一種阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，由含阿奇霉素的包衣微丸和矯味順滑輔料進(jìn)行混合而制成，其特征在于所述的矯味順滑輔料是由山梨醇、羧甲基纖維素鈉、任選存在的香精和/或甜味劑、和任選存在的潤滑劑組成。本發(fā)明提供了一種新穎的阿奇霉素口服固體制劑，不僅解決阿奇霉素苦異味，更令人意外的是，本發(fā)明的阿奇霉素?zé)o水掩味顆粒劑，服用時(shí)無需喝水進(jìn)行順咽，從而不僅提高藥物依從性，而且擴(kuò)大藥物的用藥范圍。
【專利說明】
一種阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明提供一種阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑。屬于藥物制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)有的阿奇霉素口服藥物制劑，患者服用后立即產(chǎn)生令人不快的苦味和異味，月艮 用口感極其不佳，服藥依從性差，并在服藥時(shí)候，需要用水進(jìn)行助服，對于服水不便或者取 用水不方便的患者，也存在服藥不便的問題。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)的口服顆粒劑，服用時(shí)基本上均需要用水助服。尚未有無水吞服的口服 顆粒藥物制劑報(bào)道和應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，本發(fā)明提供了一種阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，與現(xiàn)有 的阿奇霉素產(chǎn)品相比，不僅克服了藥物的苦味和異味，而且無需用水助服，可采用無水吞咽 的方式服藥，服藥后藥物在口腔具有順滑感和讓人愉悅的清爽感，從而大大提高了服藥的 依從性和便利性。
[0005] 本發(fā)明技術(shù)方案如下： 本發(fā)明提供了一種阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，由含阿奇霉素的包衣微丸和矯味順 滑輔料進(jìn)行混合而制成，其特征在于所述的矯味順滑輔料是由山梨醇、羧甲基纖維素鈉、任 選存在的香精和/或甜味劑、和任選存在的潤滑劑組成。
[0006] 上述所述的阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，作為優(yōu)選，其中所述的矯味順滑輔料， 按矯味順滑輔料總量百分比計(jì)，山梨醇為40. 0%~99. 0%，羧甲基纖維素鈉為0. 4%~ 20. 0%〇
[0007] 優(yōu)選地，上述所述的阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，其中所述的矯味順滑輔料是 由山梨醇、羧甲基纖維素鈉、香精、阿斯帕甜和硬脂酸鎂組成；優(yōu)選地，按重量份計(jì)，山梨醇 為100~500份，羧甲基纖維素鈉為1~20份，香精為1~30份，阿斯帕甜為1~20份， 硬脂酸鎂為1~10份；更優(yōu)選地，山梨醇為150~450份，羧甲基纖維素鈉為2~15份，香 精為2~25份，阿斯帕甜為1~15份，硬脂酸鎂為1~8份。
[0008] 上述所述的阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，其中按顆粒劑重量百分比計(jì)算，所述 的包衣微丸為10. 0 %~70. 0 %，矯味順滑輔料為30. 0 %~90. 0 %。
[0009] 優(yōu)選地，上述所述的阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，其中所述的包衣微丸由載藥 丸、隔離層和掩味層組成，所述的隔離層在載藥丸和掩味層之間，阿奇霉素在所述的載藥丸 中。
[0010] 優(yōu)選地，上述所述的阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，其中按包衣微丸的重量百分 比計(jì)算，所述的載藥丸為24. 7%~94. 7%，隔離層為2. 0%~45. 1%%，掩味層為3. 0%~ 50. 1% ;更優(yōu)選地，所述的載藥丸為34. 7%~84. 7%，隔離層為5.0%~35. 1%，掩味層為 5. 0%~30. 0%〇
[0011] 上述所述的阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，其中所述的載藥丸由阿奇霉素、微晶 纖維素、葡萄糖和任選存在的其他輔料組成，所述的其他輔料為親水性稀釋劑和/或粘合 劑，優(yōu)選所述的其他輔料為乳糖和/或聚維酮，更優(yōu)選地，按重量份計(jì)算，所述的載藥丸由 阿奇霉素1~30份、微晶纖維素1011~10份和一水葡萄糖1~10份制成；更優(yōu)選地，按 重量份計(jì)算，所述的載藥丸由阿奇霉素1~25份、微晶纖維素1011~8份和一水葡萄糖 1~8份制成。
