本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢噻呋油混懸劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：鹽酸頭孢噻呋，為動物專用的第三代頭孢菌素，主要用于治療敏感菌所致的豬、牛、馬、犬及一日齡雛雞感染性疾病，是一種常用的獸用藥物。油混懸劑系將難溶性藥物分散于油相中形成的非均相液體制劑，其最大特點為使藥物作用時間延長，減少用藥次數(shù)，可降低勞動強度和減少對機體的應(yīng)激。然而，油混懸劑尤其是注射用油混懸劑的制備較為困難，要得到物理穩(wěn)定性、通針性和重分散性較好的產(chǎn)品，確定適宜的輔料種類及用量非常關(guān)鍵，而且，油混懸劑對貯存環(huán)境要求較高，提高其貯存穩(wěn)定性也是制備過程中需要考慮的因素。在農(nóng)業(yè)部部頒標(biāo)準(zhǔn)中收載了鹽酸頭孢噻呋的注射液，其規(guī)格為2.5％、5％、10％，其以磷脂、油酸山梨坦(司班-80)和大豆油作為輔料，工藝為取大豆油適量加熱至80-90℃，加入硬脂酸鋁3.0g溶解后冷卻至常溫，加入司班-805.0g和磷脂2.0g溶解后加入鹽酸頭孢噻呋攪拌均勻，均質(zhì)即得。制備得到的鹽酸頭孢噻呋鹽酸頭孢噻呋油混懸劑容易出現(xiàn)絮凝、通針性差、沉降后結(jié)塊不能分散的問題，不穩(wěn)定，經(jīng)常會因為結(jié)塊的問題不能使用，導(dǎo)致藥品被大量浪費。需要提供一種不易絮凝、通針性優(yōu)良的、質(zhì)量穩(wěn)定的鹽酸頭孢噻呋混懸劑。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種新的鹽酸頭孢噻呋油混懸劑及其制備方法。一種鹽酸頭孢噻呋油混懸劑，所述混懸劑每100mL含有如下原輔料：鹽酸頭孢噻呋2～30g、表面活性劑0.9g～1.0g、膠體保護劑1.0g-5.0g、助懸劑7.5g～12.5g、抗氧化劑0％～0.1％，余量為油相。優(yōu)選地，所述混懸劑每100mL含鹽酸頭孢噻呋2～15g，優(yōu)選為10g。優(yōu)選地，所述表面活性劑為吐溫-80、司班-80、大豆磷脂中的任意一種或者多種，優(yōu)選地表面活性劑為吐溫-80、司班-80和大豆磷脂的混合物，三者的重量比為1:1:1。優(yōu)選地，所述膠體保護劑為硬脂酸鎂或者硬脂酸鎂與硅酸鋁鎂的混合物；優(yōu)選地，所述硬脂酸鎂與硅酸鋁鎂的混合物中，硬脂酸鎂與硅酸鋁鎂的重量配比為1:1；優(yōu)選地，所述膠體保護劑為硬脂酸鎂與硅酸鋁鎂的混合物時，所述混懸劑每100mL含膠體保護劑1.0g～4.0g，進一步優(yōu)選為用量為1.0g～3.0g，最優(yōu)選用量為1.0g。優(yōu)選地，所述抗氧化劑為維生素C棕櫚酯、叔丁基對羥基茴香醚、沒食子酸丙酯或維生素E。優(yōu)選地，所述油相為大豆油與苯甲酸芐酯或者肉豆蔻酸異丙酯的混合物，二者的體積比為(50～90)：(10～50)；優(yōu)選體積比為(70～90):(10～30)；最優(yōu)選體積比為70：30的大豆油與苯甲酸芐酯的混合物。優(yōu)選地，所述混懸劑每100mL含有如下原輔料：鹽酸頭孢噻呋10g、大豆磷脂0.3g、吐溫-800.3g、司班-800.3g、硅酸鋁鎂0.5g、硬脂酸鎂0.5g、助懸劑7.5g～12.5g、苯甲酸芐酯或肉豆蔻酸異丙酯30ml，余量為大豆油。