本發(fā)明涉及藥物組合物，具體涉及用于給予4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮或其互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物的組合物，及制造這種組合物的方法，例如其乳酸鹽單水合物形式。公開的pct申請(qǐng)案wo2007/064719描述了4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮或藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物的藥物組合物。在wo2007/064719的實(shí)施方案中，該乳酸鹽是一種例如a型的無水晶型。該無水形式的不足在于其在制造過程中熱不穩(wěn)定。仍需要一種克服上述不足的經(jīng)濟(jì)及穩(wěn)定的組合物。然而發(fā)明者所遭遇的問題為提供一種包含在熱動(dòng)力學(xué)上呈穩(wěn)定形式的活性成分的制劑，同時(shí)維持與包含相同活性成分的無水形式的制劑相同的生物利用度。本發(fā)明制劑提供了一種具有更小尺寸的更高載藥量的藥物制劑且因此更方便使用。如下所揭示的本發(fā)明藥物組合物中的賦形劑及活性成分的量以基于組合物總重量的重量百分比表示。在一方面，本發(fā)明提供一種經(jīng)口給予的固體藥物組合物，其包括至多70重量％(例如，40％至60或70％)的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮或藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物，15至70重量％的填充劑(例如微晶纖維素)，少于15重量％的崩解劑，0.1至10重量％的助流劑及/或潤滑劑，其中所述基于重量的量是根據(jù)該組合物的總重量計(jì)算的。該藥物組合物可任選地包含另一填充劑，例如，甘露醇，其存在量為0.1至5重量％，其中所述基于重量的量是根據(jù)該組合物的總重量計(jì)算的。該藥物組合物可進(jìn)一步包含10至40重量％的粘合劑。在另一方面，本發(fā)明提供一種經(jīng)口給予的固體藥物組合物，其包括至多70重量％的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮或藥學(xué)上可接受鹽，15至60重量％的微晶纖維素，10至40重量％的甘露醇，少于15重量％的崩解劑，0.1至10重量％的助流劑及/或潤滑劑，其中所述基于重量的量是根據(jù)該組合物的總重量計(jì)算的。在另一方面，本發(fā)明提供一種經(jīng)口給予的固體藥物組合物，其包括至多70重量％的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮或藥學(xué)上可接受鹽，15至60重量％的微晶纖維素，至多10％的量的甘露醇，至多8％的量的交聯(lián)聚維酮(crospovidone)，0.1至10重量％的助流劑及/或潤滑劑，其中所述基于重量的量是根據(jù)該組合物的總重量計(jì)算的。在上述實(shí)施方式中，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮可為4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸單水合物。4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮或藥學(xué)上可接受鹽或水合物或溶劑化物具有式i所示的結(jié)構(gòu)：此化合物及其鹽(包括單乳酸鹽)的制備描述在美國專利第6,605,617、6,774,237、7,335,774、及7,470,709號(hào)中，及在美國專利申請(qǐng)案第10/982,757、10/982,543、及10/706,328號(hào)中，及在公開的pct申請(qǐng)案wo2006/127926及wo2009/115562中，各自以引用全文的方式并入文中。式i化合物的乳酸鹽以多種晶型存在，包括，例如，無水形式(諸如a型)及單水合物形式(諸如ha型，在wo2006/127926中亦描述為b型)。在一些特定實(shí)施方式中，乳酸鹽是一種單水合物晶型，例如ha型，亦描述為b型。式i化合物的乳酸鹽的晶型b具有包含在約17.6°、約19.3°及約26.0°的特征峰(以2θ計(jì))的x-射線粉末衍射圖。