劑或片劑。

優(yōu)選的，所述稀釋劑包括預(yù)膠化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纖維素、 山梨醇、甘露醇、乳糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣和磷酸鈣中的一種或多種。

優(yōu)選的，所述潤滑劑包括硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、 石蠟油、石蠟、單硬脂酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯、醋酸鈉、氯化鈉、DL- 亮氨酸、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸酯和 聚氧乙烯月桂醇醚中的一種或多種。

本發(fā)明還提供了一種沃替西汀制劑的制備方法，包括以下步驟：

a)將沃替西汀、納米載體與溶劑混合，得到混合液體；

b)將所述混合液體進(jìn)行干燥，得到沃替西汀納米粒；

c)將所述沃替西汀納米粒與稀釋劑、潤滑劑混合，得到沃替西汀制劑。

優(yōu)選的，步驟a)中所述溶劑包括水、乙醇、氫化蓖麻油和聚乙二醇中的一種或多種。

優(yōu)選的，步驟a)中所述混合的方式為攪拌；所述攪拌速度為 2500r/min～3500r/min，攪拌時(shí)間為50min～70min。

優(yōu)選的，步驟b)中所述干燥的方式為噴霧干燥；所述噴霧干燥的噴霧速度為4mL/min～6mL/min，進(jìn)風(fēng)溫度為55℃～65℃，出風(fēng)溫度為20℃～30℃。

本發(fā)明提供了一種沃替西汀納米粒，包括以下組分：沃替西汀0.5重量份～1.5重量份；納米載體10重量份～100重量份；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的沃替西汀納米粒的粒徑在納米級別，大大增加原料藥的比表面積，在此基礎(chǔ)上，制備得到的沃替西汀制劑溶出度高且均勻性好。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。 基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下 所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

本發(fā)明提供了一種沃替西汀納米粒，包括以下組分：

沃替西汀1重量份～5重量份；

納米載體10重量份～100重量份；

在本發(fā)明中，所述沃替西汀納米粒包括沃替西汀和納米載體。本發(fā)明對所述沃替西汀的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的沃替西汀的 市售商品即可。本發(fā)明提供的沃替西汀納米粒包括重量份1～5重量份的沃替西汀，優(yōu)選為1～4重量份。

在本發(fā)明中，所述納米載體，優(yōu)選為卵磷脂和聚維酮中的一種或兩種，更優(yōu)選為卵磷脂和聚維酮。

本發(fā)明對所述納米載體的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的上述載體的市售商品 即可。本發(fā)明提供的沃替西汀納米粒包括10重量份～100重量份的納米載體，優(yōu)選為30重量份～70重量份，更優(yōu)選為50重量份。

在本發(fā)明中，所述納米載體優(yōu)選為卵磷脂和聚維酮中的一種或兩種，更優(yōu)選為 卵磷脂和聚維酮。本發(fā)明對所述納米載體的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的上述載體的市售商品即可。本發(fā)明提供的沃替西汀制劑包括10重量份～100重量份的納米載體，優(yōu)選為36重量份～70重量份，更優(yōu)選為50重量份。

在本發(fā)明中，所述稀釋劑優(yōu)選為預(yù)膠化淀粉或甘露醇，最優(yōu)選為預(yù)膠化淀粉。本發(fā)明對所述 稀釋劑的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的上述載體的市售商品即可。本發(fā)明提供的沃替西汀制劑包括10重量份～100 重量份的稀釋劑，優(yōu)選為50重量份～80重量份，更優(yōu)選為60重量份。

在本發(fā)明中，所述潤滑劑優(yōu)選為硬脂富馬酸鈉。本發(fā)明對所述潤滑劑的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的上述載體的市售商品即可。本發(fā)明提供的沃替西汀制劑包括0.1重量份～2重量份的潤滑劑，優(yōu)選為0.5 重量份。