[0012] 上述所述的阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，其中所述的隔離層由羥丙甲纖維素、 滑石粉和任選存在的其他輔料組成，所述的其他輔料為增塑劑和/或抗粘劑，優(yōu)選所述的 羥丙甲纖維素為粘度級別3mPa · s至50mPa · s的羥丙甲纖維素，優(yōu)選所述的其他輔料選自 聚乙二醇6000、吐溫80、檸檬酸三乙酯、甘油、丙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、二氧化 鈦、碳酸鈣、氧化鎂中的一種或一種以上，更優(yōu)選地，按重量份計(jì)算，所述的隔離層由羥丙甲 纖維素6033~40份、滑石粉1~15份和聚乙二醇60001~10份制成；最優(yōu)選地，按重量份 計(jì)算，所述的隔離層由羥丙甲纖維素6035~35份、滑石粉1~10份和聚乙二醇60001~8 份制成。所述的羥丙甲纖維素603是纖維素衍生物，主要包含甲氧基和羥丙基，粘度為3Pa. s，商品來源為信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社。
[0013] 上述所述的阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，其中所述的掩味層由尤特奇和任選存 在的其他輔料組成，所述的其他輔料為增塑劑和/或抗粘劑，更優(yōu)選所述的其他輔料選自 檸檬酸三乙酯、丙二醇、吐溫-80、聚乙二醇、滑石粉、單硬脂酸甘油酯中的一種或一種以上， 優(yōu)選地，按重量份計(jì)算，所述的掩味層由尤特奇L30D-5550~400份、丙二醇5~90份、單 硬脂酸甘油酯1~39份和吐溫一 801~20份制成。所述的尤特奇L30D-55是丙烯酸樹脂 類聚合物水分散體，化學(xué)組成由甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯按照（1:1)共聚合而成，商品來 源為贏創(chuàng)德固賽。
[0014] 作為優(yōu)選，上述所述的阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，其中載藥丸中粒徑270~ 550 μ m載藥丸占50%以上，更優(yōu)選為60%以上。
[0015] 本發(fā)明提供了一種新穎的阿奇霉素口服固體制劑，不僅解決阿奇霉素苦異味，更 令人意外的是，本發(fā)明的阿奇霉素?zé)o水掩味顆粒劑，服用時(shí)無需喝水進(jìn)行順咽，從而不僅提 高藥物依從性，而且擴(kuò)大藥物的用藥范圍。
[0016] 本發(fā)明的阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，采用將主藥與特定輔料制備載藥顆粒或 微丸的制劑形式，然后采用特定高分子材料進(jìn)行掩味功膜衣的包制，從而掩蓋了藥物的苦 味和異味，制劑顆粒或微丸外混合一部分特定矯味物料，使患者服用過程無需喝水進(jìn)行順 咽，服用過程無不良口感和苦味，有效的改善用藥依從性；提高了患者的適用人群，同時(shí)利 于兒童給藥。
[0017] 本發(fā)明通過兩種方式對藥物的苦味和異味進(jìn)行掩蓋，首先通過增加特定的功能性 包衣膜的形式有效的將藥物自有的異味進(jìn)行口服過程的掩味，其次再混合特定的矯味物料 及一些輔助服用類輔料，在解決掩味的同時(shí)還增加了服藥的順滑感，服藥后口腔產(chǎn)生一種 讓人愉悅的清爽感，令人意外地，藥物口服無需喝水進(jìn)行順咽，可采用無水吞咽的方式服 藥。并且本發(fā)明的阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，在載藥丸外包制特定的隔離層和掩味層 后，所述的隔離層和掩味層在取得掩味、無水吞服等技術(shù)效果外，還不影響顆粒劑在體內(nèi)快 速釋藥和被吸收，確保了口服至胃腸系統(tǒng)后可快速釋藥。
[0018]
【附圖說明】
[0019] 圖1 :釋放度測定結(jié)果 圖2 :隔離層增重對釋放度影響結(jié)果
【具體實(shí)施方式】
[0020] 實(shí)施例1 :阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑 單位制劑的處方列表：
制備過程： 1、載藥丸的制備： 采用擠出滾圓的方式對載藥丸進(jìn)行制備。
[0021] I. 1軟材的制備：將處方量的微晶纖維素101、阿奇霉素、葡萄糖置濕法制粒制粒 機(jī)中，開啟制粒機(jī)攪拌均勻，物料在攪拌的狀態(tài)下加入適量的純化水，純化水以霧化的形式 加入，繼續(xù)攪拌一定時(shí)間，制得所需軟材。
[0022] 1. 2軟材的擠出：采用0. 5mm擠出篩網(wǎng)對物料進(jìn)行擠出，得合適長度的擠出物。
[0023] 1. 3拋丸：拋丸機(jī)在運(yùn)行的狀態(tài)下，加入擠出物，拋丸機(jī)的轉(zhuǎn)速遵循先慢后快的原 則進(jìn)行微丸的拋置，運(yùn)行一定時(shí)間制得所需微丸。
[0024] 1. 4干燥：采用沸騰床進(jìn)行微丸的干燥，控制物料溫度為40°C，控制微丸水分為 2~4%，收取35~50目之間的微丸。
