本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑
技術領域：
，具體涉及一種福沙匹坦二甲葡胺凍干粉針及其制備方法。
背景技術：
：福沙匹坦二甲葡胺(fosaprepitantdimeglumine)，是阿瑞匹坦(aprepitant)的前體藥物，注射后在體內(nèi)迅速轉化成阿瑞匹坦，能增大5-ht3受體阻斷劑昂丹司瓊和糖皮質(zhì)激素地塞米松的止吐作用，抑制順鉑誘導的急性期和遲后期嘔吐。福沙匹坦二甲葡胺于2008年1月在美國獲得上市許可，商品名為emend，劑型為注射用無菌凍干粉針，有115mg和150mg兩種規(guī)格，也在瑞典、捷克、葡萄牙和英國上市，商品名為ivemend。根據(jù)fda說明書，其處方中包含乳糖、聚山梨酯-80、依地酸二鈉，鹽酸/氫氧化鈉等輔料，在處方中，上述輔料分別起到賦形劑、增溶劑、金屬離子絡合劑、ph調(diào)節(jié)劑的作用。專利申請cn103156813a中公開了福沙匹坦二甲葡胺注射劑復合物及其制備方法，所述的注射劑復合物包含福沙匹坦二甲葡胺180-250份，依地酸二鈉12.0-20.0份，聚山梨酯50-80份，乳糖250-400份以及注射用水2000-3000份，其公布的制備方法包括溶解、配制、吸附、預凍、升華干燥及壓塞步驟。其公布的輔料與進口制劑基本一致，處方中乳糖具有一定的過敏性，且目前無注射級別的乳糖上市，聚山梨酯-80具有一定的溶血性，給用藥帶來一定風險。專利申請cn102755296a鑒于以上技術缺陷，公開了一種含有福沙匹坦的無菌凍干制劑及制備方法，其采用治療有效劑量的福沙匹坦二甲葡胺為活性成分，含有增溶劑、絡合劑、凍干賦形劑、酸度調(diào)節(jié)劑等，其中凍干賦形劑不包含乳糖，選自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、精氨酸、甘氨酸之一或組合。雖然解決了乳糖過敏性的問題，但是所用增溶劑中仍含有聚山梨酯，未解決溶血性問題。且所用賦形劑與活性成分福沙匹坦二甲葡胺相容性較差，長期放置活性成分降解導致有關物質(zhì)增加，藥品質(zhì)量下降。專利申請cn102166199a公開了一種注射用福沙匹坦二甲葡胺凍干制劑的制備方法， 改進了福沙匹坦二甲葡胺凍干粉針的凍干工藝，其制備的制劑具有制品疏松、質(zhì)量穩(wěn)定、復溶快、澄明度好等特點。但該發(fā)明仍采用國外處方，未能解決乳糖過敏性及聚山梨酯溶血性的問題。注射用福沙匹坦二甲葡胺的處方工藝主要存在一下難點：(1)活性物質(zhì)福沙匹坦二甲葡胺水中溶解度不足以達到生產(chǎn)所需濃度(約40mg/ml)，需要加入吐溫80等輔料作為增溶劑以滿足藥液配制濃度及保證凍干粉針復溶迅速，藥液澄清無濁度。但是吐溫80易產(chǎn)生溶血反應，影響用藥安全性，且作為表面活性劑攪拌過程中產(chǎn)生嚴重的泡沫，影響過濾速度和灌裝準確性，給生產(chǎn)帶來諸多不便。(2)福沙匹坦二甲葡胺與乳糖相容性較好，與甘露醇、右旋糖苷等其他輔料相容性差，但是乳糖對于某些人群尤其是亞洲人群易產(chǎn)生乳糖耐受反應，影響用藥安全性。因此需要選擇合適的輔料，既避免使用乳糖影響藥物安全性，又要與活性成分相容性良好，長期放置不影響穩(wěn)定性。