本發(fā)明涉及動(dòng)物藥品的制備
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體地，涉及一種治療牲畜體內(nèi)呼吸道感染的藥物，更具體地，涉及一種泰地羅新混懸注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
：隨著集約化養(yǎng)殖規(guī)模的擴(kuò)大，畜禽的呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病等各方面的疾病越來越嚴(yán)重。而呼吸道感染是畜牧業(yè)中比較難控制的傳染性疾病，對畜牧生產(chǎn)會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。因此，如何防治豬、牛等家畜的呼吸道感染是獸醫(yī)和獸藥工作者的重要研究課題。由于呼吸道感染一般是多重感染，致病因素多，引發(fā)疾病的病原體種類很多，有病毒引起的，有細(xì)菌和支原體引起的，發(fā)病率和死亡率不等。臨床表現(xiàn)為流淚、流鼻涕、咳嗽或打噴嚏、喘氣、呼吸困難等癥狀。同時(shí)由于抗生素類藥物在畜禽養(yǎng)殖方面的濫用，使耐藥菌株的問題越來越嚴(yán)重，許多養(yǎng)殖場面臨著發(fā)生細(xì)菌或支原體引起的呼吸道疾病無藥可治的難題。在我國，替米考星和泰樂菌素是較為廣泛的用于預(yù)防和治療畜禽呼吸道疾病的藥物，雖然這兩種藥在生產(chǎn)和臨床上都取得了良好的效果，但隨著使用時(shí)間的延長，我國很多地區(qū)出現(xiàn)了不同程度的耐藥性菌株，導(dǎo)致藥物用量不斷增大，但治療效果卻在逐步降低。所以新藥的開發(fā)是呼吸道疾病化學(xué)防治中亟需解決的問題。目前，新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素泰地羅新已獲得fda和emea批準(zhǔn)上市，作為廣譜抗菌藥，其對一些革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌均具有抗菌活性，用于治療豬和牛等畜類由細(xì)菌及支原體感染引起的呼吸道疾病。現(xiàn)在國內(nèi)外市場上用的泰地羅新注射液普遍存在泰地羅新在溶液中同分異構(gòu)體轉(zhuǎn)化的問題，導(dǎo)致制劑穩(wěn)定性不好，因此需要研究新的技術(shù)方案確保泰地羅新制劑保持穩(wěn)定，降低藥物使用量，保證治療效果。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有泰地羅新注射液穩(wěn)定性的技術(shù)不足，提供一種泰地羅新混懸注射液，通過科學(xué)確定各組分比例，保證有效成分和整個(gè)制劑的穩(wěn)定性，能達(dá)到緩釋的效果，延長有效血藥濃度的時(shí)間。本發(fā)明的目的是提供一種泰地羅新混懸注射液及其制備方法本發(fā)明上述目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：提供一種泰地羅新混懸注射液，每100ml注射液中含有以下質(zhì)量比例的各組分：泰地羅新2~10g，潤濕劑0.2～1.0g，助懸劑0.3～0.5g，防腐劑0.01～0.1g，反絮凝劑1.0～2.0g，ph調(diào)節(jié)劑0.2～1.0g，其中反絮凝劑為酒石酸鈉。相比常用的幾種反絮凝劑，酒石酸鈉與本發(fā)明其他組分混合后，能更加顯著地提高混懸注射液的穩(wěn)定性，使藥物粒子動(dòng)電位增高，絮凝程度減少，分散性增強(qiáng)，使制得的混懸劑流動(dòng)性更強(qiáng)，更穩(wěn)定。