一種頭孢克洛復(fù)方固體制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種頭孢克洛復(fù)方固體制劑及其制備方法。該方法通過高分子材料囊材將復(fù)方制劑中成分之一頭孢克洛制成微囊，再與另一藥物成分鹽酸溴己新通過一般的制劑制備方法制成固體制劑。與現(xiàn)有制劑相比，本發(fā)明的制備方法大大提高了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，提高了藥物的穩(wěn)定性，減少了藥物的毒副作用，生物利用度高、釋藥平穩(wěn)，療效更顯著。
【專利說明】
一種頭孢克洛復(fù)方固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有頭孢克洛微囊的復(fù)方固體制劑及其 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢克洛(Cefaclor)為廣譜半合成頭孢菌素類抗生素，通過抑制細胞壁的合成而 起到殺菌的作用，對G+菌和0-桿菌均具有很強的殺菌作用。鹽酸溴己新（Bromhexine Hydrochloride)為一種祛痰藥，可直接作用于支氣管腺體，促進粘液分泌，降低痰液粘稠 度，使痰液變稀而易于咳出。頭孢克洛與鹽酸溴己新制成復(fù)方頭孢克洛制劑，可用于咽炎、 扁桃體炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺炎、鼻竇炎等的治療，效果良好。
[0003] 目前復(fù)方頭孢克洛制劑劑型主要有干混懸劑、片劑、膠囊、顆粒劑等。由于頭孢菌 素類藥物對濕、熱等外界條件比較敏感，在研究和生產(chǎn)過程中常會出現(xiàn)藥物降解產(chǎn)物含量 超標(biāo)、藥物含量均勻度不合格等問題，影響了產(chǎn)品質(zhì)量和臨床應(yīng)用。因此復(fù)方頭孢克洛藥 物組合物作為活性藥物在穩(wěn)定性、生物利用度等方面仍然具有改進的空間。
[0004] 微囊是利用天然或合成高分子材料或共聚物(囊膜材料），將藥物包裹而成的一種 新的劑型。囊膜有隔離外界與藥物接觸作用，可防止藥物氧化、水解和揮發(fā)，掩蓋不良氣味， 減少復(fù)方制劑中的配伍禁忌。
[0005] 微囊可再加工成散劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑、注射劑、混懸劑、洗劑、軟膏劑等劑型 使用，用微囊代替藥物粉末制備各種藥物制劑，具有不少優(yōu)點，例如用微囊配成的散劑，流 動性好，含量均勻，因此分劑量比較準(zhǔn)確；用微囊制備膠囊劑時，填充快，裝量準(zhǔn)確；易吸潮 的藥品，可改善其吸濕性，不易結(jié)塊;用微囊可直接壓片，具有良好的可壓性和流動性，填料 準(zhǔn)確，因此片重差異較小，壓片時大大減少粉末的飛揚，有利于改善勞動條件和環(huán)境衛(wèi)生 等。
[0006] 將頭孢克洛制成微囊，則可克服現(xiàn)有復(fù)方頭孢克洛制劑存在的一系列問題，提高 藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，有利于藥物制劑的生產(chǎn)，同時還可延長藥物在體內(nèi)的保留時 間，提高療效，降低毒副作用，改進治療效果和速度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是研究提供一種制備頭孢克洛微囊的方法，并利用此微囊與另一組 分鹽酸溴己新及其他藥用輔料制成適宜的劑型。
[0008] -種含有頭孢克洛微囊的復(fù)方固體制劑，其中的藥物活性成分為頭孢克洛微囊和 的鹽酸溴己新，重量配比為頭孢克洛250份:鹽酸溴己新8份。
[0009] 本發(fā)明提供了其中復(fù)方成分之一頭孢克洛微囊的制備方法。該方法包括以下步 驟： a:將乙基纖維素和聚維酮溶于有機溶劑中，攪拌使兩者完全溶解，得混合溶液； b:將頭孢克洛過篩，加入步驟a所得的溶液中，在5-15°C水浴中攪拌30-120分鐘； c:所得混懸液加到冷卻至5-10°C并含有表面活性劑的液狀石蠟中，攪拌30-180分鐘； 然后移入40-60°C水浴中，繼續(xù)攪拌l_6h; d:減壓過濾，所得微囊用正庚烷洗滌，40-60°C減壓干燥1-6小時，即得頭孢克洛微 囊。