在本發(fā)明中，所述沃替西汀制劑的劑型優(yōu)選為顆粒劑、膠囊劑或片劑。

本發(fā)明還提供了一種沃替西汀制劑的制備方法，包括以下步驟：

a)將沃替西汀、納米載體與溶劑混合，得到混合液體；

b)將所述混合液體進(jìn)行干燥，得到沃替西汀納米粒；

c)將所述沃替西汀納米粒與稀釋劑、潤滑劑混合，得到沃替西汀制劑。

本發(fā)明將沃替西汀、納米載體與溶劑混合，得到混合液體。在本發(fā)明中，所述沃替西汀的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的沃替西汀的市售商品即可。本發(fā)明提供的沃替西汀制劑包括0.5重量份～1.5重量份的沃替西汀，優(yōu)選為1重量份。

在本發(fā)明中，所述溶劑優(yōu)選包括水、乙醇、氫化蓖麻油和聚乙二醇中的一種或多種，更優(yōu)選為水和乙醇中的一種或兩種，最優(yōu)選為水和乙醇。作為 優(yōu)選方案，本發(fā)明所述溶劑為水和乙醇，即為乙醇水溶液，所述乙醇水溶液 中所述水和乙醇的體積比優(yōu)選為4:6～6:4，更優(yōu)選為5:5。

在本發(fā)明中，將沃替西汀、納米載體與溶劑混合。所述混合優(yōu)選具體為：將納米載體溶于溶劑中，加入沃替西汀攪拌，得到混合液體。在本發(fā)明中， 所述攪拌能夠使沃替西汀充分分散于溶有納米載體的溶劑中。本發(fā)明對所述 攪拌采用的裝置沒有特殊限制，如可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的高速攪拌勻漿機(jī)。在本發(fā)明中，所述攪拌速度優(yōu)選為2500r/min～3500r/min，更優(yōu)選為 3000r/min；所述攪拌時(shí)間優(yōu)選為50min～70min，更優(yōu)選為60min。

得到混合液體以后，本發(fā)明將所述混合液體進(jìn)行干燥，得到沃替西汀納米粒。在本發(fā)明中，所述干燥能夠除去混合液體中的溶劑。本發(fā)明對所述干燥的方式優(yōu)選為噴霧干燥。本發(fā)明對所述噴霧干燥采用的設(shè)備沒有特殊限制， 如可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的高效噴霧干燥機(jī)。所述噴霧干燥的噴霧速度 優(yōu)選為4mL/min～6mL/min，更優(yōu)選為5mL/min；進(jìn)風(fēng)溫度優(yōu)選為55℃～65℃， 更優(yōu)選為60℃；出風(fēng)溫度優(yōu)選為20℃～30℃，更優(yōu)選為25℃。

得到沃替西汀納米粒以后，本發(fā)明將所述沃替西汀納米粒與稀釋劑、潤 滑劑混合，得到沃替西汀制劑。

在本發(fā)明中，所述沃替西汀制劑的劑型優(yōu)選為顆粒劑、膠囊劑或片劑。 在本發(fā)明中，所述沃替西汀顆粒劑的制備方法優(yōu)選為將所述沃替西汀納米粒與稀釋劑、潤滑劑混合后，進(jìn)行制粒，得到沃替西汀顆粒劑。在本發(fā)明中，所述制粒的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)手段，本發(fā)明對此沒有特殊限制。

在本發(fā)明中，所述沃替西汀膠囊劑的制備方法優(yōu)選為將所述沃替西汀納米粒與稀釋劑、潤滑劑混合后，灌裝膠囊，得到沃替西汀膠囊劑。在本發(fā)明中，所述灌裝膠囊的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)手段，本發(fā)明對此沒 有特殊限制。

在本發(fā)明中，所述沃替西汀片劑的制備方法優(yōu)選為將所述沃替西汀納米粒與稀釋劑、潤滑劑混合后，進(jìn)行壓片，得到沃替西汀片劑。在本發(fā)明中， 所述壓片的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)手段，本發(fā)明對此沒有特殊限制。

為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，下面通過以下實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說明。

實(shí)施例1

(1) 將45g大豆卵磷脂與8g聚維酮K30溶于50％乙醇水溶液中，加入4g沃替西汀后，置于高速攪拌勻漿機(jī)中，以3000r/min的攪拌速度攪拌60min，得到 混合液體；

(2)利用高效噴霧干燥機(jī)將得到的混合液體進(jìn)行噴霧干燥，噴霧速度為 5mL/min，進(jìn)風(fēng)溫度為60℃，出風(fēng)溫度為25℃，得到沃替西汀納米粒。