[0025] 2、隔離衣的包制： 2. 1隔離衣溶液的配制： 稱取處方量的羥丙甲纖維素603、聚乙二醇6000、滑石粉、純化水，純化水在攪拌的狀 態(tài)下依次加入聚乙二醇6000、羥丙甲纖維素603,攪拌至全部溶解后加入剩余成分，制得最 終溶液，包衣過程中保持溶液處于攪拌狀態(tài)。
[0026] 2. 2隔離衣的包制： 采用流化床進(jìn)行隔離衣的包制，包衣過程控制物料為40±5°C。
[0027] 3、掩味層的包制： 3. 1掩味層溶液的配制： 將配方量的純化水加熱至70-80°C，將吐溫80、丙二醇、單硬脂酸甘油酯、加到熱水中， 采用高速分散機(jī)分散l〇min，上述乳化液攪拌至室溫，將此混懸液緩慢倒入尤特奇分散體 中，同時(shí)用攪拌槳攪拌，持續(xù)攪拌20min，使用前用60目篩網(wǎng)過濾。
[0028] 3. 2掩味層的包制： 采用流化床進(jìn)行掩味層的包制，根據(jù)材料的性質(zhì)包衣過程中控制物料溫度為30±5°C。
[0029] 4、矯味物料的混合： 將上述制得包制有隔離層和掩味層的包衣微丸與矯味物料進(jìn)行混合，制得阿奇霉素?zé)o 水吞服掩味制劑。
[0030] 5、藥物的評價(jià)指標(biāo) 制劑效果評價(jià)：釋放度、口感、無水吞服效果。結(jié)果見下表。
[0031] 表1 :釋放度檢測結(jié)果
通過結(jié)果得出，藥物在pH6. O中5min釋放度為11. 2%，釋放量很小，并且尋找10位健 康狀態(tài)良好的志愿者對藥物進(jìn)行試驗(yàn)得出，藥物在口腔內(nèi)5min均沒有嘗到苦味或異味，月艮 藥后均反應(yīng)口腔內(nèi)有涼爽輕快的感覺，由此說明達(dá)到了掩蓋藥物不良味道的功效。
[0032] 無水吞服效果：將空白包衣微丸混合制成最終制劑，經(jīng)志愿者口腔給藥后，在無水 順咽的狀態(tài)下，95 %志愿者在Imin之內(nèi)可以順利的進(jìn)行吞咽，另外10 %志愿者在2min完成 吞咽給藥，由于包衣微丸在接觸唾液后形成順滑層，并且矯味物料中的山梨醇有助于唾液 的分泌，達(dá)到了一定的順滑效果，吞咽效果滿足藥物質(zhì)量要求。
[0033] 實(shí)施例2 :阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑 1、載藥丸制備：
2、隔離層溶液的配制及包制過程
掩味層溶液的配制過程： 將配方量的純化水加熱至70-80°C，將吐溫80、丙二醇、單硬脂酸甘油酯、加到熱水中， 采用高速分散機(jī)分散l〇min，上述乳化液攪拌至室溫，將此混懸液緩慢倒入尤特奇分散體 中，同時(shí)用攪拌槳攪拌，持續(xù)攪拌20min，使用前用60目篩網(wǎng)過濾。
[0034] 掩味層的包制參數(shù)
不同隔離層增重對釋放度影響考察試驗(yàn) 試驗(yàn)方法：取本品，照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄X C第二法），以 磷酸鹽緩沖液（pH6. 0)(稱取磷酸二氫鉀6. 805g、氫氧化鈉0. 224g加入脫氣水1L，調(diào)節(jié)至 pH6. 0) 900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液5ml，濾過， 取續(xù)濾液作為供試品溶液。另精密稱取阿奇霉素對照品適量，精密稱定，加適量乙醇（每 2mg約加乙醇ImL)使溶解，用溶出介質(zhì)稀釋制成每1ml中約含0. 28mg的溶液，作為對照品 溶液。照含量項(xiàng)下的方法測定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算其溶出度。
[0035] 試驗(yàn)結(jié)果：結(jié)果如下表2及圖2。通過結(jié)果得出隔離層增重對釋放度無影響。
[0036] 表2 :不同隔離層增重對釋放度影響
隔離衣層增重10% -15%范圍產(chǎn)品質(zhì)量要求。
[0037] 實(shí)施例3 :對比試驗(yàn) 考察不同的矯味順滑輔料組合物（甜味劑及順滑劑）對無水吞服效果影響考察試驗(yàn)。
[0038] 比對不同的甜味劑，如山梨醇、蔗糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、異麥芽糖、麥 芽糖、果糖。
[0039] 比較不同的順滑劑：羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、黃原 膠。
[0040] 方法： 以上不同的甜味劑與順滑劑根據(jù)固定處方進(jìn)行配比，混合處方中其他組分，采用同一 批空白包衣微丸與矯味物料進(jìn)行混合。
[0041] 志愿者20人，比較2min內(nèi)不同的混合物口感及無水吞服的效果。