優(yōu)選地，所述的助懸劑為羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚維酮、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素或海藻酸鈉中的一種或多種。優(yōu)選地，所述的潤濕劑為乙醇、丙醇、異丙醇、1,2－丙二醇、1,3－丙二醇、丙三醇、聚乙二醇－200、聚乙二醇－300、聚乙二醇－400、吐溫－20、吐溫－40、吐溫－60、吐溫－80、吐溫－85、二甲基甲酰胺、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸鋁中的一種或多種。優(yōu)選地，所述的防腐劑為苯甲醇，苯乙醇，對羥基苯甲酸酯類，羥基苯甲酸酯、芐基醇、氯丁醇、苯氧乙醇、苯酚及其衍生物、季銨化合物、苯甲酸或山梨酸及它們的堿性鹽優(yōu)選地，所述的ph調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸，苯甲酸，山梨酸，酒石酸，乙酸或乳酸。s1.將助懸劑加入適量注射用水加熱溶解，得到a液，備用；s2.將防腐劑、反絮凝劑、ph調(diào)節(jié)劑加至濕潤劑中，得到b液，備用；s3.先將a液倒入膠體磨中，啟動(dòng)膠體磨，然后邊攪拌邊緩緩加入b液；s4.在步驟s3所得體系中，加入泰地羅新原料藥，然后采用循環(huán)研磨和非循環(huán)研磨相互交替的方式進(jìn)行研磨，得到泰地羅新混懸注射液。采用循環(huán)研磨和非循環(huán)研磨相互交替的研磨方法，一方面能使藥物與輔料充分混合均勻，另一方面能更進(jìn)一步減小泰地羅新藥物顆粒的粒徑，使動(dòng)物更加容易吸收，同時(shí)更進(jìn)一步降低藥物的刺激性。在科學(xué)配方比例的前提下，提供優(yōu)選的制備方法，進(jìn)一步加強(qiáng)注射液制劑的整體穩(wěn)定性。優(yōu)選地，所述步驟s1加熱溫度為100℃.優(yōu)選地，所述步驟s4循環(huán)研磨每次30s，研磨的總時(shí)間為30～45min。優(yōu)選地，所述步驟s4使用的設(shè)備為多功能乳化分散機(jī)、膠體磨、液體研磨機(jī)、液體球磨機(jī)、捷流式混合分散劑機(jī)、噴射式混合分散機(jī)或管線式高剪切分散乳化機(jī)。本發(fā)明泰地羅新混懸注射液是用潤濕劑將泰地羅新藥物潤濕，利用助懸劑及多功能乳化分散機(jī)的物理粉碎、剪切、分散作用，將泰地羅新以微米級的顆粒狀態(tài)均勻的分散在水中。由于設(shè)計(jì)了科學(xué)的研磨方式，使泰地羅新的粒徑分布在0.1～5μm之間，粒徑較小，不僅制劑更穩(wěn)定，而且有利于藥物的吸收，提高了藥物的生物利用度。本發(fā)明有機(jī)溶劑的使用量少，因此藥物引起的副作用也相對較少，也降低了藥物成本。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有益效果在于：通過調(diào)整各組分配伍和配伍比例，獲得了意想不到的穩(wěn)定性效果，所述泰地羅新混懸注射液相比于普通注射液，溶解度低，不存在同分異構(gòu)體的轉(zhuǎn)換，制劑更加穩(wěn)定，并且泰地羅新作為時(shí)間依賴性藥物，本發(fā)明混懸注射液具有緩釋作用，能夠維持靶動(dòng)物更長時(shí)間的有效血濃度，從而顯著提高藥物療效。進(jìn)一步地，本發(fā)明優(yōu)化了制備方法工藝參數(shù)，尤其是各組分加入的順序、研磨方式的科學(xué)設(shè)計(jì)，對制劑整體穩(wěn)定性作出進(jìn)一步突出貢獻(xiàn)。所述泰地羅新混懸注射液的制備方法簡單易操作，以水為載體將藥物以微米級粒子狀態(tài)懸浮，使藥物結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，所用有機(jī)溶劑較少，極大降低了藥物的成本和毒性。