本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種乳酸依沙吖啶油膜劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

乳酸依沙吖啶為α－乙氧基-6,9-二氨基吖啶的乳酸鹽，是一種染料類(lèi)消毒防腐藥，外觀呈黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦，屬吖啶類(lèi)的染料，也是染料類(lèi)消毒防腐藥中最有效的本類(lèi)藥物。對(duì)魏氏梭菌和化膿鏈球菌效果最為顯著。臨床使用時(shí)，常配成0.1%～0.3%的水溶液沖洗創(chuàng)面，或者用以浸泡紗布對(duì)創(chuàng)口進(jìn)行濕敷，用以治療皮膚和粘膜的創(chuàng)面感染，效果非常顯著。乳酸依沙吖啶效果雖好，但其水溶液不穩(wěn)定，影響療效，不適合長(zhǎng)期保存，一般獸醫(yī)臨床都是臨用時(shí)現(xiàn)配效果最佳。這種特性影響了本品使用的方便性。

為了能克服這個(gè)缺陷，市面上需要一種能夠?qū)⑺幬镩L(zhǎng)期保存在液體體系中不失效，同時(shí)又能滿足使用時(shí)直接取出涂抹，解決獸醫(yī)臨床的使用問(wèn)題的技術(shù)，以便能最大程度發(fā)揮其市場(chǎng)潛能。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種乳酸依沙吖啶油膜劑，同時(shí)提供其制備方法是本發(fā)明的又一發(fā)明目的。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：

一種乳酸依沙吖啶油膜劑，其活性成分為乳酸依沙吖啶。

所述乳酸依沙吖啶的重量百分比為0.01%～1.0%。

所述油膜劑的重量百分比組成為：乳酸依沙吖啶0.01%～1.0%、羥丙基-β-環(huán)糊精0.1%～8.0%、抗氧化劑0.01%～0.2%、丙三醇5%～20%、表面活性劑2.0%～5.0%，余量為油相。

所述抗氧化劑為2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚。

所述油為肉豆蔻酸異丙酯、霍霍巴油、白油、三乙酸甘油酯、橄欖油和油酸乙酯中的一種或兩種以上的混合。

所述表面活性劑為咪唑啉、聚氧乙烯醚蓖麻油40、吐溫-61、吐溫-40和司盤(pán)-85中的一種或兩種以上的混合。

所述乳酸依沙吖啶油膜劑的制備方法，包括以下步驟：

a）將乳酸依沙吖啶與無(wú)水乙醇混合，加熱至50～55℃溶解，得體系a；該步驟中無(wú)水乙醇的用量須滿足乳酸依沙吖啶藥物溶解至體系澄清透明；

b）將羥丙基-β-環(huán)糊精溶于水中，并加熱至50～55℃并維持該溫度，將體系a緩慢加入，且邊加邊攪拌，得體系b；該步驟中水的用量?jī)?yōu)選使羥丙基-β-環(huán)糊精完全溶解，所需水優(yōu)選蒸餾水；“將體系a緩慢加入”的具體操作是指：將體系a加入到攪拌形成的漩渦中心處，加入方式為將體系a等分為10份以上，每次加入1份量，由于體系a為黃色，加入1份并待整個(gè)體系顏色均一后表明已攪拌均勻，此時(shí)維持5min包合時(shí)間，再加入下1份，顏色攪拌均一后再維持5min，再加入下1份體系a……如此反復(fù)直至體系a最終添加完畢后，繼續(xù)維持?jǐn)嚢?0min，即得體系b；

c）將體系b減壓干燥，得固體粉末c；

d）將油相加熱至80℃后，加入抗氧化劑溶解，冷卻至25℃，再加入表面活性劑和丙三醇，得體系d；

e）將固體粉末c加入到體系d中，攪拌混合后，經(jīng)膠體磨循環(huán)流動(dòng)粉碎即得一種乳酸依沙吖啶油膜劑。

在制備過(guò)程中，步驟b）的“緩慢加入”的過(guò)程，也是包合藥物的過(guò)程，其中的羥丙基-β-環(huán)糊精分子形狀如一個(gè)口袋，里面是疏水基團(tuán)，這些基團(tuán)依靠分子間作用力作用結(jié)合，若加入速度過(guò)快，藥物包合率相對(duì)會(huì)低，若太慢也會(huì)影響制備效率，只能“緩慢加入”，這樣既可平衡包合率，利于提高藥物的包合率，包合率越高，降解越慢，有效期越長(zhǎng)，使用后藥物有效性維持時(shí)間越長(zhǎng)，同時(shí)亦不影響制備效率；