實(shí)施例2

(1) 將30g大豆卵磷脂與6g聚維酮K30溶于50％乙醇水溶液中，加入4g沃替西汀后，置于高速攪拌勻漿機(jī)中，以3000r/min的攪拌速度攪拌60分鐘，得 到混合液體；

(2)利用高效噴霧干燥機(jī)將得到的混合液體進(jìn)行噴霧干燥，噴霧速度為 5mL/min，進(jìn)風(fēng)溫度為60℃，出風(fēng)溫度為25℃，得到沃替西汀納米粒。

實(shí)施例3

(1) 將40g大豆卵磷脂與10g聚維酮K30溶于50％乙醇水溶液中，加入4g 沃替西汀后，置于高速攪拌勻漿機(jī)中，以3000r/min的攪拌速度攪拌60min，得到混合液體；

(2)利用高效噴霧干燥機(jī)將得到的混合液體進(jìn)行噴霧干燥，噴霧速度為5mL/min，進(jìn)風(fēng)溫度為60℃，出風(fēng)溫度為25℃，得到沃替西汀納米粒。

實(shí)施例4

(1) 將60g大豆卵磷脂與10g聚維酮K30溶于60％乙醇水溶液中，加入4g 沃替西汀后，置于高速攪拌勻漿機(jī)中，以3500r/min的攪拌速度攪拌70min，得到混合液體；

(2)利用高效噴霧干燥機(jī)將得到的混合液體進(jìn)行噴霧干燥，噴霧速度為 6mL/min，進(jìn)風(fēng)溫度為65℃，出風(fēng)溫度為30℃，得到沃替西汀納米粒。

實(shí)施例5

(1) 將30g大豆卵磷脂與6g聚維酮K30溶于40％乙醇水溶液中，加入1g 沃替西汀后，置于高速攪拌勻漿機(jī)中，以2500r/min的攪拌速度攪拌50min，得 到混合液體；

(2)利用高效噴霧干燥機(jī)將得到的混合液體進(jìn)行噴霧干燥，噴霧速度為 4mL/min，進(jìn)風(fēng)溫度為55℃，出風(fēng)溫度為20℃，得到沃替西汀納米粒。

實(shí)施例6

將實(shí)施例1制備得到的沃替西汀納米粒與60g預(yù)膠化淀粉、0.5g硬脂富馬酸鈉混合，灌裝膠囊，得到沃替西汀膠囊劑。

實(shí)施例7

將實(shí)施例2制備得到的沃替西汀納米粒與80g預(yù)膠化淀粉、0.5g硬脂富馬酸鈉混合，灌裝膠囊，得到沃替西汀膠囊劑。

實(shí)施例8

將實(shí)施例3制備得到的沃替西汀納米粒與60g預(yù)膠化淀粉、0.5g硬脂富馬酸鈉混合，灌裝膠囊，得到沃替西汀膠囊劑。

實(shí)施例9

將實(shí)施例4制備得到的沃替西汀納米粒與80g預(yù)膠化淀粉、2g硬脂富馬酸 鈉混合，灌裝膠囊，得到沃替西汀膠囊劑。

實(shí)施例10

將實(shí)施例5制備得到的沃替西汀納米粒與50g預(yù)膠化淀粉、0.1g硬脂富馬酸鈉混合，灌裝膠囊，得到沃替西汀膠囊劑。

實(shí)施例11

(1) 將沃替西汀粉碎過80目篩備用；

(2)稱取4g過60目篩的沃替西汀與45g大豆卵磷脂、8g聚維酮K30，按等量遞加法混合均勻，得到沃替西汀混粉。

實(shí)施例12

將對實(shí)施例11制備得到的沃替西汀混粉與60g預(yù)膠化淀粉、0.5g硬脂富馬酸鈉混合，灌裝膠囊，得到沃替西汀膠囊劑。

本文中所定義的一般原理可以在不脫離本發(fā)明的精神或范圍的情況下，在其它實(shí)施例中實(shí)現(xiàn)。因此，本發(fā)明將不會被限制于本文所示的這些實(shí)施例， 而是要符合與本文所公開的原理和新穎特點(diǎn)相一致的最寬的范圍。