附圖說明圖1生理鹽水注射液注射家兔肌肉刺激性病理照片（200×）圖2泰地羅新混懸注射液注射家兔肌肉刺激性病理照片（200×）圖3生理鹽水注射液注射家兔肌肉刺激性病理照片（400×）圖4泰地羅新混懸注射液注射家兔肌肉刺激性病理照片（400×）。具體實(shí)施方式下面結(jié)合說明書附圖和具體實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但實(shí)施例并不對本發(fā)明做任何形式的限定，僅為示例性說明。除非特別說明，本發(fā)明采用的試劑、方法和設(shè)備為本
技術(shù)領(lǐng)域：
常規(guī)試劑、方法和設(shè)備。除部分比對實(shí)施例，泰地羅新混懸注射液采用統(tǒng)一的制備方法：s1.將助懸劑加入適量注射用水加熱至100℃溶解，得到a液，備用s2.將防腐劑、反絮凝劑、ph調(diào)節(jié)劑加至濕潤劑中，得到b液，備用s3.先將a液倒入膠體磨中，啟動(dòng)膠體磨，然后邊攪拌邊緩緩加入b液s4.待全部輔料加入完全后，再加入泰地羅新原料藥，然后采用循環(huán)研磨和非循環(huán)研磨相互交替的方式進(jìn)行研磨，循環(huán)研磨每次30s，研磨30~45min得到泰地羅新混懸注射液。實(shí)施例1每100ml泰地羅新混懸注射液中含有以下質(zhì)量比例的各組分：泰地羅新原料藥4g，潤濕劑0.2g，助懸劑0.5g，防腐劑0.01g，反絮凝劑1.5g，ph調(diào)節(jié)劑0.5g。其中，助懸劑為羧甲基纖維素鈉，潤濕劑為丙三醇，反絮凝劑為酒石酸鈉，防腐劑為苯甲酸鈉，ph調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸。得到的混懸注射液的性質(zhì)見表1。實(shí)施例2每100ml泰地羅新混懸注射液中含有以下質(zhì)量比例的各組分：泰地羅新原料藥6g，潤濕劑0.2g，助懸劑0.8g，ph調(diào)節(jié)劑0.5g，反絮凝劑1.5g、防腐劑0.01g。其中，助懸劑為羧甲基纖維素鈣，潤濕劑為吐溫-20，反絮凝劑為酒石酸鈉，防腐劑為苯氧乙醇，ph調(diào)節(jié)劑為山梨酸。得到的混懸注射液的性質(zhì)見表1。實(shí)施例3每100ml泰地羅新混懸注射液中含有以下質(zhì)量比例的各組分：泰地羅新原料藥2g，潤濕劑0.3g，助懸劑1.0g，反絮凝劑1.5g、ph調(diào)節(jié)劑0.6g，防腐劑0.02g。其中，助懸劑為聚維酮，潤濕劑為聚乙二醇－300與聚乙二醇－400，反絮凝劑為酒石酸鈉，防腐劑為氯丁醇，ph調(diào)節(jié)劑為苯甲酸。得到的混懸注射液的性質(zhì)見表1。實(shí)施例4每100ml泰地羅新混懸注射液中含有以下質(zhì)量比例的各組分：泰地羅新原料藥8g，潤濕劑0.3g，助懸劑1.0g，ph調(diào)節(jié)劑0,6g，反絮凝劑1.8g，防腐劑0.03g。其中，所述助懸劑為羥乙基纖維素，所述潤濕劑為二甲基甲酰胺，所述反絮凝劑為酒石酸鈉，所述防腐劑為苯甲酸鈉，所述ph調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸。得到的混懸注射液的性質(zhì)見表1。實(shí)施例5每100ml泰地羅新混懸注射液中含有以下質(zhì)量比例的各組分：泰地羅新原料藥5g，潤濕劑0.4g，助懸劑1.2g，ph調(diào)節(jié)劑0.8g，反絮凝劑1.8g，防腐劑0.03g。其中，所述助懸劑為羥丙基纖維素，所述潤濕劑為聚乙烯吡咯烷酮，所述反絮凝劑為酒石酸鈉，所述防腐劑為季銨化合物，所述ph調(diào)節(jié)劑為乙酸。得到的混懸注射液的性質(zhì)見表1。實(shí)施例6每100ml泰地羅新混懸注射液中含有以下質(zhì)量比例的各組分：泰地羅新原料藥10g，潤濕劑0.4g，助懸劑1.5g，反絮2.0g，ph調(diào)節(jié)劑1.0g，防腐劑0.05g。