b型的x-射線粉末衍射圖可進(jìn)一步包含在約23.3°、約23.5°及約28.2°的特征峰(以2θ計(jì))。b型的x-射線粉末衍射圖可進(jìn)一步包含在約11.9°、約15.3°、約16.1°及約18.5°的特征峰(以2θ計(jì))。b型的x-射線粉末衍射圖可進(jìn)一步包含在約10.2°及約12.9°的特征峰(以2θ計(jì))。晶型b具有包含選自以下的至少三個(gè)特征峰(以2θ計(jì))的x-射線粉末衍射圖：約10.2、約11.3、約11.6、約11.9、約12.9、約15.3、約15.6、約16.1、約17.6、約18.5、約19.3、約22.3、約23.3、約23.5、約23.9、約26.0、約28.2、約29.3、約29.8、約30.7、約32.2、約32.6、約33.1、及約34.3°。b型x-射線衍射圖大體上如wo2006/127926的圖6所顯示。術(shù)語“崩解劑”可理解為意指利于組合物給予后的崩解以使活性成分盡可能有效地自組合物釋放而使其快速溶解的一種物質(zhì)或這種物質(zhì)的混合物(參見，例如，《雷明頓藥物科學(xué)》(remington'spharmaceuticalscience)第18版(1990)，工業(yè)藥學(xué)的理論和實(shí)踐(thetheoryandpracticeofindustrialpharmacy)，lachman等，lea&febiger(1970))。就崩解劑而言，本發(fā)明的組合物可包含淀粉、粘土、纖維素、藻酸鹽、樹膠、交聯(lián)聚合物，例如，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)聚維酮，例如購自basf的克里酮(kollidon)，例如，購自新澤西州韋恩市的國際專用產(chǎn)品公司(internationalspecialityproducts，wayne，nj)的交聯(lián)聚維酮，例如，交聯(lián)聚維酮xl、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，例如，購自fmc的ac-di-sol，交聯(lián)羧甲基纖維素鈣、大豆多糖及瓜爾膠。崩解劑存在量可為組合物的約0.1重量％至約10重量％。在一實(shí)施方式中，崩解劑存在量為組合物的約4重量％至約8重量％或存在量為組合物的4重量％以上至8重量％，例如5重量％至8重量％，例如，6％至8％，例如，6.5至7.5％。崩解劑可為交聯(lián)聚維酮，例如交聯(lián)聚維酮xl，其較佳為水不溶性。理想地，崩解劑快速地顯現(xiàn)高毛細(xì)管或顯著水合能力且形成凝膠的傾向性小。根據(jù)本發(fā)明，交聯(lián)聚維酮(例如，交聯(lián)聚維酮xl)存在量大于4％至8重量％，例如5％至8重量％，例如，6％至8％，例如，6.5％至7.5％，其中其中所述基于重量的量是根據(jù)該組合物的總重量計(jì)算的。本發(fā)明的組合物可進(jìn)一步包括一種或多種填充劑。藥學(xué)上可接受填充劑的實(shí)例包括，但非限于，粉糖(confectioner'ssugar)、可壓縮糖、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、糊精、右旋糖(dextrose)、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、山梨醇、蔗糖、磷酸二鈣、淀粉、預(yù)膠化淀粉及滑石，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，填充劑是微晶纖維素，例如mcc102、mcc105、mcc112、mcc200，及/或甘露醇。填充劑存在量可為約15％至約60重量％，例如，一種或多種填充劑存在量為30％至60重量％，例如35％至60重量％，例如38至50重量％，其中所述基于重量的量是根據(jù)該組合物的總重量計(jì)算的。本發(fā)明的組合物包括一種或多種選自微晶纖維素(例如mcc102、mcc105、mcc200)及甘露醇的填充劑，填充劑總量為30至60重量％，例如32至50重量％，例如32至46重量％，其中所述基于重量的量是根據(jù)該組合物的總重量計(jì)算的。本發(fā)明的組合物可進(jìn)一步包括一種粘合劑。藥學(xué)上可接受粘合劑的實(shí)例包括，但非限于，淀粉、纖維素及其衍生物，例如微晶纖維素，例如羥丙基纖維素、例如羥乙基纖維素、例如羥丙基甲基纖維素，蔗糖、右旋糖、玉米糖漿、多糖、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮(copovidone)，例如basf的克里酮(kollidon)va64。