針對以上技術缺陷，我們進行了大量實驗，最終得到了本發(fā)明的技術方案。技術實現(xiàn)要素：針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明提供了一種注射用福沙匹坦二甲葡胺無菌凍干粉末，所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，使用安全，長期放置各項指標均變化較小。本發(fā)明還提供了一種福沙匹坦二甲葡胺無菌凍干粉末制備工藝，該工藝簡單易行，適合規(guī)?；a(chǎn)。本發(fā)明技術方案為：一種福沙匹坦二甲葡胺凍干粉針，含有活性成分福沙匹坦二甲葡胺和穩(wěn)定劑。所述的活性成分與穩(wěn)定劑重量比為10～20:1。所述的穩(wěn)定劑為枸櫞酸鈉、枸櫞酸組成的緩沖鹽。所述的枸櫞酸鈉、枸櫞酸的重量比為0.5～2:1,；優(yōu)選為0.7～1.5:1。一種福沙匹坦二甲葡胺凍干粉針的制備方法，其特征在于包含以下步驟：(1)將叔丁醇與注射用水混合，加熱至45℃～60℃，稱取處方量福沙匹坦二甲葡胺加入其中，攪拌至澄清；(2)稱取處方量穩(wěn)定劑，加配制總量10％～50％的注射用水溶解，按照質(zhì)量體積比加入0.1％～0.3％的針用活性炭，加熱至50℃～60℃攪拌均勻，脫炭過濾至澄清；(3)將溶液(1)、(2)混合，加注射用水定容，冷至室溫，除菌過濾，灌裝，放入凍干機凍干，凍干曲線為：將擱板降溫至-45～-40℃，放入藥液維持4～6小時；開啟真空泵使凍干箱體內(nèi)真空不超過100pa；1～3小時擱板升溫至-10～-12℃并維持12～15小時；擱板繼續(xù)緩 慢升溫至25～35℃并維持2～3小時；設定真空度為0～50pa，擱板溫度25～35℃維持1～3小時。(4)凍干結束后，真空下壓緊膠塞，取出樣品，軋蓋貼簽即得。其中，在步驟1)中叔丁醇與水體積比為1:5～10，其混合液為配制總量的50～90％。整個方法中，丁醇與水混合液的總量根據(jù)福沙匹坦二甲葡的規(guī)格而定。福沙匹坦二甲葡與丁醇與水混合液的重量體積比為40:1-10。步驟2)中，福沙匹坦二甲葡胺加入后，攪拌轉速設為60-80r/min，攪拌至澄清。為解決福沙匹坦二甲葡胺溶解度問題，我們測試了大量的增溶劑，既要考慮到增溶作用，又要考慮到用藥的安全性及生產(chǎn)放大的可能性，最終意外發(fā)現(xiàn)叔丁醇、水按一定比例混合得到的混合溶劑對福沙匹坦二甲葡胺有良好的溶解性。福沙匹坦二甲葡胺在水中和叔丁醇中溶解度均較小，但在該混合溶劑中溶解度可達到生產(chǎn)所需的濃度。采用該溶劑具有以下兩項優(yōu)勢：(1)叔丁醇、水凍干過程中被除去，幾乎不會殘留在最終產(chǎn)品中，相對于吐溫80、15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯等無法在凍干過程中除去而殘留在最終產(chǎn)品中的增溶劑，其對藥品安全性的影響更?。?2)相比于常規(guī)使用吐溫等表面活性劑和常規(guī)配置方式，本發(fā)明通過溶劑和攪拌速度等因素的有機結合，配制過程中幾乎無泡沫產(chǎn)生，過濾速度遠遠高于有泡沫的藥液，且灌裝時不影響裝量準確性。