步驟c）中，優(yōu)選負(fù)壓為-0.05~-0.06mpa，可確保高效率蒸干溶劑的同時(shí)對(duì)藥物的包合效果不造成影響。

本發(fā)明選取羥丙基-β-環(huán)糊精作為輔料，是因?yàn)槠浞肿咏Y(jié)構(gòu)如口袋狀，一端口大一端口小，內(nèi)部為疏水的化學(xué)結(jié)構(gòu)，外部外親水化學(xué)結(jié)構(gòu)。通過(guò)分子包合技術(shù)，將乳酸依沙吖啶包合在羥丙基-β-環(huán)糊精分子內(nèi)部，增加了藥物的穩(wěn)定性。

所述油選自肉豆蔻酸異丙酯（ipm）、霍霍巴油、白油、三乙酸甘油酯、橄欖油或油酸乙酯中的一種或兩種混合物。

本發(fā)明中，所選油與皮膚親和性好，無(wú)刺激，使用安全，同時(shí)又具有一定粘度，使用后能快速平鋪形成表面膜，還能對(duì)乳酸依沙吖啶有良好分散作用。

所選表面活性劑具有柔軟界面作用，輔助油膜能快速均勻平鋪在涂抹的皮膚上，同時(shí)又使得油膜的粘度加強(qiáng)，即使畜禽對(duì)用藥部位進(jìn)行剮蹭，也不會(huì)對(duì)藥物造成大的損失。同時(shí)，由于創(chuàng)口表面一般都有炎性滲出，滲出物中的水和藥液中的表面活性劑、油成分在涂抹的機(jī)械力作用下發(fā)生局部自乳化作用，利于新生肉芽組織的生成和保護(hù)。

所選丙三醇主要起到輔助作用，一方面可以保證藥物對(duì)創(chuàng)口的粘度，另一方面可以保持創(chuàng)口局部有一定水分保持，保證畜禽活動(dòng)時(shí)局部有一定韌度，不至于大面積開(kāi)裂。

本發(fā)明使得乳酸依沙吖啶藥物在使用的過(guò)程中更加方便，使用時(shí)直接涂抹即可，不用擔(dān)心藥物久置藥效降低，同時(shí)，用藥后藥物滯留時(shí)間延長(zhǎng)，減少了給藥次數(shù)，抗菌效果增強(qiáng)。具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案具有如下優(yōu)勢(shì)：

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下有益效果：

1、藥物久置不失效：由于藥物有效成分得到包合，在輔料的保護(hù)下，藥物長(zhǎng)時(shí)間維持穩(wěn)定，效果不減，克服了常規(guī)使用方法的水溶液不穩(wěn)定問(wèn)題；

2、油膜劑形成一層油層，對(duì)創(chuàng)口皮膚溫和無(wú)刺激，使用安全，又能將創(chuàng)面相對(duì)隔離，避免動(dòng)物因剮蹭而造成創(chuàng)面二次損傷；

3、本發(fā)明對(duì)創(chuàng)面皮膚具有較好的粘度，藥物有效成分可以較長(zhǎng)時(shí)間釋放，作用持久，降低了換藥頻率，降低人工成本；

4、本發(fā)明可以發(fā)生局部自乳化作用，利于新生肉芽組織的生成和保護(hù)，加快康復(fù)；

5、涂抹給藥比注射給藥使用方便，效果更好，更易推廣；

6、本發(fā)明的制備工藝操作簡(jiǎn)單，成本低，易于工業(yè)化應(yīng)用。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。

實(shí)施例1-10

為使說(shuō)明書(shū)簡(jiǎn)要，下面以列表的形式給出各具體實(shí)施例，從而對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明。