粘合劑存在量可為組合物的約0％至約50重量％，例如10-40重量％。本發(fā)明的組合物可進(jìn)一步包括一種潤滑劑或助流劑。藥學(xué)上可接受的潤滑劑及藥學(xué)上可接受的助流劑的實(shí)例包括，但非限于，膠態(tài)硅石(例如膠態(tài)二氧化硅)、三硅酸鎂、淀粉、滑石、磷酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉狀纖維素及微晶纖維素。例如，潤滑劑存在量可為組合物的約0.1％至約5重量％；例如，助流劑存在量可為組合物的約0.1％至約10重量％，例如二氧化硅存在量可為組合物的0.5至2重量％；硬脂酸鎂存在量可為組合物的1至4重量％。文獻(xiàn)中所揭示的其它賦形劑，如(例如)fiedler的《賦形劑詞典》(lexiconderhilfstoffe)，第4版，ecvaulendorf1996及wade和weller編輯的《藥物賦形劑手冊(cè)》(handbookofpharmaceuticalexcipients)(1994)中所揭示，其等內(nèi)容系以引用的方式并入本文中，可用于本發(fā)明的藥物組合物中。甘露醇可用作填充劑。甘露醇是一種親水性組分。因此若甘露醇與水接觸，例如，胃液快速將其溶解，留下水可輕易滲入的多孔結(jié)構(gòu)。益處在于增加溶出速率，其為立即釋放的本發(fā)明藥物組合物的關(guān)鍵因素。在另一方面，本發(fā)明提供一種制造本發(fā)明組合物的方法。本發(fā)明組合物可藉由處理活性劑與賦形劑制備。所提供的方法為干法制粒。該干法制粒提供克服藥物物質(zhì)性質(zhì)的益處，諸如在制造過程期間藥物物質(zhì)與賦形劑的粘著。一般而言，本發(fā)明的組合物得法如下：藉由標(biāo)準(zhǔn)法制備4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮與上述藥物賦形劑(例如填充劑、另一填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑等)的混合物，輥壓處理該混合物得到研磨顆粒及藉由標(biāo)準(zhǔn)法將該研磨顆粒處理成膠囊或片劑。方法a本發(fā)明組合物可通過下述方法獲得：(i)制備4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮、一種或多種填充劑(例如，填充劑、另一填充劑)、崩解劑及助流劑的混合物(ii)篩分步驟(i)的該混合物(iii)以潤滑劑潤滑步驟(ii)的該混合物(iv)輥壓處理步驟(iii)的該混合物(v)將步驟(iv)的該研磨顆粒與崩解劑和助流劑摻合(vi)以潤滑劑潤滑(vii)將步驟(vi)的該混合物裝入膠囊方法b本發(fā)明組合物可通過下述方法獲得：(i)制備4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮或藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物、填充劑、崩解劑及潤滑劑的混合物(ii)篩分該混合物(iii)添加潤滑劑(iv)輥壓處理步驟(iii)的該混合物(v)將步驟(iv)的該研磨顆粒與助流劑、填充劑和崩解劑摻合并混合(vi)以潤滑劑潤滑(vii)壓制形成片劑(viii)任選地對(duì)該片劑進(jìn)行包衣將步驟vii)所得的粉末摻合物在單沖桿壓機(jī)(korsheko)、6工位-旋轉(zhuǎn)式壓機(jī)(korshph106)、17工位-旋轉(zhuǎn)式壓機(jī)(korshph230)，或43工位-旋轉(zhuǎn)式壓機(jī)(fettept2090)上壓制。本發(fā)明的組合物可配制成膠囊，諸如硬膠囊。該硬膠囊，也稱為干填充膠囊，系由兩部分組成，一部分于另一部份上滑移，進(jìn)而完整地包裹(封裝)藥物制劑。可將本發(fā)明組合物配制為片劑。在一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供平均硬度為(例如)60至250n，較佳110n至190n的片劑組合物。藉由上述制造方法b獲得的粒子或顆粒，或片劑可用本領(lǐng)域已知的非功能性包衣劑，例如羥丙基甲基纖維素(hpmc)包衣劑包衣。