優(yōu)選地，前述助懸劑在是泊洛沙姆188、聚乙二醇和羧甲基纖維素鈉中的任意一種或者多種，優(yōu)選為泊洛沙姆188、聚乙二醇和羧甲基纖維素鈉的混合物，進一步優(yōu)選三者的重量配比為(1.0～5.0)：(2.5～5.0)：(1.0～5.0)，最優(yōu)選三者的重量配比為5.0：2.5：1.0。本發(fā)明還提供了前述鹽酸頭孢噻呋油混懸劑的制備方法，包括如下步驟：將油相加熱至60℃～70℃，加入膠體保護劑、表面活性劑、部分助懸劑，冷卻后加入剩余助懸劑和鹽酸頭孢噻呋，拌勻，加入油相定容，均質(zhì)，即得。其中，每100ml混懸劑按照如下步驟制備：取大豆油,加入苯甲酸芐酯或肉豆蔻酸異丙酯，加熱至60℃-70℃，混合均勻后，加入膠體保護劑硅酸鋁鎂硬脂酸鎂的混合物，溶解，再加入泊洛沙姆188和聚乙二醇6000，熔化后攪拌均勻，加入表面活性劑，冷卻后加入羧甲基纖維素鈉，攪拌均勻，加入鹽酸頭孢噻呋，攪拌均勻后用大豆油定容至100ml，均質(zhì)，即得。采用本發(fā)明特定輔料種類及用量配比的條件下，本發(fā)明制備得到的鹽酸頭孢噻呋油混懸劑物理穩(wěn)定性、通針性及分散性良好，穩(wěn)定好，且樣品合格率高，不會出現(xiàn)絮凝、通針性差、沉降后結(jié)塊等問題，可以克服現(xiàn)有鹽酸頭孢噻呋油混懸劑易出現(xiàn)絮凝、通針性差、沉降后結(jié)塊而導(dǎo)致的藥品浪費、人力物力資源的浪費等問題，應(yīng)用前景良好。顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。具體實施方式本發(fā)明具體實施方式中使用的原料、設(shè)備均為已知產(chǎn)品，通過購買市售產(chǎn)品獲得。實施例1本發(fā)明鹽酸頭孢噻呋油混懸劑的制備取大豆油30ml,加入苯甲酸芐酯30ml，加熱(60℃-70℃)混合均勻后，加入膠體保護劑硅酸鋁鎂硬脂酸鎂(1:1)混合物1.0g，溶解，再加入助懸劑(泊洛沙姆1885.0g、聚乙二醇60002.5g)熔化后攪拌均勻，加入表面活性劑大豆磷脂0.3g、吐溫-800.3g和司班-800.3g，冷卻后加入助懸劑(羧甲基纖維素鈉1.0g)，攪拌均勻，加入鹽酸頭孢噻呋10g，攪拌均勻后用大豆油定容至100ml，均質(zhì)即得10％鹽酸頭孢噻呋油混懸液。實施例2本發(fā)明鹽酸頭孢噻呋油混懸劑的制備取大豆油30ml,加入肉豆蔻酸異丙酯30ml，加熱(60℃-70℃)混合均勻后，加入膠體保護劑硅酸鋁鎂硬脂酸鎂(1:1)混合物1.0g，溶解，再加入助懸劑(泊洛沙姆1881.0g、聚乙二醇60002.5g)熔化后攪拌均勻，加入表面活性劑大豆磷脂0.3g、吐溫-800.3g和司班-800.3g，冷卻后加入助懸劑(羧甲基纖維素鈉5.0g)，攪拌均勻，加入鹽酸頭孢噻呋10g，攪拌均勻后用大豆油定容至100ml，均質(zhì)即得10％鹽酸頭孢噻呋油混懸液。實施例3本發(fā)明鹽酸頭孢噻呋油混懸劑的制備取大豆油30ml,加入肉豆蔻酸異丙酯30ml，加熱(60℃-70℃)混合均勻后，加入膠體保護劑硅酸鋁鎂硬脂酸鎂(1:1)混合物1.0g，溶解，再加入助懸劑(泊洛沙姆1882.5g、聚乙二醇60005.0g)熔化后攪拌均勻，加入表面活性劑大豆磷脂0.3g、吐溫-800.3g和司班-800.3g，冷卻后加入助懸劑(羧甲基纖維素鈉5.0g)，攪拌均勻，加入鹽酸頭孢噻呋10g，攪拌均勻后用大豆油定容至100ml，均質(zhì)即得10％鹽酸頭孢噻呋油混懸液。