[0010]其中步驟a所用有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙醚中的一種或幾種，優(yōu)選 乙醇和丙酮組成的混合溶劑;步驟b中頭孢克洛過篩目數(shù)為20目-200目；步驟c中所用表面 活性劑為脂肪酸甘油酯，脂肪酸山梨坦司盤，聚山梨酯類一種或幾種，優(yōu)選聚山梨酯80。
[0011] -種含有頭孢克洛微囊的復(fù)方固體制劑，其由按本發(fā)明所述方法制得的頭孢克洛 微囊和鹽酸溴己新及其它藥用輔料制得，藥用輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、崩 解劑、矯味劑及其組合，所制劑型包括片劑、膠囊、混懸劑、顆粒劑、散劑。
[0012] 本發(fā)明所提供的頭孢克洛微囊及其復(fù)方制劑制備方法，極大提高了制劑的產(chǎn)品質(zhì) 量，提高了藥物的穩(wěn)定性，減少了藥物的毒副作用，生物利用度高、釋藥平穩(wěn)，療效更顯著。 [0013]【附圖說明】：圖1為要本發(fā)明頭孢克洛制劑與上市復(fù)方頭孢克洛膠囊進行溶出曲線 對比圖。
[0014] 以下通過實施例形式再對本發(fā)明的內(nèi)容作進一步詳細說明，但不應(yīng)就此理解為本 發(fā)明上述主題范圍內(nèi)僅限于以下實施例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)前提下，根據(jù)本領(lǐng)域普 通技術(shù)知識和慣用手段做出的相應(yīng)替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0015] 實施例1:頭孢克洛微囊的制備 乙基纖維素（l〇〇g)和聚維酮(50g)溶于800ml丙酮中，攪拌30min，完全溶解，得透明溶 液。頭孢克洛原料藥(25g，過80目篩)加入上述混合溶液中，10°C攪拌60min，所得混懸液 加到冷卻至l〇°C并含有聚山梨酯80的液狀石蠟中，升溫至50°C，保溫攪拌6h，減壓過濾， 微囊用正庚烷洗滌3次，減壓干燥即得頭孢克洛微囊45g。檢測結(jié)果:載藥量:52.8%，包封 率:78 · 6%，粒徑分布 D90:100-200μπι。
[0016] 實施例2:頭孢克洛微囊的制備 乙基纖維素（l〇〇g)和聚維酮(40g)溶于1000ml乙醇中，攪拌45min，完全溶解，得透明 溶液。頭孢克洛原料藥(25g，過100目篩)加入上述混合溶液中，5°C攪拌30min，所得混懸 液加到冷卻至l〇°C并含有聚山梨酯80的液狀石蠟中，升溫至55°C，保溫攪拌6 h，，減壓 過濾，微囊用正庚烷洗滌3次，減壓干燥即得頭孢克洛微囊42g。檢測結(jié)果：載藥量： 46.8%，包封率：73.8%，粒徑分布 D90:120-200μπι。
[0017] 實施例3:頭孢克洛微囊的制備 乙基纖維素（80g)和聚維酮（80g)溶于500ml乙醇和500ml丙酮混合溶劑中，攪拌 30min，完全溶解，得透明溶液。頭孢克洛原料藥(25g，過120目篩)加入上述混合溶液中，5 °C攪拌60min，所得混懸液加到冷卻至10°C并含有聚山梨酯80的液狀石蠟中，升溫至50 °C，保溫攪拌4 h，，減壓過濾，微囊用正己烷洗滌3次，減壓干燥即得頭孢克洛微囊46g 。檢測結(jié)果:載藥量:56.5%，包封率:80.8%，粒徑分布D90:200-300μπι。
[0018] 實施例4:復(fù)方頭孢克洛干混懸劑的制備：

將處方量的聚維酮K30加入至乙醇中，攪拌至完全溶解，加入鹽酸溴己新得聚維酮K30 漿;將處方量的蔗糖、羧甲基纖維素鈉加入至高效濕法混合制粒機中，干混15分鐘，加入聚 維酮K30漿，濕混5分鐘后得濕顆粒;濕顆粒與60-90度干燥，以24-65目篩整粒;所得顆粒與 頭孢克洛微囊、甜橙香精混合均勻，包裝得復(fù)方頭孢克洛干混懸劑。