適宜包衣可包括基于纖維素或衍生物，(例如)乙基纖維素、(例如)羥丙基甲基纖維素、(例如)羧甲基纖維素、(例如)羥乙基纖維素、(例如)乙酸纖維素、(例如)鄰苯二甲酸醋酸纖維素、(例如)羥丙基甲基琥珀酸纖維素、丙烯酸甲酯或聚丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸聚合物(例如)eudragit的包衣。本發(fā)明藥物組合物的效用可于標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)(包括生物利用度試驗(yàn))中觀察到，例如，于治療化合物的產(chǎn)生治療有效血濃度的藥物劑量的已知適應(yīng)癥中；例如，每天治療化合物的使用劑量在25-1000mg范圍內(nèi)或用于75kg哺乳動(dòng)物(例如，成人)的另一給藥方案及于標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型中。取決于種類、年齡、個(gè)體條件、和所討論的臨床圖片，可將有效劑量(例如，約500至4000mg周劑量)的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮或藥學(xué)上可接受鹽或水合物或溶劑化物給予人。本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包括40至65重量％(例如50％)的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮單乳酸鹽單水合物，一種或多種填充劑，例如，微晶纖維素102、105、及/或200，例如mcc102及mcc200或mcc105及mcc200，交聯(lián)聚維酮，(例如交聯(lián)聚維酮xl)，量為5至7重量％，1至1.5重量％的二氧化硅，2至3重量％的量的硬脂酸鎂，重量比基于制劑總重量。本發(fā)明藥物組合物于顆粒內(nèi)相中包括40至65重量％(例如50％)的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮單乳酸鹽單水合物，一種或多種填充劑，例如，微晶纖維素或微晶纖維素及甘露醇，例如微晶纖維素102、105或其等混合物，例如量為30至50重量％，交聯(lián)聚維酮，例如交聯(lián)聚維酮xl，量為2至7重量％，0.5至1重量％的二氧化硅，0.1至1重量％的硬酯酸鎂，及于顆粒外相中包含(例如)0.2至1重量％的二氧化硅，1至3重量％的硬脂酸鎂，1至5重量％的交聯(lián)聚維酮，例如交聯(lián)聚維酮xl，重量比基于制劑總重量。當(dāng)組合物是一種片劑時(shí)，該顆粒外相包括一種填充劑，例如微晶纖維素，其量為制劑總重量的3至7重量％。本發(fā)明的片劑組合物于顆粒內(nèi)相中包括45至65重量％(例如50重量％)的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮單乳酸鹽單水合物；一種或多種填充劑，例如微晶纖維素，例如微晶纖維素102、105或其等混合物，例如量為30％至50重量％；2至6重量％的量的交聯(lián)聚維酮，例如交聯(lián)聚維酮xl，0.5至1重量％的二氧化硅，0.1至0.5重量％的硬脂酸鎂；及于顆粒外相中包括例如0.2至1重量％的二氧化硅，1至3重量％的硬脂酸鎂，3至5重量％(例如4至5重量％)的交聯(lián)聚維酮，例如交聯(lián)聚維酮xl，一種填充劑，例如微晶纖維素，例如mcc200，例如3％至5重量％的量，重量比系基于制劑總重量。本發(fā)明片劑是包膜片劑。本發(fā)明的膠囊組合物于顆粒內(nèi)相中包括30至50重量％(例如40至42重量％)的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮單乳酸鹽單水合物；一種或多種填充劑，例如微晶纖維素，例如微晶纖維素102、105、200，甘露醇或其等混合物，例如量為30至50重量％；4至6重量％的交聯(lián)聚維酮，例如交聯(lián)聚維酮xl，0.5至1重量％的二氧化硅，0.1至0.5重量％的硬脂酸鎂；及于顆粒外相中包括例如0.2至1重量％的二氧化硅，1至3重量％的硬脂酸鎂，3至5重量％(例如4至5重量％)的交聯(lián)聚維酮，例如交聯(lián)聚維酮xl，一種填充劑，例如微晶纖維素，例如mcc200，例如量為3％至5重量％，其中所述基于重量的量是根據(jù)該組合物的總重量計(jì)算的。該片劑有包衣或可包衣，例如包膜。