本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體地，涉及一種枸櫞酸咖啡因注射液的制備方法。
背景技術(shù)：
：枸櫞酸咖啡因注射液最早由美國EUROHLTHINTLSARL公司申請，1999年獲得FDA批準(zhǔn)上市，其后，歐盟、日本也相繼上市，枸櫞酸咖啡因注射液用于治療早產(chǎn)新生兒原發(fā)的呼吸暫停。在歐美被作為搶救新生兒呼吸暫停的首選藥物?，F(xiàn)有技術(shù)中，專利CN104586755A提供了一種枸櫞酸咖啡因注射液的組成和制備方法，通過配液、脫炭過濾、灌封、濕熱除菌等常規(guī)方法制備而成。目前國內(nèi)尚未有注射級別的枸櫞酸和咖啡因原料，因此，在制備注射劑之前，兩種原料藥需要分別精制，使其均能夠達(dá)到注射級別，然后才能投料使用，增加了生產(chǎn)工序和成本。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：一般的，如果沒有注射級別的原料藥制備注射液，需要先將原料藥精制成注射級別的藥物才能投料，目前國內(nèi)枸櫞酸和咖啡因，均無注射級別，因此需要分別精制后才能投料使用，耗時(shí)費(fèi)力，增加了工藝步驟和生產(chǎn)成本。同時(shí)我們在研究中發(fā)現(xiàn)，按現(xiàn)有技術(shù)制備的枸櫞酸咖啡因注射液，下述三個(gè)雜質(zhì)含量明顯增加，尤其是雜質(zhì)1增加至0.171％，雜質(zhì)明顯超標(biāo)，經(jīng)放置2個(gè)月后，此類雜質(zhì)含量還在持續(xù)增長，這將影響制劑的質(zhì)量和長期穩(wěn)定性，給臨床用藥帶來隱患。雜質(zhì)1(咖啡啶)雜質(zhì)2(CASNo.7597-60-6)雜質(zhì)34-[N-甲基-N-(N-甲氨基羰基)氨基]-1-甲基咪唑-5-羧酸鈉因此，本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，而提供一種新的枸櫞酸咖啡因注射液的制備方法。本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：1.將枸櫞酸咖啡因20mg、氫氧化鈉1.7mg加入適量注射用水制備成注射劑。2.提供一種枸櫞酸咖啡因注射液的制備方法①將處方量的枸櫞酸咖啡因用處方量50～60％的注射用水(60～80℃)溶解；②按藥液重量/體積百分比加入0.05％針用活性炭，攪拌均勻，脫炭過濾。③再將處方量的氫氧化鈉加入處方量30％的注射用水中溶解后加入，使藥液的pH在4.7～5.0范圍內(nèi)，將藥液在室溫下攪拌15分鐘；④補(bǔ)加注射用水至約全量；⑤將藥液用0.45μm微孔濾器精濾至藥液澄明，檢查pH值、澄明度、含量，合格后，經(jīng)0.22μm微孔濾器終端過濾，分裝于規(guī)格10ml安瓿中，氮?dú)馓畛浜笕鄯?。⑥終煓滅菌(116℃，40分鐘滅菌)，檢漏，冷卻后燈檢、貼簽、包裝、成品檢驗(yàn)。有益效果與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的有益效果：①本發(fā)明以枸櫞酸和咖啡因制成的復(fù)鹽枸櫞酸咖啡因投料,減少了有關(guān)雜質(zhì)，特別是按現(xiàn)有技術(shù)制備時(shí)產(chǎn)生的雜質(zhì)1～3明顯降低，大大提高了注射劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性。②本發(fā)明將枸櫞酸咖啡因一次性直接投料，改變了現(xiàn)有生產(chǎn)技術(shù)中需要將枸櫞酸和咖啡因分別精制的步驟，操作簡單易行，并且節(jié)省了工序和生產(chǎn)成本。