其中，所述助懸劑為羧甲基纖維素，所述潤濕劑為硬脂酸鋁，所述反絮凝劑為酒石酸鈉，所述防腐劑為羥基苯甲酸酯，所述ph調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸。得到的混懸注射液的性質(zhì)見表1。對比實(shí)施例1每100ml泰地羅新混懸注射液中含有以下質(zhì)量比例的各組分：泰地羅新原料藥10g，潤濕劑0.4g，助懸劑0.8g，反絮凝劑2.0g，ph調(diào)節(jié)劑1.0g，防腐劑0.05g。其中，所述助懸劑為羧甲基纖維素，所述潤濕劑為硬脂酸鋁，所述反絮凝劑為酒石酸鈉，所述防腐劑為羥基苯甲酸酯，所述ph調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸。本對比例與實(shí)施例6泰地羅新混懸注射液的配方基本相同，不同之處在于，本對比例中助懸劑的量較少，得到的混懸注射液的性質(zhì)見表1。該對比實(shí)施例由于助懸劑量不夠，藥物沉積速度較快，且底部沉積藥物凝集形成稠厚的粘稠物不易分散，對比實(shí)施例2每100ml泰地羅新混懸注射液中含有以下質(zhì)量比例的各組分：泰地羅新原料藥10g，潤濕劑0.4g，助懸劑0.8g，ph調(diào)節(jié)劑1.0g，防腐劑0.05g。其中，所述助懸劑為羧甲基纖維素，所述潤濕劑為硬脂酸鋁，所述防腐劑為羥基苯甲酸酯，所述ph調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸。。本對比例與實(shí)施例6泰地羅新混懸注射液的配方基本相同，不同之處在于，本對比例中無組分反絮凝劑酒石酸鈉，得到的混懸注射液的性質(zhì)見表1。由于沒有加入反絮凝劑，藥物沉積速度較快，且底部沉積藥物凝集形成稠厚的粘稠物不易分散，反絮凝劑可使藥物粒子動(dòng)電位增高，絮凝程度減少，分散性增強(qiáng)，使制得的混懸劑流動(dòng)性更強(qiáng)，更穩(wěn)定。對比實(shí)施例3每100ml泰地羅新混懸注射液中含有以下質(zhì)量比例的各組分：泰地羅新原料藥10g，潤濕劑0.4g，助懸劑1.5g，反絮凝劑3.0g，ph調(diào)節(jié)劑1.0g，防腐劑0.05g。其中，所述助懸劑為羧甲基纖維素，所述潤濕劑為硬脂酸鋁，所述反絮凝劑為檸檬酸鈉，所述防腐劑為羥基苯甲酸酯，所述ph調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸。本對比例與實(shí)施例6泰地羅新混懸注射液的配方基本相同，不同之處在于，本對比例中反絮凝劑為檸檬酸鈉，得到的混懸注射液的性質(zhì)見表1。該實(shí)例中雖加入反絮凝劑檸檬酸鈉但效果卻明顯差于實(shí)施例6。對比實(shí)施例4泰地羅新混懸注射液，其配方按重量計(jì)分別為成分泰地羅新原料藥10g，潤濕劑0.4g，助懸劑1.5g，反絮凝劑3.0g，ph調(diào)節(jié)劑1.0g，防腐劑0.05g。其中，所述助懸劑為羧甲基纖維素，所述潤濕劑為硬脂酸鋁，所述反絮凝劑為苯甲酸鈉，所述防腐劑為羥基苯甲酸酯，所述ph調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸。本對比例與實(shí)施例6泰地羅新混懸注射液的配方基本相同，不同之處在于，本對比例中反絮凝劑為苯甲酸鈉，得到的混懸注射液的性質(zhì)見表1。該實(shí)例中雖加入反絮凝劑苯甲酸鈉但效果卻差于實(shí)施例6。對比實(shí)施例5泰地羅新混懸注射液，其配方按重量計(jì)分別為成分泰地羅新原料藥10g，潤濕劑0.4g，助懸劑1.5g，反絮凝劑3.0g，ph調(diào)節(jié)劑1.0g，防腐劑0.05g。