本發(fā)明涉及一種經(jīng)口給予的藥物組合物，其包括至多45重量％的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮或藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物，15至70重量％的填充劑，少于15重量％的崩解劑，0.1至10重量％的助流劑及/或潤滑劑，其中所述基于重量的量是根據(jù)該組合物的總重量計(jì)算的，該組合物可進(jìn)一步包含另一填充劑，其可為甘露醇，例如量為組合物總重量的0.1至5重量％。本發(fā)明還涉及一種經(jīng)口給予的藥物組合物，其包括至多45重量％的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮或藥學(xué)上可接受的鹽，15至60重量％的微晶纖維素，10至40重量％的甘露醇，少于15重量％的崩解劑，0.1至10重量％的助流劑及/或潤滑劑，其中所述基于重量的量是根據(jù)該組合物的總重量計(jì)算的，例如，其中該崩解劑為交聯(lián)聚維酮及/或其中該助流劑為硬脂酸鎂。以下通過實(shí)施例進(jìn)行非限制性描述。依據(jù)以下實(shí)施例及以上說明，膠囊或片劑劑量指制劑中所存在的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸的重量，例如100mg片劑包含100mg4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸，即128mg4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸單乳酸鹽單水合物。如下詳述的組合物中的百分比以基于片劑總重量的重量比表達(dá)，就活性成分而言，百分比相當(dāng)于組合物中所存在的其單乳酸鹽單水合物的百分比。實(shí)施例1：采用干法制粒法制備100mg4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸單水合物(化合物x)的膠囊組分重量％化合物x41.29微晶纖維素45.32甘露醇3.23交聯(lián)聚維酮7.42二氧化硅，例如aerosil0.97硬脂酸鎂1.78形成化合物x、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、甘露醇及aerosil的混合物。篩分該混合物并進(jìn)行硬脂酸鎂的潤滑。輥壓處理該混合物。將所得研磨顆粒與交聯(lián)聚維酮及aerosil摻合。以硬脂酸鎂潤滑該混合物并封裝該混合物。實(shí)施例2：采用干法制粒法制備25mg4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸單水合物(化合物x)的膠囊組分重量％化合物x41.2941.13微晶纖維素45.3245.5甘露醇3.233.22交聯(lián)聚維酮7.427.49二氧化硅，例如aerosil0.970.96硬脂酸鎂1.781.77形成化合物x、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、甘露醇及aerosil的混合物。篩分該混合物并進(jìn)行硬脂酸鎂的潤滑。輥壓處理該混合物。將所得研磨顆粒與交聯(lián)聚維酮及aerosil摻合。以硬脂酸鎂潤滑該混合物并封裝該混合物。實(shí)施例3：采用干法制粒法制備100mg4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸單水合物(化合物x)的片劑組分重量％化合物x49.80微晶纖維素41.50交聯(lián)聚維酮5.0二氧化硅，例如aerosil1.2硬脂酸鎂2.5形成化合物x、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮及aerosil的混合物。篩分該混合物并進(jìn)行硬脂酸鎂的潤滑。輥壓處理該混合物。將所得研磨顆粒與aerosil及交聯(lián)聚維酮摻合。以硬脂酸鎂潤滑該混合物。壓制形成片劑。實(shí)施例4：采用干法制粒法制備250mg4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸單水合物(化合物x)的片劑組分重量％化合物x49.80微晶纖維素41.50交聯(lián)聚維酮5.0二氧化硅，例如aerosil1.2硬脂酸鎂2.5形成化合物x、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮及aerosil的混合物。篩分該混合物并進(jìn)行硬脂酸鎂的潤滑。輥壓處理該混合物。將所得研磨顆粒與aerosil及交聯(lián)聚維酮摻合。