[0042] 結(jié)果：比較以上組分得出，只有當(dāng)山梨醇與羧甲基纖維素鈉組混合物在2min內(nèi)可 以達(dá)到順利吞咽，山梨醇在口腔內(nèi)緩慢的溶解，促進(jìn)口腔中唾液的分析，并且口腔清爽的感 覺明顯，蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、麥芽糖組合物口感較差，溶解較快口腔唾液分泌不足導(dǎo) 致吞咽效果較差，且進(jìn)入口腔內(nèi)無清爽的口感，順滑劑羥丙甲纖維素、羥丙纖維素進(jìn)入口腔 內(nèi)水化較慢導(dǎo)致順滑吞咽效果較差，卡波姆、黃原膠水化后粘度較大，同時(shí)也阻礙了順滑吞 咽。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，由含阿奇霉素的包衣微丸和矯味順滑輔料進(jìn)行 混合而制成，其特征在于所述的矯味順滑輔料是由山梨醇、羧甲基纖維素鈉、任選存在的香 精和/或甜味劑、和任選存在的潤滑劑組成。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，其中所述的矯味順滑輔 料，按矯味順滑輔料總量百分比計(jì)，含山梨醇為40.0%~99.0%，含羧甲基纖維素鈉為 0· 4%~30. 0%〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1 一 2所述的阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，其中所述的矯味順滑輔 料是由山梨醇、羧甲基纖維素鈉、香精、阿斯帕甜和硬脂酸組成；優(yōu)選地，按重量份計(jì)，山梨 醇為100~500份，羧甲基纖維素鈉為1~20份，香精為1~30份，阿斯帕甜為1~20份，硬脂酸 鎂為1~1〇份。4. 根據(jù)權(quán)利要求1 一 3所述的阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，其中按顆粒劑重量百分 比計(jì)算，所述的包衣微丸為10. 0%~70. 0%，矯味順滑輔料為30. 0%~90. 0%。5. 根據(jù)權(quán)利要求1 一 4所述的阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，其中所述的包衣微丸由 載藥丸、隔離層和掩味層組成，所述的隔離層在載藥丸和掩味層之間，阿奇霉素在所述的載 藥丸中。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，其中按包衣微丸的重量百分 比計(jì)算，所述的載藥丸為24. 7%~94. 7%，隔離層為2. 0%~45. 1%%，掩味層為3. 0%~ 50. 1%〇7. 根據(jù)權(quán)利要求5 - 6所述的阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，其中所述的載藥丸由阿 奇霉素、微晶纖維素、葡萄糖和任選存在的其他輔料組成，所述的其他輔料為親水性稀釋劑 和/或粘合劑，優(yōu)選所述的其他輔料為乳糖和/或聚維酮，更優(yōu)選地，按重量份計(jì)算，所述的 載藥丸由阿奇霉素1~30份、微晶纖維素101 1~10份和一水葡萄糖1~10份制成。8. 根據(jù)權(quán)利要求5 - 7所述的阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，其中所述的隔離層由羥 丙甲纖維素、滑石粉和任選存在的其他輔料組成，所述的其他輔料為增塑劑和/或抗粘劑， 優(yōu)選所述的羥丙甲纖維素為粘度級別3mPa*s至50mPa*s的羥丙甲纖維素，優(yōu)選所述的其 他輔料選自聚乙二醇6000、吐溫80、檸檬酸三乙酯、甘油、丙二醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸 鎂、二氧化鈦、碳酸鈣、氧化鎂中的一種或一種以上，更優(yōu)選地，按重量份計(jì)算，所述的隔離 層由羥丙甲纖維素603 3~40份、滑石粉1~15份和聚乙二醇6000 1~10份制成。9. 根據(jù)權(quán)利要求5 - 8所述的阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，其中所述的掩味層由尤 特奇和任選存在的其他輔料組成，所述的其他輔料為增塑劑和/或抗粘劑，更優(yōu)選所述的 其他輔料選自檸檬酸三乙酯、丙二醇、吐溫-80、聚乙二醇、滑石粉、單硬脂酸甘油酯中的一 種或一種以上，優(yōu)選地，按重量份計(jì)算，所述的掩味層由尤特奇L30D-55 50~400份、丙二 醇5~90份、單硬脂酸甘油酯1~39份和吐溫一 80 1~20份制成。10. 根據(jù)權(quán)利要求1 一 9所述的阿奇霉素?zé)o水吞服掩味顆粒劑，其中載藥丸中粒徑 270~550 μπι載藥丸占50%以上。
【文檔編號(hào)】A61K47/12GK105982861SQ201510073706
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月11日
【發(fā)明人】王錦剛, 蔣海松, 朱德志, 朱廣輝
【申請人】北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司