其中，所述助懸劑為羧甲基纖維素，所述潤濕劑為硬脂酸鋁，所述反絮凝劑為酒石酸鈉，所述防腐劑為羥基苯甲酸酯，所述ph調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸。本對比例與實(shí)施例6泰地羅新混懸注射液的配方基本相同，不同之處在于，本對比例中制備泰地羅新混懸注射液的方法不同，制備步驟為：s1.將助懸劑加入適量注射用水溶解，得到a液，備用s2.將防腐劑、反絮凝劑、ph調(diào)節(jié)劑加至濕潤劑中，得到b液，備用s3.先將a液倒入膠體磨中，啟動(dòng)膠體磨，然后邊攪拌邊緩緩加入b液s4.待全部輔料加入完全后，再加入泰地羅新原料藥，剪切30~45min得到泰地羅新混懸注射液。得到的混懸注射液的性質(zhì)見表1。該實(shí)例中采用了不同的制備方法，步驟s1中沒有加熱至100℃，因此效果卻差于實(shí)施例6。對比實(shí)施例6泰地羅新混懸注射液，其配方按重量計(jì)分別為成分泰地羅新原料藥10g，潤濕劑0.4g，助懸劑1.5g，反絮凝劑3.0g，ph調(diào)節(jié)劑1.0g，防腐劑0.05g。其中，所述助懸劑為羧甲基纖維素，所述潤濕劑為硬脂酸鋁，所述反絮凝劑為酒石酸鈉，所述防腐劑為羥基苯甲酸酯，所述ph調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸。本對比例與實(shí)施例6泰地羅新混懸注射液的配方基本相同，不同之處在于，本對比例中制備泰地羅新混懸注射液的方法不同，制備步驟為：s1.將助懸劑、防腐劑、反絮凝劑、ph調(diào)節(jié)劑、濕潤劑混合均勻后，加入適量注射用水溶解成混合液，s2.啟動(dòng)膠體磨，然后邊攪拌邊緩緩加入混合液，s3.待全部混合液加入完全后，再加入泰地羅新原料藥，然后采用循環(huán)研磨和非循環(huán)研磨相互交替的方式進(jìn)行研磨，循環(huán)研磨每次30s，研磨30~45min得到泰地羅新混懸注射液。得到的混懸注射液的性質(zhì)見表1。該實(shí)例中采用了不同的制備方法，將全部輔料一起混合，因此效果差于實(shí)施例6。對比實(shí)施例7泰地羅新混懸注射液，其配方按重量計(jì)分別為成分泰地羅新原料藥10g，潤濕劑0.4g，助懸劑1.5g，反絮凝劑3.0g，ph調(diào)節(jié)劑1.0g，防腐劑0.05g。其中，所述助懸劑為羧甲基纖維素，所述潤濕劑為硬脂酸鋁，所述反絮凝劑為酒石酸鈉，所述防腐劑為羥基苯甲酸酯，所述ph調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸。本對比例與實(shí)施例6泰地羅新混懸注射液的配方基本相同，不同之處在于，本對比例中制備泰地羅新混懸注射液的方法不同，制備步驟為：s1.將助懸劑加入適量注射用水溶解，得到a液，備用；s2.將防腐劑、反絮凝劑、ph調(diào)節(jié)劑加至濕潤劑中，得到b液，備用；s3.將泰地羅新原料藥加入到a液中，混勻得混合液；s4.啟動(dòng)膠體磨，邊攪拌邊緩緩加入混合液，然后采用循環(huán)研磨和非循環(huán)研磨相互交替的方式進(jìn)行研磨，循環(huán)研磨每次30s，研磨30~45min得到泰地羅新混懸注射液。得到的混懸注射液的性質(zhì)見表1。該實(shí)例中采用了不同的制備方法，先將泰地羅新原料藥與輔料一起混合，再進(jìn)行研磨，因此效果差于實(shí)施例6。