以硬脂酸鎂潤滑該混合物。壓制形成片劑。實(shí)施例5：采用干法制粒法制備25mg4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸單水合物(化合物x)的片劑組分重量％化合物x50.0微晶纖維素30.7共聚維酮，例如克里酮va648.0交聯(lián)聚維酮7.0二氧化硅，例如aerosil1.0硬脂酸鎂2.4形成化合物x、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、克里酮va64及aerosil的混合物。篩分該混合物并進(jìn)行硬脂酸鎂的潤滑。輥壓處理該混合物。將所得研磨顆粒與aerosil及交聯(lián)聚維酮摻合。以硬脂酸鎂潤滑該混合物。壓制形成片劑。實(shí)施例6：膠囊及片劑快速釋放活性物質(zhì)。溶出速率在標(biāo)準(zhǔn)溶解試驗(yàn)中測(cè)定，例如，藉由使用usp的裝置2(旋槳式)在37攝氏度下，在溶出速率介質(zhì)a中(ph接近1.5；0.04莫耳hcl+2g/升nacl)及在溶出速率介質(zhì)b中(ph4.5乙酸鹽緩沖液)在50rmp攪拌速率下且基于6或更多(例如12)個(gè)劑型的平均值。100mg膠囊溶出速率，n＝625mg膠囊溶出速率，n＝6100mg片劑溶出速率，n＝6250mg片劑溶出速率，n＝12(ph1.5)及n＝6(ph4.5)25mg片劑溶出速率，n＝6實(shí)施例7：生物利用度研究在狗試驗(yàn)中，測(cè)試包括4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸單水合物的本發(fā)明組合物(膠囊及片劑)并與利用藥物物質(zhì)的無水形式的wo2007/064719中所述的制劑(制劑y)比較。測(cè)量藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)cmax及auc。對(duì)每種制劑而言，采用25mg制劑對(duì)六只犬進(jìn)行研究。發(fā)現(xiàn)參數(shù)cmax與auc相當(dāng)。cmax(ng/ml)制劑y膠囊片劑下限95％ci7.66.25.2平均1110.49.4上限95％ci14.414.613.5auc-12小時(shí)制劑y膠囊片劑下限95％ci48.339.732平均67.767.562.4上限95％ci8795.392.8實(shí)施例8：評(píng)價(jià)包含4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮的無水單乳酸鹽的膠囊與包含4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮的單乳酸鹽單水合物的片劑的生物利用度。將總共21名受試者隨機(jī)進(jìn)行2種處理順序，第1天：500mg片劑或500mg膠囊，第2天至第8天休息，且第9天重復(fù)第1天。在隨機(jī)的全部受試者中，在第1周期期間，總共17名(81％)接受500mg計(jì)劃劑量，并提供有價(jià)值的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，且包含在此分析中。進(jìn)行常規(guī)統(tǒng)計(jì)分析以評(píng)價(jià)本發(fā)明的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮的膠囊制劑較根據(jù)us2008/0293738a1的膠囊制劑(膠囊組合物13)的相對(duì)生物利用度。使線性混合效應(yīng)模型擬合至對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的pk參數(shù)(auc0-tlast、auc0-∞及cmax)。模型涉及作為固定因素的處理方法、時(shí)間長度、及順序及作為隨機(jī)因素的順序中所含的受試者。對(duì)于生物利用度分析，測(cè)試根據(jù)本發(fā)明的膠囊制劑，且完整膠囊制劑是us2008/0293738a1的參照。計(jì)算在對(duì)數(shù)比例下的差異(試驗(yàn)-參照)的最小二乘均數(shù)的雙側(cè)90％ci。取反對(duì)數(shù)以得到點(diǎn)估計(jì)值及在未轉(zhuǎn)換比例下的幾何平均值的比例的90％置信區(qū)間。