以下用實驗例的方式來說明本發(fā)明的有益效果：實驗例1本發(fā)明混懸劑的性質(zhì)檢測1材料鹽酸頭孢噻呋，齊魯制藥；苯甲酸芐酯，上海皓月日化有限公司；聚乙二醇-6000，阿拉丁試劑有限公司；泊洛沙姆-188，北京鳳禮國際貿(mào)易有限公司；硬脂酸鋁，硬脂酸鎂，吐溫-80，司班-80、甲醇、磷酸二氫鈉等化學(xué)試劑，西隴化工有限公司；甲醇，賽默飛世爾(中國)有限公司，均質(zhì)機，上海恒川機械設(shè)備有限公司。2方法與結(jié)果2.1混懸劑的考察方法參考《中國獸藥典》對混懸液的要求，擬用以下方法檢查制備的鹽酸頭孢噻呋混懸液。2.1.1沉降體積比用具塞量筒量取供試品50ml，密塞，用力振搖1min，記下混懸物的開始高度H0，靜置3小時，記下混懸物的最終高度H，按下式計算：沉降體積比＝H/H0沉降體積比不小于0.90。2.1.2通針性取供試品，振搖后用用12號針頭吸取，1分鐘內(nèi)吸取體積不少于2ml。2.1.3分散性參考乳劑的離心標(biāo)準(zhǔn)，將供試品以4000r/min的轉(zhuǎn)速離心15min后振搖，應(yīng)易分散。2.2混懸液的制備取溶劑適量，按擬定的比例加入表面活性劑、抗氧化劑、增稠劑溶解，冷卻后加入鹽酸頭孢噻呋攪拌均勻，定容，用均質(zhì)機均質(zhì)即得。2.3溶劑2.3.1溶劑種類常用的油混懸溶劑主要為植物油、礦物油及酯類化合物，根據(jù)試驗時的實際情況使用了大豆油、菜籽油、花生油、玉米油、白油、油酸乙酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯，并配合表面活性劑司盤-80(5％，注：5％是指司盤-80與溶劑的質(zhì)量體積比為5g：100mL，后面的百分比的含義相同)、抗氧化劑對羥基叔丁基茴香醚(BHA)(0.02％)，增稠劑硬脂酸鋁(1％)及主藥鹽酸頭孢噻呋(10％)制備不同的混懸劑，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見表1。表1不同溶劑的效果由表1可以看出：采用本發(fā)明的溶劑，即將大豆油與苯甲酸芐酯或者肉豆蔻酸異丙酯，在特定體積比下((50份～90份)：(10份～50份))組合使用，可以制備得到沉降體積比和通針性優(yōu)良、且能分散的鹽酸頭孢噻呋油混懸劑，其中，優(yōu)選體積比為(70～90):(10～30)的大豆油與苯甲酸芐酯的組合、體積比為(70～90)：(10～30)的大豆油與肉豆蔻酸異丙酯的組合，最優(yōu)選體積比為70：30的大豆油與苯甲酸芐酯的組合。而單獨使用油類或者脂類或者采用大豆油與其他脂類組合使用，則無法同時兼顧沉降體積比、通針性和分散性。2.4表面活性劑油性表面活性劑吐溫-80、司班-80和卵磷脂作為表明活性劑，上述試驗選擇的溶劑(大豆油70％+苯甲酸芐酯30％)制備10％的鹽酸頭孢噻呋混懸液。并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見表2。表2不同表面活性劑的效果由表2的實驗結(jié)果可以得出，在本發(fā)明特定溶劑條件下，采用本發(fā)明表面活性劑(吐溫-80、司班-80、大豆磷脂三者單用或者兩者、三者聯(lián)合使用)，總用量為0.9～1％，均可以制備得到合格的鹽酸頭孢噻呋油混懸劑，其中，優(yōu)選0.3％吐溫-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂，其制備的沉降體積比最大，通針性優(yōu)良且能分散，同時，用量最小。