表1不同配方的泰地羅新混懸注射液的比較3h沉降體積比再分散性（再次混勻所需上下顛倒量筒次數(shù)）粒徑分布ph值實(shí)施例10.96易分散（5次）粒徑均在15um以下多數(shù)為10um左右5.81實(shí)施例20.97易分散（6次）同上5.92實(shí)施例30.96易分散（6次）同上6.10實(shí)施例40.96易分散（7次）同上5.73實(shí)施例50.98易分散（6次）同上5.88實(shí)施例60.98易分散（5次）同上5.93對比例10.88不易分散（底部有藥物沉積）粒徑均在30um以下多數(shù)為20um左右5.79對比例20.87不易分散（底部有藥物沉積）粒徑均在30um以下多數(shù)為20um左右5.83對比例30.92較易分散（12次）粒徑均在30um以下多數(shù)為20um左右5.80對比例40.94較易分散（11次）粒徑均在30um以下多數(shù)為20um左右5.90對比例50.87不易分散（底部有藥物沉積）粒徑均在50um以下多數(shù)為30um左右5.96對比例60.90不易分散（底部有少量藥物沉積）粒徑均在30um以下多數(shù)為20um左右5.91對比例70.91較易分散（15次）粒徑均在30um以下多數(shù)為20um左右5.95實(shí)例8藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)研究1試驗(yàn)材料與方法試驗(yàn)藥物：實(shí)例6中制備的10%泰地羅新混懸注射液對照藥物：泰地羅新10g，加丙二醇至40ml，用一水檸檬酸調(diào)節(jié)至澄清，加水定容適量，并用一水檸檬酸調(diào)節(jié)至ph值5.8，并最終定容為100ml對照藥物：泰地羅新注射液，含量：4%（100ml：4g），由上海同仁藥業(yè)有限公司提供。試驗(yàn)儀器：spx-250ic人工氣候箱。2試驗(yàn)方法將上述混旋注射液在40℃±2℃的條件下放置6個(gè)月，于實(shí)驗(yàn)起始、試驗(yàn)第1、2、3、6、12月取樣，考察性狀，ph值、含量有關(guān)項(xiàng)目，與試驗(yàn)起始時(shí)的檢測結(jié)果對比。3試驗(yàn)結(jié)果上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明泰地羅新混懸注射液的穩(wěn)定性顯著高于普通注射液穩(wěn)，由于泰地羅新混懸注射液中泰地羅藥物沒有溶解，結(jié)合配方中其余組分的共同作用，幾乎不存在同分異構(gòu)體的情況，因此，穩(wěn)定性很高。實(shí)例9藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)研究1材料與方法1.1藥品和試劑受試藥物：實(shí)例6中制備的10%泰地羅新混懸注射液1.2試驗(yàn)動(dòng)物10頭健康的杜洛克、長白、約克夏雜交豬，雌、雄各半，8周齡左右，體重20kg左右。按常規(guī)飼養(yǎng)，自由飲水和采食，飼料為全價(jià)日糧，不含抗菌藥物。臨床觀察兩周表現(xiàn)健康。豬只仰臥保定，從前腔靜脈采血。給藥前采一次空白血。肌肉注射給藥后分別于5min、10min、15min、0.5、1、2、4、8、12h、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15d采集血樣。每次采血5ml左右，置于含肝素的離心管中，離心分離血漿，-70℃冰箱保存，待測。1.3血漿樣品前處理血漿樣品解凍，搖勻。準(zhǔn)確吸取0.45ml血漿于5ml離心管內(nèi)，加入2ml乙腈，渦旋混勻，震蕩10min，8000r/min離心10min，取上清液35℃下氮?dú)獯蹈桑?ml流動(dòng)相復(fù)溶，過0.22μm微孔有機(jī)相濾膜，上樣作lc-ms/ms分析。2實(shí)驗(yàn)結(jié)果表3豬肌肉注射泰地羅新混懸注射液后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)泰地羅新混懸注射液zuprevocmax(ug/ml)0.620±0.3220.895±0.453tmax(h)1.55±0.200.38±0.14auc(h*ug/ml)15.221±3.53211.012±2.989t1/2(h)150±21106±15mrt(h)101±1286±10zuprevo為歐盟開發(fā)的泰地羅新注射液，其在豬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如表所示。