[0019] 實施例5:復(fù)方頭孢克洛片的制備：
將處方量的聚維酮K30加入至乙醇中，攪拌至完全溶解，加入鹽酸溴己新得聚維酮K30 漿;將處方量的乳糖、淀粉，羥丙甲纖維素加入至高效濕法混合制粒機中，干混10分鐘，加入 聚維酮K30漿，濕混5分鐘后得濕顆粒;濕顆粒與60-90度干燥，以24-65目篩整粒;所得顆粒 與頭孢克洛微囊、硬脂酸鎂混合均勻，物料檢驗合格后，壓制成1000片即得復(fù)方頭孢克洛 片。
[0020] 實施例6:復(fù)方頭孢克洛膠囊的制備：
將處方量的聚維酮K30加入至乙醇中，攪拌至完全溶解，加入鹽酸溴己新得聚維酮K30 漿;將處方量的乳糖、淀粉，低羥丙甲纖維素加入至高效濕法混合制粒機中，干混10分鐘，加 入聚維酮K30漿，濕混5分鐘后得濕顆粒;濕顆粒與60-90度干燥，以24-65目篩整粒;所得顆 粒與頭孢克洛微囊、硬脂酸鎂混合均勻，物料檢驗合格后，用膠囊劑填充并拋光得復(fù)方頭孢 克洛膠囊。
[0021] 實施例7:溶出曲線對比測試： 將實施例4-6所制備的復(fù)方頭孢克洛制劑與上市復(fù)方頭孢克洛膠囊進行溶出曲線對 比，溶出介質(zhì)為水，測量頭孢克洛的釋放情況，結(jié)果見圖1。
[0022] 結(jié)果表明，本發(fā)明所制備的含頭孢克洛微囊的復(fù)方制劑，其主藥成分頭孢克洛的 釋放度高于上市制劑，且釋放平穩(wěn)，能夠長時間保持較高的的釋放度，穩(wěn)定性高于普通制 劑。
【主權(quán)項】
1. 一種頭孢克洛復(fù)方固體制劑，其中的藥物活性成分為頭孢克洛微囊和鹽酸溴己新， 重量配比為頭孢克洛250份:鹽酸溴己新8份。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方固體制劑，其中頭孢克洛微囊的制備方法包括以下步驟： a、 將乙基纖維素和聚維酮溶于有機溶劑中，攪拌使兩者完全溶解，得混合溶液； b、 將頭孢克洛過篩，加入步驟a所得的溶液中，在5-15°C水浴中攪拌30-120分鐘； c、 所得混懸液加入到冷卻至5-10°C并含有表面活性劑的液狀石蠟中，攪拌30-180分 鐘;然后移入40_60°C水浴中，繼續(xù)攪拌l_6h， d、 減壓過濾，所得微囊用正庚烷洗滌，40-60°C減壓干燥1-6小時，即得頭孢克洛微 囊。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中步驟a所用有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙 醚中的一種或幾種。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中步驟a所用有機溶劑為乙醇和丙酮組成的混合溶 劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，步驟b中頭孢克洛過篩目數(shù)為20目~200目。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，步驟c中所用表面活性劑為脂肪酸甘油酯，脂肪酸山梨 坦司盤，聚山梨酯類中的一種或幾種。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，步驟c中所用表面活性劑為聚山梨酯80。8. -種含有頭孢克洛復(fù)方固體制劑，其由權(quán)利要求2所述方法制得的頭孢克洛微囊與 鹽酸溴己新及其它藥用輔料制得，藥用輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、崩解劑、 矯味劑及其組合，所制劑型包括片劑、膠囊劑、混懸劑、顆粒劑、散劑。
【文檔編號】A61K9/20GK105902490SQ201610338090
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月20日
【發(fā)明人】吳廷照, 雋海龍, 王靜
【申請人】江蘇正大清江制藥有限公司