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1處方：制法：①將處方量的枸櫞酸一水合物用處方量50～60％的注射用水(60～80℃)溶解；加入處方量的咖啡因，攪拌均勻；②按藥液重量/體積百分比加入0.05％針用活性炭，攪拌均勻，脫炭過濾；③再將處方量的枸櫞酸鈉二水合物加入處方量20％的注射用水中溶解后攪拌加入，使藥液的pH在4.5～5.0范圍內(nèi)；④補(bǔ)加注射用水至約全量；⑤將藥液用0.45μm微孔濾器精濾至藥液澄明，檢查pH值、澄明度、含量，合格后，經(jīng)0.22μm微孔濾器終端過濾，分裝于規(guī)格10ml安瓿中，氮?dú)馓畛浜笕鄯?。⑥終煓滅菌(121℃，15分鐘滅菌)，檢漏，冷卻后燈檢、貼簽、包裝、成品檢驗(yàn)。實(shí)施例2處方：枸櫞酸咖啡因40.0g氫氧化鈉22.6g加注射用水至2.0L制成2000支制法：①將處方量的枸櫞酸咖啡因用處方量50～60％的注射用水(60～80℃)溶解；②按藥液重量/體積百分比加入0.05％針用活性炭，攪拌均勻，脫炭過濾；③再將處方量的氫氧化鈉加入處方量30％的注射用水中溶解后攪拌加入，使藥液的pH在4.7～5.0范圍內(nèi)；④補(bǔ)加注射用水至約全量；⑤將藥液用0.45μm微孔濾器精濾至藥液澄明，檢查pH值、澄明度、含量，合格后，經(jīng)0.22μm微孔濾器終端過濾，分裝于規(guī)格10ml安瓿中，氮?dú)馓畛浜笕鄯?；⑥終煓滅菌(121℃，15分鐘滅菌)，檢漏，冷卻后燈檢、貼簽、包裝、成品檢驗(yàn)。實(shí)施例3處方：枸櫞酸咖啡因1.0Kg氫氧化鈉565.0g注射用水50.0L制成50000支制法：①將處方量的枸櫞酸咖啡因用處方量50～60％的注射用水(60～80℃)溶解；②按藥液重量/體積百分比加入0.05％針用活性炭，攪拌均勻，脫炭過濾；③再將處方量的氫氧化鈉加入處方量30％的注射用水中溶解后攪拌加入，使藥液的pH在4.7～5.0范圍內(nèi)；④補(bǔ)加注射用水至約全量；⑤將藥液用0.45μm微孔濾器精濾至藥液澄明，檢查pH值、澄明度、含量，合格后，經(jīng)0.22μm微孔濾器終端過濾，分裝于規(guī)格10ml安瓿中，氮?dú)馓畛浜笕鄯?；⑥終煓滅菌(121℃，15分鐘滅菌)，檢漏，冷卻后燈檢、貼簽、包裝、成品檢驗(yàn)。實(shí)施例4表1實(shí)施例1與實(shí)施例2、實(shí)施例3質(zhì)量對比由表1，按現(xiàn)有技術(shù)制備的實(shí)施例1滅菌前后的雜質(zhì)均比實(shí)施例2、實(shí)施例3高，說明本發(fā)明制備的制劑質(zhì)量較現(xiàn)有技術(shù)有明顯的提高。實(shí)施例5表2實(shí)施例2、3及市售品樣品質(zhì)量檢測樣品性狀pH值含量有關(guān)物質(zhì)(茶堿，可可堿，副黃嘌呤，總雜質(zhì))實(shí)施例2無色澄明液體4.83101.3％0.0215％，0.0054％，0.0103％，0.0421％實(shí)施例3無色澄明液體4.73100.7％0.0179％，0.0044％，0.0119％，0.0376％市售品無色澄明液體4.70102.1％0.0373％，0.0102％，0.0178％，0.0724％實(shí)施例6表3枸櫞酸咖啡因注射液長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果表明：實(shí)施例2、3制備的注射劑室溫下放置6個(gè)月后，各項(xiàng)檢查指標(biāo)無明顯變化，與市售品穩(wěn)定性相比雜質(zhì)減少，穩(wěn)定性也較之更好，說明本發(fā)明制備的注射劑質(zhì)量得到了提高。當(dāng)前第1頁1 2 3