通過對比發(fā)現(xiàn)泰地羅新混懸注射液的cmax較小，而auc和和t1/2（消除半衰期）較大，說明該混懸注射液在豬體內(nèi)的血藥濃度比較平穩(wěn)，且有效血藥濃度的維持時(shí)間較長，相比zuprevo會(huì)達(dá)到更好的療效。實(shí)例10泰地羅新混懸注射特殊安全性試驗(yàn)1材料與方法1.1供試藥品泰地羅新混懸注射液，含量：10%（100ml：10g），華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)藥理教研室提供。陽性對照藥：卵徑白蛋白，規(guī)格：100g，批號：080601，由上海伯奧生物科技有限公司提供。陰性對照藥：0.9%氯化鈉注射液，規(guī)格：500ml，批號：15102291，廣東利泰制藥股份有限公司提供。伊文思藍(lán)：由北京利科生化科貿(mào)有限公司生產(chǎn)1.2試驗(yàn)動(dòng)物新西蘭兔，普通級，體重2kg左右，雌雄各半，由南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供[scxx(粵)2011-0015]。fmmu豚鼠，普通級，雌雄各半，體重300g左右，由南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供[scxx(粵)2011-0015]，健康wistar大鼠，雌雄兼用，體重130~70，有南方醫(yī)科大學(xué)提[scxk(粵)2011-0015],動(dòng)物購回后環(huán)境適應(yīng)飼養(yǎng)3天，采用自然光照，試驗(yàn)期間飼喂全價(jià)兔料，飲水充足、不受限制，室溫控制在26℃，相對濕度為40%~70%。1.3試驗(yàn)方法根據(jù)我國農(nóng)業(yè)部442公告相關(guān)要求及《化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（[h]gpt4-1），對泰地羅新混懸注射液進(jìn)行過敏性、溶血性及局部刺激性試驗(yàn)。表5全身致敏性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)0－過敏反應(yīng)陰性1-4癥狀＋過敏反應(yīng)弱陽性1-10癥狀＋＋過敏反應(yīng)陽性1-19癥狀＋＋＋過敏反應(yīng)強(qiáng)陽性20＋＋＋＋過敏反應(yīng)極強(qiáng)陽性表6肌肉刺激反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)刺激反應(yīng)反應(yīng)級無明顯變化0輕度充血，范圍在0.5x1.0cm以下1中度充血，范圍在0.5x1.0cm以上2重度充血，伴有肌肉變性3出現(xiàn)壞死，有褐色變性4出現(xiàn)廣泛性壞死5表7平均分值和等級平均分值等級0.0~0.4無0.5~1.4輕微1.5~2.4輕度2.5~3.4中度3.5~4.4重度4.5及以上嚴(yán)重1.4結(jié)果與分析1.4.1被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)按照《化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（[h]gpt4-1）進(jìn)行判斷結(jié)果顯示如下。表明大鼠被動(dòng)過敏試驗(yàn)，泰地羅新混懸注射液的過敏反應(yīng)為陰性。