為解決產(chǎn)品長期放置穩(wěn)定性問題，我們對ph、充氮、包材、水分等因素進行了考察，最后發(fā)現(xiàn)ph對長期穩(wěn)定性影響較大，但是采用常用的氫氧化鈉、鹽酸調(diào)節(jié)ph得到的產(chǎn)品，在長期放置過程中ph有較大的變化，活性成分降解也較快。經(jīng)過大量篩選，我們選擇了枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖鹽作為穩(wěn)定劑。該選擇是以實驗結果為基礎做出的，同時該緩沖鹽同時具有抗氧增效劑、ph調(diào)節(jié)劑、金屬離子螯合劑等作用，而磷酸鹽、醋酸鹽等則不具備這些作用。本發(fā)明的福沙匹坦二甲葡胺凍干粉針含有活性成分和枸櫞酸緩沖鹽，避免了原研藥物中吐溫80、乳糖、依地酸二鈉等的使用，保證了用藥的安全性，同時藥品穩(wěn)定性也得到保證。本發(fā)明的制備工藝采用叔丁醇-水組成共溶劑增加福沙匹坦二甲葡胺的溶解度，使其達到配制所需的濃度，滿足生產(chǎn)需要，且配制過程中避免了泡沫產(chǎn)生，提高了除菌過濾速度和灌裝裝量準確度。具體實施方式以下結合實施例對本發(fā)明作進一步的詳細描述，但并非對本發(fā)明的限制，凡依照本發(fā)明公開內(nèi)容所作的任何本領域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。實施例1福沙匹坦二甲葡胺200g枸櫞酸5g枸櫞酸鈉5g注射用水加至5l制備工藝：(1)將叔丁醇0.5l與注射用水2.5l混合，加熱至60℃，稱取200g福沙匹坦二甲葡胺加入其中，攪拌轉速設為80r/min，攪拌至澄清；(2)稱取枸櫞酸5g和枸櫞酸鈉5g，加1.5l注射用水溶解，加入15g針用活性炭，加熱至50℃攪拌15分鐘，脫炭過濾至澄清；(3)將溶液(1)、(2)混合，加注射用水定容，冷至室溫，除菌過濾，灌裝，放入凍干機凍干，凍干曲線為：將擱板降溫至-40℃并維持4小時使藥液凍實；開啟真空泵使凍干箱體內(nèi)真空為20pa；2小時擱板升溫至-10℃并維持12小時；擱板繼續(xù)緩慢升溫至35℃并維持2小時；設定真空度為0pa，擱板溫度30℃維持1小時(4)凍干結束后，真空下壓緊膠塞，取出樣品，軋蓋貼簽即得。實施例2福沙匹坦二甲葡胺200g枸櫞酸7g枸櫞酸鈉8g注射用水加至5l制備工藝：(1)將叔丁醇0.3l與注射用水3.0l混合，加熱至50℃，稱取處方量福沙匹坦二甲葡胺加入其中，攪拌轉速設為60r/min，攪拌至澄清；(2)稱取枸櫞酸7g和枸櫞酸鈉8g，加1.5l注射用水溶解，加入15g針用活性炭，加熱至55℃攪拌15分鐘，脫炭過濾至澄清；(3)將溶液(1)、(2)混合，加注射用水定容，冷至室溫，除菌過濾，灌裝，放入凍干機 凍干，凍干曲線為：將擱板降溫至-45℃并維持4小時使藥液凍實；開啟真空泵使凍干箱體內(nèi)真空為60pa；1小時擱板升溫至-10℃并維持15小時；擱板繼續(xù)緩慢升溫至30℃并維持3小時；設定真空度為50pa，擱板溫度35℃維持2小時(4)凍干結束后，真空下壓緊膠塞，取出樣品，軋蓋貼簽即得。