實(shí)施例1-10乳酸依沙吖啶油膜劑的制備方法，包括以下步驟：

a）將乳酸依沙吖啶與無(wú)水乙醇混合，加熱至50～55℃溶解，得體系a；該步驟中無(wú)水乙醇的用量須滿足乳酸依沙吖啶藥物溶解至體系澄清透明；

b）將羥丙基-β-環(huán)糊精溶于水中，并加熱至50～55℃并維持該溫度，將體系a緩慢加入，且邊加邊攪拌，得體系b；該步驟中水的用量須使羥丙基-β-環(huán)糊精完全溶解，所需水優(yōu)選蒸餾水；“將體系a緩慢加入”的具體操作是指：將體系a加入到攪拌形成的漩渦中心處，加入方式為將體系a等分為10份以上，每次加入1份量，由于體系a為黃色，加入1份并待整個(gè)體系顏色均一后表明已攪拌均勻，此時(shí)維持5min包合時(shí)間，再加入下1份，顏色攪拌均一后再維持5min，再加入下1份體系a……如此反復(fù)直至體系a最終添加完畢后，繼續(xù)維持?jǐn)嚢?0min，即得體系b；

c）將體系b減壓（負(fù)壓為-0.05~-0.06mpa）干燥，得固體粉末c；

d）將油相加熱至80℃后，加入抗氧化劑溶解，冷卻至25℃，再加入表面活性劑和丙三醇，得體系d；

e）將固體粉末c加入到體系d中，攪拌混合后，經(jīng)膠體磨循環(huán)流動(dòng)粉碎10min以上，經(jīng)測(cè)定5μm以下顆粒不低于80%，10μm以下顆粒不低于90%，20μm以下顆粒不低于95%，無(wú)大于50μm的顆粒時(shí)即得一種乳酸依沙吖啶油膜劑。

表1實(shí)施例1-10的各組分組成

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實(shí)施例11

穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

取實(shí)施例1-10的油膜劑產(chǎn)品分別進(jìn)行經(jīng)時(shí)試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、冷藏試驗(yàn)和冷凍試驗(yàn)，觀察本發(fā)明油膜劑的穩(wěn)定性，確認(rèn)是否有變色、流動(dòng)性差、搖動(dòng)無(wú)法分散等不穩(wěn)定現(xiàn)象出現(xiàn)。

1、經(jīng)時(shí)試驗(yàn)

取實(shí)施例1-10的油膜劑在室溫自然變化條件下儲(chǔ)藏6個(gè)月，結(jié)果表明未發(fā)現(xiàn)變色、流動(dòng)性差、搖動(dòng)無(wú)法分散等不穩(wěn)定現(xiàn)象出現(xiàn)，說(shuō)明經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性良好。

2、加速試驗(yàn)

將實(shí)施例1-10的油膜劑分裝于幾個(gè)玻璃瓶中，密封之后置于溫度40℃，相對(duì)濕度70%的加速箱中貯存30d，每隔10d取樣觀察。結(jié)果表明未發(fā)現(xiàn)變色、流動(dòng)性差、搖動(dòng)無(wú)法分散等不穩(wěn)定現(xiàn)象出現(xiàn)，說(shuō)明加速穩(wěn)定性良好。

3、冷藏試驗(yàn)

將實(shí)施例1-10的油膜劑在冰箱中4℃保存一月后，恢復(fù)至室溫觀察。結(jié)果表明未發(fā)現(xiàn)變色、流動(dòng)性差、搖動(dòng)無(wú)法分散等不穩(wěn)定現(xiàn)象出現(xiàn)，說(shuō)明冷藏穩(wěn)定性良好。

4、冷凍穩(wěn)定性

將實(shí)施例1-10的油膜劑在冰箱中-20℃保存一月后，恢復(fù)至室溫觀察。結(jié)果表明未發(fā)現(xiàn)變色、流動(dòng)性差、搖動(dòng)無(wú)法分散等不穩(wěn)定現(xiàn)象出現(xiàn)，說(shuō)明冷凍穩(wěn)定性良好。

實(shí)施例12

以下通過(guò)藥物安全性試驗(yàn)和藥效試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物對(duì)動(dòng)物的安全性及其藥效。

本發(fā)明的用法用量（推薦）：將患部清創(chuàng)處理后涂抹本品，涂抹面積需覆蓋整個(gè)患部皮膚。

12.1安全性試驗(yàn)

以實(shí)施例1制得的乳酸依沙吖啶油膜劑為樣品進(jìn)行以下安全性試驗(yàn)。

安全性試驗(yàn)：將30只體重為20g左右的小鼠隨機(jī)分為3組，每組10只，公母各半，分別為對(duì)照組、破損皮膚組和健康皮膚組。各組小鼠分別用8%的硫化鈉溶液進(jìn)行腹部脫毛處理，脫毛面積大于2.0cm*2.0cm。第一組為對(duì)照組，皮膚脫毛后不做任何藥物處理；第二組為破損皮膚組，脫毛后將皮膚用消毒針劃“井”字，以微微滲血為度，然后涂抹本發(fā)明的油膜劑，一日一次，連用三天；第三組為健康皮膚組，直接涂抹本發(fā)明的油膜劑，一日一次，連用3天。各組小鼠均飼養(yǎng)于同一環(huán)境下，并進(jìn)行統(tǒng)一的管理。用藥三天后，再連續(xù)觀察三天，期間記錄小鼠皮膚的表觀情況，飲水采食，行為狀況和死亡情況，并詳細(xì)記錄。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后將各組小鼠隨機(jī)選取3只處死，觀察其臟器的病變情況，并詳細(xì)記錄分析。