表8泰地羅新混懸注射液的過敏反應(yīng)檢測結(jié)果1.4.2肌肉刺激性試驗(yàn)各組家兔給藥后48小時(shí)由耳緣靜脈注入空氣處死動(dòng)物，解剖取出股四頭肌，觀察變化情況，按照表1.3換算成相應(yīng)的反應(yīng)級。然后解剖股四頭肌注射部位，用10%的甲醛固定，送檢病理。。家兔肌肉組織切片病理照片如附圖1至4所示，結(jié)果說明：泰地羅新混懸注射液肌注反應(yīng)級別均為0級，病理切片觀察股四頭肌無炎性細(xì)胞浸潤，增生，壞死等情況。表明泰地羅新混懸注射液對注射部位沒有刺激，肌肉刺激性實(shí)驗(yàn)符合規(guī)定。1.4.3體外溶血性實(shí)驗(yàn)體外溶血性實(shí)驗(yàn)蒸餾水組可見溶液透明紅色，發(fā)生溶血現(xiàn)象，生理鹽水組及泰地羅新混懸注射液組均可見紅細(xì)胞下沉，上層無色澄明，未見紅色絮狀沉淀，表明生理鹽水組及泰地羅新混懸注射液組在觀察3小時(shí)內(nèi)均無溶血。表10泰地羅新混懸注射液體外溶血性實(shí)驗(yàn)結(jié)果試管編號12345672%紅細(xì)胞懸液（ml）2.52.52.52.52.52.52.5生理鹽（ml）2.02.12.22.32.42.5蒸餾水(ml)2.5受試物(ml)0.50.40.30.20.1觀察時(shí)間0min------+觀察時(shí)間15min------+觀察時(shí)間1min------+觀察時(shí)間2min------+觀察時(shí)間3min------+注：“+”表示溶血；“-”表示不溶血1.5結(jié)論通過主動(dòng)被動(dòng)過敏試驗(yàn)，肌肉刺激，體外溶血性等特殊安全性實(shí)驗(yàn)等可以初步說明泰地羅新混懸注射液在臨床上的應(yīng)用是安全的。實(shí)例11藥敏試驗(yàn)1材料與方法1.1材料受試藥物：按照實(shí)施例1所述配方制備的泰地羅新混懸注射液，含量：4%（100ml：4g）對照藥物：泰地羅新注射液，含量：4%（100ml：4g），由上海同仁藥業(yè)有限公司提供。培養(yǎng)基：mh肉湯（杭州微生物試劑有限公司）、tsa（廣東環(huán)凱生物科技有限公司）、tsb(廣東環(huán)凱生物科技有限公司)試劑：無菌脫纖維綿羊血（廣州蕊特生物科技有限公司）、小牛血清（廣州蕊特生物科技有限公司）、0.1%的nad、ph6.0和ph8.0的pbs溶液。試驗(yàn)菌株：胸膜肺炎放線桿菌cvcc259、豬鏈球菌atcc43765、副豬嗜血桿菌v51.2方法試驗(yàn)方法參考clsi相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中的微量肉湯稀釋法測定泰兩種泰地羅新制劑的最低抑菌濃度(mic)和最小殺菌濃度（mbc）。1.3結(jié)果與分析泰地羅新混懸注射液與泰地羅新注射液相比，對豬鏈球菌、副豬嗜血桿菌和熊貓肺炎線桿菌的抑菌效果和殺菌效果基本能達(dá)到同樣的效果，但是泰地羅新混旋注射液的對3種菌的綜合最小抑菌濃度以及殺菌濃度都較低，因此，用量較低，節(jié)約成本。實(shí)施例12臨床治療效果體重約20kg小豬60頭，隨機(jī)分為6組，每組10頭，通過用藥前后感染豬的臨床癥狀來判定其療效，記錄連續(xù)用藥15天后治療情況。受試藥物（高劑量組）：按照實(shí)施例4所述配方制備的泰地羅新混懸注射液，含量：8%（100ml：8g）；受試藥物（中劑量組）：按照實(shí)施例1所述配方制備的泰地羅新混懸注射液，含量：4%（100ml：4g）；受試藥物（低劑量組）：按照實(shí)施例3所述配方制備的泰地羅新混懸注射液，含量：2%（100ml：2g）；對照藥物：泰地羅新注射液，含量：4%（100ml：4g），由上海同仁藥業(yè)有限公司提供；陰性對照：不進(jìn)行治療；健康對照：不進(jìn)行感染。結(jié)果如下表：當(dāng)前第1頁12