本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，特別是涉及一種沃替西汀的合成方法。
背景技術：
沃替西汀是由丹麥靈北制藥公司和日本武田制藥公司聯(lián)合研制開發(fā)的治療成人重度抑郁癥新藥，于2013年9月30日經美國食品與藥物管理局(fda)批準在美國上市，商品名為brintellix。上市的沃替西汀氫溴酸鹽是一種片劑，它是血清素1a的局部激動劑，該藥經口服吸收后以沃替西汀的形式作用于血清素1a，利用沃替西汀和5-ht轉運蛋白有很高的親和力，使其與該轉運蛋白結合后抑制人體對5-ht的再攝取，從而起到抗重度抑郁癥的療效。
根據(jù)沃替西汀鹽酸鹽的分子結構，采用分子逆合成分析，苯硫基的引入和哌嗪環(huán)的形成，以及官能團生產方法和引入次序對整個工藝和后處理影響至關重要。沃替西汀鹽酸鹽的主要合成路線，包括以下幾種：
1、專利wo2007144005中，以溴代苯硫醚為原料，與單取代保護基的哌嗪反應，得到帶有有保護基的沃替西汀，再通過脫保護得到目標化合物。但是，哌嗪基的保護和脫保護操作繁瑣，成本增加，且原料難得，不利于工業(yè)化生產。
2、鄰氯苯腈(2)與2，4-二甲基苯硫酚(3)經親核取代得到2-(2，4-二甲基苯硫基)苯腈(4)，隨后依次經氰基水解、霍夫曼降解得到2-(2，4-二甲基苯硫基)苯胺(6)，6與二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽環(huán)合生成1-[2-(2，4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪鹽酸鹽，最后與氫溴酸成鹽制得氫溴酸沃替西汀(1)
上述方法步驟多達5步，操作復雜，多步反應收率低，霍夫曼降解副反應多，不好控制，不利于工業(yè)化生產。
3、以鄰氟硝基苯與2，4-二甲基苯硫酚反應得2-(2，4-二甲基苯硫基)硝基苯，經鈀炭催化氫化還原得2-(2，4-二甲基苯硫基)苯胺，再與二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽環(huán)合生成沃替西汀。
上述方法雷尼鎳還原反應在高壓下，設備要求高，成本增加，而且收率較低。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種沃替西汀鹽酸鹽的合成新工藝，該方法原料易得，工藝簡潔，總體收率高，副產物少，后處理簡單，適合工業(yè)化生產。
為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下技術方案：
在三氯化鐵催化下，苯并噻唑與二甲基碘苯進行開環(huán)反應，再與二氯乙基胺鹽酸鹽生成沃替西汀，再經過氫溴酸化得到目標產物，反應路線如下：
其中，上述反應中的第一步反應所用的溶劑為反式1，2-環(huán)己二胺；苯并噻唑和二甲基碘苯的質量比為1∶2.5-3；化合物4與二氯乙基胺鹽酸鹽摩爾比為1∶1。
本發(fā)明的有益效果：
1)原料易得，工藝簡潔，方法路線短，反應條件溫和，總體收率高，副產物少
2)后處理簡單，操作方便，適合工業(yè)化生產
具體實施方式：
下面將結合實施例對本發(fā)明的其他發(fā)明目的、技術方案和有益效果作進一步詳細的說明。
應該指出的是，以下詳細說明都是有示例性的，旨在對本發(fā)明提供進一步的說明。除非另有指出，本文使用的所有技術和科學術語具有與本發(fā)明所述領域的普通人員通常理解的相同含義。
實施例1.化合物3的合成：
在氮氣氛圍下，將fecl3(3.2g，0.2eq)，反式1，2環(huán)己二胺(5.6g，0.4eq)，苯并噻唑(13.5g)，2，4-二甲基碘苯(34.5g)naoh(12g，3eq)，以及100ml水置于一個250ml的圓底燒瓶中，在110℃反應4小時，反應結束后，用乙酸乙酯萃取，干燥，柱色譜分離得到目標產物18g，收率78.3％。
實施例2、化合物4的合成：
化合物4(18g，78mmol)溶于150ml的乙腈中，加入二氯乙基胺鹽酸鹽(14.3g，80mmol)，以及diea(32g，4eq)，回流4小時，濃縮，加水稀釋，乙酸乙酯萃取，干燥，得到的粗產品不經純化直接用于下一步。
實施例3、化合物5的合成：
將上一步得到的粗產品重新溶于70毫升的乙醇中，在攪拌的情況下加入23g質量分數(shù)為40％的hbr水溶液，加熱至溶液澄清，然后逐漸冷卻至0℃，有白色固體析出，過濾，濾餅用冷的乙醇溶液洗(15ml*2)烘干得到白色固體18.4g收率61％，純度98.5％，mp231.1～232.3℃。ms(m/z)：299[m+h]+；1hnmr(400mhz，cdcl3+d2o)：7.32(d，j＝7.8hz，1h)，7.15(s，1h)，7.09(d，j＝3.9hz，2h)，7.03(d，j＝7.2hz，1h)，6.99～6.85(m，1h)，6.54(d，j＝7.8hz，1h)，3.46(dd，j＝15.8、5.4hz，8h).2.33(d，j＝24.5hz，6h)。
需要指出的是，上述實施例僅為說明本發(fā)明的技術構思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術的人士能夠了解本發(fā)明的內容并據(jù)以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內。