處理組的pk參數(shù)(cmax、auc0-tlast、及auc0-∞)及tmax的中值以及最小與最大范圍的統(tǒng)計(jì)分析(調(diào)整幾何平均值、幾何-平均值比，及90％置信區(qū)間)的概述呈現(xiàn)于下表中。如下列出比較(500mg)片劑與(500mg)膠囊的主要pk參數(shù)的幾何-平均值比與90％ci：aucinf(hrxng/ml):0.88(0.72至1.07)auc0-tlast(hrxng/ml)：0.96(0.89至1.04)cmax(ng/ml)：0.99(0.91至1.08)處理組的pk參數(shù)(cmax、auc0-tlast、及auc0-∞)及tmax的中值以及最小與最大范圍的統(tǒng)計(jì)分析(調(diào)整幾何平均值、幾何-平均值比，及90％置信區(qū)間)的概述呈現(xiàn)于下表中?；衔飜主要pk參數(shù)(arm1)的幾何平均值比及(90％ci)pk組csf對(duì)應(yīng)膠囊，fmi對(duì)應(yīng)片劑。本研究的結(jié)論為本發(fā)明片劑以與us2008/0293738a1的膠囊(膠囊組合物13)相當(dāng)?shù)纳锢枚忍峁┗钚猿煞?，此結(jié)果具有不可預(yù)見性。8.2評(píng)價(jià)包含4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮的無水單乳酸鹽的膠囊與包含4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮的單乳酸鹽單水合物(以下實(shí)施例中的化合物x)的膠囊的生物利用度。研究設(shè)計(jì)共招募總共20名適應(yīng)癥患者且隨機(jī)指定下表所示2處理順序之一。1周期時(shí)期1時(shí)期2第一天第2-8天第9天順序1500mg(無水膠囊)休息500mg(單水合物膠囊)順序2500mg(單水合物膠囊)休息500mg(無水膠囊)處理組的pk參數(shù)(cmax、auc0-tlast、及auc0-∞)及tmax的中值以及最小與最大范圍的統(tǒng)計(jì)分析(調(diào)整幾何平均值、幾何-平均值比，及90％置信區(qū)間)的概述呈現(xiàn)于下表中。csf對(duì)應(yīng)包含4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮的無水單乳酸鹽的膠囊，fmi對(duì)應(yīng)包括4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮的單乳酸鹽單水合物的片劑。如下為比較fmi(500mg)與csf(500mg)的主要pk參數(shù)的幾何-平均值比與90％ci：aucinf(hrxxng/ml):0.88(0.79至0.98)auc0-tlast(hrxng/ml)：0.88(0.80至0.95)cmax(ng/ml)：0.94(0.85至1.04)依據(jù)us2008/0293738a1的膠囊(膠囊組合物13)與本發(fā)明膠囊間，以上所有pk參數(shù)的個(gè)體間可變性相似。pk結(jié)果證明兩膠囊具有相當(dāng)生物利用度。實(shí)施例9：將由化合物x活性成分36.6％、mcc20040％、甘露醇10％、羥丙基纖維素4％、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6％、二氧化硅0.86％、硬脂酸鎂2.57％制得的摻合物壓制為片劑。除了緩慢釋放模式外，片劑參數(shù)(主要為脆性)不令人滿意。實(shí)施例9bis：制得活性成分36.6％、mcc11242.6％、mcc2004.8％、pvpk304.9％、交聯(lián)聚維酮xl8％、二氧化硅1.14％、硬脂酸鎂2％的摻合物并壓制為片劑。溶出釋放快于實(shí)施例8，然而這種片劑在脆性測(cè)試中不合格，盡管存在粘合劑。實(shí)施例10：含有如下組成的片劑組成重量％顆粒內(nèi)化合物x44.3微晶纖維素(mcc105)40.1聚維酮k304.8交聯(lián)聚維酮xl2.8膠態(tài)二氧化硅0.7硬脂酸鎂0.7顆粒外硬脂酸鎂1.4膠態(tài)二氧化硅0.35交聯(lián)聚維酮xl4.8輥壓制備片劑且溶解時(shí)間及脆性結(jié)果皆令人滿意。包含替代mcc105的mcc101或mcc112及較少交聯(lián)聚維酮的相應(yīng)片劑顯示對(duì)輥的粘附且在乙酸鹽緩沖液ph4.5中及在sgf中10分鐘的較低平均溶解釋放。因此，令人驚訝地，就測(cè)試結(jié)果而言，mcc101似乎導(dǎo)致了本發(fā)明片劑制造中的壓制工藝的變化。