專利名稱：一種烯丙基氯代氧頭孢化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗生素類藥物，更具體的說，涉及一種烯丙基氯代氧頭孢化合物的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
自上世紀四十年代青霉素投入使用以來，這類抗生素發(fā)展至今已有七十年歷史。隨著抗生素和合成抗菌藥在臨床上的廣泛應(yīng)用，細菌對抗生素耐藥性的出現(xiàn)，迫切需要新型抗生素來代替原有的品種，改變抗生素的結(jié)構(gòu)，從而克服細菌對抗生素產(chǎn)生的耐藥性，這是近年來抗生素新品種研究開發(fā)的方向之一。目前拉氧頭孢和氟氧頭孢等抗菌藥物均是使用較廣泛的抗菌藥物，而7β-氨基-3-氯甲基-1-氧代-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯是合成拉氧頭孢和氟氧頭孢等注射用頭孢菌素的母核，目前用于生產(chǎn)拉氧頭孢和氟氧頭孢等抗菌藥物的母核主要從6-氨基青霉烷酸(6-ΑΡΑ)出發(fā)得到烯丙基化合物式I化合物:
權(quán)利要求
1.一種烯丙基氯代氧頭孢化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟: A、加成反應(yīng):在鹵代烴溶劑中，使烯丙基化合物式I化合物與氯氣進行加成反應(yīng)，加成反應(yīng)結(jié)束后，得到二氯產(chǎn)物式II化合物的反應(yīng)液；
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述烯丙基氯代氧頭孢化合物的制備方法，其特征在于，步驟A所述加成反應(yīng)的溫度為-10°C 0°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述烯丙基氯代氧頭孢化合物的制備方法，其特征在于，步驟A所述的鹵代烴選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述烯丙基氯代氧頭孢化合物的制備方法，其特征在于，步驟A所述式II化合物的反應(yīng)液采用亞硫酸鈉和碳酸氫鈉水溶液進行洗滌。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述烯丙基氯代氧頭孢化合物的制備方法，其特征在于，步驟B所述的有機堿選自吡啶、哌啶、三乙胺、嗎啉中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述烯丙基氯代氧頭孢化合物的制備方法，其特征在于，步驟C所述酸性催化劑選自對甲苯磺酸、焦磷酸中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項所述烯丙基氯代氧頭孢化合物的制備方法，其特征在于，步驟C所述Cu2O與式III化合物的摩爾比為2. O 4. O : I ;所述酸性催化劑與式III化合物的摩爾比為2. O 3. 5 :1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項所述烯丙基氯代氧頭孢化合物的制備方法，其特征在于，步驟C所述的水解反應(yīng)結(jié)束后，還包括后處理，所述后處理包括加入水和萃取劑進行萃取收集有機相，再向有機相中加入甘氨酸或丙氨酸進行洗滌；所述萃取劑優(yōu)選乙酸乙酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述烯丙基氯代氧頭孢化合物的制備方法，其特征在于，步驟E所述的氯化劑選自氯氣。
10.根據(jù)權(quán)利要求I或9所述烯丙基氯代氧頭孢化合物的制備方法，其特征在于，步驟E所述自由基引發(fā)劑為偶氮異丁基腈。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種烯丙基氯代氧頭孢化合物的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。為了解決現(xiàn)有的工藝路線長，產(chǎn)品收率和純度低的技術(shù)問題，提供一種烯丙基氯代氧頭孢化合物的制備方法，該方法包括使烯丙基化合物與氯氣進行加成反應(yīng)得二氯產(chǎn)物的反應(yīng)液；再加入有機堿，進行消去反應(yīng)得到式Ⅲ化合物；再在酸性催化劑和Cu2O的催化作用下使式Ⅲ化合物在二甲基亞砜和水的混合溶劑中進行水解反應(yīng)，得到烯丙醇中間體；然后在三氟化硼乙醚或甲磺酸的作用下進行成環(huán)反應(yīng)得式Ⅴ化合物；再在引發(fā)劑的作用下，使式Ⅴ化合物與氯化劑進行氯代反應(yīng)得到烯丙基氯代氧頭孢化合物。該方法具有工藝簡單、產(chǎn)品純度和收率高的優(yōu)點。
文檔編號C07D505/18GK103254215SQ20131019944
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月24日
發(fā)明者黃偉平, 夏俊, 池正明, 盧峻, 李日生, 池瀛, 虞正燁 申請人:浙江東邦藥業(yè)有限公司