2.5膠體保護劑油用膠體保護劑主要為硬脂酸鋁、硅酸鋁鎂等，本次試驗擬用硬脂酸鎂作為膠體保護劑，并按上述試驗選擇的溶劑(大豆油70％+苯甲酸芐酯30％)和表面活性劑(0.3％吐溫-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂)制備10％的鹽酸頭孢噻呋混懸液。并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見表3。表3不同膠體保護劑的效果由表3的實驗結(jié)果可以得出：在本發(fā)明特定溶劑條件下，采用本發(fā)明油用膠體保護劑，即單用硬脂酸鎂1.0～5.0％或者采用硬脂酸鎂與硅酸鋁鎂的組合(硬脂酸鎂與硅酸鋁鎂的重量配比為1:1)1.0～4.0％時，均可以制備得到合格的鹽酸頭孢噻呋油混懸劑，其中，優(yōu)選用量為1.0％～2.0％的硬脂酸鎂或者用量為1.0％～3.0％的硬脂酸鎂與硅酸鋁鎂的組合(硬脂酸鎂與硅酸鋁鎂的重量配比為1:1)，最優(yōu)選用量為1.0％的硬脂酸鎂與硅酸鋁鎂的組合；而采用其余油用膠體保護劑，則導(dǎo)致鹽酸頭孢噻呋混懸液顏色均超出了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的顏色范圍，質(zhì)量不佳。2.6助懸劑選擇藥用大分子物質(zhì)作為助懸劑，包括泊洛沙姆188、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30，通過預(yù)實驗(單一物質(zhì)在大豆油中的分散實驗)得出泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30四種物質(zhì)分散性較好，并按上述試驗得到的最優(yōu)條件制備10％的鹽酸頭孢噻呋混懸液，考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見表4。表4不同助懸劑及用量的效果由表4的實驗結(jié)果可以得出，在本發(fā)明特定溶劑條件下，采用本泊洛沙姆188、聚乙二醇和羧甲基纖維素鈉的組合，總用量為7.5～12.5％，可以制備得到的鹽酸頭孢噻呋油混懸劑分散性能優(yōu)良(易分散)的鹽酸頭孢噻呋混懸液，其分散性能顯著由于其他助懸劑制備的混懸液，其中，泊洛沙姆1885.0％+聚乙二醇60002.5％+羧甲基纖維素鈉1.0％最佳。2.7抗氧化劑脂溶性抗氧化劑主要為維生素C棕櫚酯(0.01％-0.02％)、叔丁基對羥基茴香醚(0.005％-0.02％)、沒食子酸丙酯(0.05％-0.1％)、維生素E(0.05％-0.075％)，按上述優(yōu)選的溶劑、表面活性劑、膠體保護劑、助懸劑，制備不同的鹽酸頭孢噻呋油混懸液，并用空白對照，于60℃水浴中放置12小時。結(jié)果表明，加入抗氧化劑的混懸液與不加抗氧化劑的混懸液質(zhì)量均合格，且顏色相近。實驗結(jié)果說明，本發(fā)明在特定溶劑、表面活性劑、膠體保護劑、助懸劑以及用量的條件下，在不加氧化劑的情況下，質(zhì)量也較佳。2.8制備工藝將泊洛沙姆188、聚乙二醇6000加熱后混合優(yōu)于二者直接加入油相中，本品的最佳制備工藝為：取大豆油30ml,加入苯甲酸芐酯30ml(或肉豆蔻酸異丙酯30ml，或混合物30ml)，加熱(60℃-70℃)混合均勻后，加入膠體保護劑(硅酸鋁鎂硬脂酸鎂混合物1.0g)溶解，再加入助懸劑(泊洛沙姆1885.0g、聚乙二醇60002.5g)熔化后攪拌均勻，加入表面活性劑大豆磷脂0.3g、吐溫-800.3g和司班-800.3g，冷卻后加入助懸劑(羧甲基纖維素鈉1.0g)，攪拌均勻，加入鹽酸頭孢噻呋10g，攪拌均勻后用大豆油定容，均質(zhì)即得10％鹽酸頭孢噻呋油混懸液。