采用此試驗(yàn)方法，對(duì)其他實(shí)施例制得的乳酸依沙吖啶油膜劑為樣品進(jìn)行安全性試驗(yàn)。

結(jié)果均表明：各組小鼠脫毛處皮膚無(wú)異常表觀，飲水、采食和行為表現(xiàn)無(wú)異常，也無(wú)死亡。各組小鼠剖檢后各臟器也無(wú)異常病變，各組之間無(wú)差異，表明本發(fā)明油膜劑液無(wú)論是對(duì)健康皮膚還是破損皮膚，安全性均良好。

12.2長(zhǎng)效藥效試驗(yàn)

以實(shí)施例1制得的乳酸依沙吖啶油膜劑為樣品進(jìn)行以下長(zhǎng)效藥效試驗(yàn)。

將40只體重為30kg左右的患有相似程度化膿性皮炎的仔豬隨機(jī)分為4組，分別為對(duì)照組、試驗(yàn)1組，試驗(yàn)2組和試驗(yàn)3組；各組動(dòng)物均在同一條件下飼養(yǎng)和管理，確保不會(huì)產(chǎn)生環(huán)境誤差。對(duì)照組不使用任何藥物治療，試驗(yàn)1組皮膚患部涂抹普通的0.3%乳酸依沙吖啶水溶液，每日一次，只用藥一天；試驗(yàn)2組皮膚患部同樣涂抹0.3%的乳酸依沙吖啶水溶液，每日一次，連用3天；試驗(yàn)3組涂抹本發(fā)明的乳酸依沙吖啶油膜劑，每日一次，只用藥一天。試驗(yàn)組仔豬用藥前將患部皮膚用生理鹽水清創(chuàng)后再進(jìn)行用藥。試驗(yàn)周期為一周，一周后根據(jù)治療效果進(jìn)行打分，并將數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，以對(duì)本發(fā)明的臨床效果做一評(píng)判。試驗(yàn)期間注意觀察仔豬患部皮膚的康復(fù)狀態(tài)，并作詳細(xì)記錄。

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：

死亡：指試驗(yàn)期間試驗(yàn)豬出現(xiàn)死亡，-1分；

無(wú)效：指用藥后試驗(yàn)豬雖死亡，但癥狀表現(xiàn)和體征未有改善，0分；

轉(zhuǎn)歸：指用藥后試驗(yàn)豬取得了一定效果，并且處于康復(fù)期，1分；

痊愈：指用藥后試驗(yàn)豬完全康復(fù)，與發(fā)病前的行為和體征無(wú)差別，2分；

總有效率：指用藥后轉(zhuǎn)歸和痊愈的試驗(yàn)豬個(gè)數(shù)與本組試驗(yàn)豬總數(shù)的比值×100%；

表2采用本發(fā)明乳酸依沙吖啶油膜劑對(duì)化膿性皮炎的藥效對(duì)比試驗(yàn)

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試驗(yàn)結(jié)果：對(duì)照組不用任何藥物，完全靠動(dòng)物自身恢復(fù)情況下，無(wú)一恢復(fù)，得分0；試驗(yàn)1組得分7分，總有效率50%；試驗(yàn)2組得分15分，總有效率90%；試驗(yàn)3組得分16分，總有效率90%。

試驗(yàn)1組和對(duì)照組比較表明乳酸依沙吖啶藥物對(duì)化膿性皮膚炎有治療效果；而同樣是只用一次藥，試驗(yàn)1組和試驗(yàn)3組表明，本發(fā)明具有長(zhǎng)效的效果，通過(guò)試驗(yàn)2組數(shù)據(jù)，可以得出本發(fā)明一次用量效果可以維持3天以上的長(zhǎng)效作用。

試驗(yàn)結(jié)論：本發(fā)明的一種乳酸依沙吖啶油膜劑具有長(zhǎng)效的治療化膿性皮炎的作用。