實施例3福沙匹坦二甲葡胺200g枸櫞酸10g枸櫞酸鈉10g注射用水加至5l制備工藝：(1)將叔丁醇0.4l與注射用水2.6l混合，加熱至45℃，稱取處方量福沙匹坦二甲葡胺加入其中，攪拌轉速設為70r/min，攪拌至澄清；(2)稱取枸櫞酸10g和枸櫞酸鈉10g，加1.5l注射用水溶解，加入15g針用活性炭，加熱至60℃攪拌15分鐘，脫炭過濾至澄清；(3)將溶液(1)、(2)混合，加注射用水定容，冷至室溫，除菌過濾，灌裝，放入凍干機凍干，凍干曲線為：將擱板降溫至-45℃并維持6小時使藥液凍實；開啟真空泵使凍干箱體內(nèi)真空為100pa；2小時擱板升溫至-10℃并維持15小時；擱板繼續(xù)緩慢升溫至35℃并維持3小時；設定真空度為0pa，擱板溫度25℃維持3小時(4)凍干結束后，真空下壓緊膠塞，取出樣品，軋蓋貼簽即得。實施例4福沙匹坦二甲葡胺200g枸櫞酸5g枸櫞酸鈉7g注射用水加至5l制備工藝：(1)將叔丁醇0.4l與注射用水3.0l混合，加熱至55℃，稱取處方量福沙匹坦二甲葡胺加入其中，攪拌轉速設為75r/min，攪拌至澄清；(2)稱取枸櫞酸5g和枸櫞酸鈉7g，加1.5l注射用水溶解，加入15g針用活性炭，加熱至50℃攪拌15分鐘，脫炭過濾至澄清；(3)將溶液(1)、(2)混合，加注射用水定容，冷至室溫，除菌過濾，灌裝，放入凍干機 凍干，凍干曲線為：將擱板降溫至-45℃并維持4小時使藥液凍實；開啟真空泵使凍干箱體內(nèi)真空為20pa；3小時擱板升溫至-12℃并維持15小時；擱板繼續(xù)緩慢升溫至25℃并維持3小時；設定真空度為0pa，擱板溫度35℃維持2小時(4)凍干結束后，真空下壓緊膠塞，取出樣品，軋蓋貼簽即得。對比例1(原研處方)福沙匹坦二甲葡胺200g吐溫8075g無水乳糖375g依地酸二鈉18.8g鹽酸/氫氧化鈉適量注射用水加至5l制備工藝：稱取處方量無水乳糖、依地酸二鈉、吐溫80，加注射用水3l，攪拌溶解，稱取處方量福沙匹坦二甲葡胺加入其中，攪拌溶解，調(diào)節(jié)ph至9.0，家注射用水定容，除菌過濾后灌裝、放入凍干機中凍干。凍干曲線為：將擱板降溫至-45℃并維持6小時使藥液凍實；開啟真空泵使凍干箱體內(nèi)真空為20pa；3小時擱板升溫至-10℃并維持25小時；擱板繼續(xù)緩慢升溫至35℃并維持4小時；設定真空度為0pa，擱板溫度35℃維持2小時。凍干結束后，真空下壓緊膠塞，取出樣品，軋蓋貼簽即得。實驗例1過濾速度及裝量準確度對比比較實施例1-4與對比例1所得藥液，對比例1藥液泡沫產(chǎn)生及其嚴重，使用相同的0.22um濾芯(5英寸規(guī)格)過濾藥液，比較過濾完5l藥液所需時間，結果見表1.表1不同處方藥液過濾速度對比實施例1實施例2實施例3實施例4對比例1過濾時間(min)1518161437另外泡沫還會影響灌裝的準確度和均勻度，按5ml調(diào)節(jié)裝量，灌裝上述藥液，每個處方隨機抽取10瓶，稱取藥液的重量，實驗結果見表2.表2不同處方藥液裝量均勻度對比(單位：克)實驗例2本發(fā)明產(chǎn)品與市售產(chǎn)品長期穩(wěn)定性對比將實施例1-4所得產(chǎn)品與市售凍干品(商品名：emend)長期放置12月，于第0、3、6、12月取樣，比較其穩(wěn)定性，結果見表3.由上述兩個實驗例實驗結果可以看出本發(fā)明配制過程中避免了泡沫產(chǎn)生，提高了除菌過濾速度和灌裝裝量準確度。本發(fā)明所得產(chǎn)品穩(wěn)定性良好，長期放置含量基本無變化，有關物質(zhì)優(yōu)于市售品。當前第1頁12