2.9制備工藝的耐用性試驗按照上述最佳制備工藝分別制備2％、5％、10％、15％、20％、30％的鹽酸頭孢噻呋油混懸液，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見表5。表5制備工藝的耐用性試驗添加量及配比沉降體積比通針性(ml)離心后再分散2％1.004.4易分散5％1.004.5易分散10％1.004.2易分散15％1.003.3易分散20％1.002.9易分散30％1.002.7易分散由上表可以得出，該工藝可以用于2％-30％鹽酸頭孢噻呋油混懸液的制備，但含量低于15％混懸效果更優(yōu)。2.10穩(wěn)定性試驗用“2.8項”中10％的鹽酸頭孢噻呋有混懸液，分別置于4℃、25℃、40℃和60℃環(huán)境中放置3個月，另外，60℃環(huán)境中放置3個月再檢測了10個批次樣品。參照鹽酸頭孢噻呋注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(農(nóng)業(yè)部新獸藥評審中心.獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)匯編[S].中國農(nóng)業(yè)出版色，2013)檢測含量，其中，產(chǎn)品在60℃放置3個月的含量合格、易分散、不變色，說明產(chǎn)品在常溫(25℃)下可放置2-3年，含量合格、易分散、不變色。結(jié)果見表6和表7。表6不同溫度的穩(wěn)定性性試驗添加量及配比沉降體積比通針性(ml)離心后再分散含量(％)4℃1.004.2易分散99.025℃1.004.3易分散99.340℃1.004.2易分散99.260℃1.004.3易分散99.1表6的結(jié)果可以得出本品的穩(wěn)定性良好，在不同環(huán)境下放置3個月，起含量、通針性、沉降體積比及分散性差異不顯著。表710批樣品60℃環(huán)境中放置3個月的穩(wěn)定性實驗批次沉降體積比通針性(ml)離心后再分散含量(％)11.003.5易分散99.121.003.6易分散99.231.003.1易分散98.041.003.6易分散99.451.003.5易分散98.761.003.5易分散98.671.003.4易分散99.181.003.2易分散99.191.003.2易分散98.8101.003.3易分散97.6實驗結(jié)果說明，本發(fā)明鹽酸頭孢噻呋有混懸液在60℃放置3個月后，含量均合格、易分散且不變色，10批樣品通過檢測發(fā)現(xiàn)，每個樣品均品質(zhì)優(yōu)良，全部合格，說明本發(fā)明產(chǎn)品在常溫(25℃)條件下可放置2-3年，其含量合格、易分散、不變色，不會出現(xiàn)絮凝、通針性差、沉降后結(jié)塊等現(xiàn)象，說明本發(fā)明產(chǎn)品的重量明顯優(yōu)于現(xiàn)有市售的鹽酸頭孢噻呋油混懸劑。綜上，本發(fā)明制備得到的鹽酸頭孢噻呋油混懸劑物理穩(wěn)定性、通針性及分散性良好，穩(wěn)定好，且樣品合格率高，不會出現(xiàn)絮凝、通針性差、沉降后結(jié)塊等問題，可以克服現(xiàn)有鹽酸頭孢噻呋油混懸劑易出現(xiàn)絮凝、通針性差、沉降后結(jié)塊而導(dǎo)致產(chǎn)品無法使用的問題。當(dāng)前第1頁1 2 3