實(shí)施例11：制備類似于實(shí)施例10的制劑，其包含63％活性成分及相應(yīng)減少的mcc105及相應(yīng)增加的其他賦形劑。該制劑給出脆性及dt測(cè)試的令人滿意的結(jié)果，但其在ph4.5中的溶解度低。實(shí)施例12：制備與實(shí)施例10及11類似的制劑，其包括11.3％mcc105及預(yù)膠凝化淀粉15％，例如淀粉1500，替代mcc105及pvpk30。這種片劑在脆性測(cè)試中不合格，且在兩種介質(zhì)中的溶解緩慢，盡管崩解時(shí)間系在10分鐘以內(nèi)，令人驚訝地顯示預(yù)膠凝化淀粉可能不適合與活性成分的單水合物形式締合。實(shí)施例13：如實(shí)施例10的具有55％載藥量的類似制劑滿足脆性和溶解測(cè)試，盡管崩解時(shí)間為15分鐘。實(shí)施例14：類似于實(shí)施例13的具有55％載藥量的制劑，其中聚維酮k30被8％共聚維酮(例如精制克里酮va64)代替，mcc105的量相應(yīng)減少。脆性較實(shí)施例13有所增加，溶解率降低10％，尤其在10分鐘的時(shí)間點(diǎn)處。令人驚訝地，溶出速率快，盡管崩解時(shí)間為16至18分鐘。實(shí)施例15：該制劑具有50％載藥量，8％精制克里酮va64及其它賦形劑。輥壓期間，發(fā)現(xiàn)對(duì)模輥的粘附?？偨Y(jié)實(shí)施例14及15，共聚維酮作為賦形劑與預(yù)期相反并不改良制劑在脆性方面上的性質(zhì)。實(shí)施例16顆粒內(nèi)化合物x50微晶纖維素(mcc105)40.7交聯(lián)聚維酮xl1.1膠態(tài)二氧化硅0.7硬脂酸鎂0或0.5顆粒外微晶纖維素(mcc200)5.0膠態(tài)二氧化硅0.34交聯(lián)聚維酮xl1.1硬脂酸鎂1.1合計(jì)(重量％)100.0該制劑顯示良好的加工性且無粘著性，然而觀察到掉粉，此可藉由于顆粒內(nèi)相中添加0.5％硬脂酸鎂或提高壓制力來加以避免。在另一替代方案中，與硬脂酸鎂存在于顆粒內(nèi)相中時(shí)相比，顆粒外相中硬脂酸鎂的量增加0.5％，該工藝因粘附問題而中斷。實(shí)施例17：該制劑對(duì)應(yīng)實(shí)施例16的制劑，其中交聯(lián)聚維酮總量為4％，顆粒外相中不存在mcc200，且共聚維酮存在量為4％。觀察到對(duì)輥的粘附且溶出釋放不佳及過于漫長的崩解時(shí)間。該數(shù)據(jù)證實(shí)共聚維酮不可用于制劑中且可阻止良好的釋放模式。實(shí)施例18：制劑編號(hào)abc顆粒內(nèi)化合物x5049.850微晶纖維素(mcc105)36.3-31.6微晶纖維素(mcc102)-34.8-交聯(lián)聚維酮xl2.02.73膠狀二氧化硅0.70.70.7硬脂酸鎂1.00.250.5顆粒外微晶纖維素(mcc200)5.05.07.5膠狀二氧化硅0.50.50.5交聯(lián)聚維酮xl3.04.14.5硬脂酸鎂1.52.01.75合計(jì)(重量％)100.0100.0100.0這種制劑成功地符合所進(jìn)行的所有測(cè)試且在制造過程中無問題出現(xiàn)。實(shí)施例20：包含化合物x的單乳酸鹽單水合物形式的膠囊應(yīng)具有盡可能接近于包含無水形式的化合物x的膠囊之一的釋放模式。該制劑的組成也需要可進(jìn)行穩(wěn)固性工藝。最終該制劑應(yīng)滿足穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)。令人驚訝地，發(fā)現(xiàn)不適宜使用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，由于化合物x單水合物形式與該賦形劑間在ph4.5下的相互作用阻止獲得令人滿意的釋放概況，即在ph4.5介質(zhì)中60分鐘釋放約75至80％的釋放概況。此并未預(yù)料到。工藝期間對(duì)輥的粘附將予以解決。由于封裝工藝期間過量填充尺寸1膠囊而得到有缺陷的膠囊，因此此問題藉由減小全重而得以解決。對(duì)羥丙基纖維素作為填充劑進(jìn)行測(cè)試，溶出釋放較為緩慢。包含多至10％的甘露醇且對(duì)溶出釋放無消極影響。令人驚訝地，發(fā)現(xiàn)mcc101導(dǎo)致不佳的膠囊制劑的釋放模式且因上述相同原因?qū)Υ瞬⑽搭A(yù)料到，即mcc101在依據(jù)wo2007/064719的制劑的制備中有所提及。當(dāng)前第1頁12